Nhận xét một số đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng của bệnh nhân ung thư trực tràng thấp giai đoạn xâm lấn tại chỗ tại bệnh viện đa khoa thanh hóa

Trên thế giới và một số trung tâm Ung bướu tại Việt Nam, đã có nhiềunghiên cứu áp dụng phương pháp hóa xạ trị tiền phẫu, cho kết quả khả quan:giúp hạ thấp giai đoạn bệnh, tạo điều kiện c

Hiện nay, phần lớn bệnh nhân đến khám bệnh ở giai đoạn muộn, bệnh

đã xâm lấn ra các cơ quan kế cận, ảnh hưởng đến quá trình điều trị: khả năngphẫu thuật triệt căn ngay từ đầu khó khăn và phẫu thuật bảo tồn cơ thắt hậumôn thấp, làm ảnh hưởng đến thời gian sống thêm và chất lượng cuộc sốngcủa người bệnh Đã có nhiều trung tâm Ung bướu áp dụng xạ trị tiền phẫu chonhững bệnh nhân ung thư trực tràng thấp giai đoạn xâm lấn tổ chức xungquanh mà không có khả năng phẫu thuật ngay(T3, T4) Tuy nhiên, đáp ứngcòn hạn chế và một số trường hợp kháng tia, dẫn đến khả năng phẫu thuậttriệt căn chưa cao và do đó kết quả điều trị đạt hiệu quả thấp

Trên thế giới và một số trung tâm Ung bướu tại Việt Nam, đã có nhiềunghiên cứu áp dụng phương pháp hóa xạ trị tiền phẫu, cho kết quả khả quan:giúp hạ thấp giai đoạn bệnh, tạo điều kiện cho phẫu thuật triệt căn, tăng tỉ lệbảo tồn cơ thắt hậu môn và cải thiện chất lượng cuộc sống người bệnh

Tại tỉnh Thanh Hóa, là một trong những tỉnh đông dân của cả nước, vớimức sống ngày càng cao, tỷ lệ bệnh nhân mắc ung thư trực tràng cũng tăngtheo mà phần đông bệnh nhân vẫn đến khám bệnh ở giai đoạn muộn Bệnhviện đa khoa Thanh Hóa cũng đã cập nhật, học tập kiến thức, thành tựu trongviệc điều trị ung thư trực tràng cho những bệnh nhân giai đoạn xâm lấn tạichỗ và đã áp dụng phác đồ điều trị kết hợp đồng thời Capecitabine (dạnguống) với xạ trị tiền phẫu

Tuy nhiên cho đến nay chưa có công trình nghiên chính thức nào đượctiến hành tại bệnh viện đa khoa Thanh Hóa

Vì vậy, chúng tôi tiến hành nghiên cứu đề tài này với hai mục tiêu:

thư trực tràng thấp giai đoạn xâm lấn tại chỗ tại bệnh viện đa khoa Thanh Hóa.

Capecitabine trước mổ cho nhóm bệnh nhân nghiên cứu.

Hình 1.1 Trực tràng và các cấu trúc liên quan

(nữ giới, nhìn từ trên) [52]

Bàng quang Vòi tử cung

Buồng trứng

DC tròn tử cung Ruột thừa

Manh tràng Hồi tràng

Nếp niệu quản

DC rộng

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU

1.1 GIẢI PHẪU TRỰC TRÀNG 1.1.1 Giải phẫu đại thể

Trực tràng là đoạn cuối cùng của đại tràng nối tiếp với đại tràng sigma

từ đốt sống cùng 3 tới hậu môn Trực tràng dài khoảng 12cm-15cm, đườngkính đoạn trên bằng đại tràng sigma (khoảng 4cm khi rỗng), đoạn dưới phình

to tạo nên bóng trực tràng [2]

Trực tràng được chia làm ba phần tùy theo khoảng cách từ rìa hậu mônđến điểm thấp nhất của khối u: 1/3 trên: cách rìa hậu môn 12-16cm, trực tràngtrung bình cách rìa hậu môn từ trên 6 đến dưới 12cm, và trực tràng thấp cáchrìa hậu môn ≤ 6cm [3],[4]

Thành trực tràng dày trung bình 2mm, gồm 4 lớp: lớp thanh mạc, lớp cơ,lớp dưới niêm mạc và niêm mạc [2]

Hình 1.1: Giải phẫu trực tràng ở nữ giới (nhìn bên) [5]

1.1.2 Liên quan định khu

- Mặt sau trực tràng liên quan: 3 đốt sống cùng dưới và xương cụt, cácmạch cùng giữa, hạch giao cảm, các nhánh của các mạch trực tràng trên, cácnhánh trước của 3 dây thần kinh cùng dưới, các dây thần kinh cụt, thân giaocảm, các mạch cùng bên dưới, các cơ cụt và nâng hậu môn

- Mặt trước: Ở nam, trực tràng liên quan với túi cùng trực tràng-bàngquang, bàng quang, túi tinh, ống dẫn tinh, phần tận của niệu quản, tuyến tiền liệt

Ở nữ, trực tràng liên quan với túi cùng trực tràng-tử cung, tử cung, âm đạo

- Mặt bên: trực tràng liên quan với hố cạnh trực tràng của phúc mạc,các đám rối thần kinh giao cảm chậu, các cơ cụt, cơ nâng hậu môn, các mạchtrực tràng trên và trực tràng giữa [2],[6]

Trực tràng nằm trong một khoang được bao bọc xung quanh là tổ chức

mỡ quanh trực tràng, UTTT thường xâm lấn qua thành trực tràng vào tổ chức

mỡ này Hạch di căn trong UTTT có trạm đầu tiên là hạch trong mạc treo trựctràng [3]

1.1.3 Mạch máu và bạch huyết

Trực tràng được nuôi dưỡng bằng ba bó mạch Bó mạch trực tràng trên

là bó mạch chính nuôi dưỡng trực tràng, xuất phát từ động mạch mạc treotràng dưới, tưới máu cho phần trực tràng cao và trung bình Bó mạch trựctràng giữa ở hai bên trực tràng, xuất phát từ động mạch hạ vị Bó mạch trựctràng dưới xuất phát từ động mạch thẹn trong, tưới máu cho ống hậu môn vàcác cơ tròn hậu môn

Phần lớn bạch mạch trực tràng đổ về chặng hạch dọc thân trực tràngtrên Một số bạch mạch ở đoạn giữa trực tràng đổ về nhóm hạch dọc theođộng mạch trực tràng giữa về hạch chậu Đoạn trực tràng thấp và ống hậumôn, bạch mạch đổ theo nhóm hạch dọc động mạch cùng, vùng đáy chậu đổvào hạch bẹn nông [6]

1.2 DỊCH TỄ VÀ SINH BỆNH HỌC UNG THƯ TRỰC TRÀNG

1.2.1 Tình hình mắc ung thư trực tràng

1.2.1.1 Trên thế giới

Hình 1.2: Tỉ lệ mắc và chết do UTĐTT trên thế giới [1].

Ung thư đại trực tràng là một trong những loại ung thư phổ biến trên thếgiới, đứng hàng thứ 3 về tỷ lệ mắc (10%) và thứ 4 về tỷ lệ tử vong (8,5%) doung thư Ở nam giới, UTĐTT đứng thứ 3 sau ung thư phổi và ung thư tiền liệttuyến với tỷ lệ mắc 20,3/ 100.000 dân, tỷ lệ tử vong 9,6/ 100.000 dân Ở nữ,UTĐTT đứng thứ 3 sau ung thư vú và ung thư cổ tử cung với tỷ lệ mắc14,6/100.000 dân , tỷ lệ tử vong 7,0/ 100.000 dân UTĐTT phần lớn xảy ra ở cácnước phát triển, trong đó cao nhất là ở Australia, New Zealand, các nướcchâu Âu; mắc thấp ở châu Phi, Nam Trung Á Tỷ lệ nam cao hơn nữ [1]

1.2.1.2 Tại Việt Nam

Ung thư đại trực tràng đứng thứ 5 trong các loại ung thư với tỷ lệ mắc10,1/ 100.000 dân, tỷ lệ tử vong 7,2/ 100.000 dân Tại Việt Nam, tỷ lệ mắcUTĐTT nói chung và UTTT nói riêng ngày càng tăng Ở nam giới, UTĐTTđứng thứ 4 với tỷ lệ mắc 11,5/ 100.000 dân, tỷ lệ tử vong 8,0/ 100.000 dân Ở

nữ, UTĐTT đứng thứ 6 với tỷ lệ mắc 9,0/100.000 dân, tỷ lệ tử vong 6,1/100.000 dân [1] Tỷ lệ mắc chuẩn theo tuổi ở Hà Nội 7,5/100.000 dân, thànhphố Hồ Chí Minh là 9,0/100.000 dân [7]

