Đánh giá hiệu quả điều trị trước sinh hội chứng truyền máu song thai bằng kỹ thuật laser quang đông

Kỹ thuật chẩn đoán sớm bằng marker sinh học và điều trị HCTM bằngphẫu thuật laser quang đông mặc dù có nhiều hiệu quả tích cực nhưng cònchưa được nghiên cứu và áp dụng trong điều trị cho

Tỷ lệ mắc phải của HCTM không được thống kê một cách rõ ràng vì rấtnhiều trường hợp song thai một bánh rau chết sớm trong nửa đầu thai kỳ cóthể liên quan đến HCTM mà không được chẩn đoán Kết quả một số nghiêncứu cho rằng tỷ lệ này là 1/40 - 1/60 các trường hợp song thai [1],[2] và từ 9-15% các trường hợp song thai một bánh rau [1],[3] Chính vì thế, việc chẩnđoán sớm HCTM và lựa chọn phương pháp điều trị thích hợp để giảm tỷ lệ tửvong thai nhi là vô cùng quan trọng.

Trước đây, chẩn đoán song thai có HCTM chủ yếu dựa vào tiêu chuẩnchênh lệch trọng lượng hai thai từ 15-20% và chênh lệch nồng độ hemoglobintrong máu hai thai trên 5 g/dl [4] Tuy nhiên, những tiêu chuẩn này đã khôngcòn được sử dụng sau khi nhiều nghiên cứu chứng minh rằng sự khác biệt vềtrọng lượng thai và hemoglobin tương đối phổ biến trong song thai một bánhrau và không đủ tiêu chuẩn để chẩn đoán HCTM Hơn nữa, nhiều trường hợpHCTM vẫn có thể sảy ra mà không cần có sự chênh lệch hemoglobin đáng kể

Do đó, các tiêu chuẩn để chẩn đoán HCTM cũng có nhiều thay đổi

Bên cạnh vai trò của siêu âm trong chẩn đoán HCTM, nhiều nghiên cứucũng đang tiếp cận hướng đi mới trong chẩn đoán sớm HCTM dựa vào các

marker sinh học như yếu tố tăng trưởng (VEGF; sEGFR-1), biểu hiện của cácgene mã hóa protein này (mức độ mARN) trong máu bước đầu cho thấynhững kết quả triển vọng Đồng thời, với việc phát hiện sớm, nhiều kỹ thuậtđiều trị HCTM cũng được áp dụng cho kết quả điều trị tốt, giảm đáng kể tỷ lệ

tử vong và biến chứng cho trẻ như kỹ thuật phẫu thuật bằng laser quang đông

Kỹ thuật chẩn đoán sớm bằng marker sinh học và điều trị HCTM bằngphẫu thuật laser quang đông mặc dù có nhiều hiệu quả tích cực nhưng cònchưa được nghiên cứu và áp dụng trong điều trị cho thai phụ mắc Hội chứngtruyền máu song thai một bánh rau hai buồng ối

Bệnh viện Phụ sản Hà Nội là một trong những bệnh viện lớn tại Hà Nộicũng như trên cả nước, có vai trò quan trọng trong khám chữa bệnh, chămsóc, điều trị bệnh liên quan đến sản phụ khoa cho phụ nữ Hàng năm, bệnhviện tiếp nhận nhiều trường hợp thai phụ song thai, thai phụ song thai mộtbánh rau hai buồng ối có chẩn đoán HCTM nhưng đa số các trường hợp dophát hiện muộn hoặc không có biện pháp hiệu quả để can thiệp điều trị nên tỷ

lệ thai nhi tử vong ở các trường hợp này rất cao nên đến 90% Chính vì thế, chúng

tôi tiến hành nghiên cứu “Đánh giá hiệu quả điều trị trước sinh hội chứng

truyền máu song thai bằng kỹ thuật laser quang đông” nhằm mục tiêu:

1 Mô tả đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng, các dấu ấn sinh học của các thai phụ được chẩn đoán hội chứng song thai truyền máu tại thời điểm có chỉ định phẫu thuật ở bệnh viện Phụ sản Hà Nội.

2 Đánh giá hiệu quả của kỹ thuật laser quang đông trong điều trị trước sinh hội chứng truyền máu song thai.

3 Mối liên quan giữa hiệu quả can thiệp với đặc điểm bệnh nhân và dấu

ấn sinh học

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU

1.1 Định nghĩa song thai và hội chứng truyền máu

1.1.1 Song thai

Chửa song thai là sự phát triển đồng thời hai thai trong buồng ối, là mộtbất thường về số lượng thai nhưng không phải là bệnh lý [4],[1],[2] Song thaiđược chia làm hai loại chính theo phôi thai: Song thai hai noãn và Song thaimột noãn [3], [5]

Song thai hai noãn (Song thai dị hợp tử) [1],[2],[5]: Chiếm 70% cáctrường hợp song thai Sinh bệnh học: Hai thai nhi là kết quả của hai sự thụtinh khác nhau bởi hai noãn với hai tinh trùng khác nhau Hai noãn có thểrụng từ một buồng trứng hoặc từ hai buồng trứng Hai tinh trùng có thể từcùng một người đàn ông hoặc từ hai người đàn ông khác nhau Hai sự thụ tinh

có thể xảy ra trong một lần giao hợp, hoặc hai lần giao hợp khác nhau nhưngtrong cùng một chu kỳ kinh nguyệt gọi là sự bội thụ tinh đồng kỳ Giải phẫuhọc: Hai thai nằm trong hai buồng ối riêng, có bánh rau và màng ối riêng nên

có vách ngăn hai buống ối gồm bốn lớp: hai màng ối (nội sản mạc), hai màngrau (trung sản mạc) Mỗi thai nhi có riêng một bánh rau với hai hệ tuần hoànthai nhi riêng biệt Hai bánh rau có thể nằm tách biệt trong buồng ối nếu hai vịtrí làm tổ của thai cách xa nhau hoặc nằm sát thành một khối, nếu hai vị trí làm

tổ của thai gần nhau Tuy nhiên trong trường hợp hai thai làm tổ gần nhau, giữa

hai bánh rau không có thông nối tuần hoàn và quan sát mặt rau về phía mẹ tathấy có một đường phân cách giữa hai bánh rau Song thai hai noãn có thể cùnghoặc khác giới tính và khác nhau về các đặc tính di truyền học.

Song thai một noãn (Song thai đồng hợp tử) [1],[3],[6]: Chiếm khoảng30% các trường hợp song thai Hai thai nhi là kết quả từ sự thụ tinh của mộtnoãn với một tinh trùng Trong quá trình phân sinh và biệt hoá tế bào, hợp tửđột nhiên phát triển phân đôi thành hai thai nhi Tuỳ theo thời điểm phân đôisớm hay muộn mà ta có các loại song thai khác nhau

+ Song thai một noãn, hai rau, hai buồng ối: Sự phân chia xảy ra rấtsớm, khoảng 1- 3 ngày sau khi thụ thai, trước khi khối tế bào trong thành lập

và lớp tế bào ngoài của phôi nang biệt hoá thành rau thai

+ Song thai một noãn, một rau, hai buồng ối: Sự phân chia vào khoảngngày thứ năm sau thụ thai, hai khối tế bào trong đã thành lập và khối tế bàongoài đã biệt hoá nhưng túi ối chưa xuất hiện Mỗi thai nhi nằm trong mộtbuồng ối riêng nhưng giữa hai buồng ối chỉ gồm hai lớp màng ối (nội sảnmạc) Hai thai nhi có bánh rau chung với hai hệ tuần hoàn thông thương nhau

+ Song thai một noãn, một bánh rau, một buồng ối: Sự phân chia xảy ramuộn, khoảng ngày 8 - 10 sau thụ thai, lúc túi ối bắt đầu xuất hiện Hai thainhi nằm trong một buồng ối, không có màng nào ngăn cách giữa hai thai nhi.Hai dây rốn cùng đi vào một bánh rau chung Hai hệ tuần hoàn thai nhi thôngthương nhau Nếu sự phân chia không hoàn toàn do xảy ra muộn hơn nữa (saungày thứ 13) hai thai bị dính nhau ở một phần thân thể hoặc có chung một cơquan nào đó Trường hợp có thông thương tuần hoàn, có thể là thông nối độngmạch - động mạch hay thông nối tĩnh mạch - tĩnh mạch (thường nằm nông,quan sát thấy ở mặt rau về phía thai nhi, tức là sát bên dưới của màng nội sản

mạc) hay thông nối động mạch - tĩnh mạch (thường nằm sâu trong múi rau)Khi có hiện tượng thông nối động mạch - tĩnh mạnh sẽ xảy ra hiện tượngtruyền máu thai nhi Máu dồn nhiều về một thai nhi, làm thai này phát triển tobéo đôi khi phù nề, tăng hồng cầu, trong khi thai còn lại bị nhẹ cân, thiếumáu, thậm chí teo đét, chết đi Song thai một noãn luôn luôn cùng giới tính vàgiống nhau về các đặc tính di truyền.

