NGHIÊN cứu đặc điểm DỊCH tễ học, lâm SÀNG, cận lâm SÀNG VIÊM PHỔI có NHIỄM ADENOVIRUS ở TRẺ EM từ 2 THÁNG đến dưới 5 TUỔI tại BỆNH VIỆN NHI TRUNG ƯƠNG

Hìnhthái và mức độ nặng của viêm phổi do virus thay đổi theo một số yếu tốnhư tuổi, mùa, trạng thái miễn dịch của trẻ và các yếu tố liên quan đến môitrường sống đông đúc, chật chội [8]

NGHI£N CøU §ÆC §IÓM DÞCH TÔ HäC, L¢M SµNG, CËN L¢M SµNG VI£M PHæI Cã NHIÔM ADENOVIRUS

ë TRÎ EM Tõ 2 TH¸NG §ÕN D¦íI 5 TUæI

T¹I BÖNH VIÖN NHI TRUNG ¦¥NG

Chuyên ngành : Nhi khoa

LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC

Người hướng dẫn khoa học:

1 PGS.TS ĐÀO MINH TUẤN

2 TS.BS PHẠM THU HIỀN

HẢI PHÒNG - 2018

này tôi đã nhận được sự động viên và giúp đỡ của các thầy cô và đồng nghiệp Tôi xin chân thành gửi lời cảm ơn tới:

Đảng ủy, Ban Giám hiệu trường Đại học Y Dược Hải Phòng, Phòng sau đại học đã giúp đỡ và tạo điều kiện thuận lợi cho tôi trong suốt quá trình học tập và nghiên cứu.

Đảng ủy, Ban Giám đốc, phòng tổ chức cán bộ, phòng kế hoạch tổng hợp, khoa hô hấp, khoa điều trị tự nguyên B Bệnh viện Nhi Trung Ương đã tạo mọi điều kiện thuận lợi để tôi được học tập

và hoàn thành công trình nghiên cứu của mình.

Với lòng kính trọng và biết ơn sâu sắc tôi xin chân thành cảm

ơn PGS.TS Đào Minh Tuấn và TS.BS Phạm Thu Hiền những người

đã trực tiếp hướng dẫn, truyền thụ kiến thức và có nhiều ý kiến đóng góp quý báu để tôi hoàn thành luận văn tốt nghiệp này.

Tôi cũng xin gửi lời cảm ơn tới các thầy, cô trong hội đồng chấm luận văn đã chỉ dạy và đóng góp nhiều ý kiến để tôi hoàn thiện luận văn của mình.

Cuối cùng với những tình cảm tốt đẹp nhất tôi xin gửi lời cảm

ơn tới gia đình, người thân, bạn bè và đồng nghiệp đã chia sẻ, động viên giúp đỡ tôi hết lòng để tôi hoàn thành luận văn này.

Hải Phòng, ngày tháng năm 2018

Trần Thị Thủy LỜI CAM ĐOAN

Tôi xin chịu trách nhiệm trước pháp luật về những cam đoan này

Tác giả

Trần Thị Thủy

CRP Một chất phản ứng ở giai đoạn cấp

K pneumoniae Klebsiella pneumoniae

M cataharrlis Moraxella catarrhalis

P aeruginosa Pseudomonas aeruginosa

S pneumoniae Streptococcus pneumoniae

(Qũy Nhi đồng Liên Hợp Quốc)

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN 3

1.1 Thuật ngữ bệnh viêm phổi ở trẻ em 3

1.2 Bệnh viêm phổi có nhiễm adenovirus 4

1.2.1 Đặc điểm sinh học của adenovirus 4

1.2.2 Đặc điểm dịch tễ học của viêm phổi có nhiễm adenovirrus 5

1.2.3 Sinh bệnh học viêm phổi có nhiễm adenovirus 7

1.2.4 Đặc điểm lâm sàng va cận lâm sàng 12

1.2.5 Điều trị 15

1.2.6 Phòng bệnh 17

1.3 Các nghiên cứu gần đây về viêm phổi có nhiễm adenovirus ở trẻ em 18

1.3.1 Các nghiên cứu trên thế giới 18

1.3.2 Các nghiên cứu ở việt nam 19

1.4 Một số yếu tố liên quan đến tiên lượng nặng viêm phổi có nhiễm adenovirus 19

1.4.1 Thông tin nhân khẩu học 19

1.4.2 Các bệnh kèm theo 19

1.4.3 Các yếu tố khác 20

CHƯƠNG 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 21

2.1 Đối tượng, thời gian và địa điểm nghiên cứu 21

2.1.1 Đối tượng nghiên cứu 21

2.1.2 Thời gian và địa điểm nghiên cứu 22

2.2 Phương pháp nghiên cứu 23

2.2.1 Thiết kế nghiên cứu: nghiên cứu mô tả cắt ngang 23

2.2.2 Cỡ mẫu nghiên cứu: Cỡ mẫu toàn bộ 24

2.2.3 Nội dung nghiên cứu 24

2.2.4 Xử lý số liệu 31

2.3 Vấn đề đạo đức nghiên cứu 31

CHƯƠNG 3 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 33

3.1 Thông tin chung của đối tượng nghiên cứu 33

3.2 Đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng 39

3.2.3 Điều trị 46

3.3 Một số yếu tố liên quan tới mức độ nặng của bệnh 47

CHƯƠNG 4 BÀN LUẬN 54

4.1 Đặc điểm chung của đối tượng nghiên cứu 54

4.1.1 Giới tính và tuổi 54

4.1.2 Phơi nhiễm thuốc lá trong gia đình 55

4.1.3 Đặc điểm theo mùa 55

4.1.4 Tiền sử sản khoa 55

4.1.5 Tiền sử bệnh tật 56

4.1.5 Đặc điểm bệnh sử 57

4.2 Đặc điểm lâm sàng của đối tượng 58

4.2.1 Mức độ bệnh 58

4.2.2 Triệu chứng cơ năng và toàn thân 59

4.2.3 Triệu chứng thực thể 60

4.3 Đặc điểm cận lâm sàng 61

4.3.1 Đặc điểm X-quang 61

4.3.2 Đặc điểm xét nghiệm cận lâm sàng 62

4.3.3 Đồng nhiễm vi khuẩn và virus 63

4.4 Một số yếu tố liên quan tới mức độ nặng của viêm phổi 63

KẾT LUẬN 65

KIẾN NGHỊ 67 TÀI LIỆU THAM KHẢO

PHỤ LỤC

Bảng 3.1 Tình trạng bệnh và tiền sử của trẻ 35

Bảng 3.2 Tình trạng bệnh và đặc điểm dinh dưỡng của trẻ 36

Bảng 3.3 Tình trạng bệnh và đặc điểm bệnh sử 37

Bảng 3.4 Triệu chứng toàn thân của bệnh nhân 39

Bảng 3.5 Đặc điểm hô hấp của bệnh nhân 40

Bảng 3.6 Các biểu hiện ngoài phổi 41

Bảng 3.7 Đặc điểm xét nghiệm của bệnh nhân 43

Bảng 3.8 Tình trạng thiếu máu của bệnh nhân 44

Bảng 3.9 Đồng nhiễm vi khuẩn 45

Bảng 3.10 Đồng nhiễm virus 45

Bảng 3.11 Tình trạng điều trị của bệnh nhân 46

Bảng 3.12 Liên quan giữa mắc viên phổi nặng và đặc điểm chung 47

Bảng 3.13 Liên quan giữa mức độ nặng và tiền sử sản khoa 48

Bảng 3.14 Liên quan giữa mức độ nặng và đặc điểm bệnh của trẻ 49

Bảng 3.15 Liên quan giữa mức độ nặng và x-quang của bệnh nhân 50

Bảng 3.16 Liên quan giữa mức độ nặng và đặc điểm cận lâm sàng của

bệnh nhân 51

Bảng 3.17 Liên quan giữa mức độ nặng và đặc điểm đồng nhiễm vi khuẩn

và virus 52

Bảng 3.18 Hồi quy đa biến phân tích một số yếu tố liên quan đến tình trạng viêm phổi nặng 53

Biểu đồ 3.1 Tình trạng bệnh của bệnh nhân 33

Biểu đồ 3.2 Phân bố tình trạng bệnh theo giới tính trẻ 33

Biểu đồ 3.3 Phân bố tình trạng bệnh theo tuổi của trẻ 34

Biểu đồ 3.4 Tình trạng bệnh theo mùa 34

Biểu đồ 3.5 Tình trạng bệnh và tiền sử sử dụng thuốc kháng sinh trước khi nhập viện 38