1.2.2 Sinh bệnh học ung thư trực tràng

1.2.2.1 Yếu tố dinh dưỡng

Ung thư đại trực tràng liên quan chặt chẽ với chế độ ăn nhiều thịt, mỡđộng vật Những thực phẩm có nhiễm các hoác chất gây ung thư nhưbenzopyren, nitrosamin cũng có khả năng gây ung thư Chế độ ăn ít chất xơ,thiếu các vitamin A, B, C, E, thiếu Canxi làm tăng nguy cơ ung thư [8]

1.2.2.2 Các tổn thương tiền ung thư

Viêm đại trực tràng chảy máu và bệnh Crohn: khoảng 20 – 25% cónguy cơ ung thư hóa sau trên 10 năm

Polyp đại trực tràng là những tổn thương tiền ung thư Có nhiều loạipolyp: polyp tuyến, polyp tăng sản, polyp loạn sản phôi (Harmatomatouspolyp) Nguy cơ ung thư hóa tùy theo kích thước và loại mô học Loại polyptăng sản ít ác tính hóa hơn trong khi polyp nhung mao có nguy cơ ung thư hóa25-40% Những polyp có kích thước > 2cm có nguy cơ ung thư cao [8]

1.2.2.3 Yếu tố di truyền

Yếu tố di truyền đóng vai trò quan trọng trong sinh bệnh ung thư đạitrực tràng, với gen sinh ung thư và các hội chứng di truyền

Các hội chứng di truyền trong ung thư đại trực tràng bao gồm:

+ Hội chứng ung thư đại trực tràng di truyền không polyp (hội chứng Lynch)

+ Bệnh đa polyp đại trực tràng gia đình (FAP).

+ Hội chứng Peutz-Jeghers

+ Hội chứng Gardner

Các gen sinh ung thư: gen APC là gen kháng ung thư nằm trên nhiễmsắc thể số 5(5q21), gen K-Ras nằm trên nhiễm sắc thể 12, gen p53 ở nhánhngắn nhiễm sắc thể số 21, gen DCC là gen kháng ung thư nằm ở nhiễm sắcthể 18, gen hMSH2 hoặc hMLH1 [8]

1.2.2.4 Cơ chế sinh ung thư

Qua trình sinh bệnh của ung thư đại trực tràng trải qua nhiều giai đoạn,liên quan đến tổn thương nhiều gen sinh ung thư do tác động của các yếu tốgây ung thư [8]

1.2.2.5 Cách xâm lấn và di căn xa của ung thư biểu mô trực tràng

- Mức độ xâm lấn của UTTT:

+ Xâm lấn theo chiều dày thành trực tràng: UT xâm lấn qua lớp cơ niêmvào lớp cơ theo đám rối bạch mạch trong cơ Nhiều nghiên cứu cho thấy để xâmlấn hết các lớp thành trực tràng cần mất khoảng thời gian từ 9 – 12 tháng

+ Xâm lấn theo chiều rộng: UT phát triển hết toàn bộ chu vi trực tràngcần khoảng thời gian từ 12 – 24 tháng

+ Xâm lấn theo chiều dọc thành trực tràng: UT ít lan rộng hơn, nghiêncứu của William cho thấy diện cắt cách rìa u 2cm cho thấy 97,5% không còn

tế bào ung thư

+ Theo đường kế cận: Tổ chức mỡ quanh trực tràng thường bị xâm lấn,sau đó là các cơ quan lân cận như tử cung, âm đạo, bàng quang, tiền liệt tuyến

và xâm lấn xương cùng cụt khi bệnh đã tiến xa

- Di căn xa của UTTT:

+ Theo đường bạch mạch: UTTT di căn theo đường này là quan trọngnhất Theo Gilchrist, tế bào ung thư xâm lấn tơi đám rối bạch mạch dướiniêm, rồi đến lớp cơ, sau đó đến hạch bạch huyết cạnh trực tràng, hạch chậu

và hạch chủ bụng

+ Theo đường máu: Tế bào ung thư gây di căn xa bằng cách xâm nhậpvào lòng mạch đi đến các cơ quan khác như gan, phổi và lan tràn phúc mạcchiếm khoảng 25 – 30% [9].

1.3 CHẨN ĐOÁN UNG THƯ TRỰC TRÀNG

1.3.1 Triệu chứng lâm sàng

1.3.1.1 Triệu chứng cơ năng

+ Chảy máu trực tràng: Là triệu chứng hay gặp Bệnh nhân có thể đingoài ra máu đỏ tươi hoặc lờ lờ máu cá, từng đợt hoặc kéo dài

+ Rối loạn lưu thông ruột: Là dấu hiệu sớm với những thay đổi thóiquen đại tiện, thay đổi giờ giấc, số lần đi ngoài, có khi bị táo bón, ỉa chảy,hoặc xen kẽ táo bón và ỉa lỏng

+ Thay đổi khuôn phân: Phân có thể bị dẹt, vẹt góc, hoặc có nhữngrãnh, vết trên khuôn phân được tạo ra do khối u ở trực tràng

+ Đau vùng hạ vị, buồn đi ngoài, cảm giác đi ngoài không hết phân.+ Một số bệnh nhân UTTT đến bệnh viện vì những biến chứng như bántắc ruột, tắc ruột, thủng u gây viêm phúc mạc: Nôn, buồn nôn, đau bụng cơn,

bí trung đại tiện [10],[11]

1.3.1.2 Triệu chứng toàn thân

+ Thiếu máu: Mệt mỏi, da xanh, niêm mạc nhợt

+ Gầy sút cân, suy kiệt [10],[11]

1.3.1.3.Triệu chứng thực thể

Thăm trực tràng: Là phương pháp quan trọng, không chỉ để chẩn đoánbệnh mà còn để sàng lọc ung thư trực tràng cộng đồng.Cho phép đánh giá vị trí,kích thước u so với chu vi, mức xâm lấn bằng cách xác định mức di động của u

so với thành trực tràng và so với tổ chức xung quanh Đánh giá mức độ xâm lấnung thư qua thăm khám trực tràng, Y Mason phân chia làm 4 giai đoạn (Tríchtheo Nguyễn Văn Hiếu 2002) [12]:

+ Giai đoạn 1: U di động so với thành trực tràng

+ Giai đoạn 2: U di động so với tổ chức xung quanh

Soi trực tràng ống cứng cho đến nay vẫn còn là phương pháp quan trọng

để chẩn đoán UTTT, cho biết chính xác u về hình dạng, kích thước và vị trí ucách rìa hậu môn từ đó đưa ra phương pháp điều trị thích hợp

Ngoài ưu điểm: rẻ tiền, kỹ thuật đơn giản, kỹ thuật này còn được dùng

để thực hiện sinh thiết chẩn đoán mô bệnh học và có thể thực hiện một số thủthuật như cắt polyp, đặt đầu dò siêu âm [12]

1.3.2.2 Siêu âm nội trực tràng (Endorectal ultrasonography)

Siêu âm nội trực tràng có độ nhạy và độ đặc hiệu rất cao, dựa trên hìnhhình siêu âm đầu dò qua trực tràng để đánh giá mức độ xâm lấn của khối u, do

đó đánh giá giai đoạn khối u tốt hơn so với các phương pháp chẩn đoán hìnhảnh khác, từ đó giúp phẫu thuật viên có thể lựa chọn phương pháp phẫu thuậtbảo tồn cơ thắt hậu môn hay không Tuy nhiên đây là phương pháp mới, khó

và phụ thuộc vào trình độ của người làm nên không phải trung tâm nào cũngtriển khai được [13]

1.3.2.3 Chụp cắt lớp vi tính ổ bụng 64-128 dãy(CLVT)

Đây là một trong những phương tiện cho phép xác định vị trí, mức độxâm lấn của khối u, tình trạng các tạng ở tiểu khung, hạch ổ bụng, gan với

độ chính xác về khối u từ 50% - 90%, di căn hạch là 70% - 80% [8]

Nguyên lý chính của chụp cắt lớp vi tính trong xác định tổn thương utại trực tràng là dựa vào độ dày của thành trực tràng, bình thường trên hìnhảnh CLVT thành trực tràng dày 3mm, với các tổn thương dày 6mm trở nên làtổn thương bất thường Các tổn thương dày thành trực tràng không đối xứng

có hay không có tổn thương bề mặt đều có thể là khối u Tổn thương xâm lấnlớp mỡ quanh trực tràng được xác định khi lớp ngoài của thành trực tràngkhông còn nguyên vẹn và có tỷ trọng mô mềm

Giai đoạn u (T) trong UĐTTT trên CLVT được xác định như sau [14]:+ T1: U sùi vào lòng ruột, dày thành đại trực tràng bình thường

+ T2: Dày không đối xứng lòng trực tràng nhưng lớp cơ còn liên tục vàcòn khoảng sáng của lớp mỡ cạnh trực tràng

+ T3: Khối u vượt quá lớp cơ với tổn thương dạng phẳng hoặc tổnthương lan rộng dạng nhú đến lớp mỡ quanh trực tràng