Hình 1.1 Thời điểm phân chia của phôi và các loại song thai trong song

ra với khoảng 15% trường hợp mang thai song sinh có chung một bánh rau.Điều này có nghĩa là tỷ lệ mắc hội chứng truyền máu song thai cho bất kỳtrường hợp mang thai nào là 1/1.000

Hội chứng này, được mô tả lần đầu tiên vào năm 1875 bởi nhà sản khoanước Đức Friedrich Schatz, hầu như chỉ xảy ra trong song thai một bánh rauvới dấu hiệu mô tả là chệnh lệch nhiều về trọng lượng giữa 2 thai Đến nay,các nhà khoa học vẫn chưa trả lời được câu hỏi vì sao hội chứng này chỉ pháttriển trên một số ít trường hợp song thai một bánh nhau và cơ chế bệnh sinhvẫn chưa được tìm ra một cách rõ ràng Tuy nhiên, các nhà khoa học đã chỉ rarằng khoảng 85% các trường hợp song thai một bánh nhau có sự thông nốigiữa mạch máu của hai thai nhi ở trong bánh nhau dạng cầu nối động mạch -động mạch, tĩnh mạch - tĩnh mạch hoặc động mạch - tĩnh mạch; có thể có 1, 2hoặc 20, 30, 50 cầu nối, hoàn toàn ngẫu nhiên và khác nhau giữa các trườnghợp Hiện tượng này dẫn đến sự mất cân bằng cấp máu giữa hai thai Vì vậy,một trong hai thai sẽ trở thành người truyền máu (thai cho) trong khi thai cònlại sẽ được nhận máu (thai nhận) Đây là một tình trạng nguy hiểm cho cả 2thai Thai truyền nhiều máu đi thường sẽ có kích thước nhỏ hơn và bị thiếuchất dinh dưỡng, cũng như oxy, trong khi thai nhận nhiều máu lại có một hệtuần hoàn luôn phải làm việc quá tải, dẫn đến suy giảm chức năng tim mạch

Hình 1.2 Cơ chế hội chứng truyền máu song thai

Theo y văn, trường hợp được phát hiện sớm nhất là khi thai được 13 tuầntuổi, đa số Hội chứng này thường xảy ra trong ba tháng giữa của thai kỳ.Chẩn đoán sớm hội chứng truyền máu song thai thông qua việc siêu âm

và sàng lọc trước sinh, trước khi thai phụ cảm nhận được các triệu chứng trênlâm sàng Biểu hiện sớm trên Siêu âm là dấu hiệu chệnh lệch lượng nước ốigiữa hai buồng ối: thiểu ối, kích thước bàng quang nhỏ hoặc không quan sátthấy ở thai cho và dấu hiệu đa ối, kích thước bàng quang to ở thai nhận Trungtâm nghiên cứu bào thai Châu Âu [7] đã đưa ra một ngưỡng đo ối như sau:góc ối lớn nhất > 8 cm trước 20 SA và 10 cm sau 20 SA được chẩn đoán là đa

ối Góc ối lớn nhất <2 cm được chẩn đoán là thiểu ối Tiếp sau đó là các biểuhiện bất thường về doppler, dấu hiệu phù thai, thai lưu Dấu hiệu chệnh lệch

về cân nặng giữa hai thai chỉ gặp khoảng 50% các ca TTTS, nên ngày nay dấuhiệu này không phải là dấu hiệu tin cậy nhất để chẩn đoán sớm TTTS

1.2 Sinh lý bệnh

1.2.1 Sự mất cân bằng giữa các cầu nối mạch

Các cầu nối mạch trong bánh rau đóng vai trò quan trọng trong sinh lýbệnh của hội chứng truyền máu Các trường hợp song thai hai bánh rau không

có các cầu nối mạch này nên không bị hội chứng truyền máu Các trường hợpsong thai một bánh rau chiếm 2/3 các trường hợp song thai một noãn Cácnghiên cứu tiêm chất màu vào bánh rau sau khi đẻ của các trường hợp hộichứng truyền máu cho thấy có 4 loại cầu nối mạch máu:

- Cầu nối động mạch - động mạch (ĐM-ĐM)

ĐM và TM-TM có thể được quan sát rõ ràng trên bề mặt bánh rau Dòng chảytrong các cầu nối ĐM-ĐM và TM-TM là hai chiều và phụ thuộc vào áp lựcthủy tĩnh trong từng thai nhi.

Mặc dù cầu nối mạch được quan sát thấy trong hầu hết các trường hợpsong thai một bánh rau nhưng chỉ có 9-15% các trường hợp này phát triểnthành hội chứng truyền máu [1] Cho đến nay,quá trình hình thành và pháttriển hội chứng truyền máu của song thai một bánh rau vẫn chưa được biếtđến một cách tường tận Tuy nhiên, có một giả thiết được đặt ra là vào tuầnthứ 5 của thai nghén, khi các lông rau phát triển và hình thành cây tĩnh mạch

và cây động mạch cho từng thai nhi thì có sự chồng chéo giữa các nhánh củacác cây mạch máu của thai nhi này với các nhánh của cây mạch máu của thainhi kia, dẫn đến các cầu nối mạch máu giữa 2 thai [5] Khi dùng máy tính đểdựng hình bánh rau trong HCTM thì thấy rằng nếu số lượng các cầu nối mạchkhông cân bằng (ví dụ: số cầu nối ĐM-TM từ thai này sang thai kia nhiều hơn

số cầu nối ĐM-TM theo hướng ngược lại) thì sẽ làm tăng áp lực thủy tĩnh và

áp lực thẩm thấu ở một thai và dẫn đến hội chứng truyền máu Nếu số lượngcầu nối này cân bằng tức là số cầu nối ĐM-TM của hai thai là bằng nhau thìhội chứng truyền máu không sảy ra

Thêm nữa, các nghiên cứu về bánh rau đã chỉ ra rằng các cầu nối

ĐM-ĐM có vai trò bảo vệ chống lại HCTM Hai nghiên cứu của Denbow vàLopriore về bánh rau của các trường hợp song thai một bánh rau cho thấykhoảng 95% có cầu nối ĐM-TM và 70-85% có cầu nối ĐM-ĐM Ngược lạivới cầu nối ĐM-TM, các cầu nối ĐM-ĐM rất hiếm khi xuất hiện cùng vớiHCTM [6],[7]

1.2.2 Đáp ứng của tim mạch với sự mất cân bằng tuần hoàn

Hậu quả của HCTM là máu từ tuần hoàn của một thai (thai cho) sẽ chảysang hệ tuần hoàn của thai kia (thai nhận) dẫn đến thai cho bị giảm khốilượng tuần hoàn trong khi thai nhận lại bị tăng khối lượng tuần hoàn Thaicho sẽ cố gắng để khôi phục lại khối lượng tuần hoàn trong lòng mạch bằngcách tiết ra các chất trung gian vận mạch Nồng độ vasopressin trong thai chotăng lên gấp 3 lần thai nhận [8] Hệ thống renin-angiotensin trong thai chocũng hoạt động để cố gắng cân bằng lại khối lượng tuần hoàn Nghiên cứuthận thai nhi khi khám nghiệm tử thi của những thai chết trong tử cung doHCTM cho thấy nồng độ renin tăng cao và loạn sản ống thận ở thai cho [9].Rối loạn này dẫn đến thiểu niệu và hậu quả cuối cùng là hết ối và thai cho sẽ

bị ép vào một góc tử cung do không có nước ối

Trái ngược với thai cho, thai nhận sẽ bị tăng khối lượng tuần hoàn Sựtăng khối lượng tuần hoàn ở thai nhận này sẽ làm tâm nhĩ của thai bị căng ra

và kích thích giải phóng ANP (atrial natriuretic peptid) và BNP (brainnatriuretic peptid) Nồng độ trung bình của ANP ở thai nhận tăng cao gấp 3lần thai cho trong khi nồng độ trung bình của BNP tăng cao gấp 2 lần Haichất này có tác dụng kích thích bài tiết natri qua đường tiết niệu và giãn mạchmạnh dẫn đến bài tiết nước tiểu nhiều và đa ối ở thai nhận [10]

