NGHIÊN cứu PHẪU THUẬT cắt KHỐI tá tụy, nạo vét HẠCH CHUẨN điểu TRỊ UNG THƯ VÙNG đầu tụy tại BỆNH VIỆN hữu NGHỊ VIỆT đức

Ở Việt Nam, phương pháp mổ cắt khối tá tràng đầu tụy kèm vét hạchtiêu chuẩn đã được thực hiện ở một số bệnh viện tuyến trung ương trong điều trịung thư vùng đầu tụy.. Dù vậy, nghiên cứ

NGUYỄN THỊ LAN

NGHI£N CøU PHÉU THUËT C¾T KHèI T¸ TôY,

N¹O VÐT H¹CH CHUÈN §IÓU TRÞ UNG TH¦ VïNG §ÇU TôY

T¹I BÖNH VIÖN H÷U NGHÞ VIÖT §øC

Chuyên ngành : Ngoại tiêu hóa

Mã số : 9720104

ĐỀ CƯƠNG DỰ TUYỂN NGHIÊN CỨU SINH

Dự kiến người hướng dẫn khoa học:

PGS.TS Phạm Hoàng Hà

HÀ NỘI – 2018CỘNG HOÀ XÃ HỘI CHỦ NGHĨA VIỆT NAM

Độc lập – Tự do – Hạnh phúc

Họ và tên thí sinh: Nguyễn Thị Lan

Cơ quan công tác: Khoa phẫu thuật Gan mật- Bệnh viện Việt Đức

Chuyên ngành dự tuyển: Ngoại tiêu hoá Mã số: 9720104

1 Lý do lựa chọn đề tài, lĩnh vực nghiên cứu.

Ung thư (UT) tụy là bệnh lý ác tính của đường tiêu hóa, đứng hàng thứ 6trong các ung thư đường tiêu hóa phổ biến và thứ 5 về tỉ lệ tử vong TheoGLOBOCAN 2018, mỗi năm trên thế giới có khoảng gần 460.000 ca mắcmới và hơn 430.000 ca tử vong Tại Việt Nam, ung thư tụy cũng là dạng ungthư đường tiêu hóa hay gặp với gần 1000 trường hợp mắc mới và tử vong mỗinăm [1] UT vùng đầu tụy được chia thành UT tụy ngoại tiết và UT tụy nộitiết, trong đó UT tụy ngoại tiết chiếm 95%

Mặc dù đã có nhiều tiến bộ trong các phương tiện chẩn đoán như siêu

âm, chụp CLVT, các chất chỉ điểm khối u, và gần đây nhất là chọc sinh thiếttụy dưới hướng dẫn của siêu âm, siêu âm nội soi [2-4]; nhưng việc chẩn đoánsớm ung thư vùng đầu tụy nói riêng và ung thư tụy nói chung còn gặp nhiềukhó khăn vì các triệu chứng nghèo nàn, không điển hình, nhất là các khối uvùng đầu tụy Tỷ lệ phẫu thuật cắt bỏ được khối u ở thời điểm chẩn đoán chỉ10-20 % và tiên lượng sau mổ còn hạn chế [5-7]

Chiến lược điều trị ung thư tụy có nhiều thay đổi trong những năm gầnđây, đặc biệt nhờ phát triển các hóa chất mới như Gemcitabine trong phác đồhóa chất bổ trợ hoặc tân bổ trợ giúp làm tăng thời gian sống thêm không bệnh

và thời gian sống thêm toàn bộ Tuy nhiên, phẫu thuật cắt tụy và nạo vét hạchvẫn là phương pháp duy nhất có thể điều trị triệt căn [8] Phẫu thuật cắt u làmtăng được thời gian sống thêm một cách có ý nghĩa, nhưng chỉ thực hiện được ở

khoảng 10 – 20% bệnh nhân [9] Tỷ lệ sống 5 năm của ung thư tụy ở tất cả giai

trong đó nạo vét hạch là yếu tố quan trọng nhất bảo đảm tính triệt căn của phẫuthuật Kĩ thuật nạo vét hạch tiêu chuẩn được khuyến cáo trong ung thư tụy hơn lànạo vét hạch mở rộng So với nạo vét hạch tiêu chuẩn (với điều kiện nạo vét tốithiểu 15 hạch [10]), nạo vét hạch mở rộng có tỷ lệ tử vong và biến chứng sau mổcao hơn nhưng không đem lại hiệu quả hơn về thời gian sống thêm sau mổ [11] Ở Việt Nam, phương pháp mổ cắt khối tá tràng đầu tụy kèm vét hạchtiêu chuẩn đã được thực hiện ở một số bệnh viện tuyến trung ương trong điều trịung thư vùng đầu tụy Dù vậy, nghiên cứu (NC) về ung thư đầu tụy cũng nhưphương pháp nạo vét hạch trong phẫu thuật cắt khối tá tụy điều trị ung thư vùngđầu tụy vẫn còn hạn chế Trong vòng hơn 10 năm trở lại đây, chỉ có một số NC

và báo cáo được công bố như NC về ung thư tụy ngoại tiết năm 2004 [12]; về utụy nội tiết năm 2007 [13]; NC về UT vùng đầu tụy của Nguyễn Văn Cườngnăm 2009 [14] Hiện tại, nghiên cứu đánh giá kết quả nạo vét hạch tiêu chuẩntrong phẫu thuật điều trị ung thư vùng đầu tụy còn chưa nhiều và chưa mang tính

hệ thống

2 Mục tiêu và mong muốn đạt được khi đăng ký đi học nghiên cứu sinh

Xuất phát từ thực tế đó, chúng tôi thực hiện đề tài: “Nghiên cứu phẫu

thuật cắt khối tá tụy, nạo vét hạch chuẩn điều trị ung thư vùng đầu tụy tại bệnh viện Hữu Nghị Việt Đức” từ tháng 04/2014 với 2 mục tiêu sau:

1 Mô tả đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng, kỹ thuật cắt khối tá tụy, nạo vét hạch chuẩn điều trị ung thư vùng đầu tụy.

