ĐÁNH GIÁ HIỆU QUẢ và AN TOÀN của RIVAROXABAN SO với KHÁNG ĐÔNG CHUẨN TRONG điều TRỊ HUYẾT KHỐI TĨNH MẠCH sâu CHI dưới cấp TÍNH tại VIỆN TIM MẠCH VIỆT NAM

BMI : Body Mass Index Chỉ số khối cơ thểCI : Confidence Interval Khoảng tin cậy HR : Tỷ số nguy cơ DVT : Deep venous thrombosis Huyết khối tĩnh mạch sâuGOT : glutamic oxaloacetic trans

ĐỖ THỊ LÀNH

§¸NH GI¸ HIÖU QU¶ Vµ AN TOµN CñA RIVAROXABAN SO VíI KH¸NG §¤NG CHUÈN TRONG §IÒU TRÞ HUYÕT KHèI TÜNH M¹CH

S¢U CHI D¦íI CÊP TÝNH T¹I VIÖN TIM M¹CH VIÖT NAM

Chuyên ngành : Tim mạch

Mã số : 60720140

LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC

Người hướng dẫn khoa học:

PGS.TS Đinh Thị Thu Hương

HÀ NỘI - 2018 LỜI CẢM ƠN

tập và trau dồi nhiều kiến thức bổ ích về chuyên ngành tim mạch để có thể mang những tri thức đó phục vụ cho những bệnh nhân ở tuyến cơ sở

Nhân dịp hoàn thành luận văn tốt nghiệp, tôi xin chân thành cảm ơn Ban giám hiệu, phòng đào tạo sau đại học, bộ môn Tim mạch trường Đại học

Y Hà Nội, ban giám đốc Bệnh viện Bạch Mai, ban lãnh đạo Viện Tim mạch Việt Nam đã tạo điều kiện thuận lợi cho tôi trong quá trình học tập và nghiên cứu khoa học.

Tôi xin được bày tỏ lòng kính trọng và biết ơn sâu sắc tới PGS.TS Đinh Thị Thu Hương, người đã dạy cho tôi cách tiếp cận và cách tư duy về một vấn

đề trong y học, người thầy đã hết lòng dìu dắt và tận tình chỉ bảo, hướng dẫn tôi phương pháp nghiên cứu và thực hiện luận văn này.

Tôi xin chân thành cảm ơn các thầy, cô, các anh chị bác sĩ, điều dưỡng, nhân viên của Viện tim mạch đã hướng dẫn, giúp đỡ tôi trong quá trình thực tập tại các khoa phòng Đặc biệt tôi xin gửi lời cảm ơn phòng C6 và phòng siêu âm mạch máu của Viện Tim mạch đã luôn nhiệt tình giúp đỡ tôi trong quá trình thu thập số liệu.

Tôi xin cảm ơn ban lãnh đạo và đồng nghiệp tại nơi tôi công tác đã tạo điều kiện, thời gian cho tôi được học tập.

Cuối cùng tôi xin cảm ơn những người thân yêu đã giúp đỡ tôi rất nhiều cả về vật chất, tinh thần để tôi có thể hoàn thành khóa học này.

Hà Nội, ngày tháng năm 2018

Học viên

Đỗ Thị LànhLỜI CAM ĐOAN

1. Đây là luận văn do bản thân tôi trực tiếp thực hiện dưới sự hướng dẫncủa PGS.TS Đinh Thị Thu Hương

2 Công trình này không trùng lặp với bất kỳ nghiên cứu nào khác đãđược công bố tại Việt Nam

3 Các số liệu và thông tin trong nghiên cứu là hoàn toàn chính xác,trung thực và khách quan, đã được xác nhận và chấp thuận của cơ sởnơi nghiên cứu

Tôi xin hoàn toàn chịu trách nhiệm trước pháp luật về những cam kết này

Hà Nội, ngày tháng năm 2018

Học viên

Đỗ Thị Lành

BMI : Body Mass Index (Chỉ số khối cơ thể)

CI : Confidence Interval (Khoảng tin cậy)

HR : Tỷ số nguy cơ

DVT : Deep venous thrombosis (Huyết khối tĩnh mạch sâu)GOT : glutamic oxaloacetic transaminase

GPT : glutamic pyruvic transaminase

HKTMS : Huyết khối tĩnh mạch sâu

HKTMSCD : huyết khối tĩnh mạch sâu chi dưới

MLCT : Mức lọc cầu thận

MsCT : Multislice Computed Tomography (Cắt lớp vi tính đa dãy)NSAIDs : Non-steroidal Anti-inflamatory Drugs

(Thuốc kháng viêm không steroid)

OR : Odds Ratio (Tỷ suất chênh)

PE : Pulmonary embolism (Thuyên tắc phổi)

PT – INR : Prothrombin Time International Normalized Ratio

(Tỷ số thời gian Prothrombin chuẩn quốc tế)TTP : Thuyên tắc phổi

TĐMP/HKTM : Tắc động mạch phổi cấp và huyết khối tĩnh mạch sâuTLPTT : Trọng lượng phân tử thấp

VTE : Thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch

TM : Tĩnh mạch

HK : Huyết khối

NOACs : Thuốc kháng đông đường uống thế hệ mới

MSCT : Căt lớp vi tính đa dãy

TLPTT : Trọng lượng phân tử thấp

CĐ : Chỉ định

CCĐ : Chống chỉ định

DD : Dưới da

CM : Chảy máu

DOAC : Thuốc kháng đông đường uống trực tiếp (Direct-

acting oral anticoagulant) KĐC : Kháng đông chuẩn

ĐẶT VẤN ĐỀ 1

Chương 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU 3

1.1 Tổng quan về bệnh HKTMS cấp tính 3

1.1.1 Định nghĩa Error! Bookmark not defined. 1.1.2 Cơ chế bệnh sinh 4

1.1.3 Các yếu tố nguy cơ của bệnh HKTMS 6

1.1.4 Vị trí huyết khối tĩnh mạch sâu 7

1.1.5 Chẩn đoán HKTMSCD cấp tính 8

1.1.6 Điều trị HKTMS 13

1.1.7 Biến chứng của HKTMS 20

1.2 Tổng quan về thuốc kháng đông trong điều trị HKTMSCD 21

1.2.1 Thuốc kháng đông theo phác đồ chuẩn 21

1.2.2 Thuốc kháng đông đường uống không kháng vitamin K - Rivaroxaban 26

1.3 Các nghiên cứu trên thế giới về Rivaroxaban trong điều trị HKTMSCD 29

Chương 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 33

2.1 Đối tượng nghiên cứu 33

2.1.1 Tiêu chuẩn chọn bệnh nhân 33

2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ 33

2.2 Địa điểm và thời gian nghiên cứu 33

2.3 Phương pháp nghiên cứu 33

2.3.1 Thiết kế nghiên cứu 34

2.3.2 Cỡ mẫu và cách chọn mẫu 34

2.3.3 Công cụ nghiên cứu 34

2.4 Các biến số và chỉ số nghiên cứu 35

2.5 Quy trình nghiên cứu, sai số và khống chế sai số 36

2.5.1 Quy trình nghiên cứu 36

2.5.2 Sai số và khống chế sai số 37

2.8 Các tiêu chuẩn dùng trong nghiên cứu 382.9 Sơ đồ nghiên cứu 41

Chương 3: KẾT QUẢ Error! Bookmark not defined 3.1 Đặc điểm của đối tượng nghiên cứu Error! Bookmark not defined 3.1.1 Đặc điểm về tuổi của đối tượng nghiên cứuError! Bookmark not

defined.

3.1.2 Đặc điểm về giới của nhóm nghiên cứu Error! Bookmark not

defined.

3.1.3 Đặc điểm về cân nặng và chỉ số BMI của hai nhóm điều trị Error!

Bookmark not defined.

3.1.4 Đặc điểm về mức lọc cầu thận của hai nhóm điều trị Error!

Bookmark not defined.

3.1.5 Thời gian điều trị ngoại trú của hai nhóm điều trị Error!

Bookmark not defined.

3.1.6 Thời gian điều trị nội trú của hai nhóm điều trị.Error! Bookmark

not defined.

3.1.7 Yếu tố nguy cơ nhập viện của nhóm đối tượng nghiên cứu Error!

Bookmark not defined.