+ T4a: Tổn thương u xâm lấn đến các cơ quan lân cận, mất khoảngtrống giữa đại trực tràng và các cấu trúc lân cận

+ T4b: Khối u xâm lấn làm thủng phúc mạc tạng (phúc mạc phủ đạitrực tràng)

+T4c: Khối u gây thủng lòng đại trực tràng: có khí và dịch tự do ổ bụng.Tác giả Nguyễn Văn Hiếu khi nghiên cứu giá trị của CLVT trong đánhgiá mức độ xâm lấn của khối u cho thấy độ nhạy 82,4%; độ đặc hiệu 94,4%

và độ chính xác là 88,6% [15]

Đánh giá hạch di căn [14]:

Đánh giá di căn hạch trên phim CLVT có độ chính xác không cao.Thường 1 hạch có kích thước lớn hơn 1cm hoặc 1 nhóm từ 3 hạch trở lên cókích thước >1cm trên phim được coi là hạch di căn

Những năm gần đây với sự ra đời của CLVT đa dãy (64 dãy, 256 dãy)với độ phân giải cao, lát cắt mỏng giúp đánh giá được mức độ xâm lấn củakhối u, tình trạng hạch, tình trạng di căn xa tốt hơn

1.3.2.4 Chụp cộng hưởng từ tiểu khung (MRI)

Chụp MRI tiểu khung là phương pháp chẩn đoán hình ảnh tốt nhất đểđánh giá xâm lấn tại chỗ và di căn hạch vùng đối với ung thư trực tràng, cógiá trị cao hơn CLVT trong đánh giá giai đoạn xâm lấn khối u (T) và di cănhạch (N) với độ nhạy 95%, độ đặc hiệu 90% Chụp MRI còn cho phép đánhgiá diện phẫu thuật nên có ý nghĩa trong điều trị và tiên lượng khả năng tái

độ nhạy đạt đến 90% và độ đặc hiệu trên 70% PET/CT giúp đánh giá giaiđoạn bệnh trước điều trị từ đó đưa ra quyết định điều trị phù hợp nhất chobệnh nhân Ngoài ra còn giúp theo dõi đáp ứng điều trị, tiên lượng bệnh, pháthiện tổn thương tái phát, di căn [16],[17]

1.3.2.6 Chụp X quang bụng, khung đại tràng

Chụp khung đại tràng có chất cản quang: Hiện ít ứng dụng

Chụp bụng không chuẩn bị được chỉ định trong trường hợp cấp cứu đểchẩn đoán tắc ruột hoặc thủng ruột

1.3.2.7 Xạ hình xương

Phương pháp này dùng để phát hiện các di căn vào xương trước khithấy được trên phim X quang và để xác định mức độ lan rộng thực sự của dicăn xương khi đã thấy tổn thương xương, tuy nhiên đây là phương pháp có độđặc hiệu không cao [18]

1.3.2.8 Xét nghiệm CEA (Carcino-Embryonic Antigen)

CEA là glycoprotein, một trong những chất chỉ điểm khối u chính củaUTTT, CEA có giá trị trong đánh giá hiệu quả điều trị, theo dõi tái phát, dicăn sau điều trị Nồng độ CEA 5ng/ml là giới hạn cao nhất ở người bìnhthường [19]

1.3.2.9 Xét nghiệm mô bệnh học

Xét nghiệm mô bệnh học là tiêu chuẩn vàng để chẩn đoán bệnh ung thư,

ngoài ra còn cho biết thể mô bệnh học và độ biệt hóa giúp tiên lượng và điều trị Ung thư biểu mô tuyến chiếm 95% mô bệnh học của ung thư trực tràng,5% là các thể khác: ung thư tế bào nhẫn, ung thư biểu mô thể tủy, ung thư bểu

mô thể vi nhú, ung thư biểu mô tuyến thể răng cưa, ung thư biểu mô tuyến thểtrứng cá dạng sàng [8]

Phân độ mô bệnh học gồm 4 độ:

- Độ biệt hóa cao

- Độ biệt hóa vừa

- Độ biệt hóa kém

- Không biệt hóa

1.3.2.10 Các xét nghiệm khác

Các xét nghiệm gen: Đột biến gen Kras, BRAS, DCC, NRAF …

Xét nghiệm đếm tế bào u trong máu (CTCs: circulating tumour cells:

đây là phương pháp mới đang được nghiên cứu tìm tế bào u ở máu ngoại vi.Khi tìm thấy tế bào u ở máu ngoại vi là một yếu tố tiên lượng xấu

Xét nghiệm tìm máu tiềm ẩn trong phân: test FOB (Faecal Occult

Blood) [8]

Xét nghiệm thử giấy thấm bão hòa (test Hemocult).

1.3.3 Chẩn đoán giai đoạn bệnh

Có nhiều hệ thống phân loại giai đoạn khác nhau trong bệnh ung thưtrực tràng Phân loại TNM theo UICC 2010, mới đây nhất là phiên bản 2017( xin xem phụ lục)

-

Hình 1.3: Phân loại các giai đoạn UTĐTT [21]

1.4 ĐIỀU TRỊ UNG THƯ TRỰC TRÀNG

1.4.1 Phẫu thuật ung thư trực tràng

Phẫu thuật là phương pháp chủ yếu trong điều trị UTTT, bao gồm phẫuthuật triệt căn và phẫu thuật tạm thời

1.4.1.1 Phẫu thuật triệt căn

- Phẫu thuật bảo tồn cơ thắt hậu môn:

+ Phẫu thuật cắt đoạn trực tràng đường bụng: U trực tràng cao và trung bình+ Phẫu thuật Babcock-Bacon: Hiện nay ít thực hiện vì dễ hẹp hậu môn

và són phân

+ Phẫu thuật cắt đoạn trực tràng Parks-Malafosse:Đưa đại tràng xuốnghậu môn nối với cơ tròn tạo lại hậu môn Chỉ định cho những ung thư trựctràng cách rìa hậu môn 4-5 cm

+ Phẫu thuật cắt trực tràng xuyên cơ thắt

+ Phẫu thuật cắt u qua đường hậu môn hoặc cắt u dưới niêm mạc quanội soi trực tràng: Chỉ định cho UTTT giai đoạn sớm (T1N0M0).

+ Phẫu thuật Hartmann: Cắt đoạn trực tràng, làm hậu môn nhân tạo đạitràng sigma, đầu dưới đóng lại Hiện nay ít sử dụng, chủ yếu áp dụng cho cáctrường hợp mổ cấp cứu hoặc những bệnh nhân khó khăn về hồi sức, gây mê…

- Phẫu thuật phá hủy cơ thắt: Phẫu thuật cắt cụt trực tràng đường bụng – tầngsinh môn (phẫu thuật Miles) Chỉ định cho u cách rìa hậu môn <5cm [8]

1.4.1.2 Phẫu thuật tạm thời

- Hậu môn nhân tạo: Đây là phẫu thuật nhằm chủ động làm thoát phân

và hơi ra ngoài qua thành bụng, thực hiện khi khối u gây tắc hoặc có nguy cơgây tắc ruột mà không thể cắt bỏ [8]

Hình 1.4: Phẫu thuật cắt đoạn trực

tràng [22]

Hình 1.5: Phẫu thuật cắt cụt

trực tràng [22]

1.4.2 Xạ trị ung thư trực tràng

Xạ trị là phương pháp sử dụng các loại bức xạ ion hoá năng lượng cao

để tiêu diệt tế bào ung thư trong khu vực chiếu xạ Xạ trị nhằm hai mục đích:

hạn chế sự phát triển của khối u và ức chế sự hoạt động của các tế bào lan trànrải rác xung quanh khối u trước và sau phẫu thuật

Xạ trị được chỉ định trong các trường hợp ung thư trực tràng trungbình và thấp, khi tổn thương chiếm trên 1/2 chu vi trực tràng hoặc xâmlấn tổ chức kế cận xung quanh, di căn hạch, khối u di động hạn chế hoặc

cố định [10],[23]

1.4.2.1 Cơ sở đáp ứng sinh học phóng xạ

Các cơ chế tổn thương do bức xạ: Bức xạ ion hóa tác động lên tế bào

có thể trực tiếp đến các chuỗi DNA hoặc gián tiếp qua các gốc tự do của phân

tử nước Bức xạ ion hóa tác động lên các mô (tổ chức) gây chết tế bào từ đó

tổ chức ung thư nhỏ lại

Số lượng các tế bào bị tiêu diệt với một liều lượng đã cho phụ thuộcvào tổng liều, tỷ lệ năng lượng bị mất trên đường đi của mỗi hạt ion và vàosuất liều Xác suất sống sót của tế bào được biểu diễn như một hàm của liềulượng: S=e-α D trong đó α là độ nhạy cảm bức xạ của tế bào; D là tổng liều cóthể thu được từ từ mỗi thể tích bia đơn lẻ [24],[25]