2 Đánh giá kết quả cắt khối tá tụy, nạo vét hạch tiêu chuẩn trong điều trị ung thư vùng đầu tụy tại bệnh viện Hữu Nghị Việt Đức.

Những vấn đề chúng tôi lựa chọn trong nghiên cứu nhằm đánh giá hiệuquả cũng như mức độ an toàn của phẫu thuật cắt khối tá tràng đầu tụy, nạo vét

thêm một quy trình chẩn đoán và điều trị ung thư vùng đầu tụy.

3 Lý do lựa chọn cơ sở đào tạo

Lý do để cho tôi chọn trường Đại học Y Hà Nội, là một trung tâm đàotạo với nhiều giáo sư, tiến sỹ giỏi nhiều kinh nghiệm, luôn cập nhật kiếnthức mới và triển khai áp dụng nhiều phương pháp tiến bộ mới của y họctrong điều trị Trong thời gian học tập và nghiên cứu tôi hy vọng rằng sẽ

có nhiều cơ hội được tiếp cận với những kiến thức mới, phương phápnghiên cứu mới để có thể tiếp tục hoàn chỉnh luận án và mở rộng cácchuyên đề nghiên cứu khác

4 Những dự định và kế hoạch để đạt được những mục tiêu mong muốn.

Quá trình học tập tại trường Đại học Y hà nội giúp tôi tìm hiểu sâu thêmcác khía cạnh bổ xung cho ngành ngoại tiêu hoá, cũng như học tâp và thựchành một nghiên cứu chuyên sâu giúp áp dụng vào thực tế tại Việt Nam.Quá trình thực hiện nghiên cứu tại Bệnh viện Hữu nghị Việt Đức vớinghiên cứu hồi cứu và tiến cứu từ 2014 tới hết 2021 Bệnh nhân được chẩnđoán, phẫu thuật, theo dõi định kỳ đầy đủ theo mẫu bệnh án nghiên cứu

5 Kinh nghiệm

Về bản thân, đã trải qua quá trình học bác sỹ nội trú, tôi nhận thấymình còn nhiều thiếu sót trong khả năng nghiên cứu tiến cứu Điều nàyphải được thực hiện đồng bộ từ lúc xây dựng đề cương, mẫu bệnh án, lựachọn bệnh nhân cho phù hợp đề tài Theo dõi bệnh nhân ở điều kiện ViệtNam vẫn là điều khó khăn của nhiều nghiên cứu Những tôi cũng có một sốyếu tố thuận lợi như được công tác tại đơn vị chuyên khoa sâu về phẫu thuậtgan mật tụy- bệnh viện Việt Đức, nơi có nhiều nhà khoa học nổi tiếng trongnước Điều này giúp cho tôi có cách nhìn chuyên sâu hơn và khả có năng

tụy phù hợp với điều kiện của bệnh viện Hữu nghị Việt Đức.

7 Đề xuất người hướng dẫn.

Để hoàn thiện được đề tài này xin trân trọng đề xuất giáo viên hướng dẫn làPGS TS Phạm Hoàng Hà (Bộ môn Ngoại – trường Đại học Y Hà Nội), TS ĐỗTuấn Anh ( trưởng khoa phẫu thuật Gan mật- Bệnh viện Hữu nghị Việt Đức)

Borderline resectable Nhóm phẫu thuật tiếp cận

CA 19-9 (Cancer Antigen 19-9) Kháng nguyên ung thư 19.9

DFS (Disease free survival) Thời gian sống thêm bệnh không tiến

triển Distal metastasis Di căn xa

ISGPF (International Study Group on

Pancreatic Fistula) Nhóm nghiên cứu về rò tụy

ISGPS (International Study Group on

Pancreatic Surgery) Nhóm nghiên cứu về phẫu thuật tụyLocally advanced Nhóm tiến triển tại chỗ

NCCN (National Comprehensive Cancer

Network) Mạng lưới Ung thư Quốc gia Mỹ

OS (Overall survival) Thời gian sống thêm toàn bộ

Recurrence free survival Thời gian sống thêm bệnh không tái phát Resectable Nhóm có thể phẫu thuật được