Những thay đổi về tim mạch trong thai nhận thường xuất hiện sớm hơn ởthai cho Ban đầu, thai nhận cố gắng cân bằng khối lượng tuần hoàn bằngcách tăng thể tích nước tiểu Sau đó, khi những rối loạn bên trong thai cho trởnên nặng nề hơn, nồng độ renin, angiotensin và vasopressin tăng cao dần bêntrong thai cho và chúng sẽ đi qua các cầu mạch để sang thai nhận Những chấttrung gian hóa học này có tác dụng làm co mạch, tăng huyết áp ở thai nhận[11] Siêu âm Doppler tim thai nhận cho thấy áp lực tâm thu ở val 3 lá thainhận tăng gấp đôi thai bình thường [12] Tất cả những thay đổi này ở thainhận đều làm tăng huyết áp, co mạch, tăng lượng nước tiểu và hậu quả sẽ là

đa ối ngày càng tăng

Tăng khối lượng tuần hoàn và nồng độ bất thường các chất trung gianvận mạch dẫn đến phì đại cơ tim, giãn buồng tim và rối loạn chức năng tim ởthai nhận Những bất thường về đường ra ở tâm thất phải bao gồm hẹp độngmạch phổi về chức năng hoặc giải phẫu xuất hiện ở khoảng 10% số thai nhậntrong hội chứng truyền máu [13],[14] Phì đại cơ tim có thể gặp ở một hoặc cảhai bên tâm thất của thai nhi (phì đại cơ tim được định nghĩa là thành tâm thấthoặc vách ngăn giữa hai tâm thất dầy gấp 2 lần SD so với bình thường ở cùngtuổi thai) Siêu âm tim thai nhi cũng chỉ ra rằng những rối loạn thường gặp ởtâm nhĩ và tâm thất phải cao gấp 2-3 lần ở bên tim trái Điều này cũng dễ giảithích vì trong thai nhi tâm thất phải chiếm vai trò chủ đạo Tăng gánh cho cobóp cơ tim và hở van 3 lá nặng có thể nhận biết bằng một sóng a-wave trênsiêu âm Doppler ống tĩnh mạch Tăng áp lực của động mạch phổi có thể đượcnhận biết bằng dấu hiệu đảo ngược tín hiệu doppler mạch của ống động mạch

từ cung động mạch chủ [15]

Tất cả các biến đổi về sinh lý bệnh ở thai nhận sẽ làm tăng huyết áptrong lòng tĩnh mạch và hạn chế hấp thu dịch từ khoảng kẽ và mạch bạchhuyết Điều này sẽ gây ra phù thai nhận [16].

1.3 Triệu chứng lâm sàng và chẩn đoán

Hội chứng truyền máu được chẩn đoán chủ yếu dựa vào siêu âm Bệnhdiễn biến thầm lặng, hầu như không biểu hiện lâm sàng gì cho đến giai đoạncuối Các triệu chứng lâm sàng chỉ bộc lộ ra khi tử cung bị căng quá mức do

đa ối [17]

Hội chứng truyền máu được nghi ngờ khi siêu âm thấy song thai mộtbánh rau cùng với đa ối và thiểu ối đi kèm với nhau Trước 20 tuần thainghén, đa ối và thiểu ối được chẩn đoán khi một túi ối sâu nhất >8cm và

<2cm Sau 20 tuần, chẩn đoán đa ối khi túi ối sâu nhất >10cm [18]

Trong trường hợp nặng, túi ối của thai cho gần như không còn nước ốihoặc hết ối, thai nhi gần như bị ép chặt vào thành tử cung, màng ối của thai épchặt vào cơ thể thai nhi Trái ngược với thai cho,thai nhận vận động tự dotrong lượng nước ối rất nhiều Đa ối ở thai nhận có thể làm cho ngắn chiều dài

cổ tử cung lại

Những chẩn đoán phân biệt khác cũng cần được cân nhắc khi trọnglượng thai và lượng nước ối không tương ứng với nhau như suy tuần hoàn rauthai, bất thường bẩm sinh (bất sản thận ở một thai gây thiểu ối), bất thườngdây rốn, nhiễm trùng ối, vỡ ối non ở một túi ối cũng có thể gây mất tương ứnglượng nước ối giữa hai thai

Tình trạng song thai một bánh rau xuất hiện một thai thiếu máu, một thai

đa hồng cầu (TAPS: Twin anemia-polycythemia sequence) có thể được coi làhình thái nhẹ của HCTM khi có sự chênh lệch hemoglobin ở hai thai nhưngkhông có đa ối và thiểu ối [19] TAPS có thể xuất hiện tự nhiên trong 3 thángcuối ở các trường hợp song thai một bánh rau mà không có triệu chứng củaHCTM trước đó với tỷ lệ 3-6% [19] 2-13% các trường hợp HCTM đã được điềutrị bằng laser có thể bị TAPS trong cuối ba tháng giữa hoặc ba tháng cuối [20].Nghiên cứu rau thai lấy ra từ HCTM đã được điều trị bằng laser sau đóphát triển thành TAPS cho thấy vẫn tồn tại những cầu nối mạch trong bánhrau Trong hầu hết các trường hợp, những cầu nối mạch tồn dư này là nhữngcầu nối ĐM-TM rất nhỏ (<1mm) trong khi không có các cầu nối ĐM-ĐM.Những cầu nối mạch tồn dư này gây ra hiện tượng truyền máu từ từ và nhẹdẫn đến thiếu máu ở một thai trong khi đa hồng cầu ở thai còn lại Quá trìnhnày diễn ra rất chậm giúp cho huyết động của cả hai thai có sự thích nghi nênkhông xuất hiện thiểu ối và đa ối ở hai buồng ối [21]

TAPS có thể được chẩn đoán trước sinh bằng siêu âm Doppler độngmạch não giữa Qua siêu âm, tốc độ động mạch não giữa của thai cho tănghơn 1,5 lần thai bình thường ở cùng tuổi thai (1,5 MoM), tốc độ động mạchnão giữa của thai cho giảm dưới 0,8 lần thai bình thường ở cùng tuổi thai(0,8MoM) [20] Mất cân đối trọng lượng thai có thể xuất hiện Trong trườnghợp nặng, thai nhận bị đa hồng cầu nặng có thể dẫn đến tắc mạch trong thainhi hoặc bánh rau trong khi thai cho thiếu máu nặng và bị phù thai Sau khisinh, TAPS được chẩn đoán khi sự chênh lệch hemoglobin giữa hai thai

>8,0g/dL, tỷ lệ hồng cầu lưới ở thai cho / thai nhận >1,7 và khi làm giải phẫubánh rau thấy những cầu nối ĐM-TM nhỏ trên bề mặt bánh rau [19].

1.4 Chẩn đoán giai đoạn

1.4.1 Phân loại của Quintero

Quintero đề xuất 5 giai đoạn của bệnh dựa trên những dấu hiệu siêu âmthai cùng với Doppler đo trở kháng động mạch, tĩnh mạch rốn và ống tĩnhmạch [22]

- Giai đoạn I: xuất hiện đa ối ở thai nhận, thiểu ối ở thai cho, vẫn quansát được bàng quang của thai cho Doppler ở cả hai thai vẫn bình thường

- Giai đoạn II: xuất hiện đa ối ở thai nhận, thiểu ối ở thai cho, không quansát được bàng quang của thai cho Doppler ở cả hai thai vẫn bình thường

- Giai đoạn III: xuất hiện đa ối ở thai nhận, thiểu ối ở thai cho, khôngquan sát được bàng quang của thai cho Siêu âm Doppler bất thường:

+ Động mạch rốn: mất phức hợp cuối tâm trương hoặc xuất hiện dòngchảy đảo chiều (thai cho)

+ Ống tĩnh mạch: có sóng đảo chiều (thai cho)

Mặc dù Quintero đã cố gắng đưa ra một phương pháp phân loại để tiêuchuẩn hóa và tiên lượng bệnh nhưng vẫn có một số hạn chế Có những trườnghợp không điển hình như thai cho có thể vẫn quan sát được bàng quang nhưng

lại kèm theo bất thường về Doppler động mạch rốn Ngoài ra, thông thường

giai đoạn cao hơn thường đi kèm với tiên lượng kém hơn nhưng không phảitất cả các trường hợp HCTM đều đi theo tiến trình này Nhiều trường hợp saukhi được chẩn đoán HCTM, thai nhi nhanh chóng chuyển từ giai đoạn I sanggiai đoạn III nhưng sau đó có thể lại phục hồi trở lại giai đoạn I (15%) và II(60%) [23]

1.4.2 Phân loại của Cincinnati

Phân loại Cincinnati dựa vào hệ thống phân loại Quintero phối hợp với

hệ thống tính điểm tim mạch Hệ thống phân loại này chia giai đoạn III vủaQuintero ra 3 giai đoạn nhỏ hơn là A,B,C dựa vào tiến triển xấu dần của 3thông số trên siêu âm tim ở thai nhận: mức độ nặng của hở van hai lá, độ dàythành tâm thất, chức năng tâm thất được đánh giá theo chỉ số Tei Hệ thốngphân loại này vượt trội hơn hệ thống phân loại của Quintero dựa trên nhữngđặc điểm của siêu âm tim thai nhi [24]

1.4.3 Chẩn đoán phân biệt

Chẩn đoán phân biệt HCTM trong song thai với một số trường hợp songthai có biểu hiện khác nhau về sự phát triển của hai thai và về lượng nước ốigiữa hai buồng ối:

- Thiểu năng bánh rau

- Dị tật bẩm sinh: một thai không có thận…

- Bất thường vị tri bám dây rốn.