1.4.2.2 Các thể tích xạ trị

+ Thể tích xạ trị trong bệnh UTTT: Gồm khối u hoặc nền khối u (sau

PT) + 2-5 cm rìa khối u, hạch trước xương cùng và hạch chậu trong XT thêmhạch chậu ngoài (khi u ở giai đoạn T4) Đối với các trường hợp đã được phẫuthuật cắt u đường bụng-tầng sinh môn (PT Milles), trường chiếu phải baogồm tầng sinh môn, các lỗ dẫn lưu nhằm hạn chế tái phát tại chỗ [10],[20]

+ Xác định các cơ quan cần bảo vệ trong xạ trị UTTT: Gồm bàng

quang, ruột non, cổ xương đùi, tiền liệt tuyến, tử cung, âm đạo [20],[26]

1.4.2.3 Mục đích xạ trị [20], [27]

+ Xạ trị triệt căn: Xạ trị với mục đích điều trị triệt căn được chỉ định

cho những UTTT sớm: u < 3cm, thể biệt hoá tốt, u di động, không có tổnthương hạch vùng trên siêu âm nội trực tràng

+ Xạ trị trước mổ: Xạ trị trước mổ được chỉ định cho UTTT giai đoạn

T3, T4 và/ hoặc N1-2,đây chính là giai đoạn bệnh tiến triển tại chỗ theo phânloại của UICC 2010 [32],[33] Có tác dụng làm giảm kích thước khối u, gópphần giúp cho phẫu thuật dễ dàng đạt được triệt căn hơn

+ Xạ trị trong mổ (IORT: Intraoperative Radiotherapy): Bệnh nhân

được xạ trị ngay sau khi phẫu thuật, đặc biệt có ý nghĩa giúp diệt nốt tế bàoung thư ở những bệnh nhân UTTT phẫu thuật tiếp cận từ đó giúp giảm nguy

cơ tái phát tại chỗ, tăng thời gian sống thêm

+ Xạ trị sau mổ: Chỉ định xạ trị sau phẫu thuật cho UTTT có u xâm lấn

tổ chức quanh trực tràng, di căn hạch sau mổ hoặc diện cắt dương tính, liều xạ45-50Gy

+ Xạ trị phối hợp cả trước và sau phẫu thuật: Phác đồ điều trị UTTT

phối hợp xạ trị trước PT - PT - xạ trị sau PT theo kiểu bánh kẹp “Sandwich’’,được một số trung tâm áp dụng để phát huy cả những ưu điểm của xạ trị trước

PT và sau PT XT liều 45 Gy trước PT, nghỉ 3 tuần lễ, phẫu thuật, bệnh nhân

sẽ được XT thêm 20 - 25Gy sau mổ nếu có di căn hạch [8]

+ Xạ trị triệu chứng: Ở những bệnh nhân UTTT không còn khả năng

điều trị triệt căn được chỉ định phương pháp này nhằm cải thiện các triệuchứng, nâng cao chất lượng cuộc sống cho người bệnh

1.4.2.4 Các phương pháp xạ trị

- Xạ trị ngoài:

Xạ trị ngoài áp dụng cho các bệnh nhân UTTT bao gồm xạ trị bằngmáy Cobalt-60 và xạ trị bằng máy gia tốc

+ Xạ trị bằng máy gia tốc thẳng theo không gian ba chiều

+ Xạ trị điều biến liều (IMRT): Là phương pháp điều trị mới mà ở đólliều lượng chiếu xạ đạt được đủ liều tại tổ chức ung thư, đồng thời giảm tối

đa liều có hại mô lành xung quanh Liều bức xạ được tập trung chính xác, có

thể điều chỉnh tăng giảm cường độ tùy theo hình dạng, kích thước, độ nôngsâu, mật độ tế bào của khối u.

+ Xạ trị dưới hướng dẫn của hình ảnh (IGRT): Đây là phương pháp

xạ trị mới giúp tập trung tối ưu liều xạ trị vào khối u, nhất là khi khối u thay đổithể tích so với trước điều trị hay khối u di động theo nhịp thở IGRT giúp lập kếhoạch XT chính xác hơn và giảm thiểu tối đa liều XT đến cơ quan lành.Phương pháp XT này được coi là một hệ thống tiên tiến nhất trong hệ các máy xạtrị điều chỉnh cường độ dưới sự hướng dẫn của hình ảnh Đây là thiết bị duy nhấtcung cấp hình ảnh 3 chiều để xác định vị trí, kích thước và hình khối của khối ungay trước khi xạ trị Vậy nên, với IGRT, bệnh nhân có thể được điều trị chính xáchơn dựa trên lập kế hoạch điều trị một cách cẩn thận trên từng bệnh nhân

- Xạ trị áp sát:

Xạ trị áp sát suất liều cao (High Dose Rate - HDR) là kỹ thuật đưanguồn phóng xạ áp sát vào khối u Nguồn phóng xạ được sử dụng trong điềutrị thường là Iridium 192 (Ir-192) Xạ trị đóng vai trò quan trọng trong điềutrị ung thư, đặc biệt xạ trị áp sát là một phương thức điều trị không thể thiếucho các tiến trình điều trị với mục đích nâng liều tại chỗ và kiểm soát đượcliều lượng bức xạ [26],[35]

1.4.2.5 Phân liều xạ trị

Trên thế giới đã có nhiều tác giả, trung tâm nghiên cứu và ứng dụng cácphương pháp mới điều trị UTTT như: xạ trị trước mổ phối hợp với hoá trị, xạtrị điều biến liều, xạ trị phân liều phối hợp với phẫu thuật đã làm tăng thêmkhả năng phẫu thuật, đặc biệt là phẫu thuật bảo tồn UTTT, kéo dài thời giansống thêm so với các phác đồ kinh điển và cải thiện chất lượng cuộc sống tốthơn cho người bệnh

- Xạ trị ung thư trực tràng thường quy:

Ở nước ta, xạ trị UTTT được áp dụng từ năm 1984 trở lại đây, phươngpháp chủ yếu là xạ trị Cobalt với liều xạ thường quy 2 Gy/ngày, tổng liều xạ

36Gy, tuy nhiên kết quả điều trị còn hạn chế Mặt khác, với xạ trị Cobalt theophương pháp xạ trị 2 chiều (2D), năng lượng thấp (1,17 - 1,33 MeV) thường

dễ tổn thương tổ chức lành xung quanh nên ít được sử dụng Hiện nay xạ trịthường quy với máy gia tốc được chỉ định liều xạ là 44-50Gy

- Xạ trị liều cao phân liều: ứng dụng xạ trị trước mổ liều cao 25Gy

trong 5 buổi, sau đó phẫu thuật Một số kết quả cho thấy tỉ lệ sống thêm caohơn phẫu thuật đơn thuần và tỉ lệ tái phát tại chỗ giảm rõ rệt [29]

- Xạ trị đa phân liều (Hyperfraction): Quá trình xạ trị hàng ngày được

phân liều làm 2 lần điều trị, nhưng không làm thay đổi liệu trình xạ trị Ưu điểmcủa phương pháp này là cho phép giảm liều lượng phóng xạ tiếp xúc với môlành và tăng liều lượng xạ trị cao hơn đến các thể tích cần điều trị [27],[31]

1.4.2.6 Các phương pháp mô phỏng xạ trị trong bệnh ung thư trực tràng

Mô phỏng lập kế hoạch xạ trị (Simulation for radiation therapyplanning): Là quá trình tiến hành chụp CLVT hoặc PET/CT với các thiết bị cốđịnh, thiết bị đánh dấu và thiết bị định vị theo không gian ba chiều để xácđịnh vị trí và các thể tích cần xạ trị Sau khi bệnh nhân được chụp CLVT hoặcPET/CT mô phỏng toàn bộ hình ảnh sẽ được chuyển sang hệ thống lập kếhoạch xạ trị [26]

1.4.2.7 Độc tính cấp và mạn tính trong và sau xạ trị

- Độc tính cấp (xảy ra ngay trong và sau quá trình xạ trị):

+ Hệ tiêu hóa: buồn nôn, nôn, ỉa chảy, hội chứng viêm ruột co thắt + Hệ tiết niệu: viêm đường tiết niệu, viêm bàng quang

+ Hệ tạo máu: giảm bạch cầu, giảm hồng cầu (thường ở mức độ nhẹ) + Da, niêm mạc: viêm da khô, viêm da ướt, đôi khi phải ngừng xạ trịchờ tổn thương hồi phục

- Độc tính muộn (xảy ra sau xạ trị vài tháng hoặc vài năm):