Biểu đồ 3.6 Tình trạng bệnh và loại thuốc kháng sinh sử dụng thuốc trước khi nhập viện 38

Biểu đồ 3.7 Tình trạng suy hô hấp của bệnh nhân 40

Biểu đồ 3.8 Đặc điểm x-quang của bệnh nhân 42

Biểu đồ 3.9 Đặc điểm đồng nhiễm của bệnh nhân 44

ĐẶT VẤN ĐỀ

Viêm phổi là nguyên nhân mắc và tử vong hàng đầu ở trẻ dưới 5 tuổi [1].Theo tổ chức Y tế Thế Giới ước tính mỗi năm có 150,7 triệu trường hợp mắcviêm phổi ở trẻ em dưới 5 tuổi và khoảng 20 triệu trường hợp viêm phổi nghiêmtrọng tới mức phải nhập viện [2] Tỷ lệ tử vong do viêm phổi mặc dù đã giảm từ 4triệu trẻ (1981) xuống còn hơn 1 triệu trẻ ( 2013) xong vẫn chiếm gần 1/5 số trẻ

tử vong trên toàn thế giới [3] Năm 2015, ước tính có khoảng 16% tương đươngvới 920136 trẻ dưới 5 tuổi tử vong do viêm phổi [4] Tỷ lệ tử vong do viêm phổitại Việt Nam đứng hàng đầu trong các bệnh hô hấp (75%) [5], chiếm 21% sovới tổng số tử vong chung ở trẻ em [6] Theo thống kê của Bộ Y Tế hàng năm

có khoảng 4000 trẻ em dưới 5 tuổi tử vong vì viêm phổi [7]

Ở Việt Nam, ngoài các nguyên nhân viêm phổi do vi khuẩn hay gặp

như: Streptococus Pneumoniae, Haemophilus influenzace và Moracella

catarhalis… thì còn gặp các nguyên nhân viêm phổi do vius.

Viêm phổi do virus xảy ra với tần suất cao nhất ở lứa tuổi 2-3 tuổi,sau đó giảm dần Mùa hay gặp nhất là vào mùa đông (lạnh và ẩm ) Hìnhthái và mức độ nặng của viêm phổi do virus thay đổi theo một số yếu tốnhư tuổi, mùa, trạng thái miễn dịch của trẻ và các yếu tố liên quan đến môitrường sống (đông đúc, chật chội) [8]

Một phân tích dựa trên 51 nghiên cứu với 56091 trẻ viêm phổi phảinhập viện cho thấy có 50,4% trường hợp xác định được căn nguyên vius

Trong đó ghi nhận 5,8% là viêm phổi có nhiễm adenovirus [9] Tuy không

phải tác nhân hay gặp nhưng các trường hợp này thường nặng, có tỷ lệ tửvong cao [10], để lại di chứng, dặc biệt ở trẻ nhỏ và người có cơ địa suygiảm miễn dịch [10],[11]

Viêm phổi có nhiễm adenovirus dễ chẩn đoán nhầm với viêm phổi

do vi khuẩn, các triệu chứng lâm sàng tiến triển nhanh mặc dù đã sử dụng

liệu pháp kháng sinh Bệnh khó phòng tránh, dễ lây nhiễm và tái phát Hiện

nay, viêm phổi có nhiễm adenovirus có xu hướng gia tăng và tạo thành

dich lớn trong cộng đồng

Vì vậy, chúng tôi nghiên cứu đề tài: “Nghiên cứu một số đặc điểm dịch tễ

học, lâm sàng, cận lâm sàng viêm phổi có nhiễm adenovirus ở trẻ em từ 2 tháng đến dưới 5 tuổi tại Bệnh viện Nhi Trung ương” nhằm hai mục tiêu:

1 Mô tả một số đặc điểm dịch tễ học, lâm sàng, cận lâm sàng ở bệnh nhân viêm phổi có nhiễm adenovirus ở trẻ từ 2 tháng đến 5 tuổi điều trị tại Bệnh viện Nhi Trung ương từ tháng 6 /2017 - 6 / 2018

2 Mô tả một số yếu tố liên quan đến mức độ nặng của bệnh nhân viêm phổi có nhiễm adenovirus ở trẻ từ 2 tháng đến 5 tuổi tại địa điểm nghiên cứu.

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN

1.1 Thuật ngữ bệnh viêm phổi ở trẻ em

Viêm phổi có thể được định nghĩa chung nhất là quá trình viêm do mộtnguyên nhân nhiễm trùng gây tổn thương nhu mô phổi [4]

 Theo hình thái tổn thương viêm phổi được chia làm 3 loại:

+ Viêm phế quản phổi: là danh từ để chỉ tình trạng viêm các phếquản nhỏ, phế nang và các tổ chức xung quanh phế nang Tổn thương viêmrải rác hai phổi làm rối loạn trao đổi khí, tắc nghẽn đường thở dễ gây suy hôhấp và tử vong [8]

+ Viêm phổi thùy: tình trạng tổn thương nhu mô phổi thườngchiếm một thùy phổi X-quang có hình đông đặc khu trú tại một thùy phổi

Theo hoàn cảnh mắc bệnh, viêm phổi được chia thành:

+ Viêm phổi cộng đồng: là tình trạng viêm cấp tính nhu mô phổi

mà người bệnh mắc phải tình trạng nhiễm khuẩn này tại cộng đồng [9].

+ Viêm phổi bệnh viện: là các trường hợp viêm phổi xảy ra saukhi nhập viện 48 giờ

1.2 Bệnh viêm phổi có nhiễm adenovirus

1.2.1 Đặc điểm sinh học của adenovirus

3 phân tử polypetid tạo hexon, 1 phân tử polypetid tạo penton và 1 phân tửglycoprotein tạo sợi đỉnh Cả 5 phân tử này nằm trên bề mặt hạt virut còn cácphân tử khác nằm bên trong hạt [22]

1.2.1.2 Cấu trúc kháng nguyên của virus

Adenovirus có cấu trúc kháng nguyên phức tạp Có 3 loại khángnguyên cấu trúc capsid đó là:

- Hexon mang tính đặc hiệu nhóm, thứ nhóm và type

- Penton mang tính đặc hiệu nhóm và thứ nhóm

- Sợi mang tính đặc hiệu thứ nhóm và type

Kháng thể trong huyết thanh sẽ tương tác với các kháng nguyên trongphản ứng trung hòa và ức chế ngưng kết hồng cầu Khi adenovirus nhân lêntrong tế bào nuôi cấy còn phát hiện nhiều kháng nguyên khác mang tính cảmnhiễm [22]

1.2.1.3 Phân loại

Họ adenoviridae gồm 2 chi: mastadenovirus gây nhiễm ở động vật có

vú kể cả người, Aviadenovirus gây nhiễm ở chim Ở người đã phát hiện 56type adenovirus chia thành 7 loài với các đặc tính sinh học và đặc điểm gây

bệnh đặc trưng cho từng loài [22],[23].

1.2.1.4 Sức đề kháng và sự nhân lên của virus

Adenovirus là virus không có vỏ bọc nên có khả năng đề kháng vớinhiều chất sát khuẩn làm tan màng lipid như cồn, ete, nhưng nhạy cảm vớinhiệt, formaldehyde, và một số chất tẩy rửa Nó bền vững trong phạm vi pHrộng từ 2 - 10 Adenovirus có thể tồn tại mà không giảm hoạt tính xâm nhiễmkhi ở 40C trong nhiều tuần hoặc ở -250C trong nhiều tháng

Adenovirus nhân lên tốt trong tế bào của người (tế bào ối, tuyến giáp,thận) và các dòng tế bào HeLa, KB, Hep – 2 Virus nhân lên và chín trongnhân tế bào túc chủ Các tế bào nhiễm virus tròn lại, trong nhân xuất hiệnnhững hạt vùi Thời gian cho một chu kỳ nhân lên trung bình là 30 giờ Bệnhphẩm nuôi cấy virus tùy theo bệnh cảnh lâm sàng, có thể là dịch tỵ hầu, nướcmắt, hay phân Nuôi cấy bệnh phẩm vào các tế bào thích hợp như HeLa,Hep-2 , phát hiện hiệu ứng tế bào bệnh, sự hủy hoại tế bào nuôi cấy xảy rasau 2 - 4 ngày [22]

1.2.2 Đặc điểm dịch tễ học của viêm phổi có nhiễm adenovirrus

1.2.2.1 Đặc điểm dịch tễ học

Viêm phổi có nhiễm adenovirus lưu hành rộng rãi trên toàn thế giới Ởvùng ôn đới, bệnh xảy ra trong cả năm, nhưng tần số mắc cao hơn vào mùaxuân Ở Việt Nam, adenovirus lưu hành rộng rãi ở nhiều nơi trong cả nước.Bệnh thường xảy ra tản phát trong năm, tập trung vào những tháng xuân - hènên rất dễ nhầm lẫn với bệnh viêm đường hô hấp cấp do các virus khác vàomùa xuân hoặc với bệnh sốt Dengue vào đầu mùa hè khi bệnh không có thểviêm kết mạc cấp nổi trội [24]

1.2.2.2 Nguồn truyền nhiễm

- Ổ chứa adenovirus là người Bệnh nhân là nguồn truyền nhiễm trongsuốt thời kỳ mắc bệnh

- Thời gian ủ bệnh: từ 5-12 ngày, trung bình là 8 ngày, có thể kéo dàitrên 12 ngày.