UICC (Union for International Cancer

Control) Hiệp hội phòng chống ung thư quốc tế

Chương 1: TỔNG QUAN 3

1.1 Dịch tễ học ung thư tụy 3

1.2 Giải phẫu vùng đầu tụy- khung tá tràng 3

1.2.1 Hình thể ngoài và vị trí đầu tụy 3

1.2.2 Vị trí hình thể ngoài của tá tràng 4

1.2.3 Sự liên quan giữa đầu tụy ống mật chủ và tá tràng 5

1.2.4 Hệ thống mạch nuôi vùng đầu tụy tá tràng 6

1.3 Cấu tạo của tụy 8

1.4 Sinh lý tụy 8

1.5 Phân loại u tụy 9

1.5.1 Phân loại u tụy theo giải phẫu bệnh 9

1.5.2 Phân chặng hạch trong ung thư tụy 10

1.5.3 Phân loại ung thư tụy theo TNM: 12

1.6 Đặc điểm lâm sàng của ung thư đầu tụy 12

1.6.1 U tụy ngoại tiết 13

1.6.2 U tụy nội tiết 14

1.7 Các phương pháp chẩn đoán u tụy 15

1.8 Các phương pháp điều trị ung thư vùng đầu tụy 18

1.8.1 Theo khuyến cáo của hiệp hội ung thư châu Âu 2015 18

1.8.2 Điều trị hỗ trợ 19

1.8.3 Chăm sóc giảm nhẹ 22

1.8.4 Điều trị phẫu thuật 22

Chương 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 34

2.1 Đối tượng nghiên cứu 34

2.1.1 Tiêu chuẩn lựa chọn 34

2.2.2 Cỡ mẫu nghiên cứu 35

2.2.3 Thời gian, địa điểm nghiên cứu 35

2.2.4 Các bước nghiên cứu 36

2.2.5 Biến số nghiên cứu 37

2.2.6 Đạo đức nghiên cứu 46

Chương 3: DỰ KIẾN KẾT QUẢ 47

3.1 Đặc điểm lâm sàng 47

3.1.1 Giới 47

3.1.2 Tuổi 47

3.1.3 Triệu chứng cơ năng khi vào viện 47

3.1.4 Triệu chứng thực thể khi vào viện 48

3.1.5 Tình trạng dinh dưỡng của bệnh nhân 48

3.2 Triệu chứng cận lâm sàng của ung thư vùng đầu tụy 48

3.2.1 Kết quả xét nghiệm huyết học và sinh hóa 48

3.2.2 Kết quả xét nghiệm CA 19-9 48

3.3.3 Phân loại giải phẫu bệnh 50

3.3 Kết quả phẫu thuật 51

3.3.1 Các phương pháp phẫu thuật, kĩ thuật mổ 51

3.3.2 Kết quả sớm sau mổ 53

3.3.3 Kết quả xa sau mổ 53

Chương 4: DỰ KIẾN BÀN LUẬN 55

DỰ KIẾN KẾT LUẬN 55 TÀI LIỆU THAM KHẢO

PHỤ LỤC

Bảng 1.2 Mức độ dò tụy theo lâm sàng và cận lâm sàng 32

ĐẶT VẤN ĐỀ

Ung thư (UT) tụy là bệnh lý ác tính của đường tiêu hóa, đứng hàng thứ 6trong các ung thư đường tiêu hóa phổ biến và thứ 5 về tỉ lệ tử vong TheoGLOBOCAN 2018, mỗi năm trên thế giới có khoảng gần 460.000 ca mắcmới và hơn 430.000 ca tử vong Tại Việt Nam, ung thư tụy cũng là dạng ungthư đường tiêu hóa hay gặp với gần 1000 trường hợp mắc mới và tử vong mỗinăm [1] UT vùng đầu tụy là một nhóm của UT tụy với các khối u nằm trêncấu trúc thuộc đầu tụy, chiếm khoảng 70% các trường hợp UT tụy [7, 12, 15]

UT vùng đầu tụy được chia thành UT tụy ngoại tiết và UT tụy nội tiết, trong

đó UT tụy ngoại tiết chiếm 95%

Mặc dù đã có nhiều tiến bộ trong các phương tiện chẩn đoán như siêu

âm, chụp CLVT, các chất chỉ điểm khối u, và gần đây nhất là chọc sinh thiếttụy dưới hướng dẫn của siêu âm, siêu âm nội soi [2-4]; nhưng việc chẩn đoánsớm ung thư vùng đầu tụy nói riêng và ung thư tụy nói chung còn gặp nhiềukhó khăn vì các triệu chứng nghèo nàn, không điển hình, nhất là các khối uvùng đầu tụy Tỷ lệ phẫu thuật cắt bỏ được khối u ở thời điểm chẩn đoán chỉ10-20 % và tiên lượng sau mổ còn hạn chế [5-7]

Chiến lược điều trị ung thư tụy có nhiều thay đổi trong những năm gầnđây, đặc biệt nhờ phát triển các hóa chất mới như Gemcitabine trong phác đồhóa chất bổ trợ hoặc tân bổ trợ giúp làm tăng thời gian sống thêm không bệnh

và thời gian sống thêm toàn bộ Tuy nhiên, phẫu thuật cắt tụy và nạo vét hạchvẫn là phương pháp duy nhất có thể điều trị triệt căn [8] Phẫu thuật cắt u làmtăng được thời gian sống thêm một cách có ý nghĩa, nhưng chỉ thực hiện được

ở khoảng 10 – 20% bệnh nhân [9] Tỷ lệ sống 5 năm của ung thư tụy ở tất cả

giai đoạn cải thiện không đáng kể, từ 1% ở những năm 1950 đến gần 8% hiện

nay [9] Giai đoạn bệnh và khả năng phẫu thuật triệt căn được chứng minh là

những yếu tố tiên lượng quan trọng nhất ảnh hưởng tới thời gian sống thêmsau mổ trong đó nạo vét hạch là yếu tố quan trọng nhất bảo đảm tính triệt căncủa phẫu thuật Kĩ thuật nạo vét hạch tiêu chuẩn được khuyến cáo trong ungthư tụy hơn là nạo vét hạch mở rộng So với nạo vét hạch tiêu chuẩn (với điềukiện nạo vét tối thiểu 15 hạch [10]), nạo vét hạch mở rộng có tỷ lệ tử vong vàbiến chứng sau mổ cao hơn nhưng không đem lại hiệu quả hơn về thời giansống thêm sau mổ [11]

Ở Việt Nam, phương pháp mổ cắt khối tá tràng đầu tụy kèm vét hạchtiêu chuẩn đã được thực hiện nhiều ở các bệnh viện tuyến trên cho các trườnghợp ung thư vùng đầu tụy Dù vậy, nghiên cứu (NC) về ung thư đầu tụy cũngnhư phương pháp nạo vét hạch trong phẫu thuật cắt khối tá tụy điều trị ungthư vùng đầu tụy vẫn còn hạn chế Trong vòng hơn 10 năm trở lại đây, chỉ cómột số NC và báo cáo được công bố như NC về ung thư tụy ngoại tiết năm

2004 [12]; về u tụy nội tiết năm 2007 [13]; NC về UT vùng đầu tụy của NguyễnVăn Cường năm 2009 [14] Hiện tại, các công trình nghiên cứu đánh giá kết quảnạo vét hạch tiêu chuẩn trong phẫu thuật điều trị ung thư vùng đầu tụy còn chưanhiểu và chưa mang tính hệ thống

Xuất phát từ thực tế đó, chúng tôi thực hiện đề tài: “Nghiên cứu phẫu

thuật cắt khối tá tụy, nạo vét hạch chuẩn điều trị ung thư vùng đầu tụy tại bệnh viện Hữu Nghị Việt Đức” với 2 mục tiêu sau:

1 Mô tả đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng, kỹ thuật nạo vét hạch chuẩn trong điều trị ung thư vùng đầu tụy tại Bệnh viện Hữu nghị Việt Đức.

