Đánh giá thời gian sống thêm sau điều trị bổ trợ phác đồ 4AC – 12p cho bệnh nhân ung thư vú giai đoạn II IIIA

Các nghiên cứu đều cho thấy phác đồ hóachất bổ trợ có thêm taxane cải thiện có ý nghĩa thời gian sống thêm [3].Những nghiên cứu đầu tiên về sử dụng paclitaxel hàng tuần trên đốitượng ung

ĐẶT VẤN ĐỀ

Ung thư vú (UTV) là loại ung thư đứng hàng đầu trong các loại ung thư

ở phụ nữ Theo Globocan năm 2012, có 1,67 triệu trường hợp mới mắc UTVchiếm 25% tổng số các loại ung thư Ung thư vú là nguyên nhân tử vong hàngđầu của phụ nữ các nước kém phát triển và hàng thứ hai ở các nước phát triển [1].Tại Việt Nam, UTV cũng đứng hàng đầu trong các loại ung thư ở phụ

nữ, tỷ lệ mắc mới đang có xu hướng ngày càng tăng Tại Hà Nội, tỷ lệ mắcchuẩn theo tuổi giai đoạn 2001 - 2004 là 29,7/100.000 dân, ở thành phố HồChí Minh tỷ lệ này là 19,1/100.000 dân Có khoảng 80% các trường hợp UTVđược phát hiện là ở giai đoạn II-III Các BN ở giai đoạn II-IIIA khối ung thưchưa xâm nhiễm và còn có chỉ định phẫu thuật [2] Sau phẫu thuật, điều trị bổtrợ bằng hóa trị, xạ trị và nội tiết giúp giảm nguy cơ tái phát và tử vong

Mặc dù được điều trị ở giai đoạn sớm nhưng có thể đã có những ổ vi dicăn, vì vậy hóa trị giúp tiêu diệt các ổ vi di căn này Tuy tỷ lệ mắc mới có xuhướng tăng nhưng tỷ lệ tử vong lại có xu hướng giảm, đó là nhờ những tiến

bộ trong điều trị UTV

Năm 1976, Bonadona lần đầu tiên đưa hóa chất phác đồ CMF(cyclophosphamide, methotrexat, 5FU) vào điều trị, đánh dấu sự ra đời củađiều trị hóa chất bổ trợ trong UTV Hiệu quả của phác đồ cho thấy cải thiện rõthời gian sống thêm và giảm tỷ lệ tái phát Thập niên 80 - 90, nhóm thuốcanthracyclin (doxorubicine, epirubicin) và taxane (paclitaxel, docetaxel) đượcđưa vào điều trị ung thư vú đã cho những kết quả khả quan, cải thiện thời giansống thêm toàn bộ và thời gian sống thêm không bệnh

Vai trò của anthracyclin và taxane được khẳng định qua các thử nghiệmNSABP B-11, B-23, B-28, CALGB 9344 Trong những nghiên cứu này nhómtaxane có thể dùng đồng thời hoặc tuần tự với nhóm anthracycline Từ đó các

phác đồ có sự phối hợp giữa anthracycline và taxane được coi là phác đồmang lại hiệu quả cao nhất trong điều trị ung thư vú và được áp dụng rộng rãitrong thực hành lâm sàng hiện nay Các nghiên cứu đều cho thấy phác đồ hóachất bổ trợ có thêm taxane cải thiện có ý nghĩa thời gian sống thêm [3].

Những nghiên cứu đầu tiên về sử dụng paclitaxel hàng tuần trên đốitượng ung thư vú di căn đã cho thấy hiệu quả đồng thời cũng ghi nhận độctính ít hơn khi so sánh với nhóm dùng paclitaxel 3 tuần như thông thường [4].Thử nghiệm E1199 của Sparano trên các BN ung thư vú giai đoạn sớm khi sửdụng paclitaxel hàng tuần trong 12 tuần sau khi đã trải qua 4 chu kỳ AC giúpgiảm nguy cơ tử vong 32% đồng thời cải thiện thời gian sống thêm khôngbệnh và thời gian sống thêm toàn bộ so với phác đồ sử dụng paclitaxel chu kỳ

3 tuần [5] Đây là một kết quả rất khả quan

Tại Việt Nam phác đồ bổ trợ sử dụng paclitaxel hàng tuần sau khi bệnhnhân đã trải qua 4 chu kỳ AC đã được đưa vào điều trị vài năm gần đây, tuynhiên hiện còn ít nghiên cứu đánh giá về hiệu quả của phác đồ trên Chúng tôitiến hành nghiên cứu đề tài nhằm 2 mục tiêu sau:

1 Đánh giá thời gian sống thêm sau điều trị bổ trợ phác đồ 4AC – 12P cho bệnh nhân ung thư vú giai đoạn II-IIIA.

2 Đánh giá một số tác dụng không mong muốn của phác đồ.

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN

1.1 Dịch tễ học ung thư vú và yếu tố nguy cơ

Ung thư vú (UTV) là bệnh ung thư hay gặp nhất ở phụ nữ, cả ở các nướcphát triển và đang phát triển Là nguyên nhân gây tử vong hàng đầu ở phụ nữcác nước đang phát triển và hàng thứ hai ở các nước phát triển Nguy cơ mắcUTV theo suốt cuộc đời người phụ nữ Theo GLOBOCAN năm 2012, UTV làbệnh phổ biến nhất ở phụ nữ với khoảng 1,7 triệu ca mới mắc chiếm 25%trong tất cả các bệnh ung thư và 591.000 ca tử vong, chiếm 15% trong tổng sốnguyên nhân tử vong do ung thư ở phụ nữ Nhìn chung bệnh có tỷ lệ mắc cao

ở Bắc Mỹ, Úc, New Zealand, Bắc Âu, Tây Âu Tỷ lệ mắc trung bình ở cácnước Trung Âu, Đông Âu, các nước Mỹ Latin, vùng Caribbean Tỷ lệ mắcthấp ở các nước châu Phi và Châu Á Sự khác biệt về tỷ lệ mắc mới UTV giữacác nước trên thế giới phản ánh sự khác nhau trong khả năng phát hiện bệnh ởgiai đoạn sớm và công tác ghi nhận ung thư ở mỗi nước [1]

Tại Việt Nam, UTV cũng đứng đầu trong các ung thư ở phụ nữ về tỷ lệmắc Theo ghi nhận ung thư ở Hà Nội và thành phố Hồ Chí Minh, tỷ lệ mắcung thư vú năm 2003 ước tính khoảng 17,4/ 100.000 dân [6, 7]

Tỷ lệ mắc mới có xu hướng tăng nhưng tỷ lệ tử vong do bệnh có xuhướng giảm đó là nhờ những thành tựu trong công tác dự phòng, tầm soát vàđiều trị bệnh, đặc biệt là trong điều trị toàn thân

Mặc dù bệnh căn của UTV chưa được biết rõ nhưng có một số yếu tốlàm tăng nguy cơ phát triển UTV Rất nhiều trường hợp UTV có thể được giảithích bằng sự hiểu biết về yếu tố nguy cơ gây bệnh như tuổi có kinh lần đầu,tuổi sinh con đầu lòng, tuổi mãn kinh, các bệnh tăng sản của tuyến vú

+ Tuổi: nguy cơ mắc UTV tăng lên theo tuổi Khi quá trình lão hóa diễn

ra, cơ thể càng già đi cũng là thời điểm thuận lợi cho các đột biến gen xảy ra.Lúc này khả năng sửa chữa các sai sót gen của cơ thể cũng kém đi Đột biếnxảy ra và ung thư xuất hiện Theo dữ liệu của SEER, xác suất mắc UTV củaphụ nữ Mỹ trong khoảng từ 2011 và 2013 đối với các độ tuổi khác nhau: từkhi sinh đến 49 tuổi là 1,9%, từ 50 đến 59 tuổi là 2,3%, từ 60 đến 69 tuổi là3,5%, trên 70 tuổi là 6,8% [8]

+ Yếu tố chủng tộc: tại Mỹ, phụ nữ da trắng có tỷ lệ ung thư vú cao hơn

so với các phụ nữ Mỹ gốc Phi, gốc Tây Ban Nha hay gốc Á Tuy nhiên bệnh ởphụ nữ Mỹ gốc Phi có xu hướng ác tính hơn, bệnh thường ở giai đoạn tiếntriển khi được chẩn đoán Có thể do vấn đề chăm sóc sức khỏe, tiếp cận y tếcủa những phụ nữ này không được như các phụ nữ Mỹ da trắng, cũng có thể

do ảnh hưởng của thói quen sinh hoạt khác nhau giữa các chủng tộc Ung thư

vú với bộ ba âm tính cũng gặp nhiều hơn ở phụ nữ Mỹ gốc Phi [9]

+ Yếu tố gia đình: những người có tiền sử gia đình như mẹ, chị em gái,con gái bị UTV thì có nguy cơ bị UTV cao gấp hai đến ba lần so với ngườibình thường [10] Những phụ nữ bị UTV có liên quan đến tiền sử gia đìnhthường có xu hướng trẻ hơn và có tỷ lệ UTV hai bên cao hơn [11] ProteinBRCA1 và BRCA2 là các protein sửa chữa các tổn thương của ADN Một sốngười mang đột biến BRCA1 hoặc BRCA2 cơ chế sửa chữa ADN bị khiếmkhuyết, tăng nguy cơ ung thư vú và ung thư buồng trứng, đột biến này đượctruyền sang cho thế hệ sau

+ Yếu tố nội tiết: estrogen thúc đẩy sự phát triển và hoạt động tăng sinhcủa hệ thống ống tuyến vú, làm tăng nguy cơ UTV do việc kích thích sinh các

tế bào chưa biệt hóa Nồng độ estrogen nội sinh ở những phụ nữ bị UTV caohơn so với những người không bị ung thư Việc sử dụng hormon ngoại sinhnhư thuốc tránh thai cũng làm tăng nguy cơ mắc UTV [12]

+ Tiền sử kinh nguyệt: tuổi có kinh lần đầu, tuổi mãn kinh là yếu tố liênquan chặt chẽ với UTV Phụ nữ có kinh lần đầu trước 13 tuổi có nguy cơ UTVcao hơn người có kinh sau 15 tuổi [13] Tương tự như vậy, mãn kinh muộnsau 55 tuổi cũng là một yếu tố nguy cơ