- Thời kỳ lây truyền: Bệnh bắt đầu lây truyền vào cuối thời kỳ ủ bệnh

và kéo dài đến 14 ngày sau khi phát bệnh hoặc có thể lâu hơn khi cơ thể vẫncòn đào thải adenovirus ra ngoài [22]

1.2.2.3 Phương thức lây truyền

Bệnh lây truyền do tiếp xúc trực tiếp giữa người với người qua đường

hô hấp; có thể lây qua niêm mạc do bơi lội hoặc nguồn nước rửa bị ô nhiễmdịch tiết từ mắt, mũi, phân của bệnh nhân hoặc tiếp xúc gián tiếp qua đồ dùngcủa bệnh nhân bị nhiễm adenovirus Sự lây truyền của bệnh thường xảy ra ởphòng khám bệnh, đặc biệt là ở phòng khám mắt Các nhân viên y tế dễ bị lâybệnh và từ đó có thể là nguồn lây truyền sang những thành viên khác tronggia đình và những người xung quanh Bệnh cũng có thể lây truyền qua giọtnước bọt như những hạt khí dung bằng đường hô hấp hoặc lây truyền qua bểbơi bị nhiễm adenovirus [22]

kỳ sơ sinh hiện nay vẫn chưa rõ Có thể do lây truyền ngang từ bà mẹ hoặccác thành viên khác trong gia đình trong quá trình chăm sóc trẻ, cũng có thể

do nhiễm trước hoặc ngay sau sinh đặc biệt ở những trẻ đẻ thường, tiếp xúcvới dịch tiết đường âm đạo của bà mẹ có nhiễm adenovirus Những trườnghợp viêm phổi adenovirus thời kỳ sơ sinh thường nặng và có thể tử vong Saukhi bị bệnh sẽ được miễn dịch đặc hiệu týp Có thể bị mắc bệnh lại do bị

nhiễm týp adenovirus khác Đến nay vẫn chưa biết rõ về vai trò và thờigian miễn dịch sau khi mắc adenovirus Có đến 70-80% trẻ trên 5 tuổi cókháng thể trung hòa kháng nguyên adenovirus type 1 và 2, 50% với type 5,gần 100% người lớn đã có kháng thể đặc hiệu với nhiều týp adenovirus [22].

1.2.3 Sinh bệnh học viêm phổi có nhiễm adenovirus.

1.2.3.1 Sự xâm nhập của adenovirus

Trong viêm phổi có nhiễm adenovirus, ban đầu virus xâm nhập vàođường hô hấp trên, tấn công vào các màng nhầy của mũi, họng miệng, và kếtmạc Có thể phân lập được adenovirus từ đờm và các dịch tiết đường hô hấp 2ngày trước khi có triệu chứng cho đến 8 ngày sau đó Thời gian lây nhiễmnhanh trong cơ thể được cho là hít trực tiếp những hạt chứa virus vào phổi.Bình thường đường hô hấp dưới được bảo vệ bằng các cơ chế phòng vệ sinh

lý, bao gồm phản xạ ho, sự vận chuyển của tế bào lông chuyển, lớp dịch nhầy,các đại thực bào có mặt ở trong phế nang và tiểu phế quản, IgA tiết, vàglobulin miễn dịch khác Nếu các cơ chế phòng vệ không đủ khả năng loại bỏvirus ra khỏi đường hô hấp, virus từ đường hô hấp trên sẽ nhanh chóng landọc xuống dưới Hệ thống biểu mô lông chuyển bị tổn thương trực tiếp dẫnđến tắc nghẽn đường thở do phù nề, tăng tiết, ứ đọng dịch và do các mảnh vỡ

tế bào Ở trẻ nhỏ do đường thở nhỏ nên quá trình này đặc biệt nghiêm trọng[25]

Adenovirus đi vào tế bào vật chủ bằng hai cơ chế phối hợp Đầu tiên,virus bám vào tế bào vật chủ bằng cách liên kết các sợi fiber với các thụ thểcủa tế bào chủ Các protein fiber có 3 nhánh: một đuôi N-terminal tương tácvới các phân tử Penton base, một miền trục trung tâm, và một miền hình cầu C-terminal Thụ thể bề mặt tế bào chủ bao gồm CD46 và CAR (CoxsackievirusAdenovirus Receptor) CD46 hoạt động như các thụ thể đặc hiệu đối với nhómadenovirus type B, trong khi CAR là thụ thể của tất cả các type huyết thanhkhác Các phức hệ phù hợp mô (major histocompatibility complex - MHC) và

dư lượng axit sialic cũng có thể đóng góp vào giai đoạn này.

Sau khi bám dính, một pepton base của adenovirus tương tác với một

•v intergrin đồng thụ thể trên bề mặt tế bào chủ Sự tương tác này hoạt hóaphản ứng trùng hợp actin, dẫn đến quá trình nội thực bào, do đó adenovirusdược đưa vào trong tế bào vật chủ qua lõm áo trên màng (túi clathrin) [26]

1.2.3.2 Sự nhân lên và giải phóng của virus

Sau khi đi vào trong tế bào vật chủ, hạt virus sẽ thoát ra khỏi túi nộithực bào (endosome) nhờ pH trong endosome thay đổi, bị vỡ ra giải phóngnucleocapsid Vi ống gắn với hexon và vận chuyển hạt nucleocapsid này vàogần lỗ màng nhân Vỏ capsid bị phân giải, DNA được giải phóng và vào nhânqua lỗ màng nhân, thực hiện quá trình biểu hiện gen (gen expression): nhânđôi, phiên mã, dịch mã Sau đó tổng hợp các thành phần của virus để thựchiện việc lắp ráp tạo thành các hạt virus hoàn chỉnh Sau khi được hình thành,các hạt virus hoàn chỉnh thoát ra ngoài, gây vỡ tế bào chủ và lây nhiễm chocác tế bào khác [26]

1.2.3.3.Phản ứng viêm và đáp ứng miễn dịch của vật chủ

Sau khi bị virus xâm nhập, tế bào đường hô hấp bị chết do virus nhânlên phá huỷ tế bào hoặc bởi phản ứng miễn dịch, nhằm tiêu diệt virus sẽ tiêudiệt luôn tế bào Phổi có thể tổn thương thêm nữa thông qua đáp ứng miễndịch khi bạch cầu lympho kích hoạt các chất hoá ứng động, cytokine, làmphát động quá trình viêm, làm các dịch thoát ra các phế nang Mức độ và tínhchất của phản ứng viêm tại đường hô hấp được quyết định bởi các cytokine vàchemokine tiết ra bởi tế bào biểu mô bị tổn thương, thu hút và hoạt hóa bạchcầu liên quan đến quá trình viêm Những con đường thông qua các cytokinenày góp phần gây viêm đường thở trong viêm phổi [22]

Tác động trực tiếp của adeno lên tế bào đường hô hấp và cơ quan khác:

- Thay đổi bệnh lý sớm được quan sát thấy ở biểu mô niêm mạcđường hô hấp Mức độ tổn thương khác nhau với các týp huyết thanh khác

nhau Khi nuôi cấy virus trên tế bào biểu mô khí phế quản, sự tăng trưởng củaadenovirus type 7 gây ra hiệu ứng bệnh biến tế bào (the cytopathologic effect

- CPE) Các tế bào cảm nhiễm trương phồng lên do hình thành hạt vùi trongnhân, tích lũy dịch thể [26]