+ Hệ tiêu hóa: viêm trực tràng chảy máu, viêm ruột non

+ Hệ tiết niệu: viêm bàng quang, teo bàng quang

+ Da, niêm mạc: xơ hóa da vùng xạ trị

+ Hệ sinh dục: viêm âm đạo, hẹp âm đạo, vô sinh

Biến chứng muộn tùy theo mức độ có thể hồi phục được hoặc không hồiphục Ngày nay với tiến bộ của kỹ thuật xạ trị, của phương tiện điều trị, hệthống tính liều xạ trị… đã giảm tỷ lệ bệnh nhân bị biến chứng muộn màkhông thay đổi sự kiểm soát tại vùng

1.4.3 Hóa trị ung thư trực tràng

Năm 1950 trên thế giới người ta bắt đầu các thử nghiệm đơn hoá trị liệutrong UTĐTT Năm 1957, Heidelberger tổng hợp ra 5FU Năm 1989, nhómnghiên cứu ở Mayo Clinic sử dụng phác đồ 5FU kết hợp với Levamisol cho kếtquả thời gian sống thêm cao hơn so với phẫu thuật đơn thuần với BN giai đoạnIII Năm 2005 thử nghiệm X-act được tiến hành tại châu Âu và Canada sử dụngCapecitabine trong UTĐTT sau mổ cho kết quả tuong tự truyền FUFA Từ đónhiều phác đồ hóa chất được nghiên cứu và áp dụng trong điều trị bệnh UTĐTT

1.4.3.1 Hóa trị bổ trợ

Hoá trị bổ trợ được chỉ định cho UTTT giai đoạn II có yếu tố nguy cơcao, giai đoạn III nhằm làm tăng thêm tỷ lệ sống trên 5 năm Trong thập niêngần đây với sự tìm ra một số thuốc mới để điều trị bổ trợ UTTT nhưIrinotecan (ức chế D/VA Topoisomerase) với các phác đồ FOLFOX4,FOLFOX6, FOLFIRI, CapeOX đã đem lại kết quả điều trị bổ trợ cao hơnhẳn so với các phác đồ cũ [31]

1.4.3.2 Hóa trị tạm thời

Những bệnh nhân UTTT giai đoạn muộn, không còn chỉ định điều trịtriệt căn, sử dụng hoá chất toàn thân, để điều trị triệu chứng chống đau, chống

chèn ép nhằm cải thiện thêm chất lượng sống cho người bệnh Hiện nay, cácbệnh nhân UTTT giai đoạn di căn xa được điều trị bằng các phác đồFOLFOX4, FOLFOX6, CapeOX kếp hợp với Bevacizumab hoặc Cetuximabcho kết quả khả quan.

1.4.3.3 Hóa trị phối hợp với kháng thể đơn dòng

Kháng thể đơn dòng phối hợp hóa trị được chỉ định cho các bệnh nhânUTĐTT giai đoạn di căn Các kháng thể đơn dòng trong điều trị UTTT bao gồm:Bevacizumab (Avastin), Cetuximab (Erbitux), Panitumumab (Vectibix) [32]

Những nghiên cứu mới đây cho thấy 5 FU có tác dụng làm tăng tínhnhạy cảm với xạ trị của UTTT HXT được chỉ định trước phẫu thuật ở nhữngbệnh nhân UTTT thấp giai đoạn T3, T4, có hoặc không có di căn hạch Chođến nay có rất nhiều nghiên cứu điều trị hoá, xạ trị trước phẫu thuật cho cácbệnh nhân UTTT cho thấy có hiệu quả hạ thấp giai đoạn bệnh, giảm tỷ lệ táiphát tại chỗ, tăng thời gian sống thêm [27]

Các phác đồ điều trị hóa trị trước mổ đang được áp dụng trên thế giới:

1. 5FU 325-350mg/m2 + Leucovorin 20mg/m2 truyền tĩnh mạch nhanh ngày 1-5,tuần 1 và tuần 5

2. 5FU 400mg/m2 + Leucovorin 100mg/m2 truyền tĩnh mạch nhanh ngày1,2,11,12,21,22

3. 5FU 1000mg/m2 truyền tĩnh mạch ngày 1-5, tuần 1và tuần 5

4. 5FU 250mg/m2 truyền tĩnh mạch ngày 1-14 và 22-35 và Oxaliplatin 50mg/m2

truyền tĩnh mạch ngày 1,8,22,29

5. 5FU 225mg/m2 truyền tĩnh mạch 5 ngày/tuần vào các ngày xạ trị

6. Capecitabine 800-825mg/m2 uống 2 lần/ngày, 5 đến 7 ngày/tuần, kết hợp với

xạ trị

7. UFT (300-350mg/m2/ngày) và Leucovorin 22,5-90mg/ngày uống, 5 đến 7ngày/tuần, kết hợp với xạ trị [33], [34]

1.5 HÓA CHẤT SỬ DỤNG TRONG NGHIÊN CỨU

Chúng tôi lựa chọn Capecitabine là thuốc dùng đồng thời trong khi xạ trịtrước mổ cho bệnh nhân ung thư trực tràng thấp giai đoạn tiến triển tại chỗ vìđây là hoá chất giúp tăng mức độ nhạy cảm của khối u với bức xạ, ít độc tính,dạng uống nên thực hiện đơn giản, dễ sử dụng

Capecitabine

Là thuốc kìm tế bào,

viên 150mg và 500mg, đường dùng: uống

1.5.1 Chỉ định điều trị bệnh ung thư đại trực tràng:

Điều trị bỗ trợ cho những bệnh nhân UTĐTT, điều trị phối hợp với xạtrị trước mổ và sau mổ cho bệnh nhân UTTT, điều trị cho những bệnh nhânUTĐTT di căn

1.5.2 Chống chỉ định

Bệnh nhân quá mẫn với Capecitabine hoặc với bất kỳ thành phần nào củathuốc Bệnh nhân có tiền sử các phản ứng nghiêm trọng và không dự đoán trướcvới fluoropyrimidine hoặc quá mẫn với fluorouracil Bệnh nhân có thiếu hụtdihydropyrimidine dehydrogenase Bệnh nhân bị suy thận nặng (độ thanh thảicreatinine giảm dưới 30 ml/phút) Phụ nữ có thai, phụ nữ cho con bú

1.5.3 Liều lượng khi sử dụng với xạ trị và cách sử dụng

Liều lượng: 825mg/m2 hai lần mỗi ngày trong các ngày xạ trị (5 ngày/tuần)

Cách sử dụng: Nên uống thuốc với nước trong vòng 30 phút sau khi ăn.

1.5.4 Cơ chế hoạt động

Capecitabine là một dạng tiền dược, được chuyển hóa thành fluoroouracil bên trong khối u bởi các enzyme Tại đây 5-fluorouracil ức chếquá trình sinh tổng hợp ADN và ngăn chặn quá trình tăng sinh của khối u.Con đường hoạt hóa của Capecitabine đi theo ba bước chuyển hóa bởienzyme và ngang qua hai dạng chuyển tiếp, đó là 5’-deoxy-5-fluorocytidine(5’DFCR) và d5’-deoxy-5-fluorouridine (5’-DFUR), trước khi được biến đổithành 5-fluorouracil và làm tổn thương tế bào

5-Khi Capecitabine được sử dụng kết hợp với xạ trị sẽ làm tăng mức độnhạy cảm của khối u với tia bức xạ, từ đó nâng cao hiệu quả điều trị so với xạtrị đơn thuần

1.5.5 Dược động học

Hấp thu: Sau khi uống, Capecitabine được hấp thu nhanh chóng sau đó

được chuyển hoá mạnh thành chất chuyển hóa 5’-DFCR và 5’DFUR

Chuyển hoá: Capecitabine được chuyển hoá đầu tiên bởi men

carboxylesterase ở gan thành DFCR, chất này sau đó được chuyển thành DFUR bởi cytidine deaminase, là men tập trung chủ yếu ở gan và mô khối u

5'-Đào thải: Sau khi uống, các chất chuyển hoá của Capecitabine được tìm

thấy chủ yếu trong nước tiểu Bài tiết trong phân rất ít

1.5.6 Tác dụng không mong muốn

- Tiêu hóa: Khô miệng, đầy bụng, tiêu chảy, viêm thực quản, dạ dày,viêm tá tràng, viêm đại tràng, chảy máu dạ dày Suy gan và viêm gan ứmật

- Tim mạch: Phù chi dưới, đau ngực do tim bao gồm đau thắt ngực,bệnh cơ tim, thiếu máu cục bộ/nhồi máu cơ tim, suy tim, đột tử, nhịp timnhanh, rung nhĩ và ngoại tâm thu thất

- Thần kinh: Rối loạn vị giác, mất ngủ, nhầm lẫn, bệnh não, và cácdấu hiệu về tiểu não như thất điều tiểu não, loạn vận ngôn, giảm thăngbằng, phối hợp bất thường Các rối loạn tâm thần: trầm cảm.