3.1.8 Tỉ lệ tắc mạch phổi của đối tượng nghiên cứu Error! Bookmark

not defined.

3.1.9 Đặc điểm về siêu âm duplex hệ tĩnh mạch chi dưới Error!

Bookmark not defined.

3.1.10 Đánh giá nguy cơ chảy máu của hai nhóm điều trị theo thang

điểm Riete Error! Bookmark not defined 3.2 Hiệu quả của rivaroxaban so với kháng đông chuẩn Error! Bookmark not defined.

3.2.1 Huyết khối tĩnh mạch sâu tái phát của hai nhóm điều trị Error!

Bookmark not defined.

3.3 An toàn của rivaroxaban so với kháng đông chuẩn Error! Bookmark not defined.

3.3.1 Biến chứng chảy máu của rivaroxaban so với kháng đông chuẩn

Error! Bookmark not defined.

3.3.2 Biến chứng chảy máu của rivaroxaban so với kháng đông chuẩn

trong nhóm bệnh nhân có nguy cơ chảy máu thấp Error! Bookmark not defined.

3.3.3 Biến chứng chảy máu của rivaroxaban so với kháng đông chuẩn

trong nhóm bệnh nhân có nguy cơ chảy máu vừa Error! Bookmark not defined.

3.3.4 Biến chứng chảy máu của hai nhóm điều trị theo giới tính Error!

Bookmark not defined.

3.3.5 Dị ứng thuốc Error! Bookmark not defined Chương 4: BÀN LUẬN Error! Bookmark not defined 4.1 Về đặc điểm của đối tượng nghiên cứu Error! Bookmark not defined 4.1.1 Đặc điểm về tuổi Error! Bookmark not defined 4.1.2 Đặc điểm về giới Error! Bookmark not defined 4.1.3 Đặc điểm cân nặng , BMI Error! Bookmark not defined 4.1.4 Đặc điểm về mức lọc cầu thận Error! Bookmark not defined 4.1.5 Thời gian điều trị nội trú của hai nhóm Error! Bookmark not

defined.

4.1.6 Thời gian điều trị ngoại trú của hai nhóm Error! Bookmark not

defined.

4.1.7 Đặc điểm yếu tố nguy cơ khi nhập viện của nghiên cứu Error!

Bookmark not defined.

4.1.8 Tỉ lệ tắc mạch phổi Error! Bookmark not defined 4.1.9 Đặc điểm siêu âm duplex hệ tĩnh mạch chi dưới Error!

Bookmark not defined.

4.2 Hiệu quả của rivaroxaban và kháng đông chuẩnError! Bookmark not defined.

4.2.1 Tái phát huyết khối tĩnh mạch sâu chi dưới của rivaroxaban so với

kháng đông chuẩn Error! Bookmark not defined 4.2.2 Tỉ lệ tử vong Error! Bookmark not defined.

4.3 An toàn của rivaroxaban so với kháng đông chuẩn trong điều trị huyết

khối tĩnh mạch sâu chi dưới cấp tính Error! Bookmark not defined 4.3.1 Biến chứng chảy máu của hai nhóm điều trị Error! Bookmark

not defined.

4.3.2 Biến chứng chảy máu của rivaroxaban so với kháng đông chuẩn

trên đối tượng có nguy cơ chảy máu thấp Error! Bookmark not defined.

4.3.3 Biến chứng chảy máu của rivaroxaban so với kháng đông chuẩn

trên bệnh nhân có nguy cơ chảy máu vừa Error! Bookmark not defined.

4.3.4 Biến chứng chảy máu của rivaroxaban so với kháng đông chuẩn

theo giới tính Error! Bookmark not defined 4.4 Dị ứng thuốc của hai nhóm điều trị Error! Bookmark not defined.

KẾT LUẬN 80KIẾN NGHỊ 80TÀI LIỆU THAM KHẢO

DANH MỤC BẢNG

Bảng 1.2: Phân biệt HKTMSCD cấp và mạn dựa vào siêu âm tĩnh mạch 12Bảng 1.3: Điểm Riete đánh giá nguy cơ chảy máu cho bệnh nhân khi dùng

chống đông Error! Bookmark not defined Bảng 1.4 Thang điểm Wells Error! Bookmark not defined Bảng 1.5 Thang điểm Genneva cải tiến Error! Bookmark not defined.

Bảng 2.1: Các chỉ số và biến số dùng trong nghiên cứu 35

Bảng 3.1 Tuổi trung bình và nhóm tuổi của hai nhóm điều trị Error!

Bookmark not defined.

Bảng 3.2 BMI trung bình của hai nhóm điều trị Error! Bookmark not

defined.

Bảng 3.3 Đặc điểm mức lọc cầu thận của hai nhóm điều trị Error!

Bookmark not defined.

Bảng 3.4 Các yếu tố nguy cơ của hai nhóm điều trị Error! Bookmark not

Bảng 3.8 Tỉ lệ chảy máu không liên quan đến lâm sàng của hai nhóm điều trị

Error! Bookmark not defined.

Bảng 3.9 Tỉ lệ chảy máu không liên quan đến lâm sàng của hai nhóm điều trị

Error! Bookmark not defined Bảng 3.10 Tỉ lệ biến chứng chảy máu nặng của hai nhóm điều trị Error!

Bookmark not defined.

Bảng 3.12 Tỉ lệ chảy máu theo giới tính ở hai nhóm điều trị Error!

Bookmark not defined.

Bảng 3.13 Tỉ lệ dị ứng thuốc của hai nhóm điều trị Error! Bookmark not

Biểu đồ 3.1: Phân bố tuổi của đối tượng nghiên cứu Error! Bookmark not

defined.

Biểu đồ 3.2 Đặc điểm giới tính của hai nhóm điều trị Error! Bookmark not

defined.

Biểu đồ 3.3 Tỉ lệ các yếu tố nguy cơ DVT của đối tượng nghiên cứu .Error!

Bookmark not defined.

Biểu đồ 3.4: Sự kết hợp của các yếu tố nguy cơ Error! Bookmark not

defined.

Biểu đồ 3.5 Vị trí chân huyết khối trên siêu âm Doppler hệ tĩnh mạch chi dưới

Error! Bookmark not defined Biểu đồ 3.6 Vị trí huyết khối trên siêu âm Doppler mạch máu Error!

Bookmark not defined.

Biểu đồ 3.7 Vị trí đầu trên huyết khối tĩnh mạch sâu chi dưới Error!

Bookmark not defined.

Biểu đồ 3.8 So sánh nguy cơ chảy máu của 2 nhóm điều trị Error!

Bookmark not defined.

Biểu đồ 3.9 Tỉ lệ tử vong chung ở hai nhóm điều trị Error! Bookmark not

defined.

ĐẶT VẤN ĐỀ

Huyết khối tĩnh mạch sâu chi dưới là bệnh lý liên quan đến việc hìnhthành cục máu đông trong lòng các tĩnh mạch sâu gây tắc nghẽn một phầnhoặc hoàn toàn dòng máu từ các tĩnh mạch về tim và có nguy cơ gây thuyêntắc động mạch phổi Đây là một biến chứng rất nguy hiểm do cục máu đông

di chuyển về tim và được đưa lên động mạch phổi [1]

HKTMSCD là một bệnh lý được mệnh danh là kẻ sát nhân thầm lặng bởiđến 80% thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch là không có triệu chứng lâm sàng,việc bệnh nhân được chẩn đoán và điều trị chỉ là bề nổi của tảng băng chìm

Tỷ lệ mắc hàng năm của huyết khối tĩnh mạch vào khoảng 70 trường hợp trên100.000 người [2] [3] HKTMSCD là một trong những vấn đề y khoa thườnggặp ngày nay với tỷ lệ tử vong, tỉ lệ mắc bệnh cao và chi phí y tế lớn Ướctính có khoảng 900.000 ca bệnh thuyên tắc phổi và HKTMSCD mỗi năm ở

Mỹ gây ra 60.000 đến 300.000 ca tử vong mỗi năm [4] Tại Việt Nam, tuychưa có số liệu chính xác, nhưng nghiên cứu INCIMEDI đã chứng minh tỷ lệHKTMSCD không hiếm gặp ở nước ta Kết quả nghiên cứu cho thấy có đến22% bệnh nhân nội khoa nhập viện có HKTMSCD không triệu chứng dựatrên siêu âm Duplex [5]