- Đáp ứng viêm liên quan đến nhiễm virus bao gồm thâm nhiễmbạch cầu đơn nhân ở lớp dưới niêm mạc và khoảng quanh mạch có thể dẫnđến tắc lòng phế quản Co thắt cơ trơn phế quản thường xảy ra trong phản ứngviêm này Sự ảnh hưởng đến các phế bào II dẫn đến giảm sản xuất surfactant,hình thành màng hyaline và phù phổi Hậu quả là xẹp phổi, phù phổi kẽ và rốiloạn thông khí-tưới máu gây ra thiếu oxy máu đáng kể đi kèm với tắc nghẽnđường thở Bội nhiễm vi khuẩn thường gặp do cơ chế bảo vệ bình thường bịthay đổi, biến đổi dịch tiết và thay đổi hệ vi khuẩn chí

- Mẫu sinh thiết phổi bệnh nhân chết vì viêm phổi adenoviruscho thấy sự phá hủy lông mao biểu mô khí quản, và quá phát các tế bào biểu

mô đường hô hấp khác, với sự hiện diện của thể vùi trong nhân Trong viêmphổi nặng giải phẫu bệnh có hình ảnh viêm hoại tử phế quản, tiểu phế quản.Cùng với đó là sự xâm nhập của tế bào đơn nhân, hoại tử biểu mô, phá hủylớp màng hyaline Các tế bào lông chuyển và các tế bào hình đài tiết nhầybiến mất, bó sợi cơ và sợi đàn hồi bị phân tán Thông thường, các tế bào biểu

mô có hình dạng đặc trưng khi nhiễm adenovirus Những tế bào bệnh bịtrương phồng và mất màng nhân, các thành phần của nhân di chuyển vào tếbào chất Có hiện tượng phù mạch, tách thành, và đôi khi có huyết khối [25]

- Ngoài phổi, Adenovirus còn gây các biều hiện ở gan Có thểphân lập được virus từ mẫu bệnh phẩm gan Kiểm tra dưới kính hiển vi điện

tử phát hiện được các hạt vùi do adenovirus trong nhân tế bào gan Thông quađường máu, virus có thể xâm nhập hệ thống thần kinh trung ương Hầu hếtbệnh nhân nhiễm trùng thần kinh trung ương adenovirus là những bệnh nhân

có viêm phổi trước dó Giải phẫu bệnh mô thần kinh cho thấy hình ảnh phù

nề, xung huyết, thâm nhiễm quanh mạch của tế bào lympho, cùng với nhữnghạt vùi lớn trong nhân tế bào thần kinh Ngoài ra, còn ghi nhận sự tác độngcủa adenovirus lên các tế bào, mô cơ quan khác trong cơ thể như tế bào biểu

mô ống thận, biểu mô dạ dày ruột, hạch bạch huyết, cơ vân

Sự kiện miễn dịch:

- Các tế bào miễn dịch cũng đóng vai trò quan trọng trong cơ chếbệnh sinh Các tế bào biểu mô nhiễm virus làm xuất hiện một chuỗi các sựkiện của miễn dịch bẩm sinh Tế bào biểu mô bị nhiễm tiết ra IL-1, IL-6, IL-8

và các yếu tố hòa tan khác thu hút và kích hoạt các tế bào miễn dịch Cuốicùng, TCD8+ tấn công tế bào nhiễm virus gây ly giải tế bào Các yếu tố bềmặt tế bào tạo điều kiện dẫn đường cho tế bào lympho đến mô phổi vẫn đangđược nghiên cứu Các phản ứng tại chỗ do nhiễm adenovirus phụ thuộc cơquan nhiễm, phương thức lây truyền, các serotype của virus, nồng độ cáckháng thể và tình trạng miễn dịch của vật chủ Ba ngày sau nhiễm virus, cơthể bắt đầu có hiện tượng xuất tiết, và sản xuất các kháng thể IgA đưa vàotrong đường hô hấp Khoảng 7 ngày sau khi khởi phát bệnh, xuất hiện cáckháng thể trung hòa huyết thanh, kháng thể ức chế hemagglutinin, và khángthể cố định bổ thể Nhìn chung, kháng thể trung hòa là các chỉ số nhạy cảmnhất của nhiễm adenovirus, tiếp theo là kháng thể ức chế hemagglutinin, vàkháng thể cố định bổ thể là ít nhậy cảm nhất Nồng độ kháng thể đạt đỉnhtrong 2 đến 3 tuần; kháng thể cố định bổ thể giảm dần trong 2 đến 3 thángnhưng có thể kéo dài đến 1 năm Kháng thể trung hòa huyết thanh tồn tạitrong một khoảng thời gian dài có thể hơn 10 năm Vì vậy hiếm khi tái nhiễmadenovirus cùng serotype

- Các nghiên cứu của Ginsberg và cộng sự ở chuột cho thấy trongviêm phổi adenovirus có tăng nồng độ các cytokine như yếu tố hoại tử u -TNF•, interleukin 1, và interleukin 6 vào 2-3 ngày đầu của bệnh Tuy nhiên,chỉ TNF• có vai trò ở pha cấp trong cơ chế bệnh học Giai đoạn sau của phản

ứng viêm là do sự xâm nhập của các tế bào T gây độc tế bào [27] Trong mộtnghiên cứu của Kawasaki và đồng nghiệp so sánh kết quả thử nghiệm lâmsàng và kết quả xét nghiệm ở trẻ viêm phổi có nhiễm adenovirus với nhữngtrẻ viêm phổi do cúm và virus hợp bào hô hấp Họ nhận thấy rằng viêm phổi

có nhiễm adenovirus còn có tế bào lympho không điển hình, CRP và máulắng, nồng độ IL-6 huyết thanh trung bình cũng cao hơn đáng kể so với cúm

và RSV [28]

- Mistchenko và cộng sự nghiên cứu các cytokine và phức hợpmiễn dịch lưu hành trong máu ở 38 trẻ viêm phổi có adenovirus Nghiên cứuchia thành ba nhóm dựa trên mức độ bệnh: trung bình, nặng, và tử vong.Không ghi nhận dấu ấn của IL1 trong huyết thanh trường hợp trung bìnhnhưng tìm thấy ở 7 trên 12 trẻ viêm phổi nặng và ở 13 trong 16 trẻ tử vong.TNF• thường có trong huyết thanh của các trường hợp tử vong, 2 trong số 12bệnh nhân nặng nhưng không tử vong và không tìm thấy ở nhóm trung bình.IL8 đã được ghi nhận ở cả 3 nhóm, nhưng giá trị cao nhất ở nhóm tử vong.Phức hợp kháng thể (có chứa IgG) đã được tìm thấy trong 7 trong số 16 trẻ tửvong Những trường hợp tăng nồng độ IL6, IL8, và TNF• là những trẻ cógiảm tưới máu tổ chức, sốt cao, co giật và sốc nhiễm trùng Năm trong số 10trẻ viêm phổi nặng và tử vong có tự kháng thể kháng cơ trơn trong máu [28].Nhiều nghiên cứu khác cũng chỉ ra rằng, sự có mặt IL-6, IL-8, và TNF-a cóliên quan đáng kể với viêm phổi adenovirus nặng và tử vong Hơn nữa, nồng

độ các cytokine tương quan chặt chẽ với biểu hiện lâm sàng, do vậy rất khóphân biệt với nhiễm khuẩn, đặc biệt những bệnh nhân sốc nhiễm khuẩn do vikhuẩn gram âm Một số báo cáo cho thấy tỷ lệ tử vong liên quan đếnadenovirus thường là thấp, tuy nhiên ở trẻ suy dinh dưỡng với nhiễm trùng hôhấp nặng nguy cơ tử vong cao gấp 2-3 lân so với trẻ khỏe mạnh Ngoài ra, ởnhững bệnh nhân ghép tạng hoặc suy giảm miễn dịch, nhiễm adenovirus cóthể dẫn đến nhiễm trùng lan tỏa, với tỷ lệ tử vong> 53% [29],[30]

1.2.4 Đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng của viêm phổi có nhiễm adenovirus

1.2.4.1 Lâm sàng

 Triệu chứng đường hô hấp

Viêm phổi có nhiễm adenovirus thường gặp ở trẻ trên 6 tháng tuổi, đặcbiệt cao ở lứa tuổi từ 6-12 tháng, hiếm gặp ở thời kỳ sơ sinh Phần lớn cáctrường hợp có biểu hiện của hội chứng viêm long đường hô hấp trên trước đóvài ngày Thời kỳ nung bệnh từ 6 – 8 ngày Bệnh đột ngột với sốt cao 390C,

ho, chảy nước mũi, mệt mỏi, đau đầu, đau họng, khàn tiếng, viêm kết mạc vàtiêu chảy Thông thường trong gia đình cũng có người bị bệnh với biểu hiệntương tự Trong một nghiên cứu, có khoảng 45% trường hợp viêm phổi cónhiễm Adenovirus có tiền sử tiếp xúc với nguồn bệnh [31]