+ Tuổi mang thai lần đầu: Phụ nữ có thai lần đầu tiên trên 30 tuổi nguy

cơ UTV tăng từ 4 - 5 lần so với phụ nữ đẻ con trước 20 tuổi [14] Các tế bào

vú phát triển từ thời kì thiếu niên còn chưa thực sự hoàn thiện Quá trình thainghén giúp chúng phát triển hoàn chỉnh và trưởng thành Đây là lí do chính giúpgiải thích tại sao thai nghén lại là một yếu tố bảo vệ chống lại ung thư vú

+ Thói quen sinh hoạt : Sử dụng đồ uống có cồn làm tăng nguy cơ UTV

ở phụ nữ Chất cồn làm tăng nồng độ estrogen và một vài loại hormon khácliên quan đến thụ thể hormon của UTV Mặt khác rượu cũng làm tổn thươngcác ADN dẫn đến hình thành các tế bào bị đột biến Hút thuốc lá cũng làmtăng nguy cơ UTV, các nghiên cứu đều cho thấy sự tăng nguy cơ tập trung ởnhững người bắt đầu hút thuốc sớm, thời gian hút thuốc dài và có số bao nămcao Nguy cơ UTV vú cũng tương tự ở những người hút thuốc lá thụ động[15] [16]

+ Các yếu tố môi trường: khi tiếp xúc với những bức xạ ion hóa làm tăngnguy cơ phát triển UTV

1.2 Bệnh sinh ung thư vú

Đa số các tế bào ung thư vú xuất phát từ tế bào biểu mô lót mặt trong tiểuthùy hoặc ống dẫn sữa của tuyến vú Các ung thư xuất phát từ các thành phầnkhác của tuyến vú ít gặp Các tế bào biểu mô này bị ung thư hóa và nhân lênnhanh chóng với chu kỳ tế bào khoảng 60 ngày Ban đầu khi nhân lên, các tế bàonày chưa phá vỡ màng đáy Nếu bệnh được phát hiện ở giai đoạn này gọi là ungthư biểu mô tại chỗ Về sau các tế bào phá vỡ màng đáy, trở thành ung thư thểxâm nhập Từ đây các tế bào ung thư lan tràn bằng các con đường sau đây:

 Xâm lấn trực tiếp: sự xâm lấn trực tiếp thường phân nhánh, cho hình ảnhđặc trưng là hình sao khi phẫu tích bệnh phẩm và chụp Xquang tuyến vú Nếukhông điều trị u sẽ xâm lấn ra da hoặc cân cơ ngực lớn phía dưới.

 Phát triển dọc theo các ống trong tuyến vú : có thể gây nên tổn thươngtoàn bộ vú, điển hình là UTV thể viêm

 Theo đường bạch huyết : thông qua mạng mạch bạch huyết dày đặc, tếbào ung thư lan tới các chặng hạch trong đó hạch nách là hay gặp nhất vì nó là

vị trí chính dẫn lưu dịch, bạch huyết của vú Từ đây tế bào ung thư đi lên cáchạch thượng đòn rồi vào hệ tĩnh mạch Ngoài ra, tế bào ung thư cũng có thể dicăn đến hạch vú trong, hạch trung thất

 Theo đường máu : di căn đến các tạng xương, phổi, gan, não Khoảng 30% BN có hạch nách âm tính nhưng lại có di căn xa đến các tạng

20-1.3 Sàng lọc ung thư vú

Sàng lọc ung thư vú giúp phát hiện bệnh ở giai đoạn sớm để bệnh nhânnhận được lợi ích nhiều nhất từ các phương pháp điều trị cho giai đoạn sớm.Trong công tác tầm soát UTV, việc tính toán được nguy cơ phát triển UTV làrất quan trọng Phân tầng được mức độ nguy cơ phát triển thành UTV giúp đưa

ra những khuyến cáo về biện pháp cũng như tần suất thực hiện tầm soát UTV.Cần phải xác định các yếu tố nguy cơ chủ yếu để nhận định được phụ nữnày là nguy cơ trung bình, nguy cơ vừa hay nguy cơ cao phát triển thành UTV.Nguy cơ ở đây là nguy cơ bị UTV trong suốt cuộc đời chứ không phải là nguy

cơ tử vong do UTV

Nguy cơ này được chia làm các nhóm sau : nguy cơ trung bình (dưới15%), nguy cơ vừa (15 – 20%), nguy cơ cao (trên 20%) trong suốt cuộc đời.Hầu hết các phụ nữ được phân loại dựa vào khai thác tiền sử Các yếu tốchủ yếu về tiền sử được dùng để phân tầng nguy cơ là:

 Tiền sử bản thân về ung thư buồng trứng, ung thư phúc mạc, ung thư vú.

 Tiền sử gia đình về ung thư buồng trứng, ung thư phúc mạc, ung thư vú

 Khuynh hướng di truyền học (khi bệnh nhân đã biết về tình trạng củagen BRCA và một số gen khác)

 Tiền sử xạ trị vào vùng ngực từ 10 đến 30 tuổi

Nếu không có nguy cơ nào trong những điểm trên được xếp vào nguy cơtrung bình Hầu hết phụ nữ được xếp vào nguy cơ trung bình với nguy cơ mắcUTV trong suốt cuộc đời vào khoảng 12,4% [17] Có rất nhiều công cụ tínhtoán nguy cơ này, cách tính toán dựa vào nhiều yếu tố khác nhau như tiền sửmắc bệnh ung thư của gia đình, kết quả sinh thiết trước đây của các tổn thươngquá sản không điển hình

Tuổi tác là một yếu tố quan trọng để đưa ra các khuyến cáo về việc tầmsoát UTV vì tỷ lệ UTV tăng dần theo tuổi Đã có nhiều nghiên cứu về vấn đềxác định độ tuổi để đưa ra khuyến cáo tầm soát, tần suất thực hiện Tỷ lệ mắcUTV thấp ở độ tuổi dưới 40, do vậy không khuyến cáo tầm soát ở các phụ nữdưới 40 tuổi có nguy cơ mắc bệnh trung bình Các đặc điểm trên phim chụpXquang vú của phụ nữ trẻ cũng không điển hình Theo kết quả của một nghiêncứu trên 73335 phụ nữ ở độ tuổi 35 đến 39 được tầm soát UTV bằng chụpXquang tuyến vú, giá trị tiên đoán dương tính chỉ là 1,3% [18] Tại hội nghịthường niên của Hiệp hội phẫu thuật vú Hoa Kỳ năm 2011, có 2 nghiên cứuđược trình bày cho thấy các phụ nữ UTV ở độ tuổi 40 – 49 nếu được phát hiệnbằng các phương pháp khác có giai đoạn muộn hơn so với nếu được phát hiệnbằng chụp Xquang tuyến vú Hơn nữa, ở độ tuổi này, tỷ lệ UTV có HER2dương tính hoặc bộ ba âm tính cao hơn so với nhóm trên 50 tuổi

Theo hướng dẫn của National Comprehensive Cancer Network (NCCN),phụ nữ trong độ tuổi từ 40 – 49 có nguy cơ UTV trung bình được khuyến cáotầm soát hàng năm bằng chụp Xquang tuyến vú, lợi ích từ việc này giúp làmgiảm tỷ lệ tử vong [19]

1.4 Chẩn đoán ung thư vú

1.4.1.Lâm sàng

Triệu chứng lâm sàng của UTV rất đa dạng

Tại những quốc gia có chương trình tầm soát UTV, phần lớn các bệnhnhân phát hiện là nhờ các bất thường trên phim chụp Xquang vú Nhưng cũng

có 15% bệnh nhân mà tổn thương không phát hiện được trên phim và 30% u

vú xuất hiện ở khoảng thời gian giữa hai lần chụp phim [20] Cũng có nhữngđối tượng không thực hiện tầm soát hoặc là dưới 40 tuổi, các bệnh nhân nàyđến viện vì sờ thấy khối ở vú, ở nách hoặc có sự thay đổi trên quầng vú

Theo khuyến cáo của Hiệp hội ung thư Hoa Kỳ, khi có bất kỳ sự thay đổinào ở vú trong những điểm sau đây có thể là dấu hiệu của ung thư vú:

 Thay đổi toàn bộ hay một phần của vú

Bệnh nhân được trang bị những hiểu biết về tuyến vú thường có ý thức

tự khám vú Một thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên được tiến hành trên nhữngphụ nữ Trung Quốc Những phụ nữ này không được tầm soát bằng chụpXquang vú, được chia làm 2 nhóm: nhóm được trang bị các kiến thức và thựchiện tự khám vú theo hướng dẫn, nhóm còn lại chỉ theo dõi Kết quả theo dõi sau

10 năm cho thấy, tự khám vú không làm thay đổi tỷ lệ tử vong nhưng ở nhóm tựkhám vú số lượng tổn thương lành tính được phát hiện nhiều hơn [21]

Khám lâm sàng tuyến vú có vai trò rất quan trọng, giúp phát hiện cáckhối u ở giai đoạn sớm đặc biệt là những tổn thương không điển hình trênphim chụp Xquang vú Tuy nhiên khám lâm sàng phụ thuộc nhiều vào kinhnghiệm và kỹ thuật của người khám Trong một số thử nghiệm về tầm soátUTV, khám lâm sàng tuyến vú có độ nhạy là 54% và độ đặc hiệu là 94% [22]

1.4.2 Đặc điểm cận lâm sàng

+ Chụp X- quang tuyến vú (mammography): vai trò của chụp tuyến vú làphát hiện các tổn thương nghi ngờ hoặc ác tính Hình ảnh điển hình là tổnthương co kéo tổ chức xung quanh, bờ không đều, tổn thương hình sao, cólắng đọng canxi hoặc vi lắng đọng canxi trong ung thư thể ống tại chỗ

Tỷ lệ bệnh nhân UTV có hình ảnh vi vôi hóa khoảng 60 %, canxi này ởtrong lòng ống nguồn gốc do u hoại tử hoặc do u tiết ra

Hệ thống đánh giá BIRADS

BIRADS 0 : đánh giá chưa hoàn thiện

BIRADS 1 : âm tính, hình ảnh âm tính hoàn toàn

BIRADS 2 : u lành tính

BIRADS 3 : có thể lành tính Tổn thương không có đầy đủ các đặc điểmcủa lành tính nhưng khả năng ác tính ≤ 2%

BIRADS 4 : có thể ác tính

4A : nghi ngờ ở mức độ thấp Nguy cơ ác tính > 2 nhưng ≤ 10%

4B : nghi ngờ mức độ vừa Nguy cơ ác tính > 10 nhưng ≤ 50%

4C : nghi ngờ mức độ cao Nguy cơ ác tính > 50 nhưng ≤ 95%

BIRADS 5 : Xu hướng ác tính cao Nguy cơ ác tính 95 – 100%

BIRADS 6 : Tổn thương ác tính đã được xác chẩn bằng sinh thiết

+ Siêu âm: đối với các khối u, siêu âm rất có giá trị để phân biệt u đặc và

u nang Siêu âm giúp phát hiện các khối hoặc các vùng thay đổi cấu trúc củanhu mô vú Độ nhạy trong phát hiện các u ác tính là 98,4%, giá trị tiên đoán

âm tính là 99,5% [23] Qua siêu âm còn đánh giá được tình trạng hạch nách,qua hình ảnh gợi ý những hạch nách bị di căn Ngoài ra siêu âm còn làphương tiện hướng dẫn cho các can thiệp vào u hoặc vào hạch.