Chẩn đoán và điều trị HKTMSCD ngày nay với nhiều tiến bộ, trong cácphương pháp điều trị thì có đến 90% là điều trị nội khoa bằng các thuốcchống đông Hiện nay kháng đông theo phác đồ kinh điển vẫn là lựa chọn củacác bác sỹ lâm sàng và của bệnh nhân, mặc dù vấn đề theo dõi xét nghiệm,ảnh hưởng của thức ăn, tuân thủ thuốc khiến cho việc điều trị gặp phải nhữngkhó khăn nhất định, điều này gây ra một thách thức đối với việc theo dõi vàđiều trị cho bệnh nhân sau khi ra viện Trong những năm gần đây thuốc khángđông đường uống thế hệ mới đã được đưa vào điều trị HKTMSCD tại Việt

Nam, thuốc được chứng minh là có hiệu quả trong điều trị, dự phòng cũngnhư không làm tăng các biến chứng chảy máu nặng trong rất nhiều các nghiêncứu trên thế giới Rivaroxaban là một trong những thuốc kháng đông đường uốngthế hệ mới được đưa vào chỉ định điều trị bệnh HKTMSCD và nhồi máu phổi.Rivaroxaban là một thuốc chống đông đường uống ức chế yếu tố Xa đầutiên, do hãng dược phẩm Bayer, Đức phát minh, được cục quản lý Dược- Bộ

Y tế cấp phép ngày 15 tháng 10 năm 2014 Vị trí của rivaroxaban trong điềutrị thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch cấp so với kháng đông chuẩn được xácđịnh bởi nghiên cứu EINSTEIN gồm thử nghiệm lâm sàng: EINSTEIN-DVTthực hiện trên bệnh nhân huyết khối tĩnh mạch sâu cấp, EINSTEIN-PE thựchiện trên bệnh nhân thuyên tắc động mạch phổi cấp, đã cho thấy được hiệuquả cũng như an toàn của rivaroxaban so với kháng đông chuẩn [6] Việc sửdụng kháng đông trong điều trị huyết khối tĩnh mạch sâu cấp tính còn phụthuộc vào kinh nghiệm của thầy thuốc, chỉ định trên từng người bệnh và điềukiện kinh tế của bệnh nhân Ở Việt Nam, các nghiên cứu so sánh hiệu quả, antoàn của rivaroxaban với kháng đông chuẩn trong điều trị HKTMSCD chưađược tiến hành, vì vậy chúng tôi tiến hành nghiên cứu đề tài: “ Đánh giá hiệuquả và an toàn của rivaroxaban so với kháng đông chuẩn trong điều trị huyếtkhối tĩnh mạch sâu chi dưới cấp tính tại Viện Tim mạch Việt Nam”, nhằm haimục tiêu sau:

1 Đánh giá hiệu quả của rivaroxaban so với kháng đông chuẩn trong điều trị huyết khối tĩnh mạch sâu chi duới cấp tính tại Viện Tim mạch Việt Nam.

2 Đánh giá an toàn của rivarosaban so với kháng đông chuẩn trong điều trị huyết khối tĩnh mạch sâu chi dưới cấp tính.

Chương 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU

1.1 Tổng quan về bệnh HKTMSCD cấp tính

1.1.1 Định nghĩa thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch

Huyết khối tĩnh mạch sâu (HKTMS) – deep venous thrombosis – là mộtbiểu hiện của huyết khối thuyên tắc tĩnh mạch, thường gặp ở bệnhnhân nằm viện Bệnh lý này liên quan đến việc hình thành cục máu đôngtrong các tĩnhmạch nằm bên trong cơ thể, thường là ở chi trên hoặc chi dưới,gây tắc nghẽn hoàn toàn hoặc một phần dòng máu trong lòng tĩnh mạch

1.1.2 Dịch tễ học huyết khối tĩnh mạch sâu

Trong dân số, tỷ lệ mắc phải huyết khối tĩnh mạch sâu (HKTMS) mỗinăm trên thế giới khoảng 1/1000 người trưởng thành, tăng nhẹ ở nam so vớinữ, tăng theo tuổi và đạt 5-6/1000 người mỗi năm ở tuổi 80 [54] Hiếm gặp ởtuổi <16, có thể do hệ đông máu chưa trưởng thành, đề kháng với huyết khối[64] Vài nghiên cứu gợi ý rằng ít nhất 2-3% dân số có HKTMS một lúc nào

đó trong cuộc đời [65]

Tỷ lệ này cũng thay đổi ở những nhóm chủng tộc khác nhau; tỷ lệ thấphơn ở Mỹ, châu Á, các đảo Thái Bình Dương và người Mỹ gốc Tây Ban Nha

so với chủng tộc da trắng; tỷ lệ ở người Mỹ gốc Phi cao hơn khoảng 25% [54].Nguy cơ HKTMS ở bệnh nhân nằm viện mà không được phòng ngừa thìcao hơn, vào khoảng 10-80%[66].HKTMS được quan sát trong 24%-60% những ca tử thiết ở châu Âu và Mỹ, và 0,8% ở Nhật Bản [4]

Tại Việt Nam, tuy chưa có số liệu chính xác, nhưng nghiên cứuINCIMEDI đã chứng minh tỷ lệ HKTMSCD không hiếm gặp ở nước ta Kếtquả nghiên cứu cho thấy có đến 22% bệnh nhân nội khoa nhập viện cóHKTMSCD không triệu chứng dựa trên siêu âm Duplex [5]

1.1.3 Cơ chế bệnh sinh

Hình 1.1: Tam giác Virchow

Ba yếu tố chính góp phần gây huyết khối tĩnh mạch đã được RudolfVirchow mô tả hơn một thế kỷ qua là: Ứ trệ tĩnh mạch, tăng đông và tổnthương nội mạc tĩnh mạch [7]

+ Ứ trệ tĩnh mạch thường là hậu quả của việc làm chậm hoặc tắc nghẽndòng máu tĩnh mạch, làm tăng độ nhớt của máu và hình thành vi huyết khối.Các vi huyết khối có thể lớn dần và gây tắc tĩnh mạch

+ Tình trạng tăng đông có thể là do mất cân bằng sinh hóa giữa các yếu

tố trong hệ tuần hoàn, do tăng yếu tố hoạt hóa mô và giảm antithrombin cũngnhư các chất tiêu sợi huyết trong huyết tương

+ Tổn thương nội mạc tĩnh mạch có thể là vô căn hoặc thứ phát do chấnthương từ bên ngoài

Nguồn gốc của huyết khối tĩnh mạch thường là đa yếu tố, với các thànhphần là bộ ba tam giác Virchow và cuối cùng là sự tương tác giữa huyết khối

và nội mạc Sự tương tác này kích thích sản xuất cytokine tại chỗ và tạo điềukiện cho bạch cầu bám dính vào lớp nội mạc Cả hai quá trình này đều thúcđẩy huyết khối tĩnh mạch Tùy thuộc vào sự cân bằng tương đối giữa quátrình đông máu và làm tan huyết khối, huyết khối có thể được hình thành Với HKTMS ở chi dưới thì Mammen L công nhận bất động là sự kiệnhàng đầu, vì làm giảm dòng máu do giảm co cơ Tình trạng “ngưng trệ” nàydẫn đến ứ máu trong các khoang trong cơ, đặc biệt ở bắp chân, kích hoạt quátrình tăng đông do ứ cục bộ các yếu tố đông máu đã hoạt hóa và các chất hoạthóa quá trình đông máu và đồng thời tiêu thụ các chất ức chế quá trình đôngmáu [54]

Hình 1.2 Huyết khối hình thành trong lòng tĩnh mạch sâu

* Nguồn: theo Dauzat M (1997) [55]

Khi một huyết khối nhỏ hình thành ở TM, nó sẽ gây ra phản ứng viêm vàkích thích tạo thêm các huyết khối mới

Nguy cơ hình thành HKTMS tăng khi lưu lượng máu giảm, hoặc ứ trệtuần hoàn ở tĩnh mạch chi dưới Điều này thường xảy ra khi BN không thể cửđộng được trong một thời gian dài Máu càng ứ đọng trong TM, huyết khốicàng dễ hình thành