Trong viêm phổi do các căn nguyên khác Bệnh cảnh khá giống vớiviêm phổi do vi khuẩn nhưng kém đáp ứng với điều trị kháng sinh Trẻthường thở nhanh, gắng sức Có thể suy hô hấp, đặc biệt ở trẻ nhỏ Mức độkhó thở thường trội hơn các biểu hiện nhiễm trùng và triệu chứng thực thể tạiphổi Nghe phổi có thể thấy ran rít, ran ngáy (tắc nghẽn đường thở) Khó xácđịnh vị trí các ran ở trẻ quá nhỏ, có tình trạng khí phế thũng Trong trườnghợp khí phế thũng nhiều khám thấy lồng ngực căng, gõ vang, thông khí phổigiảm, gan lách có thể sờ thấy do bị đẩy xuống thấp [10],[21],[31]

Bệnh thường nặng và dai dẳng, số ngày nằm viện kéo dài (thời gianđiều trị trung bình là 20 ngày) [11],[34] Nhìn chung, viêm phổi có nhiễmAdenovirus không có triệu chứng đặc hiệu Nhưng bệnh thường nặng diễnbiến cấp tính Có tới 29% phải hô hấp hỗ trợ Các biểu hiện ở cơ quan khácngoài hô hấp khá đa dạng và phức tạp (tiêu hóa, thần kinh, tim mạch, v.v.).Điểm nối bật để hướng tới viêm phế quản phổi có nhiễm Adenovirus thườngdựa vào tiến triển, vào yếu tố lâm sàng ít phù hợp giữa cơ năng và thực thể[11], [22], [31]

 Triệu chứng ngoài đường hô hấp

Trong số các virus đường hô hấp thường gặp, adenovirus là virus duynhất có thể lây lan đến các cơ quan khác gây viêm kết mạc, viêm dạ dày ruột,viêm bàng quang xuất huyết, viêm não màng não Ngoài ra, có thể còn có cácbiểu hiện ở gan, lách, tụy, thận, hoặc cơ tim cả ở trẻ khỏe mạnh và trẻ suygiảm miễn dịch

Sinh bệnh học của các biểu hiện ngoài phổi hiện còn chưa được biết rõ.Tuy nhiên, có một số giả thuyết về cơ chế tổn thương do các phản ứng miễndịch và gây độc tế bào Các kháng nguyên Penton, một thành phần của capsidvirus có khả năng gây độc cho tế bào Trong môi trường nuôi cấy virus, nhậnthấy các protein này được tổng hợp với số lượng vượt quá nhu cầu cho việclắp ráp các virion hoàn chỉnh, được giải phóng vào máu kéo dài và có thể gâytổn thương lan tỏa cho các tế bào nội mô Một giải thuyết khác là do sự lưuhành của phức hợp kháng thể kháng nguyên adenovirus gây độc đến các tếbào trong môi trường nuôi cấy Đã có báo cáo về một số trường hợp viêmphổi nặng do adenovirus có hội chứng Reye với các biểu hiện rối loạn chứcnăng gan, và não [35]

1.2.4.2 Cận lâm sàng

 X- quang ngực thẳng

Hình ảnh thâm nhiễm lan tỏa, thường là cả hai bên Hiếm khi, có tràndịch màng phổi hoặc hạch trung thất Hình ảnh X-quang thường gặp là ứ khíphổi, đám mờ rải rác, dày thành phế quản, có thể có các vùng xẹp phổi Rốn phổi

có thể đậm nhưng rốn phổi lớn do hạch to thường không gặp Các triệu chứng Xquang vẫn tồn tại trong 2 đến 4 tuần và thay đổi chậm [11], [31], [36]

 Xét nghiệm máu

Mặc dù ít khi thấy có sự thay đổi về số lượng bạch cầu, nhưng có thểgiảm số lượng tế bào lympho trước hoặc lúc có dấu hiệu khởi phát trên lâmsàng Tăng bạch cầu trung tính thường xảy ra trong giai đoạn sớm của bệnh,

và giảm trong giai đoạn sau Giảm bạch cầu có thể xảy ra trong các trườnghợp nặng do tác dụng trực tiếp gây độc của virus trên bạch cầu, hoặc ức chếtủy, hoặc cả hai Máu lắng bình thường hoặc cao trên 55 mm/giờ đầu [22].

Viêm phổi có nhiễm adenovirus có số lượng bạch cầu trung tính, CRP

và máu lắng, nồng độ IL-6 huyết thanh trung bình cũng cao hơn đáng kể sovới nhiễm cúm và RSV [27], [28]

Các xét nghiệm chẩn đoán

Để chẩn đoán nhiễm adenovirus có thể sử dụng phương pháp nuôi cấy

tế bào, phương pháp phát hiện kháng nguyên trực tiếp, hoặc PCR Các xétnghiệm huyết thanh tìm kháng thể không có giá trị chẩn đoán [22]

- Phương pháp nuôi cấy tế bào: Hầu hết các type adenovirus đềuphát triển tốt khi nuôi cấy tế bào Tuy nhiên phương pháp này thường đòi hỏi2-7 ngày và do đó không giúp ích cho chẩn đoán căn nguyên sớm

- Phương pháp kháng thể huỳnh quang trực tiếp: Bệnh phẩm hôhấp hay từ mắt có thể được kiểm tra bằng cách sử dụng phương pháp nhuộmmiễn dịch huỳnh quang với kháng thể để phát hiện protein adenovirus Cácxét nghiệm miễn dịch liên kết enzyme có sẵn có thể được sử dụng để nhanhchóng phát hiện adenovirus trong các mẫu bệnh phẩm thường là phân

- Phương pháp PCR: Các xét nghiệm sinh học phân tử như PCRcho kết quả nhanh chóng, độ nhạy cao và có thể chẩn đoán được các serotype

và đặc biệt có ích ở bệnh nhân suy giảm miễn dịch, khi mà xét nghiệm miễndịch huỳnh quang có thể cho kết quả âm tính giả [24]

So với nuôi cấy tế bào, độ nhạy, độ đặc hiệu, giá trị phản ứng dươngtính và âm tính của PCR là 100%, 97,5%, 58,3% và 100%, tương ứng là 57%,100%, 100% và 97,7% đối với phương pháp kháng thể huỳnh quang trực tiếp

Độ nhạy của phương pháp nuôi cấy tế bào là rất thấp (16,6% - sau ba ngày ủ,tuy nhiên, nó tăng lên đến 58,3% sau năm ngày ủ) Bước quan trọng nhất chophân lập adenovirus ở đường hô hấp, là mẫu bệnh phẩm phải được lấy đủ số

lượng và chất lượng Tỷ lệ phát hiện adenovirus của PCR là 100% khi sốlượng các bản sao trong huyết tương là ≥ 10 copies / giếng [37].

Mặc dù nuôi cấy tế bào vẫn là tiêu chuẩn vàng để chẩn đoán nhiễmadenovirus, nhưng PCR là một phương pháp nhanh chóng với độ nhạy và độđặc hiệu cao Tuy nhiên, cần phải cẩn trọng trong quá trình bảo quản, táchchiết DNA, vì lượng axit nucleic trong mẫu là rất quan trọng để cho kết quảtốt nhất

 Biến chứng

Các di chứng đáng sợ thường xảy ra sau viêm phổi có nhiễmAdenovirus gồm: giãn phế quản, xơ hoá phổi mãn và viêm phổi kẽ bong vẩybiểu mô Đặc biệt, Adenovirus type 1, 3, 4, 7, 21 thường gây viêm tiểu phếquản tắc nghẽn (dẫn đến hội chứng phổi tăng sáng một bên hay hội chứngSwyer-James), và cũng tác nhân chính thường gây viêm phổi nặng tối cấp ởtrẻ nhỏ

1.2.5 Điều trị

1.2.5.1 Thông thoáng đường thở

Tư thế bệnh nhân phù hợp, làm sạch các chất tiết vùng mũi họng;Kinesitherapy (lý liệu pháp hô hấp) hỗ trợ Chú ý vấn đề xử lý chất thải tiếttrong và sau khi làm liệu pháp để tránh lây lan virus

1.2.5.2 Liệu pháp oxy

Tình trạng thiếu oxy do bất tương xứng tưới máu-thông khí thường xảy

ra, mặc dù vậy trên lâm sàng thường khó nhận định ở giai đoạn sớm Nếu trẻthở rên, thở rất nhanh, rút lõm lồng ngực nặng hoặc SpO2 dưới 90-92% cầnphải được hỗ trợ hô hấp Theo khuyến cáo của AAP chỉ nên sử dụng liệupháp oxy cho những trường hợp độ bão hòa oxy xuống dưới 90%, mặc dù cóthể sử dụng khi bão hòa oxy ở mức cao hơn [38]

1.2.5.3 Điều trị triệu chứng và hỗ trợ

Dùng thuốc hạ sốt nếu trẻ sốt cao Không dùng thuốc giảm ho, chỉ nên

dùng thuốc làm loãng đờm.