2 Đánh giá kết quả cắt khối tá tràng đầu tụy, nạo vét hạch tiêu chuẩn trong điều trị ung thư vùng đầu tụy tại bệnh viện Việt Đức.

Chương 1 TỔNG QUAN

1.1 Dịch tễ học ung thư tụy

Ung thư tụy là một trong những bệnh lý ác tính nhất của đường tiêu hóa,đứng hàng thứ 6 trong các ung thư đường tiêu hóa phổ biến và thứ 5 về tỉ lệ tửvong Theo GLOBOCAN 2018, có khoảng gần 460.000 ca mắc mới và hơn430.000 ca tử vong mỗi năm trên thế giới Nguy cơ mắc tích lũy khi đến 74tuổi là 0.45% [1]

Thống kê năm 2012 cho thấy tỉ lệ mắc ung thư tụy cao hơn ở nhữngnước phát triển, trong đó Bắc Mỹ và Tây Âu có tỉ lệ cao nhất (tương ứng 7.4

và 7.3/100.000 người) [16] Thấp nhất là ở vùng Trung Phi và Nam Trung Á.Nam giới có nguy cơ mắc cao hơn nữ giới (4.9 so với 3.6/100.000 người).Phần lớn các trường hợp được chẩn đoán muộn sau tuổi 55 (chiếm 90%) [17].Tiên lượng sống của ung thư tụy cũng tương đối thấp và khác biệt giữa cácquốc gia Tỉ lệ sống sau 5 năm ở tất cả các giai đoạn chỉ khoảng 6% [18].Nguyên nhân gây ung thư tụy chưa được biết rõ Một số yếu tố nguy cơcủa ung thư tụy bao gồm hút thuốc lá, béo phì, di truyền, đái tháo đường, chế

độ ăn, lối sống ít hoạt động [19]

Tại Việt Nam, ung thư tụy cũng là dạng ung thư đường tiêu hóa hay gặpvới gần 1000 trường hợp mắc mới và tử vong mỗi năm [1] Tỷ lệ mắc ung thưtụy là 0.7/100.000 người và có xu hướng tăng lên [20]

1.2 Giải phẫu vùng đầu tụy- khung tá tràng

1.2.1 Hình thể ngoài và vị trí đầu tụy

Đầu tụy nằm ngang đốt sống thắt lưng 2, ở chính giữa hoặc hơi lệch phảimột chút, khoảng 5% trường hợp có đầu tụy nằm bên trái đốt sống Đầu tụy cố

định vào đoạn II và III tá tràng, chỗ nối giữa đầu tụy và cổ tụy được nhận biếtbởi một đường lõm có động mạch (ĐM) tá tụy chạy qua và phía sau bởi mộtđường nối giữa tĩnh mạch (TM) cửa ở trên và TM mạc treo tràng trên ở dưới.Đầu tụy hơi dẹt theo chiều trước sau: cao khoảng 6-7cm, rộng 4cm, dàykhoảng 2-3cm Mặt trước liên quan với môn vị và đại tràng, cung mạch tá tụytrước chạy song song vòng cong tá tràng Mặt sau tụy tiếp giáp với rốn gan

và thận phải, cuống mạch thận phải và tĩnh mạch chủ dưới Từ góc dướibên trái tụy tách ra một phần nhỏ nằm ôm sát phía sau bó mạch mạc treotràng trên, gọi đó là mỏm móc, có khi phát triển bất thường ôm vòng toàn

bộ mạch mạc treo tràng trên [21]

1.2.2 Vị trí hình thể ngoài của tá tràng

Tá tràng nằm sát thành bụng sau, cạnh các mạch máu lớn và thận phải,một phần nằm trên rễ mạc treo đại tràng ngang một phần ở dưới, toàn bộ nằmtrên mức rốn

Tá tràng hình chữ C ôm lấy đầu tụy chia làm 4 phần:

- Phần trên dài 5cm hơi chếch lên trên và sang phải, 2/3 đầu di động

cùng môn vị và phình to thành bóng tá tràng 1/3 sau cố định tiếp với phầnxuống bởi một góc gấp tá tràng trên

- Phần xuống dài khoảng 7,5cm chạy trước bờ trong thận phải, dọc bờ

phải cột sống thắt lưng từ đốt sống thắt lưng I đến ngang mức bờ dưới đốt thắtlưng III thì tiếp xúc với phần ngang bởi một góc gấp khúc thứ 2 gọi là gócgấp góc tá tràng dưới

- Phần ngang dài 5 đến 10 cm, nằm vắt ngang trước CSTL, ngang mức

đốt lưng 3-4, nằm trước ĐM chủ bụng và TM chủ dưới ĐM mạc treo tràngtrên ở trước cùng ĐM chủ bụng tạo gọng kìm kẹp khúc III tá tràng Do ởtrước cột sống nên phần này hay bị tổn thương khi có chấn thương bụng

- Phần lên dài 2,5 cm chạy chếch lên trên và sang trái và nối với hỗng

tràng tạo góc gấp tá hỗng tràng

Tóm lại tá tràng có thể chia làm 2 đoạn di động và đoạn cố định, đoạn diđộng là một phần đoạn một và một phần đoạn bốn, còn đoạn II và III cùngđầu tụy gắn vào thành bụng sau bởi mạc dính tá tụy [21]

1.2.3 Sự liên quan giữa đầu tụy ống mật chủ và tá tràng

Đây là 3 thành phần có liên quan mật thiết với nhau trong mối tương quan

về vị trí, về chức năng sinh lý Ngoài ra một phần rất quan trọng đó là quan hệtrong hệ thống cấp mạch của chúng, khiến cho người phẫu thuật viên không thểcắt bỏ riêng đầu tụy mà để lại tá tràng và phần thấp ống mật chủ được