1.1.4 Các yếu tố nguy cơ của bệnh HKTMS CD

1.1.4.1 Yếu tố nguy cơ mắc phải (yếu tố nguy cơ thúc đẩy)

* Ngoại khoa

- Phẫu thuật: Nguy cơ huyết khối tăng ở người bệnh có phẫu thuật chỉnhhình (nhất là phẫu thuật chỉnh hình chi dưới có nguy cơ đặc biệt cao), mạchmáu lớn, phẫu thuật bắc cầu động mạch vành, phẫu thuật thần kinh và phẫuthuật bệnh ung thư Người bệnh phẫu thuật có nguy cơ cao là những ngườituổi trên 40, tiền căn bị huyết khối tĩnh mạch, có bệnh ác tính, thời gian phẫuthuật và gây mê kéo dài trên 30 phút, bất động lâu Nếu không phòng ngừa,nguy cơ huyết khối tĩnh mạch và thuyên tắc phổi tăng cao [7]

- Chấn thương: Nguy cơ huyết khối tăng trong tất cả các trường hợpchấn thương nặng, nhất là tổn thương cột sống, gãy khung chậu hoặc gãy chidưới… Cơ chế vẫn chưa rõ, có thể là do giảm lưu lượng máu tĩnh mạch ở chidưới, giảm khả năng tiêu sợi huyết của cơ thể, bất động kéo dài, do tiếp xúcvới các yếu tố được tiết ra từ mô tổn thương và giảm chất kháng đông nộisinh như antithrombin Tần suất mới mắc của HKTMS trong vòng 3 tháng bịliệt do tổn thương tủy sống là 38% và tần suất thuyên tắc phổi là 5%, vớinguy cơ cao nhất trong vòng 2 tuần đầu tiên [7], [8]

* Nội khoa

- Bệnh lý nội khoa trầm trọng nặng bắt buộc phải bất động kéo dài: Nhồimáu cơ tim, suy tim nặng, COPD nặng, sốc nhiễm khuẩn [7]

- Bệnh lý ung thư: Người bệnh ung thư thường kèm tình trạng tăng đông

do tăng tạo các chất có hoạt tính tiền đông Huyết khối thuyên tắc tĩnh mạchxảy ra trong khoảng 5% người bệnh ung thư Nguy cơ cao nhất trong nhữngngày đầu nhập viện và vào lúc khởi phát hóa trị liệu, cũng như ở giai đoạnbệnh tiến triển nặng Ngoài ra còn do người bệnh ung thư thường đặt catheterngầm tĩnh mạch trung tâm để tiêm truyền và điều trị hóa chất [8]

- Tiền sử HKTMSCD và/ hoặc tắc mạch phổi: Tiền căn HKTMS trước

đó làm tăng nguy cơ HKTMS tái phát khoảng 5 lần [63]

- Chèn ép tĩnh mạch do khối u, máu tụ hoặc do bất thường về giải phẫu

- Tuổi cao

- Béo phì: ] Nguy cơ HKTMS tăng gấp đôi ở BN ngoại trú có BMI >30kg/m2 [63]

- Suy tĩnh mạch chi dưới mạn tính

- Di chuyển đường dài: Kéo dài > 5 giờ

* Sản khoa

- Phẫu thuật sản khoa

- Điều trị hormon thay thế, thuốc tránh thai chứa Oestrogen

- Có thai: Do thay đổi hormone, do thai to chèn ép vào tĩnh mạch hoặcbất động kéo dài sau sinh

1.1.4.2 Yếu tố nguy cơ di truyền: Là các bất thường sinh học bẩm sinh gây tình trạng tăng đông trong máu

- Thiếu hụt protein S, protein C và antithrombin

- Rối loạn fibrinogen trong máu

- Hội chứng kháng phospholipid

- Tăng hemocystein máu

1.1.5 Giải phẫu tĩnh mạch sâu chi dưới

Hình 1.2 Giải phẫu hệ tĩnh mạch sâu chi dưới

Ranh giới của TM nông-sâu là lớp cân cơ (fascia) và ranh giới của TMđoạn gần-xa là vùng khoeo Như vậy chúng ta có 3 nhóm:

- TM sâu, đoạn gần: TM chậu, TM đùi, TM khoe, bao gồm cả tĩnh mạchđùi nông

-TM sâu, đoạn xa: gồm các TM vùng cẳng chân như TM mác, chàytrước, TM chày sau và các TM trong cơ (cơ sinh đôi và cơ dép)

1.1.6 Chẩn đoán HKTMSCD cấp tính

1.1.6.1 Triệu chứng lâm sàng.

Khả năng chẩn đoán trên lâm sàng càng chắc chắn hơn nếu triệu chứngxuất hiện ở 1 bên chân Do trong giai đoạn đầu triệu chứng thường khá kínđáo nên cần khám và phát hiện các yếu tố nguy cơ của bệnh nhân [17]

* Hoàn cảnh phát hiện: Thường bệnh nhân đến khám khi có các biểu hiệnsau:

- Đau hoặc dị cảm bắp chân

- Khám thực thể: phải so sánh 2 chân

* Trong trường hợp điển hình cần khám đánh giá các triệu chứng ở một

bên chân với các dấu hiệu sau:

- Đau khi sờ vào bắp chân, có thể tìm thấy thừng tĩnh mạch (tư thế gậpchân một nửa)

- Dấu hiệu Homans: đau khi gấp mặt mu của bàn chân vào cẳng chân

- Tăng cảm giác nóng tại chỗ

- Tăng thể tích bắp chân (đo chu vi bắp chân và đùi mỗi ngày)

- Phù mắt cá chân

- Giảm sự đu đưa thụ động cẳng chân

- Giãn tĩnh mạch nông

* Có thể có các triệu chứng của lan rộng huyết khối:

- Huyết khối lan lên vùng chậu: Vùng chậu sưng nề

- Thăm trực tràng, âm đạo: ấn rất đau.

* Hiện nay để đánh giá nguy cơ bị HKTMSCD trên lâm sàng thường sử

dụng thang điểm Well từ đó có phương hướng tiếp theo cho việc chẩn đoán bệnh

Bảng 1.1 Thang điểm Wells cải tiến đánh giá khả năng lâm sàng bị huyết

khối tĩnh mạch sâu chi dưới [13] [2]

1.1.6.2 Triệu chứng cận lâm sàng

►Các xét nghiệm cận lâm sàng thường quy cần làm

Xét nghiệm cận lâm sàng ban đầu cần làm ở bệnh nhân HKTMS cấp tính là:

- Tổng phân tích tế bào máu, đếm số lượng tiểu cầu

- Xét nghiệm về đông máu cơ bản (INR, aPTT)

- Chức năng thận, chức năng gan

- Tổng phân tích nước tiểu

► Các xét nghiệm giúp chẩn đoán HKTMS cấp tính

*D- dimer

+ D-dimer: Là sản phẩm thoái giáng của fibrin và là 1 loại protein nhỏ,được phát hiện trong máu sau quá trình tiêu sợi huyết của cục máu đông D-dimer tăng trong trường hợp huyết khối cấp tính [11] [10] [14]

+ Giá trị tiên đoán âm của xét nghiệm D-dimer có độ nhạy cao là 94%.Định lượng D-dimer chỉ có giá trị loại trừ HKTMSCD khi kết quả âm tính.Kết quả dương tính không giúp cho chẩn đoán do D-dimer tăng trong nhiềutình huống khác như bệnh lý ác tính, các bệnh lý viêm, suy thận, suy gan, mấtmáu đang diễn tiến, chấn thương, thai kỳ và bệnh tim (rung nhĩ)

D-dimer âm tính ở bệnh nhân có nguy cơ HKTMSCD thấp giúp loại trừHKTMSCD Ở bệnh nhân với nguy cơ bị HKTMSCD trung bình hoặc cao,không nên xem định lượng D-dimer như là xét nghiệm đầu tay do kết quả âmtính cũng không thể loại trừ chẩn đoán HKTMSCD

+ Giá trị D-dimer được xem âm tính là < 500µg/L D-dimer được xem làdương tính khi trên 500µg/L Kết quả D-dimer dương tính, kể cả ở bệnh nhân

có nguy cơ thấp cũng cần làm thêm các kỹ thuật khác giúp cho chẩn đoán,thường là siêu âm đè ép tĩnh mạch

+ Độ đặc hiệu của xét nghiệm giảm dần theo tuổi, sử dụng giá trị ngưỡnghiệu chỉnh theo tuổi

* Siêu âm duplex tĩnh mạch chi dưới

Siêu âm tĩnh mạch tương đối dễ sử dụng, tránh được các nguy cơ donhiễm xạ hoặc chất cản quang, có độ nhạy và đặc hiệu cao khi được thực hiệnbởi người làm siêu âm có kinh nghiệm [51]

+ Mục tiêu cơ bản của siêu âm duplex TM là xác định có hoặc không cóhuyết khối và mức độ lan rộng của huyết khối (chủ yếu là giới hạn trên củahuyết khối), đặc tính của huyết khối (mới hoặc tổ chức hóa, trôi nổi hoặc dính

chặt, và tắc một phần hoặc hoàn toàn) Tĩnh mạch bình thường thì siêu âm épđầu dò tĩnh mạch sẽ xẹp hoàn toàn, trong khi có huyết khối tĩnh mạch cản trởlực ép hoặc lòng mạch không xẹp Đè không xẹp khẩu kính TM là tiêu chuẩnduy nhất cho thấy có huyết khối tĩnh mạch [15], [52].