Cung cấp đủ dịch và nhu cầu dinh dưỡng cho trẻ là việc rất quan trọng

Bù lượng dịch thiếu do ăn uống kém, sốt, thở nhanh, nôn trớ Đủ dịch giúplàm loãng đờm, đủ năng lượng cho hệ thống lông chuyển hoạt động và trẻ ho

có hiệu quả Cần chú ý, trong viêm phổi hội chứng tăng tiết hormone chốngbài niệu không thích hợp (SIADH) có thể xảy ra

1.2.5.4 Chống nhiễm khuẩn

Bệnh cảnh viêm phổi có nhiễm adenovirus khá giống với viêm phổi do

vi khuẩn Do vậy nhiều trường hợp được điều trị kháng sinh ngay khi nhậpviện Bên cạnh đó, khả năng gây viêm, hoại tử biểu mô đường thở mạnh củaadenovirus, nguy cơ bội nhiễm vi khuẩn cao nên cần phải tuân thủ nguyên tắc

vô khuẩn trong chăm sóc trẻ bệnh Chỉ định điều trị kháng sinh ngay khi cóbằng chứng nhiễm khuẩn Trong thực tế, phần lớn trường hợp, kháng sinhthường được dùng vì khả năng bội nhiễm vi khuẩn khó loại trừ, và thườngchọn kháng sinh có phổ bảo vệ rộng Thái độ này hợp lý và thực tế nhưngkháng sinh sẽ không thể làm thay đổi tiến trình bệnh Sự không đáp ứng vớiđiều trị kháng sinh hỗ trợ thêm cho chẩn đoán nguyên nhân virus

1.2.5.5 Thuốc kháng virus

Không có khuyến cáo sử dụng thuốc kháng virus trong điều trịadenovirus [23] Hiện nay có rất ít các thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên có đốichứng về vấn đề này Trong các nghiên cứu invitro, Gancilovir có tác dụngchống lại adenovirus nhưng lại không có vai trò trên invivo Ribavirin, mộtchất tương tự guanoside, có hoạt tính kháng virus chống lại cả virus loại AND

và ARN Quan trọng hơn, là trong một số nghiên cứu thử nghiệm lâm sàngnhỏ cho thấy ribavirin không có tác dụng [39], [40], [41], [42]

Cidofovir, một đồng phân của nucleotide cytosine có tác dụng ức chếpolymerase DNA, là chất có tác dụng invitro mạnh nhất chống lại adenovirus

và là liệu pháp kháng virus được nhắc tới nhiều nhất Dạng thuốc được sử

dụng là dạng tiêm truyền tĩnh mạch Liều chuẩn 5 mg / kg trong 1 hoặc 2 tuầnhoặc 1 mg / kg hai lần một tuần Thời gian điều trị có thể thay đổi (vài tuầnđến vài tháng) và tùy theo đáp ứng lâm sàng Mặc dù Cidofovir thường đượcdung nạp tốt, tác dụng phụ thường gặp bao gồm độc cho thận, suy tủy Quátrình hydrat hóa và probenacid có thể giảm độc tính trên thận của thuốc.Trong quá trình điều trị cần theo dõi chức năng thận (ure, creatinin huyếtthanh, protein niệu) Nhiều nghiên cứu không ngẫu nhiên trên các bệnh nhânghép tủy và ghép các tạng đặc cho thấy đáp ứng tốt với Cidofovir Trong mộtnghiên cứu thử nghiệm đa trung tâm ở người được ghép tủy đồng loại,cidofovir có tác dụng diệt tốt trên 20/29 bệnh nhân (69%) nhiễm adenovirusvới các biểu hiện lâm sàng khác nhau [23], [43], [44],[45]

1.2.5.6 Liệu pháp miễn dịch

Có một số nghiên cứu cho thấy tính hiệu quả và an toàn của IVIG trongviệc điều trị viêm phổi nặng ở trẻ em Trong đó nổi bật là nghiên cứu quan sátlâm sàng của tác giả Kaibin và cộng sự trên 210 trẻ viêm phổi nặng doadenovirus Một liệu pháp miễn dịch với IVIG 250-400mg / kg/ ngày đượcdùng trong 3-5 ngày chứng minh là làm giảm thời gian nằm viện trung bình,thời gian sốt, và thời gian thở máy Ngoài ra còn thấy tỷ lệ gặp các biến chứngnhư tràn dịch màng phổi, xẹp phổi, viêm cơ tim và bệnh não nhiễm độc ởnhóm IVIG là thấp hơn so với nhóm đối chứng Không ghi nhận phản ứng cóhại nào của thuốc Tuy nhiên cũng chưa có khuyến cáo nào về việc sử dụngIVIG rộng rãi trong điều trị viêm phổi có nhiễm adenovirus [46], [47]

1.2.6 Phòng bệnh

1.2.6.1 Phòng lây nhiễm

Công tác quan trọng nhất trong việc phòng bệnh là phòng việc lây lanvirus từ người bệnh sang người lành Do Adenovirus có sức đề kháng tuơngđối cao và lây lan bằng nhiều con đường, cho nên việc phòng bệnh là rất khókhăn Adenovirus thuộc nhóm virus chứa DNA không có vỏ bọc, điều này

làm chúng đề kháng cực tốt ở môi trường ngoài tế bào, nhất là trên các vậtdụng bằng nhựa và kim loại (tay nắm cửa, dụng cụ khám bệnh, bàn ghế…).Hơn nữa, chúng không hề bị tổn hại gì trước cồn và ether Do đó việc sátkhuẩn tay nhanh bằng cồn cũng không giúp gì cho việc phòng ngừa.

Do vậy, bệnh nhân cần được tránh tiếp xúc, ít nhất là 7 ngày sau khibệnh khởi phát Tuy nhiên khả năng lây nhiễm sang người khác có thể vẫncòn kéo dài đến tuần thứ 3 Nếu là người trong gia đình thì không đụng chạmtrực tiếp lên da người bệnh, rửa tay thường xuyên, không dùng chung khănmặt Khi khám bệnh nên dùng găng tay và các hộp dụng cụ riêng, rửa taybằng xà phòng dưới vòi nước sau mỗi lần khám bệnh, sát trùng tất cả nhữngvật dùng trong phòng khám có bề mặt gồ ghề Ngay cả khi tất cả những côngviệc phòng bệnh vừa nêu được thực hiện nghiêm chỉnh thì việc lây lan củavirus vẫn là điều hoàn toàn có thể xảy ra [22], [23]

1.2.6.2 Vacxin

Các vaccin sống giảm độc lực cũng được sản xuất để chốngAdenovirus typ 3, 4 và 7, nhưng chưa được dùng rộng rãi Hiện nay, cácvaccin sản xuất từ các dưới đơn vị tinh khiết của Adenovirus đang đượcnghiên cứu [23]

1.3 Các nghiên cứu gần đây về viêm phổi có nhiễm adenovirus ở trẻ em

1.3.1 Các nghiên cứu trên thế giới

Trong thời gian từ ngày 1 tháng 7 năm 1999 đến ngày 30 tháng 9 năm

2000, 9 trẻ em có nhiễm adenovirus nặng được điều trị tại bệnh viện nhi đồng Chang Gung [10] Tuổi trung bình là 22 tháng ( khoảng 5 -50 tháng ) Tất cảđều có nhiễm trùng đường hô hấp dưới, có biểu hiện như viêm phổi thùy vàtràn dịch màng phổi Tám (88,9%) trong số 9 bệnh nhân cần chăm sóc tíchcực và 4 người cần thở máy Những phát hiện trong phòng thí nghiệm bấtthường bao gồm bạch cầu, protein C phản ứng cao,thiếu máu,thời gianprothrombin kéo dài Các biến chứng ngoài phổi bao gồm viêm gan (6 trường

hợp), viêm não (3) viêm kết mạc (3) viêm quanh hốc mắt (1), rối loạn đôngmáu (2).Một bệnh nhân chết, tỷ lệ tử vong là 12,5 % Kết luận: Các đặc điểmlâm sàng và cận lâm sàng của nhiễm adenovirus nặng có thể giống nhiễm trùng

do vi khuẩn.Tiến triển nhanh chóng của các triệu chứng lâm sàng mặc dù liệupháp kháng sinh và sư hiện diện của triệu chứng ngoài phổi bất thường là đầumối lâm sàng quan trọng trong chẩn đoán nhiễm adenovirus nặng