- Nhiễm trùng trong tử cung: nhiễm cytomegalovirus

- Vỡ ối non hoặc vỡ ối sớm của một trong hai buồng ối

 Hội chứng TRAP hay còn gọi là song thai không tim là 1 thể thường gặp củaHCTM trong song thai, chiếm tỷ lệ 1% song thai 1 noãn, 1/150000 tống số đẻ.Đây là một bất thường của song thai 1 noãn, trong đó 1 thai phát triển bìnhthường, 1 thai không có tim Thai nhi bất thường này có dây rốn cắm trực tiếpvào dây rốn của thai nhi bình thường Máu nuôi thai nhi bất thường đến từthai nhi bình thường, do đó thai nhi bình thường còn gọi là thai nhi bơm máu.Trong một số trường hợp, dòng máu từ thai nhi bơm máu truyền sang thai nhibất thường tự ngừng lại và thai nhi bất thường sẽ ngừng tăng trưởng Trongnhững trường hợp còn lại, thai nhi bất thường sẽ tiếp tục phát triển với máunuôi từ thai nhi bơm máu Kết quả của các thai kỳ này là thai nhi bơm máu bịsuy tim, thiểu ối và bị tử vong trong hơn 50% trường hợp nếu không đượcđiều trị [25]

1.5 Điều trị

Chẩn đoán hội chứng truyền máu là 1 dấu hiệu tiên lượng rất xấu chosong thai một bánh rau hai buồng ối Tiên lượng phụ thuộc vào thời điểm xảy

ra HCTM và các dấu hiệu xuất hiện trong quá trình theo dõi

HCTM có thể được điều trị theo các cách sau:

- Theo dõi không can thiệp

- Chọc hút nước ối

- Mở vách ngăn buồng ối giữa hai thai

- Giảm thiểu thai chọn lọc

- Đốt cầu nối mạch bằng laser qua nội soi buồng ối

1.5.1 Theo dõi không can thiệp

- Giai đoạn 1: nhiều nghiên cứu theo dõi tiến triển của HCTM bắt đầu từ

giai đoạn I theo Quintero cho thấy tỷ lệ tiến triển sang giai đoạn nặng hơn củabệnh chỉ từ 10-46%, tỷ lệ trung bình là 24% [26],[27] Tuy nhiên, một nửa số

ca bệnh này đã được can thiệp bằng chọc hút ối (95%) hoặc đốt mạch bằnglaser (5%) Trong một nghiên cứu theo dõi HCTM đã kết luận rằng các canthiệp giúp cải thiện các biến chứng não dài hạn của thai nhi sinh ra (không cótrẻ nào trong 16 thai nhi bị HCTM được can thiệp bị chậm phát triển trí tuệ sovới 7 trẻ trong 18 thai nhi bị HCTM được theo dõi không can thiệp) Tuy nhiên,

tỷ lệ sống của thai sau khi can thiệp thấp hơn so với điều trị bảo tồn (30/40 thainhi điều trị bằng laser so với 52/60 thai nhi được điều trị bảo tồn) [28]

Do không có đầy đủ dữ liệu về tỷ lệ tiến triển của bệnh cũng như kết quảđiều trị bảo tồn với các trường hợp HCTM nên hội thảo đồng thuận được tổchức bởi Mạng lưới điều trị thai nhi Bắc Mỹ đã đưa ra kết luận rằng có không

có chiến lược điều trị tối ưu cho các trường hợp HCTM nhẹ [29]

Giai đoạn 2 hoặc nặng hơn: một nghiên cứu của MEDLINE tổng hợp 28nghiên cứu với 68 thai phụ bị HCTM mà không được điều trị gì từ 1966 đến

1991 cho thấy: tỷ lệ sống chu sinh là 30%; tuổi thai khi được chẩn đoán là:

<24 tuần (30%); <26 tuần (33%); <28 tuần (27%) 9 trong số 12 trẻ sinh rađược theo dõi phát triển thần kinh bình thường [30] Những dữ liệu trên cũngnhư những tác dụng không mong muốn khi can thiệp trong HCTM cho thấy

chỉ nên can thiệp với những trường hợp HCTM nặng hoặc bệnh tiến triểnnặng lên.

ối ở buồng ối thai cho [31]

Không có chỉ định tuyệt đối khi nào bắt đầu chọc hút ối mà hoàn toànphụ thuộc chủ quan của thầy thuốc lâm sàng Chọc ối được chỉ định để làmgiảm triệu chứng cho người mẹ khi đa ối gây khó thở hoặc làm giảm chiều dài

cổ tử cung gây nguy cơ đẻ non Chọc ối dường như là phương pháp hiệu quảnhất để kéo dài tuổi thai ở những trường hợp HCTN nhẹ khi tuổi thai lớn hơn

26 tuần

Chọc hút nước ối không được khuyến cáo sử dụng cho giai đoạn đầu củaHCTM vì những biến chứng do thủ thuật chọc ối có thể là chống chỉ định

hoặc hạn chế sự thành công của phương pháp đốt laser qua soi buồng ối saunày Nhứng biến chứng của chọc ối có thể là thủng màng ối, phân tách màng

ối với màng đệm, chảy máu trong buồng ối, ối vỡ non,…[32]

1.5.4 Mở vách ngăn màng ối giữa hai thai

Mục đích của mở vách ngăn màng ối giữa hai thai là làm cân bằng thểtích nước ối và áp lực giữa hai khoang ối Trên mô hình máy tính về HCTM,lượng nước ối tăng lên trong buồng ối của thai cho sẽ kích thích thai nhi nuốtnước ối và tăng khối lượng tuần hoàn Do đó làm giảm quá trình tiến triển củaHCTM Cũng giống như chọc hút ối, cắt vách ngăn màng ối có tác dụng kéodài tuổi thai, nhất là với những thai trên 26 tuần [33]

Cắt bỏ vách ngăn màng ối thường được thực hiện độc lập nhưng có thểđược thực hiện cùng với chọc hút nước ối Khi được thực hiện độc lập, kimchọc tủy sống dài kích thước 22 gauge được đưa qua buồng ối của thai cho rồi

đi vào buồng ối của thai nhận dưới hướng dẫn của siêu âm Chỉ cần chọc mộtlần kim này qua vách ngăn màng ối Chọc nhiều lần có thể làm rách màng ối

và có thể làm kẹt dây rốn vào lỗ này Nếu được thực hiện cùng chọc hút ối,sau khi chọc hút ối kim có kích thước 18 gauge sẽ được thay thế bởi kim cókích thước 22 gauge để chọc qua màng ngăn ối

Sau thủ thuật 24 giờ cần siêu âm lại để chắc chắn lượng nước ối của haibên buồng ối đã bằng nhau Màng ngăn ối sau thủ thuật cần được nhìn thấy diđộng dễ dàng để đảm bảo áp lực hai bên buồng ối đã cân bằng

Moise đã thực hiện một thử nghiệm lâm sàng so sánh chọc hút ối với cắt

bỏ vách ngăn màng ối được thực hiện trên 73 thai phụ bị HCTM dưới 24 tuầncho thấy: không có sự khác biệt về tỷ lệ sống một thai hoặc cả hai thai giữa 2

nhóm Nghiên cứu không theo dõi sự phát triển thần kinh sau này của trẻ Lợiích lớn nhất của cắt bỏ vách ngăn màng ối so với chọc hút nước ối là thai phụcần phải làm thủ thuật ít lần hơn (46% so với 69%,p=0,04) Cho dù có lợi ích

rõ ràng hơn nhưng các bác sỹ lâm sàng vẫn chọn chọc hút ối như lưa chọnđầu tay của họ vì kỹ thuật cắt bỏ vách ngăn màng ối khó hơn, đòi hỏi kỹ thuậtcao hơn [34]

1.5.5 Hủy thai có chọn lọc

Hủy thai có chọn lọc có thể là lựa chọn tối ưu khi HCTM có biến chứng

đe dọa tính mạng của một trong các thai nhi hoặc khi không thực hiện đượcđiều trị laser (thai cho bị mắc kẹt, bị ép chặt vào bánh rau nơi có các cầu nốimạch hoặc chảy máu nhiều khi điều trị laser làm cản trở tầm nhìn trong buồng