- Toàn thân: Suy nhược, đau chân, ngủ lịm, đau ngực

- Huyết học: thiếu máu, suy tủy

- Da: Ngứa, tróc da khu trú, các rối loạn móng, các phản ứng nhạycảm với ánh sáng, hội chứng xuất hiện lại các tác dụng phụ giống như khi

xạ trị, bong móng, móng dễ gãy, loạn dưỡng móng

1.6 MỘT SỐ NGHIÊN CỨU TRONG VÀ NGOÀI NƯỚC VỀ HOÁ XẠ TRƯỚC MỔ BỆNH UNG THƯ TRỰC TRÀNG

1.6.1 Một số nghiên cứu trên thế giới về hoá-xạ trị trước mổ bệnh ung thư trực tràng

Tác giả Kim JS và cs (2002) nghiên cứu 45 BN UTTT giai đoạn cT3,T4 hoặc N+ được điều trị HXT trước mổ Xạ trị 45Gy/25 buổi vào vùngkhung chậu, tiếp theo là xạ trị thêm 5,4Gy/3 ngày vào vùng u nguyên phát kếthợp với Capecitabine (1650mg/m2/ngày) và leucovorin 20mg/m2/ngày trong 14ngày, sau đó nghỉ 7 ngày (chu kỳ 21 ngày) Phẫu thuật được tiến hành sau khihoàn thành HXT 6 tuần Kết quả: 38 bệnh nhân được PT, HXT giúp hạ thấp giaiđoạn cho u và hạch là 63% và 90% tương ứng Tỷ lệ hạ thấp giai đoạn tínhchung cho cả u và hạch là 84% 31% đáp ứng hoàn toàn (trên mô bệnh học); 21

BN có khối u cách rìa hậu môn dưới 5 cm, trong đó có 18 BN được phẫu thuật,72% BN được phẫu thuật bảo tồn cơ thắt hậu môn Về độc tính: không có độctính trên hệ huyết học ở độ 3, độ 4 Các độc tính gặp ở độ 3 là: hội chứng bàntay-bàn chân (7%), mệt (4%), ỉa chảy (4%) và viêm da do xạ trị (2%) [35]

Tác giả Corvo R và cs (2003): Nghiên cứu với việc dùng Capecitabinetrong quá trình XT với liều lượng 850mg/m2 hai lần/ngày Hội chứng bàn taybàn chân nặng xảy ra trên 7 BN (15%), đây cũng là biến chứng hay gặp nhất;

ỉa chảy nặng ít gặp, hạ bạch cầu ở dạng nhẹ và phục hồi ngay Nghiên cứu chothấy tỷ lệ đáp ứng sau HXT là 31% và giúp tăng tỷ lệ bảo tồn cơ thắt hậu môn[36].

Tác giả Kim JC và cs (2005) nghiên cứu 95 BN ung thư biểu mô tuyếntrực tràng thấp giai đoạn tiến triển tại chỗ (T3-4/N +) được điều trị HXT trước

mổ với liều xạ trị là 50Gy trong 5 tuần (46Gy vào toàn khung chậu và 4Gythêm vào tổn thương u), Capecitabine dùng hàng ngày liều 1650mg/m2 trongquá trình XT Kết quả: Tỷ lệ hạ thấp giai đoạn bệnh: 71% (56/79) trên siêu âmnội trực tràng và có 76% BN đạt đáp ứng 12% BN đạt đáp ứng hoàn toàntrên mô bệnh học sau PT 74% BN PT bảo tồn được cơ thắt hậu môn Độctính độ 3 rất ít (3% BN ỉa chảy và 1% số BN hạ bạch cầu hạt) [37]

Tác giả De Bruin AF và cs (2008) nghiên cứu 60 BN UTTT giai đoạntiến triển tại chỗ được điều trị bằng HXT trước mổ XT với tổng liều 50Gy vàovùng tiểu khung kết hợp với Capecitabine uống trong những ngày XT 19 bệnhnhân được phẫu thuật cắt đoạn trực tràng đường bụng tầng sinh môn, 25 bệnhnhân được phẫu thuật cắt u qua đường dưới và 16 bệnh nhân được phẫu thuậtHartmann Sau khi đánh giá mô bệnh học sau mổ có 8 bệnh nhân (13%) có đápứng hoàn toàn Hạ thấp giai đoạn bệnh cho u và hạch trên 67 BN (84%) [38]

Tác giả Elwanis và cs (2009) nghiên cứu 43 BN UTTT thấp giai đoạntiến triển tại chỗ được điều trị HXT đồng thời (45Gy với Capecitabine825mg/m2 hai lần một ngày vào các ngày XT), sau đó nghỉ 4-6 tuần rồi phẫuthuật cắt đoạn trực tràng Kết quả cho thấy sau HXT có 4 BN đạt đáp ứnghoàn toàn trên mô bệnh học (9,3%) và có 32 bệnh nhân hạ thấp giai đoạn(74,4%) Phẫu thuật bảo tồn cơ thắt hậu môn đạt 20/43 BN (46,5%) 75% BN

ở giai đoạn cT3 Độc tính chủ yếu ở mức độ trung bình và không có bệnhnhân nào phải ngừng điều trị Thiếu máu độ 2 gặp 4 BN (9,3%), hạ bạch cầu:

4,7% và viêm da do xạ trị 9,3% BN [39].

Tác giả Valentini V và cs (2009) nghiên cứu 100 BN UTTT giai đoạnT4, M0 được điều trị bằng HXT trước mổ cho kết quả có 78 BN được PT triệtcăn, nữ nhiều hơn nam (93% so với 67%) với tỷ lệ đáp ứng với HXT trước mổ là94% và 60% tương ứng Tỷ lệ bảo tồn cơ thắt hậu môn là 57%, chủ yếu là UTTTgiữa Thời gian theo dõi trung bình là 31 tháng (4-136 tháng) có 7 bệnh nhân táiphát tại chỗ (10%) Với nhóm phẫu thuật triệt căn tỷ lệ kiểm soát tại chỗ 5 năm là90%, tái phát với tổn thương di căn xa gặp trên 24 bệnh nhân (30%) [40]

Tác giả Park IJ và cs (2012) nghiên cứu hồi cứu trên 725 BN UTTTgiai đoạn tiến triển tại chỗ được điều trị hóa xạ trị trước mổ và sau đó đượcphẫu thuật triệt căn Mô bệnh học thu được: 131BN (18,1%) ypT0N0, 210BN(29,0%) ypT1-2N0, 164BN (22,6%) ypT3-4N0, 210 BN (29%) ypTanyN(+) Đánhgiá đáp ứng trên mô bệnh học sau mổ được chia làm 3 nhóm: đáp ứng hoàntoàn (T0N0), đáp ứng một phần (T1-2,N0), đáp ứng kém (T3-4N0, TanyN0) Thờigian theo dõi trung bình là 65 tháng, thu được kết quả sống thêm không bệnhtrong 5 năm tương ứng là 90,5%, 78,7%, 58,5% (p<0.001) [41]

Tác giả Hofheinz DR và cs (2012) tiến hành một nghiên cứu ngẫunhiên pha III đa trung tâm đã khẳng định vị trí của Capecitabin trong hóa xạtrị bổ trợ và tân bổ trợ cho các bệnh nhân UTTT giai đoạn tiến triển tại chỗ.Kết quả cho thấy không có sự khác biệt về thời gian sống thêm không bệnhtrong vòng 3 năm và tỷ lệ tái phát tại chỗ giữa nhóm bệnh nhân dùng 5-FU vàCapecitabin Từ đó cho thấy Capecitabin có thể thay thế cho 5-FU trong điềutrị hóa xạ đồng thời [42]

1.6.2 Một số nghiên cứu về xạ trị ung thư trực tràng tại Việt Nam

Tác giả Đoàn Hữu Nghị (1994) nhận xét 529 bệnh nhân điều trị UTTTtại bệnh viện K qua hai giai đoạn 1975-1983 và 1984-1992 cho thấy: xạ trịtrước mổ có tác dụng làm giảm đau (71,1%), giảm cảm giác mót rặn và giảm

số lần đi ngoài ra máu (63,5%) rất rõ rệt ở đại đa số các trường hợp [43].