Tá tràng và đầu tụy có hai mặt liên quan trước và sau Mỗi mặt có 3 phầnliên quan: Liên quan với phúc mạc, liên quan gần với các cấu trúc mạch,đường mật ở sát tá tụy, liên quan xa với các thành phần ở sau phúc mạc

- Mặt trước:

Có rễ mạc treo đại tràng ngang bám theo một đường hơi chếch lên trên vàsang trái vắt ngang qua phần xuống của khúc II tá tràng và đầu tụy ở trên khuyếttụy rồi dọc theo bờ trước thân tụy Mạc treo đại tràng ngang chia mặt trước khối

tá tụy thành 2 phần liên quan trên và dưới mạc treo đại tràng ngang:

o Tầng trên: Góc tá tràng trên và phần xuống tá tràng liên quan vớithùy phải gan và túi mật, đầu tụy liên quan đến phần phải túi mạc nối, thànhtrước là môn vị, tá tràng di động và 2 lá đi xuống của mạc nối lớn

o Tầng dưới: Rễ của mạc treo tiểu tràng bám từ góc tá hỗng tràng chạychếch xuống dưới và sang phải bắt chéo qua trước phần ngang tá tràng chiamặt trước khối tá tụy thành 2 phần bên phải và bên trái mạc treo tiểu tràng

o Bên phải được che phủ bởi phần dính mạc treo đại tràng lên liên tiếpvới 2 lá của mạc treo đại tràng ngang

o Bên trái mạc treo tiểu tràng là phần lên của tá tràng và mỏm móc củatụy Liên quan xa với các quai của hỗng tràng Ở sau phúc mạc phủ lên tátràng và góc tá hỗng tràng dính vào phần dính của mạc treo đại tràng xuốngtạo thành một số ngách

- Mặt sau:

Khối tá tụy dính vào thành bụng sau bởi mạc dính tá tụy, nên muốn thăm

dò các cấu trúc ở sau thì phải rạch phúc mạc ở phần ngoài khúc II tá tràng, rồilật sang trái (thủ thuật Kocher)

Ở xa hơn sau mạc dính tá tụy liên quan từ phải sang trái có thận phải,cuống thận phải, tĩnh mạch chủ dưới, cột sống thắt lưng, động mạch chủ bụng.Ống tụy gồm 2 ống:

o Ống Wirsung bắt đầu từ đuôi tụy chạy nằm ngang theo suốt qua toàn

bộ tuyến Ở thân và đuôi tụy có khoảng 15-20 nhánh nhỏ đổ vào ống chính Ốngchính đến cổ tụy quặt xuống dưới cùng ống mật chủ đổ vào TT ở bóng Vater

o Ống santorini được coi là một nhánh của ống tụy chính khi có mộtđầu bắt nguồn từ ống tụy chính và đầu kia đổ vào tá tràng ở nhú tá bé Trongtrường hợp ống tụy chính bị tắc thì ống tụy phụ có thể vận chuyển tất cả chấttiết của tụy

o Bóng vater: Là chỗ phình rộng của ống tụy- mật Trong trường hợphai ống có vách ngăn suốt chiều dài đến khi đổ vào tá tràng thì không có bóngvater Chỉ có khoảng 63% trường hợp có bóng vater

1.2.4 Hệ thống mạch nuôi vùng đầu tụy tá tràng.

Hệ thống mạch máu: Vùng đầu tụy –tá tràng được cung cấp máu bởi hai

cặp động mạch: Động mạch tá tụy trên trước và động mạch tá tụy trên sau:

- Động mạch tá tụy trên trước: Là một trong 2 nhánh của động mạch vị

tá tràng chạy chếch sang phải và xuống dưới ở trước đầu tụy rồi chui vào khe

giữa đoạn xuống tá tràng và đầu tụy, rồi ra sau nối với động mạch tá tụy trướcdưới tạo thành cung mạch trước của tá tụy

- Động mạch tá tụy trên sau: Là nhánh đầu tiên của động mạch vị tá

tràng chạy sang phải và xuống dưới ở sau tụy và bắt chéo phía trước ống mậtchủ đi xuống vài cm thì lại vòng sang trái ở sau ống mật chủ để nối tiếp vớinhánh sau dưới của động mạch tá tụy dưới tạo cung mạch sau tá tụy

Hình 1.1 Hệ thống mạch của tụy tạng [21]

Hệ bạch huyết của tụy:

Hệ bạch huyết của tụy rất phong phú, là một mạng mạch nối với nhauxung quanh các tiểu thùy Các kênh bạch huyết chạy dọc theo bề mặt tuyếntụy và trong các khoảng giữa của tiểu thùy cùng các mạch máu Các hạchbạch huyết này đổ vào 5 thân chính và 5 nhóm hạch chính (trên, dưới, trước,sau và hạch lách) Không có sự giao lưu giữa hệ thống bạch huyết của tụy và

bờ cong lớn nhỏ của dạ dày

1.3 Cấu tạo của tụy

Tụy cấu tạo bởi 2 phần

- Tụy ngoại tiết: Cấu tạo dạng chùm tuyến giống như tuyến nước bọt

mang tai Mỗi chùm tuyến có một bao liên kết riêng được lót bởi tế bào tuyến.Nhiều chùm tuyến hợp lại thành tiểu thùy Các tiểu thùy được ngăn bởi cácvách liên kết Dịch tiết ra từ tuyến được đổ vào các ống tiết, bắt đầu từ lòngcác nang tuyến đi ra rồi hợp thành các ống tiết trong tiểu thuỳ Các ống tiếttrong tiểu thuỳ hợp thành các ống tiết gian tiểu thuỳ và cuối cùng đổ vào hai