ối nên không tiếp tục được thủ thuật) Sau khi điều trị laser, HCTM tái pháthoặc TAPS cũng là những chỉ định của hủy thai có chọn lọc [35] Nhiềuchuyên gia thậm chí còn ủng hộ chỉ định hủy thai chọn lọc cho mọi trườnghợp HCTM ở giai đoạn nặng (thai nhận bị suy tim nặng hoặc thai cho chậmphát triển nặng)

Hủy thai được tiến hành dưới sự hướng dẫn của siêu âm Dao điện 2 cực

sẽ được đưa vào để đốt khoảng 3mm dây rốn của thai cần hủy Hủy thai cũng

có thể được tiến hành bằng dao laser khi nội soi buồng ối nhưng có tỷ lệ thấtbại khoảng 5% trong khi dùng dao 2 cực hầu như không có thất bại

Thai có tiên lượng ít khả năng sống hơn sẽ được lựa chọn để hủy thai.Tiên lượng này không phụ thuộc vào thai phải hủy là thai cho hay thai nhận[36] Hủy thai nhận thường dễ dàng hơn thai cho vì dây rốn có thể được nhìnthấy rõ ràng trong điều kiện đa ối Ngược lại, thiểu ối ở thai cho sẽ làm chothủ thuật trở nên khó khăn hơn Trong những trường hợp này, dây rốn của thai

cho có thể được kẹp xuyên qua màng ngăn giữa 2 buồng ối sau khi dụng cụđược đưa vào buồng ối của thai nhận Tuy nhiên, thủ thuật này có thể gây ráchmàng ngăn giữa hai buồng ối và nguy cơ kẹt dây rốn sau này Trong trườnghợp cần hủy thai cho thầy thuốc có thể bơm dịch vào buồng ối thai cho đểgiúp cho thủ thuật tiến hành thuận lợi hơn.

Taylor đã thực hiện một nghiên cứu gồm 15 ca bệnh HCTM được điềutrị hủy thai chọn lọc bằng dao điện 2 cực cho thấy tỷ lệ sống của thai còn lại

là 87% nhưng tỷ lệ vỡ ối sớm trong vòng 3 tuần sau thủ thuật là 20% [37].Một nghiên cứu khác thực hiện hủy thai bằng dao hai cực trên 22 ca báo cáo

tỷ lệ sống của thai còn lại là 77% Chỉ có một trường hợp chậm phát triển trítuệ khi 16 tháng tuổi [38] Nghiên cứu thứ 3 của Lewi trên 24 ca HCTM báocáo tỷ lệ sống là 92% (1 thai chết và 3 trẻ chết chu sinh) Chỉ có một trườnghợp chậm phát triển vận động nhẹ khi 18 tháng tuổi [36]

Có thể sự ngắt tuần hoàn đột ngột ở một thai đã giúp ngăn ngừa hiệntượng hạ huyết áp, tránh hiện tượng thiếu máu và tổn thương thần kinh ở thaicòn lại

1.5.6 Đốt cầu nối mạch bằng laser qua nội soi buồng ối

Đốt cầu nối mạch bằng laser qua nội soi buồng ối được thực hiện lần đầutiên bởi De Lia năm 1990 Ngày nay, kỹ thuật này được thực hiện rộng rãitrên thế giới và được coi như phương pháp điều trị hiệu quả nhất cho cáctrường hợp HCTM nặng từ 16 đến 26 tuần [39] Phương pháp này mang lạikết quả vượt trội hơn hẳn so với chọc hút ối Nghiên cứu của Senat thực hiện

so sánh 72 thai phụ điều trị laser và 70 thai phụ điều trị chọc hút ối sau khiđược chẩn đoán HCTM nặng ở 3 tháng giữa cho thấy: nhóm được điều trị

bằng laser có tỷ lệ sống của ít nhất một thai tại thời điểm 28 ngày sau sinh và

6 tháng sau sinh cao hơn có ý nghĩa thống kê nhóm được điều trị bằng chọchút ối (76% so với 56 %); nhóm điều trị bằng laser có tỷ lệ nhũn não thấp hơn(6% so với 14%); tỷ lệ sống mà không có tổn thương não sau khi sinh 6 thángcao hơn (52% so với 31%) [40]

Một tổng hợp các nghiên cứu về HCTM so sánh giữa chọc hút ối và điềutrị laser cho thấy khả năng sống sót của các trường hợp được điều trị laser caogấp đôi trong khi các tổn thương thần kinh của những đứa trẻ sinh ra giảm đi80% (tỷ lệ sống có OR=2,04; 95%CI; 1,52-2,76; tỷ lệ tổn thương thần kinh cóOR=0,20; 95% CI; 0,12-0,33) [41]

Hình 1.3 Kỹ thuật phẫu thuật laser quang đông điều trị HCTM dưới

hướng dẫn siêu âm [ 42 ]

FDA của Mỹ chỉ cho phép thực hiện điều trị laser cho tuổi thai từ 16 đến

26 tuần vì khi thực hiện điều trị laser cho HCTM ở giai đoạn muộn của 3

tháng giữa sẽ có một số hạn chế sau: tuổi thai này sẽ xuất hiện chất gây củathai nhi trong nước ối gây cản trở tầm nhìn, các cầu nối mạch ở bánh rau tohơn nên khó làm tắc mạch hơn, thành cơ tử cung dày hơn cũng làm khó khănhơn khi đưa dụng cụ nội soi buồng ối qua cơ tử cung Một số trung tâm ởchâu Âu và Canada vẫn thực hiện điều trị laser cho tuổi thai trên 26 tuần vàmột vài nghiên cứu cho thấy tỷ lệ mắc bệnh ở trẻ sơ sinh khi được điều trịlaser thấp hơn so với điều trị bằng chọc hút ối (0 so với 27%;p=0,02) [43].Hầu hết các trung tâm sử dụng giảm đau tại chỗ khi tiến hành thủ thuật.Giảm đau vùng hoặc giảm đau toàn thân chỉ sử dụng trong trường hợp hạnchế hô hấp do đa ối nặng.

Dụng cụ nội soi buồng ối được đưa vào buồng ối qua thành bụng của mẹ

để vào buồng ối Vị trí chọc cần được lựa chọn sao cho dụng cụ laser có thểtiếp cận vào bánh rau tại vùng nằm giữa 2 cuống dây rốn Dụng cụ soi buồng

ối có đường kính 2-3mm có thể được chọc trực tiếp qua da hoặc qua đườngrạch da nhỏ Dụng cụ được đưa vào buồng ối của thai nhận dưới hướng dẫncủa siêu âm Thầy thuốc cần quan sát được vị trí bám của màng ngăn giữa haibuồng ối trên bề mặt bánh rau và vị trí của cuống dây rốn Năng lượng laser(từ 20-40 watts từ diod) được dẫn đến mạch máu bởi dây fiber 400-600 microquartz có thể điều khiển và được đặt trong nòng của dụng cụ soi buồng ối.Một đường dẫn khác trong nòng dụng cụ soi ối dùng để rửa liên tục, giúp chothầy thuốc có phẫu trường tốt nhât Sau khi đốt các cầu nối mạch trên bề mặtbánh rau, nước ối sẽ được hút bớt cho đến khi lượng nước ối trở về bìnhthường trên siêu âm

Vào giai đoạn mới bắt đầu thực hiện điều trị laser, tất cả các mạch máutrên bề mặt bánh rau chạy ngang qua ranh giới của màng ngăn giữa 2 buồng

ối đều bị đốt laser Sau đó, Quintero đã đề xuất kỹ thuật đốt laser chọn lọc(SLPCV: selective laser photocoagulation) để xác định chính xác hơn nhữngcầu nối mạch cần được đốt Để thực hiện kỹ thuật này, trước hết cần lập đượcbản đồ các cầu nối mạch ĐM-TM, TM-ĐM, ĐM-ĐM rồi đốt lần lượt các cầunối mạch theo thứ tự trên Các loại cầu nối mạch được xác định dựa vào cácđặc điểm của chúng khi quan sát qua nội soi buồng ối Các cầu nối mạch ĐM-

TM và TM-ĐM thường là những mạch đơn độc chạy từ phía thai cho sangthai nhận, những mạch máu này nổi lên khi có dòng máu chạy qua rồi đi vàobánh rau thì ngay lập tức một mạch máu gần đấy nổi lên rồi biến mất theohướng ngược lại Những cầu nối động mạch chứa máu ít oxy nên có màu sẫmhơn trong khi những cầu nối tĩnh mạch chưa máu giàu oxy nên có màu đỏtươi Những cầu nối ĐM-ĐM là những mạch máu kết nối quanh co trên bềmặt bánh rau [44],[45]