+ Siêu âm đè ép tĩnh mạch có độ nhạy từ 89 - 96% và độ đặc hiệu từ 94– 99% ở bệnh nhân nghi bị HKTMSCD chi dưới đoạn gần [1], [53]

+ Ở bệnh nhân với nguy cơ trung bình hay cao bị HKTMSCD, siêu âmtĩnh mạch nên là xét nghiệm đầu tay Kết quả dương tính giúp chẩn đoán xácđịnh bệnh Ở bệnh nhân có kết quả siêu âm tĩnh mạch âm tính, cần định lượngD-dimer Siêu âm tĩnh mạch và D-dimer cùng âm tính giúp loại trừ bệnh Ởbệnh nhân với nguy cơ trung bình hoặc cao bị HKTMSCD, siêu âm lần đầu

âm tính chưa đủ để loại trừ HKTMSCD, cần làm thêm D-dimer và làm lạisiêu âm đè ép tĩnh mạch lần 2 trong vòng 1 tuần nếu D-dimer tăng [17]

Như vậy bệnh nhân sau khi siêu âm duplex tĩnh mạch sẽ đánh giá được:

- Chân bị huyết khối

- Vị trí huyết khối: Đoạn gần, đoạn xa, hay cả hai đoạn gần và xa

- Tính chất huyết khối: ► Hoàn toàn/ không hoàn toàn

►Vị trí đầu trên của huyết khối

►Tuổi của huyết khối: Mới/ cũ

Hình 1 : HK tĩnh mạch sâu cấp tính

A: Hình ảnh cắt ngang TM đùi chung trên 2D trước và sau khi làmnghiện pháp ấn đầu dò thấy TM giãn to và không xẹp khi ấn

B: Hình ảnh cắt dọc TM đùi chung trên Doppler màu thấy tĩnh mạchgiãn to và khuyết màu.

Hình 1 HK tĩnh mạch sâu mạn tính

A: Huyết khối vôi hóa, tăng âm ở TM đùi sâu trái (PFV) (mũi tên) (B)Các mạch máu bàng hệ (COL) ở một bệnh nhân có huyết khối mạn tính TMđùi phải (FV)

Bảng 1.2: Phân biệt HKTMSCD cấp và mạn dựa vào siêu âm tĩnh mạch

Tiêu chuẩn Giai đoạn cấp Giai đoạn mãn

Tĩnh mạch Đè xẹp

Giãn

Đè không xẹp (tắc hoàn toàn)Giãn to

Độ phản âmTính đồng nhất

Tự doMềmTrơn lángThấp/trung bìnhĐồng nhất

Cố địnhCứngKhông đềuCao/trung bìnhKhông đồng nhất

Lưu lượng

máu

Khiếm khuyếtTái lưu thông (trong huyết khối) và bàng hệ

Toàn bộKhông có

Một phầnCó

*Chụp tĩnh mạch cản quang: Từ lâu, chụp tĩnh mạch cản quang được

xem là tiêu chuẩn vàng trong chẩn đoán HKTMSCD Nhưng hiện nay, kỹthuật này đã dần dần được thay thế bởi siêu âm đè ép tĩnh mạch vì siêu âm đè

ép tĩnh mạch là kỹ thuật không xâm lấn, tiện dùng, có độ chính xác tươngđương Chụp tĩnh mạch cản quang cũng không được khuyến cáo để đánh giában đầu HKTMSCD vì là kỹ thuật xâm lấn, khó thực hiện và nhiều tai biến(tụ máu, đau, tổn thương mạch máu, dị ứng thuốc cản quang) Chụp tĩnhmạch cản quang được chỉ định khi nguy cơ mắc bệnh cao trên lâm sàngnhưng các xét nghiệm không xâm lấn cho kết quả trái ngược nhau hoặc khôngkết luận được hoặc không thể thực hiện được [17], [1]

*Chụp cộng hưởng từ hệ tĩnh mạch: có độ nhạy và độ đặc hiệu tương

tự như siêu âm đè ép tĩnh mạch nhưng chi phí cao hơn nhiều và vẫn chưađược nghiên cứu rộng rãi [17]

1.1.5.5 Chẩn đoán phân biệt HKTMSCD cấp tính

- Viêm mô tế bào: Hay gặp ở BN bị suy tĩnh mạch chi dưới, tắc mạchbạch huyết, đái tháo đường [23]

- HKTM nông chi dưới: Thường gặp sau tiêm truyền, hoặc ở người bịsuy tĩnh mạch chi dưới

- Vỡ kén Baker: Sưng, đau đột ngột bắp chân

- Tụ máu trong cơ: Thường gặp sau chấn thương, hoặc ở người có rốiloạn đông máu (xơ gan, quá liều thuốc chống đông…)

- Tắc mạch bạch huyết

- Phù do thuốc

1.1.7 Điều trị huyết khối tĩnh mạch sâu

Phác đồ điều trị HKTMS

1.1.7.1 Điều trị giai đoạn cấp

Bao gồm điều trị kháng đông ban đầu, tiêu sợi huyết hệ thống, lấy huyếtkhối qua catheter, phẫu thuật lấy huyết khối, lưới lọc tĩnh mạch chủ dưới vàcác biện pháp hỗ trợ khác (vận động sớm, tất áp lực) Hơn 90% bệnh nhânHKTMS chỉ cần điều trị với kháng đông đơn thuần kết hợp với các điều trị hỗtrợ [1], [20] Các điều trị còn lại chỉ được dùng trong vài trường hợp đặc biệtliên quan đến bất ổn về huyết động, mất bù tại tuần hoàn chân hoặc có chống chỉđịnh kháng đông.Tất cả bệnh nhân trước khi được điều trị sẽ được đánh giá nguy

cơ chảy máu để lựa chọn phương pháp điều trị dựa vào thang điểm RIETE

► Điều trị kháng đông

- Chỉ định điều trị kháng đông

+ HKTMSCD đoạn gần có hoặc không có triệu chứng

+ HKTMSCD đoạn xa có triệu chứng lâm sàng

+ HKTMSCD đoạn xa không triệu chứng nhưng có bằng chứng HKTMSlan rộng đến HKTMS đoạn gần qua theo dõi hoặc có yếu tố nguy cơ lan rộng đếnHKTMS đoạn gần bao gồm: HKTMS không rõ yếu tố kịch phát, D-dimer >

500 µg/l, huyết khối lan rộng liên quan nhiều TM (> 5cm chiều dài, > 7mmđường kính), ung thư hoạt động tồn tại dai dẳng hoặc không đảo ngược được,tiền căn bị HKTMS hoặc thuyên tắc phổi (PE), bất động kéo dài.