+ Chụp cộng hưởng từ vú (Magnetic resonance imaging - MRI) : làphương pháp có độ nhạy cao (88-100%) tuy nhiên độ đặc hiệu lại không cao(73%) do những tổn thương lành tính cũng có thể tăng tín hiệu trên MRI [24] [25]

Vì MRI quá nhạy nên có giả thiết cho rằng có nên sử dụng MRI trongđánh giá thường quy trước phẫu thuật để xác định sự lan rộng của khối u thay

vì dùng các phương pháp chẩn đoán hình ảnh thông thường hay không Điều

đó giúp các bác sỹ phẫu thuật đưa ra được phương pháp phẫu thuật phù hợp

và đảm bảo diện cắt an toàn Tuy nhiên các kết quả cho thấy việc sử dụngMRI thường quy để đánh giá trước phẫu thuật không làm tăng thời gian sốngthêm toàn bộ nhưng lại cải thiện tỷ lệ bệnh nhân được phẫu thuật bảo tồn vàgiảm tỷ lệ tái phát tại chỗ [26, 27]

+ Các xét nghiệm đánh giá toàn thân giúp chẩn đoán giai đoạn

Cần phải đánh giá giai đoạn một cách chính xác trước khi bắt đầu điều trị Do vậy cần chỉ định các biện pháp chẩn đoán hình ảnh phù hợp để phát hiện di căn xa

Theo hướng dẫn của NCCN version 2.2018:

Đối với giai đoạn I - IIB

- Nếu bệnh nhân có biểu hiện đau xương hoặc xét nghiệm cóphosphatase kiềm (ALP) tăng nên được xạ hình xương Nếu xạ hình xương

âm tính mà lâm sàng nghi ngờ thì kết hợp với chụp MRI vùng nghi ngờ đểphát hiện di căn xương

- Nếu bệnh nhân có giảm chức năng gan, tăng men gan, đau bụng, khámbụng có dấu hiệu bất thường nên chỉ định chụp cắt lớp (ComputedTomography - CT) ổ bụng có tiêm thuốc cản quang hoặc MRI ổ bụng

- Nếu bệnh nhân có triệu chứng về hô hấp như ho, có thể khạc ra máu thì nêncho BN chụp CT lồng ngực có tiêm thuốc để phát hiện các tổn thương tại phổi.Đối với giai đoạn IIIA trở đi dù cho BN không có triệu chứng cũng cầnphải được đánh giá tổng thể bằng xạ hình xương, CT lồng ngực, khung chậu,

là 6% và giai đoạn III là 14% Cũng trong nghiên cứu này, không có trườnghợp nào phát hiện di căn gan ở giai đoạn I, II nhưng giai đoạn III là 6% Tỷ lệ

di căn phổi trên phim Xquang của giai đoạn III là 7%, nhưng không phát hiệntrường hợp nào ở giai đoạn I, II [28]

+ Các xét nghiệm cơ bản: công thức máu, chức năng gan thận

1.4.3 Chẩn đoán mô bệnh học và hóa mô miễn dịch

Ung thư biểu mô thể ống tại chỗ: là sự tăng sinh các tế bào trong lòngống tuyến mà không có bằng chứng của sự xâm nhập các tế bào ung thư ra

mô xung quanh [29]

 Ung thư biểu mô xâm nhập

UTBM thể ống xâm nhập còn gọi là UTBM típ xâm nhập không đặcbiệt hay gặp nhất với tỷ lệ 70 – 80% Căn cứ vào cấu trúc và đặc điểm tế bàođược chia thành các độ mô học từ thấp đến cao tương ứng với các độ biệt hóacao, biệt hóa vừa và kém biệt hóa [30]

UTBM thể tiểu thùy xâm nhập là loại phổ biến thứ 2, chiếm khoảng 5 –10% So với UTBM thể ống xâm nhập thì thể tiểu thùy xâm nhập có xuhướng u đa ổ, u 2 bên, biệt hóa cao, tỷ lệ thụ thể nội tiết dương tính cao, haygặp ở phụ nữ lớn tuổi, di căn muộn hơn và hay di căn đến những vị trí bấtthường như phúc mạc, màng não, đường tiêu hóa [31]

Ngoài ra còn một số thể mô bệnh học khác ít gặp như thể hỗn hợp (7%),thể nhày (2,9%), thể tủy (1,2%) và một số thể khác chiếm tỷ lệ thấp (dưới 5%tổng các loại) như thể vi nhú, thể dị sản, UTBM dạng tuyến nang

1.4.3.2 Độ mô học

Vai trò tiên lượng của độ mô học với bệnh nhân UTV đã được chứngminh rất rõ ràng trong nhiều nghiên cứu lâm sàng, độ mô học cao có tỷ lệ dicăn xa nhiều hơn và thời gian sống thêm ngắn hơn so với nhóm có độ mô họcthấp Ngày nay đánh giá độ mô học trở thành thường quy đối với các nhà giảiphẫu bệnh Qua nhiều nghiên cứu, độ mô học cao được chứng minh có liênquan đến giảm thời gian sống thêm Theo Tạ Văn Tờ, tỷ lệ sống thêm 5 nămcủa độ I là 82,52%, độ II là 66,5%, độ III là 19,23% (p < 0,0001) [14]

1.4.3.3 Hoá mô miễn dịch trong UTV.

Trong những năm đầu thập kỷ 90, kỹ thuật phục hồi kháng nguyên đãkhắc phục sự thay đổi trong cấu trúc của protein gây nên do cố định được coi

là một cuộc cách mạng trong nghiên cứu bệnh học phân tử Gần đây, kỹ thuậtnày trở thành phổ biến và đóng vai trò quan trọng trong việc đánh giá các dấu

ấn sinh học như thụ thể estrogen và progesteron, protein u HER2 (c-erbB-2),Ki67, p53 [32]

Thụ thể nội tiết đối với estrogen ( ER), với progesterol (PR) và một số yếu

tố tăng trưởng đã được nhận diện và xác định tính chất bằng hóa mô miễn dịch.Khoảng 66% bệnh nhân có thụ thể estrogen dương tính trong tổ chức u Sự cómặt của thụ thể estrogen và progesterol là một yếu tố tiên lượng về khả năngđáp ứng điều trị Thời gian sống thêm toàn bộ, thời gian sống thêm khôngbệnh, thời gian sống thêm không tiến triển, đáp ứng với điều trị nội tiết có liênquan đến mức độ bộc lộ ER và PR

1.4.3.4 Phân loại mới cho ung thư vú theo đặc điểm sinh học phân tử

Hội nghị đồng thuận quốc tế St Gallen 2011 đã đưa ra phân loại mớitrong ung thư vú dựa vào đặc điểm phân tử học của các khối u ung thư biểu

mô vú xâm nhập Phân loại Luminal bao gồm 4 phân nhóm :

- Luminal A: ER và/hoặc PR dương tính, HER2 âm tính, Ki-67 thấp(<14%)

- Luminal B: Bao gồm nhóm Luminal B, HER2 âm tính (ER và/hoặc PRdương tính, HER2 âm tính, Ki-67 cao) và nhóm Luminal B, HER2 dương tính(ER và/hoặc PR dương tính, HER2 dương tính, Ki-67 bất kì)

- Nhóm khuếch đại Erb-B2: HER2 dương tính, ER và PR âm tính

- Nhóm tế bào dạng đáy (Basal-like): ER, PR và HER2 âm tính

Phân loại Luminal có giá trị lớn trong tiên đoán điều trị và tiên lượng điều trị

1.4.4 Chẩn đoán xác định

Chẩn đoán xác định ung thư vú cần thiết phải có sự có mặt của tế bàoung thư

Chẩn đoán ung thư vú dựa trên 3 phương pháp kinh điển đó là:

1.4.5 Chẩn đoán giai đoạn

Điểm khác biệt của AJCC 2002 và AJCC 2010 là phân loại các vi di cănbằng phương pháp nhuộm hóa mô miễn dịch (IHC) hay phản ứng khuếch đạichuỗi gen (RT-PCR), theo đó giai đoạn pN0, pN1 được chia nhỏ hơn Phânloại năm 2002 và 2010 dựa trên đặc điểm của khối u, hạch nách, tình trạng dicăn xa Phân loại AJCC lần thứ 8 năm 2017 ngoài căn cứ vào các đặc điểmtrên còn căn cứ vào các dấu ấn sinh học của khối u như tình trạng thụ thể nộitiết, tình trạng HER2 và độ mô học của khối u Đây là các yếu tố tiên lượngquan trọng Phân loại giai đoạn có kết hợp với các dấu ấn sinh học của AJCCnăm 2017 cung cấp giá trị tiên lượng chính xác hơn so với các phân loại trước

đó Cũng trong phân loại này, UTBM tiểu thùy tại chỗ đã được rút khỏiUTBM tại chỗ (Tis) mà được coi là một tổn thương lành tính có nguy cơ pháttriển thành UTV xâm nhập