Kỹ thuật này khi thực hiện lần đầu tiên giúp tăng tỷ lệ ít nhất một thaisống hơn khi so sánh với đốt không chọn lọc(83% so với 61%) Ở những lượtthực hiện tiếp theo tỷ lệ ít nhất một thai sống đạt được 93% so với 50% khiđốt không chọn lọc Tỷ lệ chết cả hai thai sau điều trị bằng kỹ thuật này giảmmột cách rõ rệt (5,6% so với 22%) [44],[45] Sau đó, Quitero tiếp tục cải tiến

kỹ thuật Ông không chỉ đốt chọn lọc các mạch máu mà còn đốt các cầu nốiĐM-TM, TM-ĐM, ĐM-ĐM lần lượt theo thứ tự có chọn lọc giúp giảm 40-50% tỷ lệ chết trong tử cung của một trong hai thai so với đốt có chọn lọcnhưng không tuân theo tuần tự trên Đốt tuần tự có chọn lọc giúp tăng gấp đôikhả năng sống chu sinh của cả hai thai [46]

Trong trường hợp bánh rau nằm ở trung tâm mặt trước của tử cung, thủthuật sẽ trở nên khó khăn hơn do góc nhìn và tiếp cận vị trí đốt mạch máukhông thuận lợi Đã có rất nhiều sáng tạo được đề xuất để giải quyết vấn đề.Gần đây, những dụng cụ soi ối dây mềm đã giải quyết được vấn đề này Dụng

cụ soi ối này có thể được đưa vào từ thành bên tử cung sau đó có thể uốn cong

ra phía trước 30 độ để có góc nhìn vao bánh rau dễ dàng hơn Tuy nhiên, sốlượng bệnh nhân cần làm bằng dụng cụ này rất ít nên chưa có báo cáo nàođược thực hiện

Đốt cầu nối mạch bằng laser qua nội soi buồng ối là phương pháp điềutrị hiệu quả nhất trong HCTM nhưng có thể gặp mốt số biến chứng Biếnchứng hay gặp nhất của nội soi ối là ối vỡ non Tỷ lệ vỡ ối sau thủ thuật trongvòng 1 tuần là 7% và trong vòng 3 tuần là 17% [47] Các biến chứng khác là:

rò nước ối vào khoang phúc mạc của mẹ (7%), ra máu âm đạo (4%), rau bongnon (2%), nhiễm trùng ối (2%) [48],[49],[50]

Những nghiên cứu về bánh rau của những trường hợp HCTM sau khiđiều trị laser cho thấy vẫn còn những cầu nối mạch nhỏ hoặc mới xuất hiệnhoặc vẫn tồn tại sau điều trị ở một phần ba trường hợp Điều này làm choHCTM vẫn tồn tại sau điều trị hoặc chuyển sang một thể nhẹ hơn là hộichứng TAPS [21] TAPS được chẩn đoán dựa vào siêu âm đã được trình bày ởphần trước Có nhiều cách để điều trị TAPS bao gồm: đốt laser lại, hủy thaichọn lọc, điều trị bảo tồn nhưng cách điều trị nào là tối ưu vẫn cần đượcnghiên cứu tiếp

Một nghiên cứu tổng kết biến chứng của các trường hợp HCTM sau điềutrị laser cho thấy: 20% trường hợp chết cả hai thai; 30% trường hợp chết mộtthai; 50% trường hợp cả hai thai sống; 4-12% chết sơ sinh; 2-33% có tổnthương não [41]

Một nghiên cứu trên 682 bệnh nhân có HCTM tại 2 trung tâm điều trịthai nghén, áp dụng điều trị laser đốt chọn lọc các cầu mạch và đốt tuần tự có

chọn lọc các cầu nối mạch cho kết quả khả quan hơn, 88-92% trường hợp có

ít nhất một thai sống, 59-79% cả hai thai cùng sống [51]

Một nghiên cứu của Hà Lan theo dõi 278 trẻ được sinh ra sau khi điều trịlaser vì HCTM cho đến khi 2 tuổi tại 3 trung tâm điều trị tại Châu Âu từ năm

2000 đến 2005 cho kết quả 50 trẻ bị các vấn đề về thần kinh (18%) bao gồm [52]:

- 28% chậm phát triển vận động

- 20% chậm phát triển trí tuệ

- 10% chậm phát triển vận động và trí tuệ

- 22% bại não và chậm phát triển vận động

- 6% bại não và chậm phát triển trí tuệ

- 6% bãi não đơn thuần

- 2-4% mù đơn thuần hoặc điếc đơn thuần hoặc phối hợp với chậmphát triển trí tuệ và vận động

(có thể gọi là Flt-1) [53] Tăng biểu hiện của VEGF liên quan đến sự pháttriển của một số bệnh lý như ung thư và các bệnh lý liên quan đến mạch máu.VEGF-A là một yếu tố tăng trưởng gây ra angiogenic có nguồn gốc từ đạithực bào, đã được chứng minh là yếu tố angiogenic mạnh, là yếu tố quantrọng đối với angiogenesis nhau thai và cũng như là một yếu tố thẩm thấu dẫnđến sự rò rỉ mạch máu [54] VEGF-C và VEGF-D phát sinh từ các tế bào NK

và chủ yếu liên quan đến sự hình thành lymphangiogenesis, quá trình này tạo

ra các mạch bạch huyết mới Ngược lại với vai trò angiogenic, VEGFR-1 hòatan và Endoglin hoạt động như chất ức chế tự nhiên của VEGF-A và TGF-β1,

và do đó được coi là chống angiogenic [55] Những yếu tố này có thể chiếm

ưu thế trong tác động cục bộ khi các mô tổng hợp các protein liền kề Quátrình hình thành nhau thai gồm sự hình thành mạch máu rất quan trọng đối vớithai nhi và nhau thai để tạo điều kiện cung cấp dưỡng chất và oxy

Sự hình thành các mạch máu bào thai ở nhau thai được cho là do cáchoạt động của các yếu tố tăng trưởng và các thụ thể angiogenic của chúng chứkhông phải là tác động của trophoblast, và liên quan đến các thành viên của

họ VEGF cũng như sự chuyển đổi yếu tố tăng trưởng -β 1 (TGF-β1) [52] Quátrình hình thành mạch máu bào thai của gai nhau thai bắt đầu ba tuần sau khithụ thai bằng sự hình thành các dây thần kinh đệm Tiếp theo là giai đoạn tạomạch nhánh từ tuần 4 đến 25, liên quan đến mức độ VEGF cao so với mứcPlGF [74], sau đó sự hình thành mạch chuyển từ phân nhánh sang dạng khôngphân nhánh, kết hợp với sự tăng biểu hiện của PlGF và chất hòa tan receptorVEGF-1 (sVEGFR-1) [56] Mức sVEGFR-1 thường là hằng số cho đến 33đến 36 tuần, và sau đó tăng lên Các nghiên cứu chỉ ra rằng sự cân bằng giữaPlGF cao và sVEGFR-1 thấp trong 3 tháng thứ hai trong giai đoạn mang thai

tạo ra một trạng thái pro-angiogenic [60] Tiền sản giật có liên quan đến sựgia tăng sớm sVEGFR-1 và giảm PlGF được coi là đại diện cho giai đoạnkhởi phát sớm của trạng thái chống tăng sinh trong một thai kỳ không biếnchứng [60] Hơn nữa, một phôi thiếu receptor VEGF-1, tạo ra thừa dạng hòatan của phối tử VEGF, và sự kết hợp này thường gây chết thai [56].