ống tiết lớn là ống tụy chính và ống tụy phụ

- Tụy nội tiết: Là các tế bào nằm lẫn lộn giữa phần ngoại tiết, tạo thành

đám gọi là đảo tụy hay đảo langerhans Có hơn một triệu đảo tụy ở người bìnhthường, nhiều nhất là ở đuôi tụy Các đảo tụy không có ống tiết nhưng cómạng mao mạch rất dồi dào bao bọc, những mao mạch có cửa sổ, và nhiềuthần kinh tự chủ Các tế bào tiết ra 4 loại hormon điều hoà chuyển hoá đườngtrong cơ thể: tế bào Alpha tiết glucagon; tế bào Beta tiết insulin; tế bào Deltatiết ra somatostatin và tế bào PP tiết ra polypeptide tụy [21]

1.4 Sinh lý tụy

Tuyến tụy là một tuyến pha, có cấu trúc bên trong giống cấu trúc củatuyến nước bọt Các tiểu đảo langerhans của tụy chế tiết ra insulin, glucagon,somatostatin và polypeptide tụy vào máu để duy trì nồng độ đường máu hằngđịnh Các nang tụy bài tiết các men tiêu hoá, các tuyến nhỏ bài tiết một lượnglớn dung dịch bicarbonat Sản phẩm hỗn hợp của tuyến tụy ngoại tiết chảyvào ống Wirsung Ống này hợp với ống mật chủ ở bóng Vater rồi đổ vào tátràng qua cơ thắt Oddi

Tụy của người sản xuất hàng ngày khoảng 1500-2500 ml dịch khôngmầu, không mùi, pH từ 8.0 đến 8.3 Dịch và điện giải được tiết từ trung tâmcủa nang và các tế bào ống tuyến khi có sự kích thích của secretin

Dịch tụy chứa từ 1-3% protein trong đó 90% là thành phần của các mentiêu hoá Một số men tiêu hoá được tụy tiết ra dưới dạng hoạt động nhưamylase, lipase Một số men tiêu hoá khác được tiết ra dưới dạng chưa hoạtđộng, đặc biệt là men tiêu đạm như trypsin, chymotripsin, carboxypeptidases

A và B Các men này được kích hoạt trong lòng tá tràng nhờ enterokinase [4]

1.5 Phân loại u tụy

1.5.1 Phân loại u tụy theo giải phẫu bệnh.

U tụy là các tổn thương của tụy ngoại tiết hoặc tụy nội tiết

1.5.1.1 Ung thư biểu mô tuyến ống

Ung thư biểu mô tuyến ống nhỏ - Tubular (conventional) adenocarcinoma Ung thư biểu mô chế nhày không tạo nang - Colloid (mucinous noncystic) carcinoma

Ung thư biểu mô dạng tuỷ xương - Medullary carcinoma

Ung thư biểu mô tuyến vảy - Adenosquamous carcinoma

Ung thư biểu mô tế bào nhẫn - Signet ring cell carcinoma 

Ung thư biểu mô dạng gan - Hepatoid carcinoma 

Ung thư biểu mô không biệt hoá - Undifferentiated carcinoma

Ung thư biểu mô không biệt hoá - Undifferentiated carcinoma

Ung thư biểu mô mất biệt hoá (có tế bào khổng lồ) - Anaplastic (giant cell) carcinoma: gồm dạng liên kết, phối hợp biểu mô- liên kết, không biệt

hóa với các tế bào dạng xương

Ung thư biểu mô hỗn hợp ngoại tiết - nội tiết - Mixed ductal-endocrine carcinoma 

1.5.1.2 Tổn thương tân sinh nội biểu mô tụy (PanIN).

PanIN1A and PanIN1B

PanIN2

PanIN3

1.5.1.3 Tổn thương tân sinh thanh dịch- serous neoplasms

1.5.1.4 Tổn thương tân sinh dạng nang chế nhày- Mucinous Cystic Neoplasms

1.5.1.6 Tổn thương tân sinh tế bào nang tuyến - Acinar Cell Neoplasms  1.5.1.7 U nguyên bào tuỵ - Pancreatoblastoma

1.5.1.8 Tổn thương tân sinh tuỵ nội tiết - Pancreatic Endocrine Neoplasms 1.5.1.9 U đặc giả nhú

1.5.1.10 U bạch huyết có tổn thương tân sinh trung mô - Mesenchymal Neoplasms Lymphoma

1.5.1.11 U thứ phát - Secondary Neoplasms

1.5.2 Phân chặng hạch trong ung thư tụy

16 nhóm hạch trong ung thư tụy và ung thư dạ dày được đặt tên và phânchặng giống nhau, là các hạch bạch huyết được chia làm 3 chặng và đánh dấutheo thứ tự từ 1 đến 16 Ý nghĩa của việc xác định thứ tự hạch trong ung thưtụy là giúp bác sĩ chẩn đoán, đánh giá vị trí và mức độ của bệnh cũng như tìnhtrạng di căn hạch của ung thư tụy

Hình 1.2 Sơ đồ vị trí các nhóm hạch ung thư dạ dày và tụy [22]

16 nhóm hạch trong ung thư dạ dày được liệt kê lần lượt như sau:

- Nhóm 1 : Các hạch bạch huyết bên phải tâm vị

- Nhóm 2 : Các hạch bạch huyết bên trái tâm vị

- Nhóm 3 : Các hạch dọc theo bờ cong nhỏ

- Nhóm 4 : Các hạch dọc theo bờ cong lớn

- Nhóm 5 : Các hạch bờ trên môn vị

- Nhóm 6 : Các hạch bờ dưới môn vị

- Nhóm 7 : Hạch liềm động mạch vành vị

- Nhóm 8 : Hạch dọc động mạch gan chung

- Nhóm 9 : Hạch quanh động mạch thân tạng

- Nhóm 10 : Hạch rốn lách

- Nhóm 11 : Hạch dọc động mạch lách

- Nhóm 12 : Hạch cuống gan

- Nhóm 13 : Hạch sau tá tràng, đầu tuỵ

- Nhóm 14 : Hạch động mạch đại tràng giữa

- Nhóm 15 : Hạch gốc mạc treo ruột

- Nhóm 16 : Hạch cạnh động mạch chủ

Theo đó, 16 nhóm hạch trong ung thư tụy kể trên được xếp vào 3 chặng

1.5.3 Phân loại ung thư tụy theo TNM:

- T (Khối u)