1.5 Điều trị ung thư vú chưa di căn xa

Nhờ những tiến bộ trong lĩnh vực sinh học phân tử nên những năm gầnđây đã có nhiều thay đổi trong điều trị bệnh UTV Trước đây người ta quan

niệm UTV là bệnh tại chỗ, tại vùng nên phương pháp điều trị được áp dụng làđiều trị bằng phẫu thuật và tia xạ là chính Tuy nhiên, tỷ lệ xuất hiện tái phát,

di căn rất cao trong vòng 1-2 năm sau điều trị mặc dù được phát hiện ở giaiđoạn sớm Điều này đã đưa ra giả thuyết là xuất hiện các tế bào vi di căn củaUTV ngay trong quá trình điều trị Từ đây xuất hiện quan niệm UTV là bệnhtoàn thân và cần phải áp dụng các phương pháp điều trị hệ thống để bổ sungcho các phương pháp điều trị tại chỗ Ba phương pháp được áp dụng trongđiều trị ung thư vú giai đoạn chưa di căn xa là phẫu thuật, xạ trị và điều trị hệthống (hoá chất, nội tiết, điều trị sinh học) Có thể nói điều trị UTV là sự phốihợp điển hình giữa các phương pháp này [32]

Trên thực tế lâm sàng, trước khi quyết định áp dụng phương pháp điềutrị cho BN các thầy thuốc căn cứ vào nhiều yếu tố bao gồm giai đoạn bệnh,thể mô học, độ mô học, tình trạng TTNT, tình trạng HER2, tuổi và một số yếu

tố khác Giai đoạn bệnh là yếu tố chính quyết định việc lựa chọn phương phápđiều trị

1.5.1 Điều trị ung thư vú xâm nhập giai đoạn I, II.

Đối với UTV ở giai đoạn này đa số bệnh nhân sẽ được phẫu thuật cắttuyến vú vét hạch nách trước sau đó mới xạ trị và điều trị toàn thân Sau khiđiều trị triệt căn tại chỗ căn cứ vào kích thước u, độ mô học, số hạch nách bị

di căn, tình trạng thụ thể nội tiết, tình trạng HER2 để lựa chọn phương phápđiều trị bổ trợ toàn thân phù hợp

Phẫu thuật

- Phẫu thuật bảo tồn vú là phẫu thuật cắt u và bảo tồn tuyến vú sau đó xạtrị toàn bộ vú để loại bỏ các tổn thương còn sót lại Mục đích của điều trị bảotồn là đạt được hiệu quả về thẩm mỹ đồng thời hiệu quả về sống thêm tươngđương với phẫu thuật cắt toàn bộ tuyến vú và tỷ lệ bệnh tái phát thấp Theokết quả theo dõi của Veronesi sau 20 năm, so sánh giữa nhóm được phẫu thuật

bảo tồn vú và xạ trị với nhóm được phẫu thuật cắt toàn bộ tuyến vú khôngthấy có sự khác biệt về tỷ lệ UTV đối bên, tỷ lệ di căn xa, tỷ lệ xuất hiện ungthư thứ 2 [34] Gần đây cũng có một số nghiên cứu cho thấy tỷ lệ sống thêm

10 năm ở những BN ung thư vú giai đoạn sớm được điều trị bảo tồn cao hơn

so với nhóm phẫu thuật cắt toàn bộ tuyến vú có hoặc không có xạ trị [35].Cần có thêm các nghiên cứu để đánh giá về kết quả này

Phẫu thuật bảo tồn vú không được chỉ định ở một số trường hợp sau:Phụ nữ có thai, những bệnh nhân này sẽ không thể xạ trị sau phẫu thuật Tổn thương vi vôi hóa lan tỏa nghi ngờ ác tính trên phim chụp X- quang

vú hoặc cộng hưởng từ vú

Khối u đa ổ

Kích thước khối u lớn so với tuyến vú

Bệnh nhân đã có tiền sử xạ trị vào vùng ngực

Diện cắt dương tính dù đã được phẫu thuật lại

- Phẫu thuật cắt toàn bộ tuyến vú được chỉ định cho những BN không cóchỉ định phẫu thuật bảo tồn hoặc có nguyện vọng muốn cắt toàn bộ tuyến vú.Đây cũng là một biện pháp dự phòng UTV đối với một số nhóm BN cụ thể.Trong những thập niên trước đây, phẫu thuật cắt tuyến vú triệt căn (phẫuthuật Halsted) đối với những bệnh nhân ung thư vú là cắt toàn bộ vú thànhmột khối bao gồm da trên u, cơ ngực lớn, cơ ngực bé và toàn bộ hạch nách(hạch chặng I, II, III) dựa trên quan điểm đây là một bệnh tại chỗ, phẫu thuật

mở rộng như vậy sẽ kiểm soát bệnh được tốt hơn.Tuy phẫu thuật Halstedkiểm soát bệnh tại chỗ tốt nhưng để lại hậu quả nặng nề cho bệnh nhân nhưphù tay, đi vẹo người mà khả năng triệt căn còn hạn chế.Vì thế Patey đề xuấtphương pháp cắt tuyến vú triệt căn biến đổi bao gồm cắt bỏ toàn bộ tuyến vú,cân cơ dưới cơ ngực lớn (bảo tồn cơ ngực lớn, cơ ngực bé) và vét hạch chặng

I, II Phẫu thuật Patey đem lại nhiều lợi ích về thẩm mỹ và chức năng cho

bệnh nhân Những năm cuối thập niên 70, một nghiên cứu được tiến hành trên

311 bệnh nhân UTV được phẫu thuật bằng hai phương pháp khác nhau, mộtnhóm được phẫu thuật cắt tuyến vú triệt căn (phẫu thuật Halsted), nhóm kiađược phẫu thuật cắt tuyến vú triệt căn biến đổi (phẫu thuật Patey) Kết quảcho thấy không có sự khác biệt về thời gian sống thêm không bệnh và thờigian sống thêm toàn bộ giữa hai nhóm trên [36]

Vét hạch nách được chỉ định thường quy đối với ung thư vú giai đoạnsớm Vét hạch nách chặng I, chặng II được chỉ định khi BN có hạch náchdương tính trên lâm sàng đã được khẳng định qua chọc hút tế bào bằng kimnhỏ (FNA) hoặc sinh thiết kim Lợi ích của vét hạch nách là kiểm soát bệnhtại chỗ, giá trị tiên lượng song vét hạch nách cũng làm tổn thương giải phẫudẫn đến phù bạch huyết, tổn thương thần kinh, ảnh hưởng đến chất lượngcuộc sống Qua các nghiên cứu, vét hạch nách chặng I, II cần vét được ít nhất

10 hạch để đánh giá giai đoạn hạch sau phẫu thuật một cách chính xác nhất[37] Để giảm thiểu những biến chứng của vét hạch nách toàn bộ, ngày nayngười ta quan tâm nhiều đến phương pháp sinh thiết hạch cửa Hạch cửa làchặng hạch đầu tiên nhận bạch huyết từ vú trước khi đổ đến các chặng tiếptheo của vùng hạch nách Hạch cửa có thể xác định trong mổ bằng tiêm chấtchỉ thị màu xanh hoặc dược chất phóng xạ vào quanh khối u Nếu chặng hạchđầu tiên không tìm thấy di căn thì những chặng sau cũng không có di căn vàkhông cần vét toàn bộ hạch nách Thử nghiệm lâm sàng ACOSOG Z0011 sosánh kết quả sinh thiết hạch cửa so với vét hạch nách với các BN khối u T1,T2, dưới 3 hạch cửa dương tính, BN được phẫu thuật bảo tồn sau đó xạ trị.Kết quả cho thấy không có sự khác biệt về tỷ lệ tái phát tại chỗ, DFS và OSgiữa 2 nhóm sau thời gian theo dõi 6.3 năm [38] Ngày nay sinh thiết hạchcửa được áp dụng rộng rãi ở nhiều nơi trên thế giới để đánh giá tình trạng

hạch nách sau phẫu thuật, dần thay thế cho vét hạch nách ở những BN cóhạch nách âm tính trên lâm sàng.

Xạ trị

Xạ trị nhằm làm giảm nguy cơ tái phát tại chỗ tại vùng và chứng minhđược hiệu quả trong cải thiện thời gian sống thêm Các thử nghiệm lâm sàngcũng chỉ ra rằng việc tăng liều xạ tại giường u có thể làm giảm khả năng tái phát.Chỉ định xạ trị trong các trường hợp sau:

- Sau phẫu thuật bảo tồn vú.

Theo NCCN Guidelines Version 2.2017:

Liều xạ toàn bộ vú từ 46 – 50 Gy chia làm 23 – 25 lần, 5 buổi/ tuần trong

5 tuần hoặc 40 – 42,5 Gy chia thành 15 – 16 phân liều Nâng liều tại giường u 10– 16 Gy chia làm 4 – 8 lần đối với những bệnh nhân có nguy cơ tái phát cao.Đối với những bệnh nhân ≥ 70 tuổi, không sờ thấy hạch trên lâm sàng,

ER (+), u ở giai đoạn T1 sau phẫu thuật bảo tồn (nếu diện cắt âm tính) có thểkhông cần thiết phải xạ trị mà điều trị nội tiết bằng tamoxifen hoặc khángaromatase

Đã có những nghiên cứu trên những bệnh nhân ≥ 70 tuổi, UTV giai đoạn

I, có ER dương tính Những bệnh nhân này được chia làm hai nhóm: mộtnhóm được phẫu thuật bảo tồn kết hợp với xạ trị sau mổ Nhóm kia chỉ phẫuthuật bảo tồn Cả 2 nhóm trên đều được dùng tamoxifen trong 5 năm Kết quảnghiên cứu tỷ lệ tái phát là 1% với nhóm được xạ trị, 4% với nhóm không xạtrị Sự khác biệt này không có ý nghĩa thống kê [39]

- Sau phẫu thuật cắt tuyến vú triệt căn biến đổi, chỉ định xạ trị trong các

trường hợp sau :

Di căn hạch

U giai đoạn T3, T4

Diện cắt dương tính

Độ mô học III

U xâm lấn mạch máu và bạch huyết

U đa ổ

Phá vỡ mạch máu

Bệnh nhân đã được điều trị hóa chất trước phẫu thuật

Tuy nhiên dưới ảnh hưởng của tia xạ, BN cũng có thể gặp những tácdụng không mong muốn

Biến chứng sau xạ trị:

Viêm da

Phù cánh tay: tỷ lệ khoảng 16 – 40% nếu bệnh nhân được vét hạch nách

và xạ trị hố nách, liều xạ càng cao tỷ lệ phù cánh tay càng tăng [40]

Xơ hóa tại chỗ

Loét hoại tử xương sườn

Viêm phổi

Tổn thương tim: Có mối liên hệ giữa thiếu máu cơ tim và xạ trị ở nhữngbệnh nhân bị ung thư vú Các triệu chứng của bệnh mạch vành tăng lên theoliều xạ của bệnh nhân và những bệnh nhân bị UTV bên trái được xạ trị nguy

cơ bị thiếu máu cơ tim cũng nhiều hơn so với bên phải [41]

Ung thư thứ phát sau tia xạ

Trong những năm qua, điều trị toàn thân bằng hóa chất và nội tiết đãkhẳng định được hiệu quả thông qua sự cải thiện của thời gian sống thêm toàn

bộ và thời gian sống thêm không bệnh Là một phần không thể thiếu của điềutrị đa mô thức trong ung thư vú giai đoạn sớm

Hóa trị là phương pháp dùng các thuốc gây độc tế bào để tiêu diệt tế bàoung thư Các thuốc được đưa vào cơ thể thông qua đường máu Do vậy nó gâyảnh hưởng đến toàn bộ cơ thể

Với quan điểm UTV là một bệnh toàn thân, do đó hóa trị toàn thân có vaitrò rất quan trọng trong ung thư vú Những thử nghiệm ban đầu của GianniBonadonna với phác đồ CMF (cyclophosphamide, methotrexate, fluorouracil)năm 1975 đã cho thấy hiệu quả của việc hóa trị bổ trợ sau phẫu thuật so vớichỉ phẫu thuật đơn thuần Sau 30 năm theo dõi, tỷ lệ sống thêm bệnh khôngtái phát là 42% và sống thêm toàn bộ là 40% So với chỉ phẫu thuật đơnthuần, hóa trị bổ trợ bằng phác đồ CMF làm giảm tỷ lệ bệnh tái phát và di căn

xa (HR = 0,71 p = 0,005), tăng thời gian sống thêm toàn bộ (HR =0,79 p =0,04) [42]

Theo phân tích gộp của EBCTCG năm 2012, phác đồ hóa chất dựa trênanthracyclin có hiệu quả tương đương hoặc tốt hơn phác đồ kinh điển CMF.Phân tích này so sánh phác đồ CMF và phác đồ có chứa anthracyclin với liềukhác nhau Liều chuẩn là doxorubicine 60 mg/m² x 4 chu kỳ ( liều tích lũy củadoxorubicine là 240mg/m²) Liều cao hơn là khi dùng hơn 4 chu kì ( liều tíchlũy của doxorubicine > 240 mg/m²) Nghiên cứu hơn 5000 bệnh nhân chothấy khi dùng doxorubicine với liều chuẩn cho kết quả tương đương so vớiCMF, với tỷ lệ tái phát 41% so với 42%, tỷ lệ tử vong do UTV là 32% so với33%, tỷ lệ tử vong toàn bộ là 33% so với 35% ở thời điểm 10 năm Bệnh nhândùng liều doxorubicine cao hơn 240mg/m² có vẻ cải thiện hơn so với CMF[43] Thử nghiệm pha III NSABP B – 36 so sánh giữa 6 chu kỳ FEC (5FU,

epirubicine, cyclophosphamide) và 4 chu kì AC, cả 2 nhánh đều là chu kì 3tuần, BN có hạch nách âm tính Nghiên cứu muốn đánh giá xem tỷ lệ sốngthêm không bệnh có được cải thiện khi thêm số chu kỳ truyền hay không Kếtquả tỷ lệ sống thêm không bệnh 8 năm của nhóm được điều trị dài hơn bằngFEC không lớn hơn so với nhóm AC nhưng độc tính độ 3, độ 4 và tác dụngphụ thì lại cao hơn Nghiên cứu cũng đánh giá thêm về chất lượng cuộc sống

và tình trạng kinh nguyệt thì thấy rằng chất lượng cuộc sống trong 6 tháng BNtruyền FEC kém hơn so với AC và tỷ lệ mất kinh sau hóa trị cũng cao hơn[44] Căn cứ vào kết quả của thử nghiệm NSABP B – 36, hiện nay theohướng dẫn thực hành của NCCN phác đồ FEC và FAC không còn được đưavào trong lựa chọn của hóa trị bổ trợ

Sử dụng thêm taxane vào phác đồ có chứa anthracyclin cũng chứng minhđược hiệu quả trong cải thiện tỷ lệ tái phát, tỷ lệ tử vong do UTV và tỷ lệ tửvong chung so với không thêm Kết quả giảm nguy cơ tái phát từ 35% xuống30%, giảm nguy cơ tử vong do UTV từ 24% xuống 21%, giảm nguy cơ tửvong chung từ 27% xuống 24% [43] Các nghiên cứu CALGB 9344 vàNSABP B-27 đều cho thấy kết quả điều trị tốt hơn rõ rệt khi dùng phác đồ cókết hợp cả anthracyclin và taxane [45] [46]

Một thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên được tiến hành bởi ECOG, nghiêncứu hiệu quả và liệu trình sử dụng 2 loại taxane là paclitaxel và docetaxel saukhi bệnh nhân đã trải qua 4 chu kì AC Kết quả cho thấy, việc sử dụngpaclitaxel với liều thấp 80mg/m² nhưng theo liệu trình hàng tuần trong 12tuần tốt hơn là dùng liều 175mg/m² với chu kì 3 tuần Ngược lại, docetaxeldùng với liều 100 mg/m² chu kì 3 tuần lại hiệu quả hơn so với dùng docetaxelliều 35 mg/m² chu kỳ hàng tuần trong 12 tuần Khi so sánh hiệu quả so vớiphác đồ paclitaxel chu kỳ 3 tuần, DFS được cải thiện ở nhóm dùng paclitaxelhàng tuần (DFS 81,5% HR = 1,27 p = 0,006) và nhóm dùng docetaxel chu kì

3 tuần (DFS = 81,2% HR = 1,23 p = 0,02) Tuy nhiên tỷ lệ sống thêm toàn bộchỉ được cải thiện ở nhóm dùng paxclitaxel chu kì hàng tuần (OS = 89,7% HR

= 1,32 p = 0,01) [5]

Hiện chưa có phác đồ hóa chất nào chứng minh được tính ưu việt hơn sovới AC-T Tuy nhiên độc tính trên tim cũng là một hạn chế của phác đồ Dovậy, phác đồ không chứa anthracyclin có thể là lựa chọn phù hợp cho một sốđối tượng có nguy cơ thấp, tiền sử bệnh tim mạch, bệnh nhân cao tuổi, bệnhnhân không dung nạp được độc tính của anthracyclin hoặc có tiền sử xạ trịvào vùng ngực Phác đồ TC (docetacel, cyclophosphamide) có thể thay thếcho AC, với những ưu điểm là thời gian điều trị ngắn hơn (12 tuần so với 16tuần), tránh được những độc tính trên tim và trên huyết học so vớianthracyclin Một nghiên cứu pha III năm 2006, so sánh hiệu quả của 2 phác

đồ AC và TC trong điều trị bổ trợ cho thấy phác đồ TC cải thiện DFS có ýnghĩa so với phác đồ AC (DFS 86% so với 80% HR = 0,67 p = 0,015), tuynhiên sự khác biệt về OS chưa có ý nghĩa thống kê [47] Đến năm 2009, mộtnghiên cứu khác với thời gian theo dõi dài hơn đã cho thấy sự cải thiện về OScủa phác đồ TC so với AC (TC 87%; AC 82%; HR 0,69 p = 0,032) [48] Hiệnchưa có nghiên cứu so sánh đối đầu giữa TC và AC – T, tuy nhiên tổng hợpcác nghiên cứu cho thấy vai trò của anthracyclin chỉ rõ nét nhất ở những bệnhnhân nguy cơ cao hay UTV có bộ ba âm tính

 Điều trị nội tiết bổ trợ

Điều trị nội tiết kìm hãm sự phát triển của tế bào ung thư Các thuốc điềutrị nội tiết sẽ loại bỏ các hormon trực tiếp kích thích khối u phát triển, ngănchặn sự sản xuất hay tiết ra các chất dinh dưỡng có tác dụng kích thích trựctiếp khối u phát triển Sau khi điều trị nội tiết khối u có thể thoái lui hoặc bệnhnhân thấy giảm triệu chứng trong một thời gian

Năm 1896 Beatson là người đầu tiên ghi nhận được trên một số bệnhnhân ung thư vú khối u thoái lui sau khi được cắt buồng trứng Từ đó nội tiết

tố được sử dụng để điều trị một số bệnh có liên quan đến nội tiết

Thụ thể nội tiết dương tính (ER và/hoặc PR dương tính) chiếm khoảng75% các trường hợp UTV Các nghiên cứu đã chứng minh được lợi ích củađiều trị nội tiết bổ trợ trong cải thiện sống thêm cho bệnh nhân

Các nhóm thuốc nội tiết được sử dụng là :

- Thuốc điều hòa chọn lọc thụ thể estrogen (SERM): tamoxifen, toremifen

- Thuốc đối vận estrogen: fulvestran

- Các thuốc ức chế aromatase (AI) : anastrozole, letrozole, exemestane

- Thuốc ức chế buồng trứng (OS): thuốc làm giảm sự sản xuất estrogennội sinh từ sự ức chế buồng trứng