- Các thuốc kháng đông

Loại thuốc Chỉ định ưu tiên Cách dùng- liều dùng

HeparinTLPT thấp

CĐ hầu hết trường hợp HKTMSCD

do cách sử dụng thuận tiện, không cần theo dõi xét nghiệm

CCĐ: Bệnh nhân suy thận nặng

Phác đồ 1: Enoxaparin 1mg/kg x 2 lần/ngày cách nhau 12h , tiêm DD bụng

Phác đồ 2: Enoxaparin 1,5mg/kg x1 lần/ ngày, tiêm DD bụng

10mg/ ngày tiêm DD với BN >100kg

Heparin không

phân đoạn

CĐ: Bệnh nhân suy thận nặng (MLCT < 30ml/p)

Bệnh nhân cần đảo ngược nhanh tình trạng đông máu VD: cần phẫu thuật , can thiệp

3 phác đồ 1.Tiêm TM 5000 UI(80UI/kg), sau

đó truyền BTĐ 18UI/kg/h hiệu chỉnh liều theo APTT ( bằng 2,5- 3 lần chứng)

2 Tiêm TM 5000 UI, sau đó tiêm

DD 17500 UI(250UI/kg)x 2 lần/ ngày chỉnh theo APTT

3 Tiêm DD 333UI/kg sau đó 250 UI/

Kg x2 lần/ ngày ko cần chỉnh theo APTT

Thuốc kháng

vitamin K

Phối hợp với heparin TLPT thấp, hoặc Fondaparinux, heparin không phân đoạn

Warfarin 3-5 mg/ ngày Sintrom 1-2 mg/ ngày Chỉnh liều theo INR( Duy trì INR từ 2-3)

-Không chỉ định cho BN HKTMSCD thể

Phleamasiaceruleandolens hoặc TTP cấp có rối loạn huyết động, suy gan , suy thận nặng, có thai hoặc ung thư đang tiến triển, HKTMSCD do di truyền

-Nhóm ức chế Xa Rivaroxaban 15mg x 2 lần/ ngày x 3 tuần, sau đó 20mg x 1 lần/ ngày Apixaban 10mg x 2 lần/ ngày x 5 ngày sau đó 5mg x 2 lần/ ngày -Nhóm ức chế trực tiếp Thrombin Dabigatran 150mg x 2 lần/ ngày Dabigatran 110 mg x 2 lần/ ngày (>80 tuổi, ĐT verapamil)- Được sử

Loại thuốc Chỉ định ưu tiên Cách dùng- liều dùng

dụng sau 5 ngày dùng heparin TLPTT hoặc Fondaparinux

Không chỉ định: HKTMSCD không triệu chứng

* Lưới lọc tĩnh mạch chủ dưới [1], [60].

Lưới lọc tĩnh mạch chủ dưới: Lọc và ngăn các huyết khối từ vùng chậu

và hệ tĩnh mạch chi dưới đến phổi, vị trí thường dưới tĩnh mạch thận

Có hai loại lưới lọc

- Lưới lọc tạm thời (có thể lấy ra), cần lấy ra trong vòng 2 đến 4 tuần,nên lấy lưới lọc ngay khi điều trị chống đông có hiệu quả

- Lưới lọc vĩnh viễn:

Chỉ định:

- HKTMSCD đoạn gần nhưng có chống chỉ định chống đông (mới phẫuthuật, XH nội sọ, chảy máu tiến triển)

- Thất bại chống đông

- Tái phát với thuyên tắc huyết khối mặc dù đã điều trị kháng đông tối ưu

- Thuyên tắc phổi có tình trạng suy tuần hoàn hay suy hô hấp nặng đếnmức nếu thêm một huyết khối thuyên tắc phổi nữa có thể gây tử vong

* Lấy huyết khối qua Catheter có hay không có TSH tại chỗ

Huyết khối lớn vùng chậu đùi có thể kết hợp hút huyết khối qua cathetervới tiêu sợi huyết tại chỗ

Bơm bóng và đặt stent khi vẫn còn hẹp tĩnh mạch sau khi làm thủ thuậtlấy huyết khối

* Phẫu thuật lấy huyết khối

Chỉ định:

- Viêm tĩnh mạch xanh đau

- Vị trí tổn thương không tiếp cận được bằng catheter

- Huyết khối tồn lưu sau khi điều trị bằng các phương pháp khác

Chống chỉ định chống đông

- Huyết khối mới thành lập (dưới 7 ngày)

Phẫu thuật lấy huyết khối chậu-đùi nên kết hợp với tạo dò động-tĩnhmạch (tĩnh mạch hiển và động mạch đùi) nhằm làm tăng cung lượng tĩnhmạch, nhanh chóng làm thông suốt lòng tĩnh mạch Sau phẫu thuật, heparinnên cho 5 ngày, warfarin nên khởi đầu 1 ngày sau phẫu thuật và tiếp tục trong

6 tháng Một ngày sau phẫu thuật, bệnh nhân nên mang tất áp lực và đi lại

* Điều trị hỗ trợ

- Vận động sớm:

+ Vận động sớm tại mức BN dung nạp được khuyến cáo sau chẩn đoánHKTMS Những BN vẫn đi lại được không đòi hỏi phải nghỉ ngơi tại giường.+ Chương trình tập luyện điển hình tăng dần BN dễ dung nạp hơn Triệuchứng như đau và phù chân có thể sẽ làm hạn chế vận động Tất áp lực kếthợp sẽ rất hữu ích giúp làm giảm triệu chứng và thúc đẩy vận động

-Băng chun áp lực:

+ Tất áp lực với áp lực 30-40 mmHg tại mắt cá được khuyến cáo dùng 2năm sau HKTMS [35]

- Tất áp lực nên được mang sau khi đã dùng kháng đông để hạn chế nguy

cơ PE Chống chỉ định tất áp lực bao gồm loét da, suy động mạch nặng, dịứng với chất liệu của tất

1.1.7.2 Điều trị giai đoạn duy trì (3 tháng), điều trị duy trì kéo dài (> 3 tháng)

Sau giai đoạn điều trị cấp 5-10 ngày, nguy cơ HKTMS lan rộng gâythuyên tắc xa tạm lắng xuống, điều trị kháng đông duy trì sớm sẽ liên tục tiếptheo nhằm hạn chế tối đa nguy cơ tái phát HKTMS được xem là cao nhất nằmtrong giai đoạn này [21] Thời gian điều trị kháng đông được quyết định bởi

độ lan rộng, kích cỡ huyết khối và độ nặng-biến chứng đi kèm, tối thiểu là 3tháng, điển hình là 3-6 tháng và có thể lên đến 12 tháng trong trường hợpviêm TM xanh đau Kháng đông đầy đủ trong ngưỡng trị liệu cần được đảm bảo

và việc ngừng đột ngột trị liệu là điều cần tránh khi chuyển tiếp kháng đông

* Thời gian sử dụng kháng đông theo khuyến cáo [1]

+ BN bị HKTMS thứ phát từ những yếu tố nguy cơ thoáng qua, khángđông uống được khuyến cáo dùng 3 tháng (I-B)

+ BN bị HKTMS không rõ YTNC thúc đẩy, kháng đông uống đượckhuyến cáo ít nhất 3 tháng (I-A)

+ BN bị HKTMS lần đầu và không yếu tố kích phát có nguy cơ chảymáu thấp có thể cân nhắc uống thuốc kéo dài (IIa-B)

+ BN bị HKTMS tái phát và không rõ YTNC thúc đẩy, điều trị khángđông không hạn định được khuyến cáo (I-B)

+ BN bị HKTMS do nguyên nhân bẩm sinh, nguy cơ thuyên tắc cao(thiếu hụt protein C, S, antithrombin III) hoặc mắc phải (hội chứng khángphospholipid) nên duy trì thuốc kháng đông kéo dài

Với bệnh nhân điều trị thuốc chông đông kéo dài, cần định kỳ đánh giálợi ích và nguy cơ khi dùng thuốc

+ Bệnh nhân bị HKTMS và ung thư, heparin trọng lượng phân tử thấptiêm dưới da nên được xem xét cho 3-6 tháng đầu sau HKTMS hoặc cho đếnkhi ung thư được chữa khỏi (IIa-B).