Tx: Không đủ thông tin để phân loại u

Tis: Ung thư tại chỗ

T1: U đường kính lớn nhất < 2cm, giới hạn tại tụy

Nx: Không đủ thông tin để phân loại hạch

N0: Không có di căn hạch vùng

N1: Có di căn hạch vùng

- M (Di căn xa)

Mo: Không có di căn xa

M1: Có di căn xa

Xếp loại giai đoạn bệnh:

- Giai đoạn 0: Tis N0 M0

- Giai đoạn IA: T1 N0 M0

- Giai đoạn IB: T2 N0 M0

- Giai đoạn IIA: T3 N0 M0

- Giai đoạn IIB: T1-3, N1, M0

- Giai đoạn III: T4, N bất kỳ, M0

- Giai đoạn IV: M1, T và N bất kỳ

1.6 Đặc điểm lâm sàng của ung thư đầu tụy

Dựa theo chức năng thì ung thư đầu tụy chia làm 2 loại lớn là u tụy ngoạitiết và u tụy nội tiết

1.6.1 U tụy ngoại tiết

2/3 số bệnh nhân u tụy ngoại tiết xuất hiện ở vùng đầu Chủ yếu là dạngung thư biểu mô tuyến ống, hầu hết gặp ở người lớn, nam nhiều hơn nữ Thườngchỉ có một khối u, 20% có nhiều u, diện cắt của u thường có màu vàng nhạt ranhgiới không rõ 90% trường hợp có u xâm lấn vào mô xung quanh [23] Các khối

u tuyến tụy ngoại tiết thường là ác tính Khoảng 95% ung thư tuyến tụy là bắtđầu từ các tế bào tuyến trong ống dẫn của tuyến tụy

1.6.1.1 Lâm sàng

U tụy ngoại tiết thường xảy ra ở đầu tụy, ở giai đoạn sớm thường khóphát hiện, khi có biểu hiện lâm sàng rõ thì đã ở giai đoạn tiến triển

- Sút cân: Thường biểu hiện sớm, biếng ăn và hội chứng kém hấp thu

- Đau bụng: Đau vùng thượng vị âm ỉ, thường đau lệch phải, nếu đau

nhiều lan sau lưng chứng tỏ u đã di căn đến các hạch giao cảm vùng thân tụy.Người ta cho rằng triệu chứng đau là do khối u xâm lấn vào mô xung quanh

- Vàng da: Do u chèn ép vào đường mật hoặc sau chỗ hội lưu mật tụy.

- Triệu chứng khác ít gặp như ỉa lỏng, táo bón, buồn nôn, nôn, sốt rét run

hiếm gặp, ngứa là do bilirubin thấm ra da

- Gan to: mấp mé bờ sườn và kèm theo túi mật căng to Một người

trưởng thành có vàng da, vàng mắt tăng dần không đau bụng, không sốt rétrun sẽ giúp định hướng đến u vùng đầu tụy hay u bóng vater

1.6.1.2 Đặc điểm mô bệnh học

- Đại thể: 60-70% ở đầu tụy

Ung thư tụy điển hình là một khối có mật độ chắc, ranh giới rõ ràng Mặtcắt u màu vàng pha trắng, hoại tử chảy máu ít gặp U có đường kính <2cmkhó đánh giá về mặt đại thể phải thăm dò sâu trong nhu mô để tìm Khi mổxác các bệnh nhân có u tụy kích thước u trung bình đo được là 4-8cm chungcho tất cả các vị trí [24] Ung thư vùng đầu tụy (trừ móc tụy) dễ xâm lấn phầnthấp ống mật chủ và ống tụy chính gây tắc ứ dịch ngoại tiết

- Vi thể:

o Ung thư biểu mô tuyến ống điển hình (adenocarcinome ductal):

o Ung thư biểu mô tuyến vảy (squamous adenocarcinoma) là sự biến

thái của ung thư tuyến ống bao gồm cả tuyến và vảy, thành phần vảy có chứanhiều keratin Ung thư tế bào vảy thuần túy của tụy hiếm gặp và cũng không

ít người nghi ngờ về sự tồn tại của loại u này

o Ung thư không biệt hóa hay giảm biệt hoá (carcinome anaplastique):

o Ung thư biểu mô nhầy (Mucinous adenocarcinoma) có thể phân biệt

dưới hai dạng:

 UT biểu mô tuyến dạng keo

 Loại tế bào nhầy

o UT biểu mô tuyến nhú: Là loại UT phát triển từ lòng ống, loại này

rất khó phân biệt với UT nhú của bóng Vater

o UT tế bào chùm nang: Các tế bào này tạo thành túi tuyến, hoặc ống

tuyến tạo nên các mảng dày, có nhiều ổ được phủ bởi biểu mô tiết nhầy [25]

o Một số loại khác: U nguyên bào tụy, UT loạn sản tế bào, UT tế bào

nhỏ, UT không phải biểu mô, UT thứ phát (do di căn ở vú đại tràng và phổi,loại này thường xảy ra do sự xâm lấn từ các hạch cạnh động mạch)

1.6.2 U tụy nội tiết

U tụy nội tiết là khối u bắt nguồn từ tiểu đảo Langerhans Người ta chia

ra thành 2 loại: chức năng và không chức năng

1.6.2.1 U tụy nội tiết chức năng

Là loại u tiết quá mức một loại hoặc nhiều hơn một loại hormone vàomáu và nó gây ra những biểu hiện lâm sàng do tác động của hormone này đến

cơ quan đích Đối với u tụy nội tiết chức năng người ta gọi tên khối u theo tênsản phẩm mà khối u tiết ra nhiều nhất U tụy nội tiết có thể đơn độc hoặc

trong bệnh cảnh khối u nội tiết ở nhiều nơi U có thể lành tính hoặc ác tính,hiếm gặp ở đầu tụy, hay gặp ở thân và đuôi tụy [26]