Có thể ức chế buồng trứng tạm thời hoặc vĩnh viễn thông qua một trong

ba phương pháp: phẫu thuật, xạ trị, nội khoa

Đối với các bệnh nhân chưa mãn kinh nguy cơ cao là những BN đã đượchóa trị hoặc có di căn hạch, u kích thước lớn, độ mô học cao, u xâm lấn bạchhuyết hoặc có chỉ số tái phát > 31 trong xét nghiệm 21 gen được khuyến cáonên điều trị thuốc ức chế aromatase exemestane kết hợp thuốc ức chế buồngtrứng hơn là dùng tamoxifen đơn thuần Khuyến cáo này dựa trên 2 thửnghiệm pha III là SOFT và TEXT Cả 2 thử nghiệm này đều để đánh giá hiệuquả của tamoxifen hoặc exemestane khi kết hợp với thuốc ức chế buồng trứng

so với dùng tamoxifen đơn thuần Theo kết quả cập nhật sau 8 năm của thửnghiệm SOFT, việc kết hợp giữa tamoxifen và ức chế buồng trứng làm tăngDFS và OS có ý nghĩa so với dùng tamoxifen đơn thuần Tỷ lệ sống thêmkhông bệnh 8 năm của nhóm dùng tamoxifen kết hợp ức chế buồng trứng là83,2%, exemestane kết hợp ức chế buồng trứng là 85,9% và 78,9% ở nhómdùng tamoxifen đơn thuần Về tỷ lệ sống thêm toàn bộ, OS khi dùng

tamoxifen kết hợp ức chế buồng trứng là 93,3%, dùng tamoxifen đơn thuần là91,5% (HR = 0,67; p = 0,01) Khi kết hợp cả 2 thử nghiệm, có tổng cộng

4690 bệnh nhân, tỷ lệ sống thêm không bệnh 8 năm khi dùng kết hợp thuốc

ức chế buồng trứng của nhóm exemestane là 86,8%, nhóm tamoxifen là82,8% (HR = 0,77; p < 0,001) Qua thời gian 9 năm theo dõi thấy rằng, tỷ lệsống thêm không bệnh và tỷ lệ bệnh không di căn xa của nhóm exemestanekết hợp ức chế buồng trứng cao hơn so với tamoxifen kết hợp ức chế buồngtrứng [49]

Đối với các phụ nữ đã mãn kinh thì khuyến cáo sử dụng nhóm AI hơn làtamoxifen Tuy nhiên cả 2 thuốc trên đều có hiệu quả trong giảm tỷ lệ tái phát

và tăng thời gian sống thêm Vì thuốc nội tiết nhóm AI có nhiều tác dụng phụhơn nên bệnh nhân có xu hướng dung nạp tamoxifen tốt hơn

Thời gian dùng thuốc nội tiết tối thiểu là 5 năm nhưng gần đây có một sốnghiên cứu đã chứng minh được lợi ích khi kéo dài thời gian dùng thuốc nộitiết trên một số đối tượng Một phân tích gộp từ 88 thử nghiệm lâm sàng vớitổng số trên 62000 bệnh nhân, có ER dương tính, bệnh không tái phát sau 5năm dùng thuốc nội tiết Phân tích thấy rằng nguy cơ bệnh tái phát có liênquan chặt chẽ với tình trạng hạch ban đầu, kích thước u và độ mô học Bệnhnhân có nhiều hạch dương tính tỷ lệ bệnh tái phát hàng năm là 3%, trong khi

đó nếu u kích thước nhỏ mà chưa di căn hạch tỷ lệ này chỉ là 0.5 – 1% Kéodài thời gian dùng thuốc nội tiết chỉ chứng minh được cải thiện DFS mà chưacải thiện được OS Việc lựa chọn bệnh nhân để kéo dài thời gian điều trị nộitiết phụ thuộc vào từng cá thể [50] Bệnh nhân dùng tamoxifen sau khi kếtthúc 5 năm có thể dùng tiếp 5 năm tamoxifen hoặc chuyển sang nhóm AIđược chứng minh hiệu quả trong giảm tỷ lệ tái phát và ung thư vú đối bên[51] Đối với BN dùng nhóm AI, thêm 5 năm AI giúp cải thiện thời gian bệnh

không tái phát nhưng cũng tăng biến cố tim mạch và biến cố trên xương nhưgẫy xương bệnh lí do dùng AI kéo dài [52]

 Điều trị sinh học

HER2 có sự biểu hiện quá mức ở khoảng 15% bệnh nhân ung thư vú.Các khối u này sẽ phát triển và lan tràn nhanh hơn các khối u không có biểuhiện quá mức gen này

Sự hiểu biết về sinh học phân tử về ung thư vú đã cho ra đời thuốc mới.Trastuzumab và pertuzumab là 2 thuốc kháng HER2 được áp dụng rộng rãihiện nay Hiệu quả của 2 thuốc này đã được chứng minh trong điều trị bổ trợ,UTV tiến triển tại chỗ và UTV di căn Trong điều trị bổ trợ, trastuzumab đượcchứng minh có hiệu quả trong cải thiện cả OS và DFS Pertuzumab kết hợpvới trastuzumab khi điều trị các BN có nguy cơ cao giúp cải thiện DFS Sựkết hợp trastuzumab và paclitaxel sau khi BN đã trải qua hóa trị vớidoxorubicine - cyclophosphamide cải thiện đáng kể thời gian sống thêm ở các

BN ung thư vú giai đoạn sớm có sự biểu lộ quá mức HER2 [53]

Nghiên cứu HERA được tiến hành trên 5102 bệnh nhân UTV giai đoạnsớm có HER2 dương tính Các bệnh nhân này sau khi hoàn thành điều trịphẫu thuật, hóa trị, xạ trị sẽ được chia làm 3 nhóm Một nhóm điều trịtrastuzumab (herceptin) trong 1 năm, một nhóm điều trị herceptin trong 2năm, nhóm còn lại chỉ theo dõi Qua thời gian theo dõi 11 năm, kết quả chothấy thời gian sống thêm không bệnh của nhóm dùng herceptin trong 1 nămcải thiện có ý nghĩa so với nhóm chỉ theo dõi Nhóm dùng herceptin trong 2năm không thấy có khác biệt về DFS so với nhóm chỉ dùng trong 1 năm [54]

Từ nghiên cứu trên điều trị trastuzumab 1 năm được coi là điều trị chuẩn choUTV có HER2 dương tính Gần đây có hai nghiên cứu đưa ra vấn đề rút ngắnthời gian điều trị trastuzumab xuống 6 tháng đó là nghiên cứu PHARE vàPERSEPHONE Tuy nhiên ở nghiên cứu PHARE hiệu quả của nhóm dùngtrastuzumab 6 tháng kém hơn so với 12 tháng, với DFS là 91% so với 94%, tỷ

lệ bệnh nhân tử vong và tái phát xa cũng cao hơn so với nhóm 12 tháng.Trong nghiên cứu PERSEPHONE, nhóm 6 tháng cho thấy hiệu quả tươngđương song kết quả này chưa đạt được đồng thuận của các chuyên gia Dovậy, điều trị trastuzumab đủ 1 năm vẫn đang là điều trị chuẩn hiện nay [55].Đối với các bệnh nhân ở giai đoạn này, nếu có chỉ định phẫu thuật cắttuyến vú mà BN có nguyện vọng được phẫu thuật bảo tồn có thể điều trị hóachất trước phẫu thuật để làm giảm kích thước khối u Kết quả từ các thửnghiệm lâm sàng cho thấy tỷ lệ phẫu thuật bảo tồn tăng lên khi BN được hóatrị trước phẫu thuật và lợi ích về sống thêm không có sự khác biệt giữa nhómđược hóa trị trước hay sau phẫu thuật [56]

1.5.2 Điều trị ung thư vú xâm nhập giai đoạn III

Trong thực hành lâm sàng, UTV giai đoạn III được chia ra loại mổ được

và không mổ được Người ta còn gọi UTV giai đoạn III không mổ được làUTV tiến triển tại chỗ

 Đối với UTV giai đoạn III mổ được có thể chia làm 2 nhóm là nhóm

mổ được ngay từ đầu nhưng không chắc lấy được hết tổn thương để đạt diệncắt âm tính và mang lại hiệu quả về kiểm soát tại chỗ Nhóm thứ hai là nhóm

có thể phẫu thuật ngay và đảm bảo về diện cắt và tỷ lệ kiểm soát bệnh tại chỗ

Vì vậy theo phân loại của AJCC 2010, giai đoạn IIIA bao gồm nhómT3N1M0 và nhóm có T bất kì và N2

Về điều trị sau phẫu thật thì BN giai đoạn IIIA mà không hóa trị tiềnphẫu thì tương tự như đối với giai đoạn II

 Đối với giai đoạn IIIA (ngoại trừ T3N1M0), IIIB, IIIC

Bệnh nhân UTV tiến triển tại chỗ có nguy cơ rất cao bệnh tái phát tại chỗ

và di căn xa do vậy hóa trị tân bổ trợ giúp làm giảm kích thước u, tiêu diệt các

ổ vi di căn và tăng khả năng kiểm soát bệnh tại chỗ Đối với BN có thụ thểnội tiết dương tính hóa trị tân bổ trợ vẫn được khuyến cáo sử dụng hơn làdùng thuốc nội tiết Nếu bệnh nhân không gặp các vấn đề về tim mạch, hóa trị

bằng phác đồ có nền tảng là anthracyclin vẫn là một lựa chọn tối ưu, cho kếtquả cao về đáp ứng lâm sàng và trên mô bệnh học Điều trị tân bổ trợ bằngnội tiết chỉ phù hợp với một số nhóm đối tượng đặc biệt.