* Lựa chọn thuốc kháng đông

Heparin trọng lượng phân tử thấp (LMWH):

- Enoxaparin có thể dùng 1 trong 2 cách: Tiêm dưới da 1 lần mỗi ngày(1,5 mg/kg/ngày) hoặc 2 lần/ngày (1 mg/kg mỗi 12 giờ)

Fondaparinux (ức chế gián tiếp yếu tố Xa):

- Tiêm dưới da 1 lần/ngày với liều 5 mg cho BN < 50 Kg, liều 7,5 mgcho BN 50-100 kg và liều 10 mg cho BN > 100 kg

Kháng vitamin K (VKA):

- Một khi UFH hoặc LMWH bắt đầu sử dụng, cần khởi trị ngay VKA.Gối đầu điều trị heparin và VKA nên tối thiểu 4-5 ngày cho tới khi INR đạtngưỡng điều trị Khi INR = 2-3 trong 2 ngày liên tiếp thì ngưng heparin Liềukhởi đầu thấp ở BN lớn tuổi hoặc có nguy cơ chảy máu vừa và liều khởi đầucao có thể được xem xét ở những cá nhân trẻ khỏe, nguy cơ chảy máu thấp

Kháng đông mới đường uống (NOAC):

- Rivaroxaban:15mg x 2 lần/ngày trong 3 tuần, sau đó là 20mg x 1 lần/ngày (I-B)

- Apixaban:10mg x 2 lần/ngày trong 7 ngày, sau đó là 5mg x 2 lần/ngày (I-B)

- Dabigatran: Sau khi điều trị kháng đông đường tiêm giai đoạn cấp,dabigatran được cho trong vòng 6-12 giờ sau liều cuối LMWH với chế độ2lần/ngày và trong vòng 12-24 giờ cho chế độ 1lần/ngày Liều dabigatran150mg x 2 lần/ngày hoặc 110 mg x 2 lần/ngày cho bệnh nhân ≥ 80 tuổi hoặc

có điều trị verapamil đồng thời (I-B)

- Edoxaban: Chuyển từ chế độ kháng đông đường tiêm tương tự như trên

và liều edoxaban 60mg x 1 lần/ngày hoặc 30mg x 1 lần/ngày ở BN có CLcre30-50 ml/p hoặc có cân nặng ≤ 60 kg (I-B)

* Theo dõi:

Tất cả BN điều trị chống đông nên được theo dõi lâm sàng về hiệu quảđiều trị (tái phát), chảy máu, cũng như những điều kiện có ảnh hưởng đến thờigian bán hủy của thuốc (suy thận, thai kỳ, tăng hoặc giảm cân…) Theo dõicác thông số cận lâm sàng là tùy theo loại kháng đông sử dụng

1.1.8 Biến chứng của HKTMS

1.1.8.1 Nhồi máu phổi

Nhồi máu phổi là biến chứng nặng nhất của HKTMS do huyết khối lanrộng di chuyển lên tim phải rồi bắn lên động mạch phổi [25]

Cần nghi ngờ nhồi máu phổi trên một bệnh nhân HKTMSCD cấp tínhnếu lâm sàng có biểu hiện sau: Nhịp tim nhanh, đau ngực, khó thở, nặng hơn

có thể tụt huyết áp, rối loạn ý thức

+ Chụp MSCT (Multislice Computed Tomography) động mạch phổi làtiêu chuẩn vàng để chẩn đoán nhồi máu phổi

1.1.8.2 Viêm tĩnh mạch xanh đau

- Đây là một biến chứng cấp tính

- Huyết khối thường ở vị trí chậu và đùi, xuất hiện thiếu máu cục bộ củachi do phù nề, chèn ép vào động mạch biểu hiện: Mất mạch chi dưới, chânlạnh, xanh tái, nổi vân tím và rất đau.

-Viêm tĩnh mạch xanh đau cần điều trị cấp cứu bằng tiêu sợi huyết (toànthân hay qua catheter) hay phẫu thuật lấy huyết khối vì giúp giảm đau và bảotồn chi

1.1.8.3 Hội chứng hậu huyết khối

Hội chứng hậu huyết khối (post-thrombotic syndrome) là biến chứngmạn tính của HKTMSCD cấp tính [57]

- Hội chứng hậu huyết khối là hậu quả của trào ngược máu do suy van

và tăng áp tĩnh mạch do huyết khối tắc nghẽn Tăng áp tĩnh mạch dẫn đếnxuất tiết dịch gây ra phù, sợi hóa dưới bì, cuối cùng dẫn đến hạ oxy mô vàloét Đáp ứng viêm cấp sau HKTMS và quá trình tái lưu thông mạch tự thânlàm tổn thương trực tiếp van tĩnh mạch Tái lưu thông mạch có thể quan sát từtuần thứ sáu trở đi, nhưng hơn 50% trường hợp còn tồn lưu huyết khối gây tắcnghẽn không hoàn toàn

- Lâm sàng: đau, giãn tĩnh mạch, tăng sắc tố da, chàm, loét

- Chẩn đoán dựa vào lâm sàng: tiền căn HKTMS và triệu chứng/dấuhiệu rõ ràng của suy tĩnh mạch mạn

- Siêu âm Doppler mạch có suy van tĩnh mạch

1.2 Tổng quan về thuốc kháng đông trong điều trị HKTMSCD cấp tính

1.2.1 Thuốc kháng đông theo phác đồ kháng đông chuẩn (Enoxaparin và kháng vitamin K)

1.2.1.1 Thuốc kháng đông heparin trọng lượng phân tử thấp(LMHW)

- Chỉ định: Là thuốc chống đông được lựa chọn trong phác đồ điều trịHKTMS giai đoạn cấp, ưu tiên hơn heparin chuẩn

- Chống chỉ định: Quá mẫn với heparin, nguy cơ chảy máu do rối loạnđông máu, chảy máu nội sọ, suy thận nặng (MLCT< 30 ml/phút) Thận trọngkhi gây tê tủy sống, gây tê ngoài màng cứng, phụ nữ có thai, cho con bú, bệnh

lý nguy cơ như suy gan, loét dạ dày tá tràng

+ Định lượng yếu tố kháng Xa: Được đo 4 giờ sau tiêm mũi dưới da thứ 3

- Ưu điếm: Không cần theo dõi đông máu thường quy nhưng cần địnhlượng yếu tố kháng Xa thường quy

- Nhược điểm: Có các biến chứng liên quan đến điều trị heparin TLPTthấp như giảm tiểu cầu nặng, biểu hiện ngoài da (khối máu tụ, dị ứng, hoạitử), tăng men gan, nguy cơ loãng xương, tương tác với các thuốc (aspirin,NSAIDs, glucocorticoid)

1.2.1.2 Thuốc kháng đông kháng vitamin K [27] [61].

Thuốc kháng vitamin K đã được tìm ra từ hơn 60 năm và đã được dùng

để điều trị chống đông từ hơn 40 năm nay Các thuốc kháng vitamin K lànhững dẫn xuất coumarin, gồm: warfarin, acenocoumarol, phenprocoumon vàethylbiscoumacetate

► Cơ chế tác dụng

Các thuốc kháng vitamin K ức chế enzym vitamin K-epoxide-reductase

và vitamin K-reductase, qua đó ức chế sự chuyển vitamin K dạng oxy hóathành vitamin K dạng khử Hậu quả của sự thiếu hụt vitamin K dạng khử là

suy giảm phản ứng carboxyl hóa biến tiền yếu tố đông máu (chưa có hoạttính) thành yếu tố đông máu có hoạt tính 2 Như vậy, cơ chế tác dụng củathuốc kháng vitamin K là ức chế sự tổng hợp dạng có hoạt tính của các yếu tốđông máu phụ thuộc vitamin K (gồm yếu tố II, VII, IX và X).