1.3.2 Các nghiên cứu ở việt nam

Nghiên cứu của Đào Minh Tuấn và Nguyễn Thị Ngọc Trân năm 2010tại bênh viện nhi trung ương trên 48 bệnh nhân có PCR Adenovirus dươngtính, 100% bệnh nhân có suy hô hấp, 14 bệnh nhi (29%) cần phải nằm ở khoahồi sức và thở máy, 5 bệnh nhi tử vong (10%),ngày nằm viện trung bình20,32 ± 5,85 [18]

1.4 Một số yếu tố liên quan đến tiên lượng nặng viêm phổi có nhiễm adenovirus

1.4.1 Thông tin nhân khẩu học

Tuổi và giới là các yếu tố tăng khả năng tiến triển viêm phổi mức độnặng ở nhóm bệnh nhân nhiễm viêm phổi có nhiễm adenovirus Nghiên cứucủa Rajkumar và cộng sự (2015) cho thấy những trẻ dưới 2 tuổi có khả năngmắc viêm phổi nặng cao hơn gấp 7,2 lần so với nhóm tuổi lớn hơn (OR=7,2;95%CI=1,7-29,9) [19] Nghiên cứu của Lai và cộng sự trên nhóm bệnh nhânnhi viêm phổi nặng có nhiễm adenovirus cho thấy, độ tuổi trung bình là 2,75năm (0,08-15,43 năm); 87% dưới 5 tuổi, tỷ lệ nam / nữ là 1,65 (28-17) [20]

sự (2013) trên 45 bệnh nhi viêm phổi nặng có nhiễm adenovirus cho thấy,56% có bệnh thần kinh, có biến chứng suy hô hấp (53%), hội chứng suy hôhấp cấp tính (24%), hạ huyết áp (40%) và 6 (13%) bệnh nhân cần oxy hóamàng ngoài [20] Nghiên cứu của Huang và cộng sự cho thấy, những người bịphổi giảm sản, hội chứng suy hô hấp cấp tính, biến chứng tuần hoàn, xáo trộnđiện giải và axit, hoặc nhiều hơn ba biến chứng cũng kém tiên lượng (P

<0,05) [21] Nghiên cứu của Shen và cộng sự cho thấy tiên lượng nặng có liênquan đáng kể với thời gian sốt dài hơn và có các bệnh khác kèm theo nhưviêm gan [22]

1.4.3 Các yếu tố khác

Các yếu tố cận lâm sàng có giá trị tiên lượng nặng trong nhóm bệnh nhân nhiviêm phổi nặng có nhiễm adenovirus Nghiên cứu của Huang và cộng sự(2017) tại Trung Quốc cho thấy, bệnh nhân có hemoglobin <90 g / L (thiếumáu), albumin huyết tương <30 g / L, procalcitonin> 10 ng / mL, alanineaminotransferase> 100 U / L, hoặc aspartate aminotransferase> 100 U / L cókhả năng có tiên lượng nặng (p <0,05) [21] Nghiên cứu của Shen và cộng sự(2017) cho thấy, bệnh nhân viêm phổi có nhiễm adenovirus tiên lượng nặng

có số lượng bạch cầu và tiểu cầu cao hơn đáng kể so với bệnh nhân khác (p

<0,05) Bệnh nhân không có tiên lượng nặng có số lượng CD4 +, CD8 + vàCD20 + T cao hơn đáng kể (tất cả p <0,05) so với bệnh nhân tiên lượng nặng[22] Nghiên cứu khác của Rajkumar và cộng sự cho thấy những bệnh nhânphải thở oxygen và hoặc sử dụng thuốc giãn phế quản cũng có tiên lượng tiếntriển viêm phổi nặng [19]

Có thể thấy, mặc dù viêm phổi có nhiễm adenovirus ở trẻ em có tính phổ biếncao, các nghiên cứu về các yếu tố liên quan đến tiên lượng nặng của bệnh cònhạn chế

CHƯƠNG 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1 Đối tượng, thời gian và địa điểm nghiên cứu

2.1.1 Đối tượng nghiên cứu

Các bệnh nhi từ 2 tháng đến 5 tuổi được chẩn đoán là viêm phổi và cókết quả xét nghiệm PCR adenovirus dương tính trong dịch tỵ hầu vào điều trịtại khoa hô hấp Bệnh viện Nhi Trung Ương từ 01 tháng 06 năm 2017 đến 30tháng 06 năm 2018

* Tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân

- Tuổi: từ 1 tháng tuổi đến 5 tuổi

- Bệnh nhân được chẩn đoán viêm phổi theo tiêu chuẩn WHO

- Xét nghiệm PCR adenovirus dịch tỵ hầu dương tính

- Gia đình bệnh nhân đồng ý tham gia nghiên cứu

* Tiêu chuẩn loại trừ bệnh nhân

- Trẻ bị viêm phổi thứ phát sau: dị vật đường thở, đuối nước, sặc dầu ,các bệnh nặng mạn tính về tim, thận, máu

- Gia đình không đồng ý tham gia nghiên cứu

* Tiêu chuẩn chẩn đoán viêm phổi ( Dựa theo tiêu chuẩn của WHO), dẫn

theo tài liệu của bộ y tế [51]

- Cận lâm sàng:

X quang tim phổi: tổn thương phổi trên phim XQ phổi với những chấm,nốt mờ rải rác 2 phổi, tập trung vùng rốn phổi, mờ rãnh liên thùy, tràn dịchmàng phổi

* Tiêu chuẩn chẩn đoán viêm phổi nặng

Bệnh nhân được chẩn đoán viêm phổi nhiễm Adenovirus ở thể nặng, xácđịnh theo đúng “tiêu chuẩn chẩn đoán viêm phổi nặng” của Hiệp hội bệnhnhiễm trùng nhi khoa Mỹ [52]

 Viêm phổi: Thở nhanh (theo tuổi) [51]

 Viêm phổi nặng:

a Khi có một dấu hiệu chính trở lên:

+ Cần thông khí nhân tạo+ Sốc nhiễm khuẩn

b Hoặc khi có 2 trong các dấu hiệu sau:

+ Thở nhanh (theo tuổi) +Tràn dịch màng phổi

+ Ngừng thở + SPO2 < 90% thở khí trời

+ Rối loạn ý thức + Tỷ lệ PaO2/FiO2 < 250

+ Thâm nhiễm nhiều thùy phổi (từ 2 thùy phổi trở lên)

2.1.2 Thời gian và địa điểm nghiên cứu

2.1.2.1 Thời gian nghiên cứu

Từ 01 tháng 06 năm 2017 đến 30 tháng 06 năm 2018

2.1.2.2 Địa điểm nghiên cứu

Tại Bệnh Viện Nhi Trung Ương

2.2 Phương pháp nghiên cứu

2.2.1 Thiết kế nghiên cứu: nghiên cứu mô tả cắt ngang

Nghiên cứu được thiết kế: Mô tả loạt bệnh tiến cứu, theo dõi dọc kếthợp phân tích