Nếu bệnh nhân có HER2 dương tính có thể kết hợp các thuốc khángHER2 và hóa trị Sau khi kết thúc hóa trị cần tiếp tục duy trì thuốc khángHER2 đến khi đủ 1 năm

Sau khi hóa trị đủ chu kì và đạt được đáp ứng trên lâm sàng BN sẽ đượcphẫu thuật Phương pháp phẫu thuật có thể là cắt tuyến vú triệt căn biến đổi,vét hạch nách chặng I, chặng II hoặc phẫu thuật bảo tồn và vét hạch náchchặng I, II

Nếu u không đáp ứng hoặc tiến triển trong quá trình hóa trị thì BN nênđược phẫu thật hơn là chuyển phác đồ khác

Sau khi phẫu thuật nếu BN có thụ thể nội tiết dương tính cần được điềutrị nội tiết bổ trợ

Đối với các BN giai đoạn III hóa trị kết hợp với xạ trị sẽ kiểm soát bệnhtại chỗ và thời gian sống thêm toàn bộ tốt hơn so với chỉ dùng một phươngpháp Để việc kiểm soát tại vùng có hiệu quả, xạ trị cần bao gồm toàn bộ phầnmềm của thành ngực, tuyến vú còn lại, da xung quanh, mô liên kết và hạchvùng (hạch vú trong, nách, thượng đòn)

1.6 Một vài nghiên cứu về hiệu quả của phác đồ paclitaxel hàng tuần.

Paclitaxel là một trong những thuốc được nghiên cứu nhiều nhất trongUTV Những thử nghiệm ban đầu về paclitaxel, nó được sử dụng truyền tĩnhmạch trong 24 giờ chu kỳ 21 ngày Những nghiên cứu sau này cho thấy rằngtruyền paclitaxel trong 3 giờ thuận tiện hơn và cũng cho hiệu quả tươngđương với truyền trong 24 giờ và 96 giờ Tăng liều paclitaxel từ 175 mg/m2

lên 250 mg/m2 không hiệu quả hơn mà còn tăng độc tính Từ những kết quảcủa thử nghiệm pha II gợi ý có thể việc truyền paclitaxel hàng tuần tăng hiệuquả và giảm độc tính hơn so với truyền chu kì mỗi 3 tuần, Seidman và cáccộng sự đã tiến hành thử nghiệm pha III để đánh giá hiệu quả của paclitaxel

hàng tuần ở các bệnh nhân UTV di căn (CALGB 9840) Mục tiêu của nghiêncứu là đánh giá tỷ lệ đáp ứng (RR), thời gian đến khi bệnh tiến triển (TTP),thời gian sống thêm và độc tính Kết quả cho thấy paclitaxel hàng tuần hiệuquả hơn, với RR là 42% so với 29%, OR = 1,75; p = 0,004 Thời gian đến khibệnh tiến triển trung vị là 9 tháng so với 5 tháng, HR = 1,43; p < 0,0001 Sốngthêm trung vị là 24 tháng so với 12 tháng, HR = 1,28; p = 0,0092 Tăng tỷ lệđáp ứng có ý nghĩa và cải thiện thời gian đến khi bệnh tiến triển Tuy nhiênđộc tính trên thần kinh ngoại biên độ 3 gặp nhiều hơn ở nhóm dùng paclitaxelhàng tuần [4] Paclitaxel tác động trực tiếp đến chu kỳ tế bào, có thể đó là lý dongười ta đưa ra giả thiết rằng việc tăng tần số truyền có thể tăng tác dụng [57].Đối với UTV giai đoạn sớm, nghiên cứu GEICAM 9906 đánh giá hiệuquả của phác đồ 6FEC (600/90/600) so với 4FEC sau đó là 8 tuần paclitaxel(liều 100mg/m²) trong điều trị bổ trợ Kết quả cho thấy phác đồ có paclitaxelhàng tuần hiệu quả hơn, DFS ở thời điểm 7 năm là 74% so với 56% Phân tíchdưới nhóm về các đặc điểm phân tử cho thấy kết quả cải thiện có ý nghĩa ởnhóm thụ thể nội tiết dương tính – HER2 âm tính Kết quả cũng cải thiện rõràng ở nhóm có thụ thể nội tiết âm tính – HER2 âm tính Các đặc điểm phân

tử của nhóm bộ ba âm tính là một yếu tố tiên đoán đáp ứng điều trị khi dùngphác đồ FEC – P [58] Nghiên cứu Intergroup E - 1199 tiến hành so sánh việcdùng paclitaxel hàng tuần với paclitaxel mỗi 3 tuần sau khi BN đã trải qua 4chu kỳ với doxorubicine và cyclophosphamide Kết quả cho thấy thời giansống thêm không bệnh cải thiện có ý nghĩa ( HR= 1,27; p= 0,006) [57].Sparano và các đồng nghiệp tiến hành sử dụng những phác đồ hóa chất khácnhau cho 4954 bệnh nhân có hạch nách dương tính và hạch nách âm tính nguy

cơ cao sau khi đã trải qua 4 chu kỳ với doxorubicin và cyclophosphamide.Các BN này được chia làm 4 nhóm với liệu trình dùng taxane khác nhau :nhóm 1 dùng paclitaxel chu kỳ 3 tuần x 4 chu kỳ, nhóm 2 dùng paclitaxelhàng tuần x 12 chu kỳ, nhóm 3 dùng docetaxel chu kỳ 3 tuần x 4 chu kỳ,nhóm còn lại dùng docetaxel hàng tuần x 12 chu kỳ Theo dõi trong thời gian

trung bình là 5,3 năm Kết quả cho thấy những BN dùng paclitaxel hàng tuầnhoặc doxetacel chu kỳ 3 tuần có thời gian sống thêm không bệnh dài hơn BNdùng paclitaxel chu kỳ 3 tuần ( p = 0,006 và p = 0,02 ) Thời gian sống thêmtoàn bộ cũng được cải thiện ở nhóm dùng paclitaxel hàng tuần Thời giansống thêm kém nhất ở nhóm dùng docetaxel hàng tuần [5] Về độc tính, có28% bệnh nhân truyền paclitaxel hàng tuần gặp độc tính độ 3 – 4 Kết quả nàycũng gần tương đương với phác đồ paclitaxel 3 tuần Đặc biệt độc tính trênthần kinh độ 2, 3, 4 của nhóm truyền paclitaxel hàng tuần là 27%, cao hơn có

ý nghĩa so với các nhóm khác trong nghiên cứu

CHƯƠNG 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1 Đối tượng nghiên cứu

Đối tượng nghiên cứu là các bệnh nhân ung thư vú giai đoạn II - IIIAđược hóa trị bổ trợ sau phẫu thuật bằng phác đồ 4AC - 12P tại bệnh viện K từtháng 1/2015 đến tháng 8/2017 tại bệnh viện K

2.1.1 Tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân

- Bệnh nhân nữ

- Được chẩn đoán ung thư vú giai đoạn II – IIIA theo AJCC 2010

- Mô bệnh học: Ung thư biểu mô tuyến vú U có kích thước T1, T2, T3

Có đầy đủ thông tin về tình trạng thụ thể nội tiết, HER2, tình trạng di căn hạch nách sau phẫu thuật

- Đã được phẫu thuật cắt tuyến vú triệt căn hoặc bảo tồn tuyến vú

- Thể trạng đủ điều kiện điều trị hóa chất PS ≤ 2

- Được hóa trị bổ trợ sau phẫu thuật bằng phác đồ 4AC – 12 P, điều trị nội tiết, xạ trị khi có chỉ định

- Có đầy đủ hồ sơ bệnh án

- Thời gian điều trị từ tháng 1/2015 đến tháng 8/2017

2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ

- Loại trừ các bệnh nhân không đủ điều kiện trên.

- Các bệnh nhân được điều trị hóa chất trước phẫu thuật.

- Bệnh nhân ung thư vú được chẩn đoán là giai đoạn 0, I và IV theo hệ

thống phân loại của AJCC năm 2010

- Mắc các bệnh khác nguy cơ tử vong trong thời gian gần.

- Bệnh nhân điều trị bằng kháng thể đơn dòng kháng HER2.

- Dị ứng với thuốc hóa chất trong phác đồ nghiên cứu.

- Không theo đầy đủ, đúng thời gian liệu trình.

2.2 Phương pháp nghiên cứu.

2.2.1 Thiết kế nghiên cứu

Nghiên cứu được tiến hành theo phương pháp mô tả hồi cứu kết hợp với tiến cứu, có theo dõi dọc đối tượng

2.2.2 Cỡ mẫu nghiên cứu.

Cỡ mẫu được lấy theo phương pháp lấy mẫu thuận tiện Các bệnh nhânthỏa mãn điều kiện sẽ được chọn vào nghiên cứu

2.3 Các bước tiến hành nghiên cứu.

2.3.1 Ghi nhận các thông tin từ hồi cứu bệnh án

Trên các bệnh nhân đủ tiêu chuẩn lựa chọn vào nghiên cứu, hồi cứu hồ

sơ bệnh án và ghi nhận các thông tin sau :

- Phần hành chính :

 Tuổi, nghề nghiệp, địa chỉ liên lạc, ngày vào viện

- Thông tin về lâm sàng:

 Lý do vào viện

 Tiền sử bản thân gồm tiền sử về bệnh tật, tình trạng kinh nguyệt, tiền

sử sản khoa, tình trạng hôn nhân, tiền sử gia đình

 Thời gian phát hiện bệnh, triệu chứng đầu tiên của bệnh

 Các triệu chứng cơ năng

 Các triệu chứng thực thể : vị trí u, kích thước u, tính chất khối u, tìnhtrạng hạch nách trên lâm sàng, tình trạng da trên khối u, núm vú

- Thông tin về cận lâm sàng.

 Chụp Xquang tuyến vú, điểm BIRADS

 Siêu âm vú : u vú một ổ hay nhiều ổ

 Xét nghiệm tế bào bằng chọc hút kim nhỏ hoặc mô bệnh học bằng sinhthiết kim

 Các xét nghiệm đánh giá: siêu âm ổ bụng, Xquang tim phổi, xạ hình xương.

- Chẩn đoán giai đoạn II – IIIA theo AJCC 2010

Phẫu thuật cắt tuyến vú triệt căn biến đổi bao gồm cắt toàn bộ tuyến vú

và nạo vét hạch nách cùng bên

U và tuyến vú sau phẫu thuật, các hạch nách được vét bỏ sẽ gửi đi làm giải phẫu bệnh và nhuộm hóa mô miễn dịch

 Giải phẫu bệnh sau mổ, kết quả nhuộm hóa mô miễn dịch

Thụ thể nội tiết dương tính khi bệnh nhân có ER và / hoặc PR dương tính.Yếu tố phát triển biểu mô HER2 dương tính khi xét nghiệm có HER2dương tính 3+ trên hóa mô miễn dịch hoặc xét nghiệm FISH dương tính.Trường hợp xét nghiệm HER2 dương tính 2+ trên hóa mô miễn dịch mà

BN không có điều kiện làm FISH sẽ được coi là “không rõ tình trạng HER2”Trường hợp HER2 được coi là âm tính khi xét nghiệm âm tính hoặcdương tính 1+ trên hóa mô miễn dịch

2.3.2 Điều trị

2.3.2.1 Điều trị hóa chất

a Đánh giá bệnh nhân trước điều trị hóa chất.