Yếu tố đông máu có hoạt tính ( II, VII, IX, X)

Sơ đồ 1.1: Cơ chế tác dụng của thuốc kháng vitamin K

► Dược động học và tác dụng trên đông máu[50] : Các thuốc kháng

vitamin K được hấp thu tốt qua đường uống Chúng được chuyển hóa ở gan

và thải ra trong nước tiểu Thuốc kháng vitamin K đi qua hàng rào nhau thai.Warfarin có thời gian bán loại thải dài (36 giờ), được dùng 1 lần/ngày.Acenocoumarol có thời gian bán loại thải ngắn hơn (10 giờ), được dùng 1hoặc 2 lần/ngày (nên chia làm 2 lần/ngày nếu dùng liều cao)

Các thuốc kháng vitamin K đều không tác dụng lên các yếu tố đông máu

đã được tổng hợp và lưu hành trong huyết tương, trong các khoảng thời giankhác nhau tùy thuộc vào độ thanh thải của chúng (6 - 72 giờ) vì vậy hiệu quảcủa thuốc đến khá muộn từ 48 - 72 giờ và sau ngừng thuốc vẫn còn tác dụng2-5 ngày

► Chỉ định: Điều trị HKTMS, phòng ngừa thứ phát HKTMS, dự phòng

tắc mạch hệ thống

► Chống chỉ định: Quá mẫn với thuốc, suy thận nặng với MLCT < 30

ml/phút, đang chảy máu, suy gan nặng, phụ nữ cho con bú, loét dạ dày tátràng tiến triển

► Biệt dược phổ biến: Sintrom 4 mg

Trước đây người ta đánh giá mức độ chống đông bằng thuốc kháng

vitamin K dựa vào thời gian prothrombin (prothrombin time) là thời gian

huyết tương khảo sát (được chống đông bằng citrate) đông lại sau khi thêmvào đó calcium và thromboplastin Với cùng một mẫu huyết tương, thời gianprothrombin có thể khác nhau nếu dùng những thromboplastin có hoạt tínhkhác nhau Để chuẩn hóa xét nghiệm này năm 1982 Tổ chức Y tế Thế giới

đưa ra khái niệm INR (International Normalized Ratio) Định nghĩa INR như

sau: INR = (PT bệnh nhân / trung bình PT bình thường) ISI, trong đó

ISI (International Sensitivity Index) là độ nhạy của lô thromboplastin được

dùng so với thromboplastin chuẩn của Tổ chức Y tế Thế giới có ISI = 1 (ISIcủa mỗi lô thromboplastin do nhà sản xuất cung cấp) [27] Hiện nay INRđược xem là xét nghiệm chuẩn để đánh giá mức độ chống đông bằng thuốckháng vitamin K Vì không thể có được một giá trị INR cố định trong suốtquá trình điều trị dài hạn, các hướng dẫn điều trị đưa ra một khoảng INR cầnđạt đối với từng bệnh lý và việc duy trì INR trong một khoảng nào đó là mộtcông việc rất khó khăn INR có thể dao động (dù liều thuốc kháng vitamin Kkhông thay đổi) do những thay đổi của lượng vitamin K trong khẩu phần ăn

(các loại thức ăn chứa nhiều vitamin K gồm bắp cải, bông cải, cải xoăn, raudiếp, rau bina, gan bò, gan heo), do thay đổi của chức năng gan, do tương tácthuốc hoặc do bệnh nhân không tuân thủ điều trị Trên thực tế, để duy trì INR

ổn định trong một khoảng đích cần thực hiện xét nghiệm này một cách địnhkỳ, không thưa hơn 1 lần/tháng và mỗi khi có phối hợp thêm một thuốc có thểtương tác với thuốc kháng vitamin K Ngoài ra, cần coi trọng việc hướng dẫn,giáo dục bệnh nhân cách dùng thuốc, chế độ ăn và sử dụng các thuốc kháctrong quá trình uống kháng vitamint K Theo dõi PT – INR trong điều trịHKTMSCD với mục tiêu PT - INR từ 2 - 3

► Nhược điểm: Thuốc kháng vitamin K có nhược điểm là bắt đầu tác

dụng chậm, cách theo dõi điều trị phức tạp, khoảng trị liệu hẹp, tương tác vớinhiều loại thức ăn, đặc biệt là các thuốc làm thay đổi sự gắn của vitamin Kvới huyết tương làm tăng nguy cơ chảy máu khi dùng kháng vitamin K Cácthuốc kháng vitamin K có tác dụng không mong muốn như tăng men gan,viêm gan ứ mật, viêm thận kẽ cấp, giảm bạch cầu hạt

► Tai biến và xử trí

Trong các thử nghiệm lâm sàng, bệnh nhân được điều trị bằng thuốckháng vitamin K có nguy cơ chảy máu nặng tăng 0,3-0,5%/năm và nguy cơchảy máu trong hộp sọ tăng khoảng 0,2%/năm so với bệnh nhân nhóm chứng.INR cao > 4-5 làm tăng có ý nghĩa nguy cơ chảy máu nặng và chảy máu trong

hộp sọ Trường Môn các Bác sĩ Ngực Hoa Kỳ (American College of Chest Physicians) khuyến cáo xử trí các trường hợp quá liều thuốc kháng vitamin K

như sau:

+ Nếu INR ≥ 5 nhưng < 9 và bệnh nhân không có chảy máu đáng kể:Ngưng một hoặc 2 liều thuốc kế tiếp, kiểm tra INR thường xuyên hơn và bắtđầu thuốc lại với liều đã điều chỉnh khi INR giảm xuống mức trị liệu Nếu

bệnh nhân có nguy cơ chảy máu cao, có thể ngưng một liều thuốc và cho bệnhnhân uống 1-2,5 mg vitamin K

+ Nếu INR ≥ 9 và bệnh nhân không có chảy máu đáng kể: Ngưng thuốckháng vitamin K và cho bệnh nhân uống 2,5-5 mg vitamin K INR thường sẽgiảm rõ sau 24-48 giờ Kiểm tra INR thường xuyên, cho thêm vitamin K nếu cần

và bắt đầu thuốc lại với liều đã điều chỉnh khi INR giảm xuống mức trị liệu + Nếu bệnh nhân chảy máu nặng và có INR cao: Ngưng thuốc khángvitamin K, tiêm tĩnh mạch 10 mg vitamin K và truyền huyết tương tươi đônglạnh, phức hợp prothrombin đậm đặc hoặc yếu tố VIIa tái tổ hợp

1.2.2 Thuốc kháng đông đường uống không kháng

vitamin K- Rivaroxaban

► Cấu tạo:

Rivaroxaban, một yếu tố ức chế Xa (FXa), là thành phần hoạt tính trong viênnén XARELTO với tên hóa học 5-Chloro-N - ({(5S) -2-oxo-3- [4 - (3-oxo-4-

morpholinyl) phenyl] -1,3-oxazolidin-5- yl} metyl)

-2-thiophenecarboxamide Công thức phân tử của rivaroxaban là C 19 H 18 ClN 3 O 5 S

và trọng lượng phân tử là 435,89 Công thức cấu trúc:

► Cơ chế tác dụng:

Cơ chế tác dụng của thuốc là ức chế trực tiếp yếu tố Xa, một mắt xíchquan trọng của dòng thác đông máu trong việc hình thành huyết khối.Rivaroxaban tác dụng chọn lọc với yếu tố Xa ở cơ thể người và ức chế Xaphụ thuộc nồng độ Đây là một dẫn xuất của Oxazolidone, có thể ức chế Xa tự

do và/ hoặc Xa đã gắn với phức bộ Prothrombinase Việc ức chế này làm phá

vỡ con đường đông máu nội sinh và ngoại sinh của dòng thác đông máu, từ

đó ngăn chặn việc hình thành thrombin và huyết khối

► Dược động học

+ Hấp thu và sinh khả dụng: Rivaroxaban hấp thu nhanh với nồng độ tối

đa (Cmax) khoảng 2-4 giờ sau khi uống thuốc Sự hấp thu theo đường uốngcủa rivaroxaban là gần như hoàn toàn và sinh khả dụng đường uống khá cao(80-100%) đối với liều thuốc viên 10 mg, bất kể điều kiện nhịn đói hay đã ăn.+ Phân bố: Thuốc gắn kết cao với protein huyết tương người, khoảng92% tới 95%, chủ yếu với thành phần albumin

+ Chuyển hóa và thải trừ: Khoảng 2/3 liều rivaroxaban uống vào bị thoáibiến do chuyển hóa, sau đó một nửa sẽ được thải trừ qua thận và phần còn lạiqua phân Rivaroxaban được chuyển hóa nhờ CYP3A4, CYP2J2 và cơ chếđộc lập với CYP Sự thải trừ của Rivaroxaban khỏi huyết tương xảy ra vớithời gian bán hủy từ 5 đến 9 giờ ở người trẻ tuổi và từ 11 đến 13 giờ ở ngườicao tuổi

► Chỉ định:

+ Phòng ngừa đột quỵ não ở bệnh nhân rung nhĩ không do bệnh van tim

và có ít nhất 1 yếu tố nguy cơ đột quỵ não

+ Điều trị huyết khối tĩnh mạch sâu

+ Điều trị nhồi máu phổi