MÔ HÌNH NGHIÊN CỨU

Nhóm viêm phổi có nhiễm Adenovirusthể nặng

Nhóm viêm phổi có nhiễm adenovirusthể không nặng

Bệnh nhân viêm phổi

vào viện

- Khám lâm sàng

- Xét nghiệm cận lâm sàng

Viêm phổi có nhiễm adenovirus

có nhiễm Adenovirus

2.2.2 Cỡ mẫu nghiên cứu: Cỡ mẫu toàn bộ

Cách chọn mẫu thuận tiện

2.2.3 Nội dung nghiên cứu

-Thời gian vào viện

- Điều trị trước khi vào viện: chưa điều trị, điều trị tại nhà, điều trị tại cơ

sở y tế-Tiền sử nhiễm trùng hô hấp

- Đếm

Mục tiêu Biến số nghiên cứu Cách thu thập

- Rút lõm lồng ngực

- Khó thở

- Tím

-Thông khí phổi

- Tổn thương ở phổi: rale

ẩm, ralse rit, ralse ngáy

- Đo SpO2

- Biểu hiện kèm theo: tim

mạch, gan,thận,tiêu hóa

- Quan sát, đánh giá

X.Quang tim phổi thẳng

- Làm tại khoahuyết học bệnhviện Nhi

- Làm tại khoasinh hóa bệnhviện Nhi Trungương

Mục tiêu Biến số nghiên cứu Cách thu thập

- Test nhanh RSV, cúm

A, cúm B, bệnh phẩm là dịch tỵ hầu

- Xét nghiệm sinh học phân tử PCR: Rinovirus,

M pneumonia từ dịch tỵhầu

- Làm tại khoa vi sinh bệnh viện Nhi trung ương

- Làm tại khoa sinh học phân tử bệnh viện Nhi trung ươngMục tiêu 2:

Đặc điểm chung - Tên, tuổi (tháng)

- Giới: nam, nữ

- Địa dư: Nông thôn,thành thị

-Thời gian vào viện

- Điều trị trước khi vào viện: chưa điều trị, điều trị tại nhà, điều trị tại cơ

sở y tế-Tiền sử nhiễm trùng hô hấp

Mục tiêu Biến số nghiên cứu Cách thu thập

- Tổn thương ở phổi: rale

ẩm, ralse rit, ralse ngáy

- Đếm

- Quan sát, đánh giá

X.Quang tim phổi thẳng

- Xét nghiệm huyết học:

Hb, BC, Công thức bạchcầu,tiểu cầu

- Xét nghiệm sinh hóa:

CRP

- Chụp tại khoachẩn đoán hìnhảnh bệnh việnNhi trung ương

- Làm tại khoahuyết học bệnhviện Nhi

- Làm tại khoa sinh hóa bệnh viện Nhi Trung ương

Mục tiêu Biến số nghiên cứu Cách thu thập

- Xét nghiệm sinh học phân tử PCR: Rinovirus,

M pneumonia từ dịch tỵhầu

- Làm tại khoa visinh bệnh viện Nhi trung ương

- Làm tại khoa vi sinh bệnh viện Nhi trung ương

- Làm tại khoa sinh học phân tử bệnh viện Nhi trung ương

* Quy trình lấy dịch tỵ hầu của Bộ Y Tế [23]

- Chuẩn bị dụng cụ: ống xét nghiệm vi sinh, găng tay vô khuẩn, bơm10ml, sonde ăn, 1 kim G18, 1 chai nước muối sinh lý (100ml )

- Chuẩn bị bệnh nhân: giải thích gia đình

- Tiến hành:

+ Rửa tay, sát khuẩn tay rồi đeo găng vô khuẩn

+ Dùng bơm tiêm lấy 2ml nước muối sinh lý

+ Đo chiều dài của đoạn sonde ăn cần đưa vào bằng 1/2 khoảngcách từ cánh mũi đến dái tai cùng bên Đưa sonde vào mũi theo 1 đường songsong với vòm miệng tới điểm được đánh dấu, bơm vào 1ml rồi hút ra vừa đủ3ml chứa cả dịch và nước muối Sau đó rút sonde và bơm dịch vào ống xétnghiệm Ghi tên và ngày tháng làm xét nghiệm gửi ngay tới nơi xét nghiệm

2.2.3.2 Tiêu chuẩn đánh giá

- Cách tính tuổi: tính theo tháng [48]

+ sơ sinh: từ 1 ngày đến ≤ 28 ngày tuổi+ 1 tháng: từ 29 ngày đến ≤ 59 ngày tuổi+ 2 tháng: tròn 2 tháng đến ≤ 89 ngày tuổi+ 2 tuổi: tròn 2 tuổi đến < 36 tháng

+ 3 tuổi: tròn 3 tuổi đến < 48 tháng+ 4 tuổi: tròn 4 tuổi đến < 60 tháng+ 5 tuổi: tròn 5 tuổi đến < 72 tháng

- Sốt: khi nhiệt độ đo ở nách ≥ 37.5°C [24]

+ Sốt nhẹ khi nhiệt độ từ 37.5°C đến ≤ 38°C+ Sốt vừa khi nhiệt độ từ 38°C đến < 38.5°C+ Sốt cao khi nhiệt độ ≥ 38.5°C

- Nhịp thở nhanh: được xác định khi [25]

+ Trẻ < 2 tháng tuổi: > 60 lần/phút+ Trẻ từ 2 tháng đến <12 tháng: ≥ 50 lần/phút+ Trẻ từ 12 tháng đến 5 tuổi: ≥ 40 lần/phút)

- Dấu hiệu rút lõm lồng ngực: đối với trẻ dưới 5 tuổi

+ Nhìn vào 1/3 dưới lồng ngực, nếu lõm vào ở thì hít vào khicác phần khác của ngực và bụng di động ra ngoài thì xác định là có rútlõm lồng ngực

+ Rút lõm lồng ngực chỉ có giá trị khi quan sát lúc trẻ nằm yên,xảy ra liên tục

- Suy hô hấp:[5]

+ Độ 1: khó thở, tím khi gắng sức, SpO2: 90 - 95%

+ Độ 2: khó thở, tím liên tục, SpO2: 85-90%

+ Độ 3: khó thở kèm theo rối loạn nhip thở, SpO2 < 85%

- Ran phổi: ran ẩm nhỏ hạt, to hạt, ran nổ, ran ngáy, ran rít

- Nhịp tim nhanh: nhịp tim nhanh được xác định khi [25]:

 Thiếu máu trung bình: Hb:60-90 g/ l

 Thiếu máu nặng: Hb: dưới 60 g/l+ Đếm số lượng BC và công thức BC: công thức bạch cầu thayđổi theo tuổi [27]

 Bạch cầu tăng khi > 10 G /1

 Bạch cầu giảm khi < 4 G/l

- Xét nghiệm sinh hóa:

CRP: được định lượng bằng máy đo độ đục Giá trị CRP bìnhthường < 6mg/lit

- Xét nghiệm virus học:Là tiêu chuẩn để khẳng định chuẩn đoán:

+ Xác định AND của vius adeno trong bệnh phẩm dịch tỵ hầuhoặc dịch nội khí quản hoặc dịch rửa phế quản phế nang bằng phản ứngkhéch đại chuỗi gen PCR

Phương pháp RT-PCR được tiến hành trên primer của Carla Osiwy

(1988), theo quy trình của khoa sinh hoc phân tử - Bệnh viện nhi trung ươnggồm 4 bước như sau:

 Bước 1: Tiến hành tách genome: ARN của virus được tách chiếtbằng bộ Qiamp Viral RNA Mini Kit

 Bước 2: Tiến hành chạy PCR trên máy Biorad Các thành phần củaphản ứng RT-PCR được tiến hành theo Kip SuperScrip 111 One- step củahang Invitrogen, chu trình nhiệt được tiến hành trên máy iCycler của Biorad

 Bước 3: Lấy sản phẩm PCR điện di trên Gel Agarose, đọc kết quả

 Bước 4: Đọc kết quả, mẫu được xác định dương tính khi trên điện đồsản phẩm PCR cho một băng AND duy nhất, tương ứng một đoạn gen đặchiệu cho vius

Các xét nghiệm được thực hiện bằng máy Real – Time PCR thế hệ IQ5của hang Biorad Độ nhạy và độ đặc hiệu cao

- Xét nghiệm phân lập vi khuẩn:

+ Thời điểm lấy bệnh phẩm: sau khi bệnh nhân nhập Khoa hôhấp Bệnh viện Nhi Trung Ương có các dấu hiệu lâm sàn

+ Bệnh phẩm được lấy bởi các điều dưỡng khoa hô hấp hoặc dobác sỹ nghiên cứu viên thực hiện

+ Tiêu chuẩn bệnh phẩm viêm do vi khuẩn [28]:

 Có mặt bạch cầu đa nhân

 Không có tế bào biểu mô

 Có vi khuẩn gây bệnh

+ Vi khuẩn được phân lập từ bệnh phẩm viêm do vi khuẩn

 Có số lượng trội hơn hẳn so với vi khuẩn khác

 Số lượng vi khuẩn >3 khuẩn lạc trong một đĩa nuôi cấynguyên thủy

 Vi khuẩn nuôi cấy tương ứng với vi khuẩn quan sát được

từ nhuộm soi trực tiếp ban đầu