Chính vì vậy, các yếu tố tăng trưởng nội mô mạch máu có liên quan mậtthiết với sự phát triển cũng như có thể liên quan đến các di tật bất thường củacác mạch máu thai nhi Do đó, nghiên cứu nồng độ các marker sinh học này(VEGF và sVEGFR-1), cũng như sự biểu hiện của các gene mã hóa cácprotein này (ở mức độ mRNA) trong máu của những thai phụ có song thaimắc hội chứng truyền máu và hội chứng dải xơ buồng ối có thể phát hiện mốiliên quan cũng như vai trò tiên lượng của các marker sinh học này trong hộichứng truyền máu song thai và hội chứng dải xơ buồng ối [57]

AFP: α-fetoprotein (AFP) là một glycoprotein được sản xuất bởi gan thainhi và đường tiêu hóa trong 3 tháng thứ hai của thai kỳ [57] AFP đi vào tuầnhoàn của người mẹ bằng cách đi qua nhau thai, chủ yếu là do sự khuếch tán tếbào theo một chiều [51], nhưng cũng có thể truyền qua các màng bào thai[61] Tăng AFP huyết thanh ở người mẹ (maternal serum AFP -MSAFP) đượccho rằng có liên quan đến một số biến chứng bao gồm hạn chế tăng trưởng,sinh non, tiêu hủy nhau thai, mất thai, tăng huyết áp trong thai kỳ và tiền sảngiật Mức độ protein thấp cũng có liên quan đến các biến chứng như sảy thai,thai chết lưu, sinh non Các mức huyết thanh bất thường ở người mẹ, đặc biệt

là ở mức cao, liên quan đến tổn thương mạch máu nhau thai, thiếu máu thaihoặc tắc nghẽn [54]

βhCG: Hormon gonadotrophin ở người (hCG) có tiểu đơn vị α và β và

có thể tồn tại từ 24 đến 36 giờ, βhCG tự do được tiết ra bởi trophoblast [58].Tăng nồng độ βhCG (f- βhCG) tự do có liên quan đến sảy thai, tiền sản giật,giới hạn tăng trưởng bào thai và mất thai Mức độ cao hơn có nguy cơ biếnchứng cao Nồng độ MSAFP và f- βhCG được coi là các dấu hiệu của chứcnăng nhau thai [56] Một số thay đổi hình thái rõ ràng trong điều kiện như tiềnsản giật và hạn chế tăng trưởng được chia sẻ bởi TTTS Do đó có thể là nhữngdấu hiệu nhau thai này cũng có thể được nêu ra trong TTTS Nồng độ MSAFP

và β-hCG cao cũng đã được mô tả sau khi có các phương pháp giảm đa thai[56] Ngoài ra, vi tổn thương (microtrauma) nhau thai ví dụ sinh thiết gainhau (chorionic villous sampling: CVS) gây ra xuất huyết tạm thời giải phóngAFP thường được lưu trữ để vận chuyển có kiểm soát giữa tuần hoàn bào thai

và người mẹ Do đó, sự gia tăng MSAFP sau khi lấy mẫu bào thai và CVSlàm tổn thương nhau thai [66]

Trên thực tế, ngày càng có nhiều bằng chứng cho thấy sự cân bằng giữacác yếu tố tăng sinh và các yếu tố tăng trưởng chống lại sự phát triển của cơthể có liên quan đến sinh bệnh học của chứng tiền sản giật, giới hạn tăngtrưởng trong tử cung, và các điều kiện liên quan phù não thai nhi [55] Do đó

nghiên cứu nồng độ marker AFP, βhCG, VEGF và sVEGFR-1 trong máu ở

những thai phụ có song thai mắc hội chứng truyền máu và hội chứng dải xơ buồng

ối là vô cùng quan trọng và rất có ý nghĩa trong chẩn đoán tiên lượng sớm

1.6.2 Thay đổi biểu hiện mRNA phôi thai trong máu mẹ ở những thai phụ

có song thai mắc hội chứng truyền máu

Kể từ năm 1997, các nghiên cứu đã chỉ ra rằng axit nucleic thai nhi cótrong huyết thanh và huyết tương của người mẹ [61], nhiều nghiên cứu đãđược thực hiện để khám phá các phương pháp mới để chẩn đoán và giám sáttrước khi xâm lấn ADN thai nhi tự do trong máu mẹ được cho là có nguồngốc từ các tế bào trophoblast của nhau thai [45] Lượng ADN này phần lớn làkết quả của sự thay đổi số lượng tế bào trophoblast màng đáy, và một lượngnhỏ hơn do quá trình chết tự nhiên của hồng cầu có nhân của thai nhi lưuthông trong máu của người mẹ [59]

ADN tự do có thể phát hiện được trong huyết tương mẹ từ 3 tháng đầu(từ khoảng tuần thứ bảy) [60] Tuy nhiên, ADN tự do bị phân hủy rất nhanh

và không thể phát hiện được 24 giờ sau khi sinh, do đó có thể được coi là mộtmarker sinh học cho thai kỳ hiện tại Các nghiên cứu chỉ ra rằng ADN tự do bị

phân mảnh, và các mảnh ADN của mẹ lớn hơn rõ rệt so với các đoạn ADNbào thai tương ứng [60] Mức độ ADN tự do cao đã được ghi nhận tronghuyết tương của những thai phụ có các điều kiện liên quan đến những bấtthường của nhau thai, cũng như trong chứng tiền sản giật, trong đó sự phânhủy của các acid nucleic tự do từ bào thai chậm Điều này cho thấy thai đôi và

đa thai có nồng độ ADN phôi thai cao hơn đáng kể so với trường hợp mangthai đơn

Phân tích ADN bào thai trong huyết tương có thể chỉ ra sự có mặt vànồng độ của vật liệu di truyền từ bào thai trong máu người mẹ [11] Tuynhiên, cũng có thể phát hiện RNA bào thai (mRNA), do tính ổn định trongmáu mẹ và lưu thông trong các thành phần không bị chêt theo chương trìnhhoặc kết hợp với các bào quan bên trong tế bào Các nghiên cứu đã chỉ ra rằngmRNA có nguồn gốc nhau thai có thể phát hiện được trong huyết tương bà mẹ

và nhanh chóng được thải loại sau khi sinh Phân tích mRNA bào thai tronghuyết tương có thể có các bằng chứng giá trị đối với mô hình biểu hiện giencủa mô thai nhi và nồng độ huyết tương đã được gợi ý để phản ánh các điềukiện bệnh lý hoặc sinh lý gần đây do động học nhanh chóng của mRNA trongvòng tuần hoàn Do đó đánh giá mức độ mRNA thai nhi có thể cung cấpthông tin về sự sự rối loạn NST bằng cách không xâm lấn [61]

Gần đây nghiên cứu đã gợi ý rằng các mRNA (mRNA) tự do có thể được

sử dụng để dự báo tiền sản giật Đối với mối liên hệ trong mang thai đôi với

vị trí bất thường và TTTS có thể là một điều kiện chống angiogenic có thể làbất thường trong TTTS? Do đó chúng tôi giả thiết rằng sự thay đổi nồng độmRNA thai nhi trong máu ngoại vi của mẹ có một vai trò nhất định trong sựphát triển hội chúng chứng truyền máu song thai và hội chứng dải xơ buồng

ối Nồng độ mRNA thay đổi này có thể là dấu hiệu của sự biểu hiện quá mức

của một số marker sinh học được sản xuất ra trong quá trình phát triển củathai nhi cũng như có thể liên quan đến sự phát triển bất thường của thai nhibao gồm cả hội chứng truyền máu song thai và dải xơ buồng ối

Chính vì vậy, nghiên cứu sự biểu hiện của một số marker sinh học nhưVEGF và sVEGFR-1 ở mức độ mRNA của thai nhi có ý nghĩa lớn trong việctheo dõi tiên lượng sớm hội chứng truyền máu song thai và hội chứng dải xơbuồng ối

1.6.3 Biến đổi nồng độ Cytokin trong máu mẹ ở những thai phụ có song thai mắc hội chứng truyền máu

Cytokine là các chất vận chuyển glycoprotein hoà tan trong hệ thốngmiễn dịch, được giải phóng chủ yếu bởi các tế bào lympho T Các cytokineTH1 có liên quan đến đáp ứng viêm mãn tính bao gồm việc phát hiệninterferon-gamma (IFN-γ), yếu tố hoại tử khối u-α (TNF-α) và các interleukin(IL): IL-2, IL-6, IL-12 , IL-1β Các cytokine TH2 được giải phóng bởi các tếbào lympho có liên quan đến đáp ứng miễn dịch chống viêm và dị ứng và baogồm các interleukin: IL-4, IL-5, IL-10 và IL-13 [62] Cytokine là được biểuhiện trong nhau thai và liên quan với màng ối của thai và mẹ trong thời kỳmang thai bình thường Nó đóng vai trò như là điều hòa chức năng miễn dịch

Sự xáo trộn về sự cân bằng cytokine đã liên quan đến sự thất bại củatrophoblast xâm nhập cũng như tình trạng thiếu oxy và thay đổi mạch máutrong nhau thai, như những trường hợp sảy thai tái diễn, hạn chế tăng trưởngtrong tử cung và tiền sản giật Các cytokine viêm TH1, IL-1β và IL-6 đượccho là kích thích các kiểu hình xâm lấn và phát triển của nhau thai trong 3tháng đầu Tuy nhiên, trong thời kỳ mang thai sau đó các cytokine TH2 đượccho là ngăn chặn sự sản sinh các cytokine TH1