Tác giả Võ Quốc Hưng (2004) khi nhận xét một số đặc điểm lâm sàng,

mô bệnh học và đánh giá kết quả đáp ứng xạ trị trước PT của các bệnh nhân

UTTT tại Bệnh viện K với liều xạ trị 36Gy và 45Gy cho thấy 100% bệnh

nhân đều cải thiện triệu chứng cơ năng; 41,0% các bệnh nhân xạ trị u có kíchthước nhỏ đi ≥ 50%; 51,8% bệnh nhân có u từ cố định thành di động sau xạtrị Biến chứng của xạ trị bao gồm: nóng và đau rát tầng sinh môn 83,9%;viêm bàng quang (đái buốt, đái rắt) 33,9%; rối loạn tiêu hoá 16,9%; loét, xơhoá diện tia 8,9%; dính ruột 7,1% Tỉ lệ phẫu thuật triệt căn 78,5% trong đó21,4% điều trị phẫu thuật bảo tồn XT liều 45Gy cho kết quả tốt hơn XT liều36Gy [44]

Tác giả Võ Văn Xuân (2012) khi nghiên cứu trên 56 BN UTTT được

xạ trị gia tốc tăng phân liều trước mổ cho thấy tỷ lệ đáp ứng hoàn toàn là8,9%; đáp ứng một phần là 73,2%; đáp ứng toàn bộ 82,1% Tỷ lệ phẫu thuậtMiles là 48,2%; Hartmann 10,7%; PT bảo tồn: 23,2%; PT thăm dò làmHMNT: 17,9% [45]

Tác giả Phạm Cẩm Phương (2013) khi nghiên cứu trên 87 bệnh nhânđược hóa xạ trị trước mổ (Capecitabin + XT) cho các bệnh nhân UTTT giaiđoạn tiến triển tại chỗ thấy tỷ lệ đáp ứng hoàn toàn là 9,2%; đáp ứng mộtphần là 81,6%; đáp ứng toàn bộ là 90,8% Tỷ lệ phẫu thuật bảo tồn cơ thắt là12,6%; Miles 46,0%; Hartmann 9,2%; làm HMNT 11,5% [46]

CHƯƠNG 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1 ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU

Nghiên cứu được tiến hành trên 53 bệnh nhân ung thư trực tràng thấpgiai đoạn xâm lấn tại chỗ (giai đoạn T3-4, N0-2, M0) được điều trị hoá xạ trịtrước mổ tại bệnh viện đa khoa Thanh Hóa từ 9/2015 – 10/2017 với các tiêuchuẩn sau:

2.1.1 Tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân

- Bệnh nhân được chẩn đoán là ung thư trực tràng thấp (khối u cách rìahậu môn ≤ 6cm):

+ Được điều trị hoá xạ trị trước mổ: T3, T4 và/ hoặc N0-2 và M0( theoUICC 2010), hoặc giai đoạn 3, 4 theo Y.Masson

- Tuổi ≤ 85

- Có hồ sơ lưu trữ đầy đủ

2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ bệnh nhân:

- Hồ sơ bệnh án không đầy đủ

- Bệnh nhân không hoàn thành đủ liệu trình điều trị

2.2 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.2.1 Thiết kế nghiên cứu

Nghiên cứu được tiến hành bằng phương pháp mô tả hồi cứu

Cỡ mẫu: Lấy mẫu thuận tiện

2.2.2 Các bước tiến hành

Những bệnh nhân có đủ các tiêu chuẩn nghiên cứu sẽ được chọn vàonghiên cứu, được làm bệnh án theo mẫu thống nhất

2.2.2.1 Đánh giá lâm sàng và cận lâm sàng trước điều trị

* Ghi nhận các đặc điểm lâm sàng:

+ Tuổi, giới, tiền sử bản thân, tiền sử gia đình

+ Lý do vào viện

+ Thời gian xuất hiện triệu chứng đến khi vào viện

+ Tình trạng toàn thân, triệu chứng cơ năng

+ Thăm trực tràng:

- Khoảng cách u tới RHM theo cm

- Đánh giá thể tích khối u so với chu vi trực tràng: ½, ¾, toàn bộ chu vi

- Đánh giá ranh giới, vị trí, mức độ di động của khối u theo Y.Mason

- Đối chiếu kết quả thăm trực tràng với giai đoạn T

* Cận lâm sàng:

+ Nội soi trực tràng

- Hình dạng u: sùi, loét, thâm nhiễm, thể dưới niêm

- Vị trí u: u cách rìa hậu môn cm

- Kích thước khối u so với chu vi trực tràng: ½, ¾, toàn bộ chu vi

- Sinh thiết khối u làm chẩn đoán mô bệnh học.

+ Chụp cắt lớp vi tính ổ bụng (64 dãy)

Chụp cắt lớp vi tính ổ bụng để đánh giá mức độ xâm lấn của khối u và

tình trạng hạch theo phân loại TNM của hiệp hội phòng chống ung thư quốc tế

UICC 2010

+ Xét nghiệm đánh giá tình trạng di căn xa: X quang phổi, chụp CLVT

lồng ngực, siêu âm ổ bụng, chụp CLVT ổ bụng, cộng hưởng từ sọ não nhằmphát hiện các tổn thương di căn gan, hạch, phổi, xương, não

+ Xét nghiệm công thức máu: Số lượng hồng cầu, bạch cầu, tiểu cầu, + Xét nghiệm sinh hoá máu: chức năng gan, thận, chất chỉ điểm khối u

trong máu

Xét nghiệm CEA, kết quả được chia làm hai nhóm:

• Âm tính ≤ 5ng/ml

• Dương tính > 5ng/ml

Đối chiếu sự thay đổi nồng độ CEA theo 2 giai đoạn xâm lấn, và trước –sau điều trị

+ Xét nghiệm mô bệnh học trước điều trị

+ Đánh giá giai đoạn theo UICC 2010

• Kỹ thuật xạ trị: Sử dụng máy gia tốc tuyến tính Elekta R1.0x của hãng Elekta,

Anh với kỹ thuật xạ trị theo không gian ba chiều (3D conformal)

• Mức năng lượng: 6 MeV

• Chụp cắt lớp vi tính mô phỏng để lập kế hoạch điều trị bằng máy chụpHispeed DUAL của hãng GE, Trung Quốc

• Tư thế bệnh nhân: Bệnh nhân nằm ngửa, hai tay giơ lên trên, hai chân duỗithẳng, bệnh nhân nhịn tiểu trước xạ trị

• Thể tích xạ trị: bao gồm u + hạch cạnh trực tràng, hạch chậu và các vị trí xungquanh trực tràng mà u có khả năng lan tới

• Trường chiếu: Sử dụng ba hoặc bốn trường chiếu

• Dùng chì che chắn bớt các vùng không cần tia để đạt được đường đồng liềuthích hợp nhất (liều xạ trị vào khối u và hạch là tối đa, liều xạ trị vào tổ chứclành xung quang là tối thiểu)

• Liều xạ trị: tổng liều: 46 Gy, phân liều 200 cGy/ ngày, 5 ngày/ tuần

- Tổng thời gian điều trị hóa-xạ trị: 5-6 tuần

Hình 2.1 Thuốc Capecitabine Hình 2.2 Các trường chiếu xạ

Hình 2.3: Máy xạ trị gia tốc Hình 2.4: Tư thế bệnh nhân

2.2.2.3 Đánh giá kết quả điều trị của phác đồ

+ Đáp ứng chủ quan:

- Thời điểm đánh giá: Từ khi bắt đầu điều trị đến khi kết thúc hóa-xạ trị

- Đánh giá đáp ứng dựa vào các triệu chứng cơ năng của bệnh nhân: đingoài ra máu, số lần đi ngoài, cảm giác mót rặn, … trước và sau điều trị

+ Đáp ứng khách quan:

- Thời điểm đánh giá: Sau khi kết thúc hóa-xạ trị 2 tuần

Đánh giá đáp ứng: Kết hợp lâm sàng, nội soi, cắt lớp vi tính tiểu

khung để đánh giá đáp ứng theo tiêu chuẩn đánh giá đáp ứng cho khối u đặc

RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors): Đây là hệ thống

đánh giá được áp dụng phổ biến nhất trong các nghiên cứu, thử nghiệm lâmsàng về ung thư trên toàn thế giới hiện nay [47].

• Đáp ứng hoàn toàn: Tất cả các tổn thương tan hoàn toàn

• Đáp ứng một phần: Giảm ≥ 30% tổng kích thước của các tổn thươngđích (dưới 5 tổn thương/cơ quan và tối đa 10 tổn thương có thể đo lường đượcvới đường kính dài nhất và thuận lợi cho việc đánh giá một cách chính xác) +tổn thương không phải đích:không tiến triển Hoặc: tổn thương đích tan hoàntoàn + tổn thương không đích không tan hoàn toàn, không tiến triển

• Bệnh ổn định: Tổn thương đích giảm dưới 30% hoặc tăng không quá20% tổng kích thước + tổn thương không đích: không tiến triển

• Bệnh tiến triển: Tăng trên 20% tổng kích thước của các tổn thương đíchhoặc xuất hiện thêm tổn thương mới và hoặc tổn thương không đích tiến triển

• Đáp ứng toàn bộ = đáp ứng hoàn toàn + đáp ứng một phần

* Đánh giá đáp ứng tại u:

+ Đánh giá đáp ứng dựa vào thăm khám trực tràng trước và sau điều trị:

* Đánh giá tình trạng đáp ứng bằng cách so sánh mức độ di động củakhối u theo Y.MASON qua thăm khám trực tràng trên từng bệnh nhân

* Dựa vào thăm khám trực tràng để đánh giá tình trạng hạ thấp giaiđoạn bệnh tại u theo phân loại của Y Mason