Bệnh nhân sau phẫu thuật ổn định sẽ được điều trị hóa chất Thời điểmbắt đầu điều trị khoảng 4 -6 tuần sau phẫu thuật Trước khi hóa trị BN sẽ đượckhám đánh giá một số yếu tố sau:

- Chỉ số toàn trạng theo ECOG

4: bệnh nhân nằm liệt giường

5: bệnh nhân tử vong

- Lâm sàng : tình trạng vết mổ, các cơ quan tuần hoàn, hô hấp,

tiêu hóa, thần kinh

- Cận lâm sàng :

Chụp Xquang tim phổi, siêu âm ổ bụng, siêu âm tim, điện tim, xạ hình xương.Xét nghiệm: huyết học, chức năng gan thận, HBsAg, CA 15-3

b Tiến hành điều trị

Bệnh nhân được điều trị bằng phác đồ 4 AC- paclitaxel hàng tuần Liều

từ 85% đến 100% tùy thể trạng bệnh nhân và giảm liều theo dung nạp thuốc

và độc tính

Doxorubicine 60mg/m2 Truyền tĩnh mạch ngày 1

Cyclophosphamide 600mg/m2 Truyền tĩnh mạch ngày 1

Chu kỳ 21 ngày x 4 chu kỳ

Paclitaxel 80 mg/m2 Truyền tĩnh mạch hàng tuần trong 12 tuần sau khi hết 4 chu kỳ AC

Trước truyền hóa chất 30 phút bệnh nhân được dùng các thuốcdexamethasone 8mg, cimetidin 400 mg, ondansetron 8 mg pha trong 100 mldung dịch glucose 5% truyền tĩnh mạch 60 giọt/ phút

Liệu trình truyền AC như sau: pha doxorubicine với 250 ml huyết thanh ngọt5% truyền tĩnh mạch với tốc độ 60 giọt/phút Tiếp theo dùng cyclophosphamide pha với 250 ml huyết thanh ngọt 5% truyền với tốc độ 60 giọt/phút.

Liệu trình truyền paclitaxel: pha paclitaxel với 250 ml huyết thanh ngọt5% truyền tĩnh mạch với tốc độ 60 giọt/phút Dùng sau khi hoàn thành 4 chu

kỳ AC

Kết thúc truyền hóa chất bệnh nhân được tráng ven bằng 100 ml dungdịch muối sinh lý 0,9 % và tiêm tĩnh mạch 1 ống thuốc chống nônondansetron 8mg

Trước mỗi đợt hóa trị, bệnh nhân được đánh giá lại về lâm sàng và cậnlâm sàng bao gồm: thể trạng chung, tình trạng bệnh, các độc tính trên tim,huyết học và tác dụng phụ của hóa chất, ghi nhận tình trạng bệnh tái phát, dicăn Nếu BC hạt < 2,0 x 103/l hoặc TC < 100 x 103/l hoặc các độc tính khác

độ 2-3 (trừ thiếu máu) điều trị hóa chất sẽ được trì hoãn đến khi các dòng nàyhồi phục

Bệnh nhân sẽ được đánh giá lại toàn bộ sau khi kết thúc 4 chu kỳ AC và

12 chu kỳ paclitaxel

Trong quá trình hóa trị, sử dụng một số thuốc nhằm làm giảm các độctính và tác dụng phụ, tăng cường khả năng chịu đựng liệu trình như: thuốcchống nôn, chống tiêu chảy, chống táo bón, yếu tố kích thích tạo dòng bạchcầu hạt (GCSF), các chế phẩm từ máu, các thuốc giải độc gan, các dung dịchnuôi dưỡng nâng cao thể trạng

2.3.2.2 Xạ trị, nội tiết nếu có chỉ định.

Kết quả nghiên cứu của hầu hết tác giả đều cho thấy 65 – 80% BN ungthư vú tái phát tại chỗ sau phẫu thuật bảo tồn và xạ trị, vị trí tái phát thường ởxung quanh vị trí u Nâng liều tại diện u giúp giảm tỷ lệ tái phát còn một nửa.

 Xạ trị hạch vùng

Xác định giới hạn của các trường chiếu một cách chính xác

Liều xạ trị hạch vùng thượng đòn: tổng liều là 46 – 50 Gy, 1.8 – 2Gy/ngày, 5 ngày/ tuần ( tính liều ở độ sâu 3 cm)

Hạch vú trong hơi ở phía ngoài đường giữa trong 4 khoang gian sườn vàvùng sau đòn Hạch vú trong ở nông 2.5 – 3 cm sau xương ức Vị trí chínhxác và chiều sâu của hạch vú trong là khác nhau tùy từng trường hợp Xạ trịhạch vú trong bằng trường chiếu trực tiếp, thường sử dụng chùm electron vớimức năng lượng 12 – 15 MeV

- Điều trị nội tiết

Sau khi kết thúc xạ trị, những bệnh nhân có thụ thể nội tiết dương tính sẽđược dùng tamoxifen hoặc thuốc kháng aromatase trong 5 năm tùy vào tình trạng kinh nguyệt

2.3.3 Theo dõi sau điều trị

Sau khi ra viện bệnh nhân sẽ khám định kỳ 3 tháng/lần trong hai năm đầu, 6 tháng/lần trong 3 năm tiếp theo Từ năm thứ 5 trở đi sẽ khám lại 1 năm/lần

Bệnh nhân sẽ được khám lâm sàng để phát hiện tình trạng tái phát tại chỗ, tại vùng, tình trạng hạch Các xét nghiệm cận lâm sàng cần thiết là chụp Xquang tim phổi, siêu âm ổ bụng, chỉ số CA 15-3

Nếu nghi ngờ có tổn thương thì làm thêm các xét nghiệm tế bào học, xạ hình xương, chụp cắt lớp vi tính, chụp cộng hưởng từ, chụp PET-CT để phát hiện di căn xa

Các thông tin về tái phát, di căn, tử vong sẽ được ghi nhận vào bệnh án nghiên cứu.

2.4 Nội dung và các biến số nghiên cứu

2.4.1 Đánh giá thời gian sống thêm của phác đồ 4AC - 12P

Hiệu quả của phác đồ được đánh giá qua thời gian sống thêm khôngbệnh và thời gian sống thêm toàn bộ

Thời gian vào nghiên cứu được tính từ khi bệnh nhân được phẫu thuậtđến khi kết thúc nghiên cứu

Thời gian sống thêm không bệnh (DFS) là khoảng thời gian từ khi bệnhnhân được phẫu thuật tới khi tái phát di căn hoặc ngày có thông tin cuối cùngnếu chưa tái phát di căn

Thời gian sống thêm toàn bộ (OS) là khoảng thời gian từ khi bệnh nhân vàonghiên cứu cho tới khi bệnh nhân tử vong hoặc đến khi có thông tin cuối cùng.Tái phát tại chỗ : khi tại chỗ, tại vùng có tổn thương được xác định có tếbào ác tính sau thời gian điều trị

Di căn xa: Khi có tổn thương ở nơi khác được xác định có tế bào ác tínhcủa vú hoặc có hình ảnh gợi ý trên MRI, chụp cắt lớp vi tính, siêu âm, xạ hìnhxương, Xquang tim phổi

Các biến số nghiên cứu

- Tỷ lệ tái phát, tỷ lệ di căn

- Thời gian sống thêm toàn bộ trung bình, trung vị

- Tỷ lệ sống thêm toàn bộ 1 năm, 2 năm

- Thời gian sống thêm không bệnh trung bình, trung vị

- Tỷ lệ sống thêm không bệnh 1 năm, 2 năm

- Phân tích sống thêm theo một số đặc điểm của bệnh nhân: kích thước u,giai đoạn bệnh, số hạch nách di căn, độ mô học, tình trạng thụ thể nội tiết, yếu

tố phát triển biểu mô

2.4.2 Đánh giá một số tác dụng không mong muốn của phác đồ

Đánh giá tác dụng không mong muốn của thuốc thông qua các xétnghiệm huyết học, chức năng gan thận trước mỗi đợt điều trị hóa chất Cácđộc tính được phân độ theo Tổ chức Y tế thế giới.

Tê bì tay chân Không triệu

chứng Nhẹ

Vừa, không ảnh hưởng đến sinh hoạt

Nặng, ảnh hưởng đến sinh hoạt

Mất chức năng

- Tỷ lệ hạ bạch cầu, hạ bạch cầu trung tính của BN khi truyền phác đồ 4AC, truyền paclitaxel hàng tuần

- Tỷ lệ hạ huyết sắc tố, hạ tiểu cầu khi truyền 4AC, truyền paclitaxel

- Tỷ lệ gặp độc tính trên gan, thận, thần kinh ngoại biên khi truyền 4AC, truyền paclitaxel hàng tuần

2.5 Kỹ thuật và công cụ thu thập số liệu

Các thông tin về đặc điểm bệnh nhân, u và hạch trên lâm sàng, kết quảhóa mô miễn dịch, sự xuất hiện và mức độ độc tính, thời gian sống thêm toàn

bộ, thời gian sống thêm không bệnh được ghi nhận theo mẫu bệnh ánnghiên cứu thiết kế riêng

Gửi thư thăm hỏi hoặc gọi điện cho bệnh nhân hoặc người nhà để ghinhận các thông tin:

- Bệnh có tái phát – di căn không, thời điểm tái phát – di căn, vị trí tái phát– di căn, đặc điểm tái phát – di căn

- Bệnh nhân còn sống khỏe mạnh, sống bệnh tái phát – di căn hay đã tửvong, thời điểm tử vong

- Nguyên nhân tử vong do bệnh UTV hay do nguyên nhân khác

2.7 Đạo đức nghiên cứu

- Việc nghiên cứu có sự đồng ý của Hội đồng đạo đức bệnh viện

- Các thông tin bệnh nhân được giữ bí mật

- Các thông tin thu được của đối tượng chỉ nhằm mục đích nghiên cứu

SƠ ĐỒ NGHIÊN CỨU

Ghi nhận độctính

Ghi nhận táiphát, di căn,OS,DFS

BN UTV còn PT được BN UTV còn PT được

Phẫu thuật

Chẩn đoán sau mổ: UTV GĐ II-IIIA

Chẩn đoán sau mổ: UTV GĐ II-IIIA

CHƯƠNG 3 KẾT QUẢ 3.1 Đặc điểm bệnh nhân

3.1.1 Tuổi

Biểu đồ 3.1 Phân bố tuổi của bệnh nhân trong nghiên cứu

Bảng 3.1 Phân bố tuổi của bệnh nhân trong nghiên cứu