Tăng sản xuất một số cytokine TH1 ở nhau thai, kết hợp với sự tương táccủa chúng với các yếu tố tăng trưởng, được cho là liên quan đến sự thất bạicủa cuộc xâm nhập trophoblast trong sẩy thai liên tiếp Đặc biệt, nồng độ IL-6

và IL-8 tăng lên trong nước ối ở 3 tháng cuối liên quan đến sự phát triển củatiền sản giật Cũng có bằng chứng cho thấy sự gia tăng nồng độ cytokinesTH2 IL-4 và IL-10 thường liên quan đến sự suy giảm sản xuất prostaglandin.Kích thích sản xuất prostaglandin từ các cytokine cũng có vai trò trong việctái tạo màng tế bào và quá trình thực hiện chức năng [62] Sự vỡ màng xảy rakhi có quá trình tiêu hóa màng ngoài tế bào bằng các metalloproteinase vàchết theo chương trình của trophoblast, cả hai đều được kích thích bởicytokine viêm (IL-1β, TNF-α, IL-6) Có bằng chứng cho thấy các mức độ caocủa các cytokine viêm tương tự trong màng ngoài phúc mạc và nước ối cũngliên quan đến sinh non [62]

Hiện nay có rất ít nghiên cứu về vai trò của cytokine trong mang đa thai,đặc biệt là những tác động mạn tính Tuy nhiên, nghiên cứu về cytokines giữa

3 tháng giữa trong thai kỳ đơn và song thai cho thấy nồng độ IL-1β, TNF-α vàIL-4 ở cặp song thai cao hơn so với đơn thai và điều này cho thấy kích hoạt hệthống miễn dịch thai nhi tăng lên ở cặp song thai Một nghiên cứu cho thấymRNA thai nhi của TNF-α và IL-1β có thể phát hiện thấy ở cả máu của mẹ vàthai nhi ngay từ đầu tuần thứ 21 Một nghiên cứu khác gợi ý mối liên quangiữa sự nồng độ IL-8 tăng trong tiết dịch âm đạo và sinh non ở cặp song thai,

và kết quả này đã được hỗ trợ bởi nghiên cứu phân tích 523 mẫu máu cũngcho thấy tăng nồng độ IL-8 ở cặp song thai IL-6 là một cytokine khác đãđược chú ý đặc biệt như một dấu hiệu báo hiệu nguy cơ sinh non tự nhiên vànhiễm trùng tử cung và điều này cũng đã được nghiên cứu liên quan đếnTTTS Tuy nhiên, các cytokine khác trong huyết tương thai phụ hoặc dịch

màng ối liên quan đến TTTS vẫn chưa được nghiên cứu.

Thêm vào đó, các nghiên cứu cho thấy, ở TTTS chỉ có một bánh rau vànhiều mạch máu trong đó nối thông với nhau dẫn đến mất cân bằng về tuầnhoàn cho 2 thai, hậu quả là tử vong 90%, số trẻ còn sống thì có tới gần 30%

bị di chứng thần kinh Điều này đặc biệt quan trọng vì các nghiên cứu chứngminh các cytokine liên quan đến tổn thương não ở trẻ sơ sinh và dẫn đến bệnhbại não Do đó, cần phải nghiên cứu nồng độ các cytokine (IL-1β, IL-6, IL-8

và TNF-α) ở những thai phụ có song thai mắc hội chứng truyền máu và hộichứng dải xơ buồng ối

1.7 Tình hình nghiên cứu về kỹ thuật laser quang đông và ứng dụng kỹ thuật sinh học trong chẩn đoán và điều trị hội chứng truyền máu song thai

1.7.1 Trên thế giới

Nghiên cứu của Senat thực hiện so sánh 72 thai phụ điều trị laser và 70thai phụ điều trị chọc hút ối sau khi được chẩn đoán HCTM nặng ở 3 thánggiữa cho thấy: nhóm được điều trị bằng laser có tỷ lệ sống của ít nhất một thaitại thời điểm 28 ngày sau sinh và 6 tháng sau sinh cao hơn có ý nghĩa thống

kê nhóm được điều trị bằng chọc hút ối (76% so với 56 %); nhóm điều trịbằng laser có tỷ lệ nhũn não thấp hơn (6 % so với 14%); tỷ lệ sống mà không

có tổn thương não sau khi sinh 6 tháng cao hơn (52% so với 31%) [40]

Một tổng hợp các nghiên cứu về HCTM so sánh giữa chọc hút ối và điềutrị laser cho thấy khả năng sống sót của các trường hợp được điều trị laser caogấp đôi trong khi các tổn thương thần kinh của những đứa trẻ sinh ra giảm đi80% (tỷ lệ sống có OR=2,04; 95%CI; 1,52-2,76; tỷ lệ tổn thương thần kinh cóOR=0,20; 95% CI; 0,12-0,33) [41]

1.7.2 Trong nước

Khác với các dị tật bẩm sinh do rối loạn nhiễm sắc thể gây ra thì không

có khả năng sửa chữa, những dị tật do dải xơ buồng ối và những thai nhi cónguy cơ bị chết lưu do mất cân bằng dinh dưỡng trong hội chứng truyền máuđều có thể can thiệp và điều trị sớm Thế nên, nhiều thai phụ phải chấp nhậntốn kém để đi nước ngoài can thiệp còn lại các gia đình không có kinh tế thìđành phải chịu mất con Bác sĩ Japaraj ở Bệnh viện Raja Permaisuri BainunJalan, Malaysia – người đã điều trị thành công cho nhiều mẹ con thai phụ ViệtNam cho biết, từ số lượng thai phụ đã liên hệ, ông nhận thấy số ca truyền máusong thai ở Việt Nam khá nhiều Theo ông, Việt Nam cần phải nhanh chóngtriển khai kỹ thuật điều trị này để cứu chữa thai phụ

Việt Nam hiện nay vẫn chưa có một nghiên cứu toàn diện nào được công

bố về Hội chứng truyền máu và dải xơ buồng ối Năm 2016, nghiên cứu củaBệnh viện Phụ sản Trung ương đã bước đầu cho thấy giá trị của siêu âm trongchẩn đoán trước sinh hội chứng truyền máu song thai và nghiên cứu đối chiếuthực tế với kết quả sau sinh cho 25 trường hợp với kết luận: Siêu âm có giá trịcao trong chẩn đoán HCTM Và năm 2011, đơn vị Chẩn đoán tiền sản Bệnhviện Từ Dũ đã triển khai thử nghiệm Giảm ối trong truyền máu song thai với

tỷ lệ thành công (ít nhất một trẻ sống) đạt được 50% và không ghi nhận taibiến nào xảy ra Như vậy là nước ta vẫn chưa có cơ sở y tế nào triển khai kỹthuật phẫu thuật can thiệp bào thai để điều trị Hội chứng truyền máu và dải xơbuồng ối

Tại bệnh viện Phụ sản Hà Nội thường xuyên tổ chức các buổi sinh hoạtkhoa học, cũng như liên tục cử cán bộ tham gia các hội thảo quốc tế để cậpnhập và học hỏi kiến thức mới, theo dõi những thành công của thế giới trong

việc điều trị Hội chứng truyền máu và dải xơ buồng ối để quản lí và chăm sóccác thai phụ trong điều kiện tốt nhất Do đó hội chứng truyền máu song thai

và hội chứng dải xơ buồng ối được chẩn đoán từ rất sớm, nhưng điều đángbuồn là vẫn còn hàng trăm cặp song thai mỗi năm tử vong do không đượcđiều trị phẫu thuật nội soi laser quang đông Các phương pháp như chọc hútbớt nước ối chỉ là giải pháp tình thế, không mang lại hiệu quả cao Thầy thuốc

và sản phụ cảm thấy bất lực trước cái chết cận kề của thai nhi bị hội chứngtruyền máu, trước những dị tật tiên đoán được của hội chứng dải xơ buồng ối

vì không được tiếp cận với các phương pháp điều trị hiện đại

Để có được những biện pháp can thiệp kịp thời đối với những hội chứngtruyền máu song thai và dải xơ buồng ối thì việc chẩn đoán phát hiện sớmnhững dị tật này là rất cần thiết và cấp bách Các phương pháp như siêu âmchỉ có thể phát hiện được các dị tật này ở các giai đoạn muộn hơn do đó việcnghiên cứu tìm ra các marker sinh học có liện quan đến hội chứng truyền máusong thai và dải xơ buồng ối có một ý nghĩa quan trọng và cần thiết để sànglọc và tiên lượng những thai nghị bị hội chứng truyền máu và dải xơ buồn ối,

từ đó có những biện pháp can thiệp sớm, kịp thời Các nghiên cứu đã chỉ rarằng nồng độ marker sinh học (như VEGF, sVEGFR-1, AFP, và βhCG), hoặcnồng độ các cytokine (IL-1β, IL-6, IL-8 và TNF-α) trong máu ngoại vi củathai phụ có liên quan đến các di tật thai nhi Tuy nhiên ở Việt Nam chưa cónghiên cứu nào tập trung vào vài trò sàng lọc, tiên lượng của các markers sinhhọc này cũng như các cytokine tiền viêm trong hội chứng truyền máu songthai và hội chứng dải xơ buồng ối