+ Đánh giá đáp ứng dựa vào cắt lớp vi tính tiểu khung trước và sau điều trị:

* Đánh giá đáp ứng dựa trên so sánh hình ảnh cắt lớp vi tính tiểu khung

trước và sau điều trị trên từng bệnh nhân: đánh giá tình trạng hạ thấp giai

đoạn bệnh theo phân loại TNM của hiệp hội phòng chống ung thư quốc tếUICC 2010 [20],[48]

+ Đánh giá đáp ứng bằng cách so sánh nồng độ CEA trước và sau điều trị:

* Đánh giá đáp ứng dựa trên so sánh chất chỉ điểm khối u CEA trước và

sau điều trị trên từng bệnh nhân ở những bệnh nhân có nồng độ CEA trướcđiều trị > 5ng/ml:

• Đánh giá sự thay đổi nồng độ CEA trước và sau điều trị: CEA trước điều trị sau điều trị

-• So sánh và kiểm định nồng độ CEA trước và sau điều trị: bằng test T ghép cặp

+ Đánh giá đáp ứng dựa vào tỷ lệ bệnh nhân được phẫu thuật:

* Sau khi được điều trị hoá xạ trị bệnh nhân được đánh giá đáp ứng,ghi nhận các tác dụng không mong muốn và hội chẩn với phẫu thuật viên

để quyết định phẫu thuật (phẫu thuật thường được thực hiện sau khi kếtthúc hoá xạ trị 3 tuần)

- Phẫu thuật cắt cụt trực tràng phá huỷ cơ tròn hậu môn (Phẫu thuật Miles)

- Phẫu thuật bảo tồn cơ tròn hậu môn:

+ Cắt đoạn trực tràng đường bụng (Anterior Resection)

+ Cắt trực tràng đường bụng - hậu môn (Phẫu thuật Park)

- Phẫu thuật Hartmann

- Phẫu thuật thăm dò làm hậu môn nhân tạo trên u

* Đánh giá tỷ lệ bệnh nhân được phẫu thuật triệt căn, phẫu thuật bảotồn cơ tròn, phẫu thuật phá huỷ cơ tròn sau điều trị hoá xạ trị

+ Đánh giá đáp ứng dựa vào mô bệnh học sau phẫu thuật:

- Đánh giá mức độ thoái triển u (Tumor regression grade: TRG) theotác giả Dworak và cs:

+ Độ 0 (TRG0): Không có sự thoái triển; không có tổn thương xơ hóa + Độ 1 (TRG1): Thoái triển u ít, xơ hóa dưới 25% khối u

+ Độ 2 (TRG2): Thoái triển u mức độ trung bình, xơ hóa 26-50% khối u + Độ 3 (TRG3): Thoái triển u tốt, xơ hóa trên 50% khối u

+ Độ 4 (TRG4): Thoái triển hoản toàn; không còn tế bào ác tính; chỉ có

xơ hóa [49].

2.2.2.4 Đánh giá độc tính của hóa xạ trị trước mổ

- Thời điểm đánh giá: Được thực hiện mỗi 2 tuần, trong quá trình điềutrị ghi nhận độc tính nặng nhất, cách khắc phục, sự gián đoạn điều trị

Phân độ độc tính dựa vào tiêu chuẩn phân độ độc tính thuốc chống ung

thư theo tiêu chuẩn của tổ chức y tế thế giới (WHO:World Health

Organization Common Toxicity Criteria) (xin xem phụ lục) [50],[51]

2.2.2.5 Xử trí các tình huống gặp trong quá trình điều trị

Hàng tuần BN được xét nghiệm công thức máu và sinh hoá máu, nếu

BN có hạ bạch cầu, thiếu máu, hạ tiểu cầu, chức năng gan thận cao hơn mứcbình thường, BN sẽ được điều trị nội khoa cho tới khi các chỉ số xét nghiệm

về giới hạn bình thường Mọi can thiệp và khoảng thời gian chậm trễ đềuđược ghi nhận

Trong quá trình điều trị có sử dụng thêm các thuốc hỗ trợ nhằm hạn chếtối đa độc tính như thuốc chống nôn(Ondansetron), chống tiêu chảy (nếu cần),thuốc bôi da, thuốc xịt điều trị loét do xạ trị (Biafine, EasyEf), thuốc kích thíchtủy xương tạo bạch cầu-hồng cầu (fislgraftine, Erythropoietin), máu và các sảnphẩm từ máu

2.3 XỬ LÝ SỐ LIỆU

∗ Thu thập số liệu theo một mẫu bệnh án nghiên cứu thống nhất dựa trên bệnh án điều trị có đầy đủ thông tin

* Các thông tin được mã hoá và xử lý bằng phần mềm SPSS 16.0

* Các thuật toán thống kê:

- Mô tả: Trung bình, độ lệch chuẩn, giá trị max, min, trung vị, khoảnggiá trị bách phân

- Kiểm định so sánh:

+ Đối với biến liên tục, so sánh ghép cặp dùng Test Mc Nemar

+ Đối với biến định lượng so sánh các giá trị trước và sau bằng test tghép cặp

2.4 VẤN ĐỀ ĐẠO ĐỨC TRONG NGHIÊN CỨU

- Chúng tôi tiến hành nghiên cứu tại bệnh viện đa khoa Thanh Hóa với

sự đồng ý của lãnh đạo bệnh viện

- Nghiên cứu chỉ nhằm mục đích nâng cao chất lượng chẩn đoán vàđiều trị bệnh, không phục vụ cho mục đích nào khác

- Mọi thông tin của bệnh nhân được đảm bảo giữ bí mật

- Kết quả nghiên cứu phục vụ cho công tác chăm sóc sức khỏe củangười dân

Bệnh nhân được chẩn đoán UTTT thấp giai đoạn T3,T4

Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàngTiến hành điều trị:

Xạ trị : Liều 46Gy, 2Gy/ngày, 5 ngày/tuầnHoá trị: Capecitabin 825mg/m² da x 2 lần/ngày vào các ngày xạ trị

Đánh giá đáp ứng điều trị:

Đáp ứng cơ năngLâm sàng: thăm trực tràngCận lâm sàng: xét nghiệm máu, nội soi trực tràng, chụp CLVT tiểu khung…Tác dụng không mong muốn

Bệnh nhân nghỉ 3 tuần

Bệnh nhân được phẫu thuật

Các phương pháp phẫu thuật

SƠ ĐỒ NGHIÊN CỨU

CHƯƠNG 3 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU

3.1 ĐẶC ĐIỂM NHÓM BỆNH NHÂN NGHIÊN CỨU

3.1.1 Phân bố tuổi và giới

Bảng 3.1: Phân bố bệnh nhân theo tuổi

Nhận xét: Tuổi thấp nhất 30, cao nhất 83, tuổi trung bình 60,98 ± 12,92

Biểu đồ 3.1: Phân bố theo giới của nhóm bệnh nhân nghiên cứu

Nhận xét: Bệnh gặp ở nam nhiều hơn nữ; tỷ lệ nam/ nữ: 1,9/1.

Đại tiện phân lỏng 40 75,5

3.1.5 Vị trí khối u so với rìa hậu môn

Biểu đồ 3.3: Vị trí u so với rìa hậu môn Nhận xét: 100% bệnh nhân có u cách RHM ≤6cm trong đó có 56,6% có u

cách rìa hậu môn ≤ 4cm

3.1.6 Tình trạng di động của u qua thăm trực tràng

3.1.7 Đặc điểm xâm lấn của khối u trên CLVT

Bảng 3.5: Đặc điểm xâm lấn u và hạch trên CLVT

Nhận xét:

Tình trạng xâm lấn mỡ quanh trực tràng qua CLVT chiếm tỉ lệ lớn nhất 73,6%

Số bệnh nhân hạch dương tính chiếm 77,4 %, hạch âm tính 22,6%

3.1.8 Đặc điểm CEA trước điều trị

3.1.9 Đặc điểm CEA trước điều trị theo giai đoạn T

Bảng 3.7: Đặc điểm CEA theo giai đoạn T

≤ 5 ng/ml > 5 ng/ml

3.1.11 Liều Capecitabine và số trường chiếu xạ

- Liều thuốc Capecitabine so với liều chuẩn: có 4 bệnh nhân (7,5%) đượcdùng liều < 85% liều chuẩn, 92,5% bệnh nhân dùng liều ≥ 85% liều chuẩn

- Số trường chiếu xạ: 3 trường 11,3% (có 6) bệnh nhân 4 trường 88,7%

- Có 9 bệnh nhân bị gián đoạn quá trình điều trị (17%)

- Có 5 bệnh nhân được PT làm HMNT trên u trước điều trị (9,4%)

3.2 KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ VÀ ĐỘC TÍNH

3.2.1 Đánh giá đáp ứng cơ năng

Bảng 3.8: Tỉ lệ đáp ứng cơ năng

Triệu chứng cơ năng Trước điều trị Sau điều trị Tỉ lệ %