Các thể của u tụy nội tiết:

- Insulinoma

- Gastrinoma

- Glucagonoma

- Somatostatinoma, VIPoma

1.6.2.2 U tụy nội tiết không chức năng

Vi thể u tụy nội tiết không chức năng giống như u tụy nội tiết chức năng[27] Tuy nhiên chúng không có biểu hiện lâm sàng do tăng tiết hormone đặctrưng, đó là do nó tiết ra hormone không hoạt động hoặc không đủ Đau bụng,xuất huyết tiêu hóa, sụt cân vàng da là những biểu hiện lâm sàng thường gặp Xét nghiệm máu thường không có gì đặc biệt

1.7 Các phương pháp chẩn đoán u tụy

Hầu hết bệnh nhân đến viện ở giai đoạn muộn, tỷ lệ cắt bỏ được u thấp, chỉ10-20% [6], dẫn đến thời gian sống thêm ngắn Vì vậy cần phải chẩn đoán sớm

và chính xác nhằm cải thiện kết quả điều trị Các biện pháp như SA, SANS,chụp CT, MRI, chụp mạch, XN tế bào học được coi là các biện pháp hữu ích

- Siêu âm: Giúp đánh giá vị trí khối u, bờ khối u, kích thước u, tình trạng

đường mật, ống tụy Tuy nhiên nó phụ thuộc vào trình độ và kinh nghiệmcủa bác sỹ [5, 15], Độ nhạy của siêu âm là khoảng 76 - 90% [12, 28], siêu âm

là biện pháp thường quy và mang tính định hướng

- Siêu âm nội soi (SANS):

Là phương tiện chẩn đoán hình ảnh xâm hại tối thiểu hữu hiệu, cho phépphát hiện những khối u nhỏ, sự xâm lấn mạch máu, tình trạng hạch và có thểcho phép sinh thiết Theo Rosch và cộng sự, thì nó là phương tiện chẩn đoán

và đánh giá mức độ xâm lấn u vùng đầu tụy chính xác nhất (95%) so với chụp

động mạch (85%), CLVT (75%), siêu âm ổ bụng (55%) [29] Ngoài ra còn gópphần làm giảm các chỉ định mở bụng thăm dò không cần thiết Tuy nhiên, hiệnnay SANS còn chưa được sử dụng rộng rãi bởi giá thành cao, kết quả phụ thuộcrất nhiều vào người làm thủ thuật.

- Chụp cắt lớp vi tính:

Ngày càng được sử dụng nhiều vì có độ chính xác lớn hơn siêu âm TheoEllen M Ward thì tỷ lệ chẩn đoán chính xác 95% [30] Bên cạnh chẩn đoán utụy chụp CLVT còn giúp tiên lượng khả năng cắt bỏ khối u qua những dấuhiệu như di căn gan, xâm lấn các tạng hay cấu trúc xung quanh tụy, như hạchmạc treo tràng trên, hay mạch lách kèm theo to, dấu hiệu di căn vào màngbụng [31] Ngoài ra chụp CLVT có bơm thuốc cản quang có giá trị tốt trongchẩn đoán u vùng đầu tụy với các máy có độ xoắn ốc cao

Hình 1.3 Hình ảnh CTscan u đầu tụy

- Chụp cộng hưởng từ: Là phương pháp đánh giá rất tốt về mặt hình

thái của đường mật, ống tụy, cấu trúc nhu mô, tình trạng xâm lấn mạch máu.Hơn nữa còn cho phép thăm dò khối u nhỏ [32]

- Chụp mật qua da: với các trường hợp tắc mật thì đây là biện pháp có

độ chính xác cao Không những thế nó còn cho biết khả năng cắt u, vì chỗ tắcmật càng xa ngã ba đường mật thì cắt u dễ hơn [33]

- Chụp mạch máu: Với u vùng đầu tụy thì đây là biện pháp quan trọng

để đánh giá khối di căn mạch với hình ảnh u kẹp vào mạch mạc treo tràngtrên là dấu hiệu không cắt được khối u [29, 34]

- Chẩn đoán tế bào học: Một tiêu chuẩn quan trọng để chẩn đoán, cơ sở

để đưa ra quyết định điều trị dù đó là điều trị tạm thời Bệnh phẩm có thể lấy

từ chọc dò qua nội soi, hút dịch ở tá tràng hoặc tụy, theo các tác giả nhưFladere, Evander thì tỷ lệ dương tính tương đối cao [35, 36]

- Các xét nghiệm giúp đánh giá tình trạng tắc mật:

Bilirubin tăng cao trong máu là do sự chèn ép của khối u vào đường mật,hoặc ở ống tụy mật chung, bóng Vater Xét ngiệm này không đặc hiệu trong u

mà nó giúp định hướng CĐ Men phosphataza kiềm trong máu cũng tăng,nhiều khi còn tăng sớm hơn bilirubin nhưng ở GĐ cuối thì nó giảm XN trongphân thấy máu xuất hiện khoảng 90% các trường hợp

- Chất chỉ điểm khối u (tumor markers):

CA 19-9 đây là kháng nguyên liên kết ung thư được Koprowski pháthiện năm 1979, là chất do khối u tiết ra giải phóng vào máu Nó là khángnguyên có bản chất là carbonhydrat Thời gian bán hủy của CA 19-9 là 8 ngàyTrong chẩn đoán ung thư, CA 19-9 là chất có độ đặc hiệu cao [37]

CA 19-9 cho phép tiên lượng tình trạng di căn, khả năng sống thêm, cũngnhư đánh giá đáp ứng điều trị và theo dõi sau mổ UT tụy Vai trò của CA 19-9ngày càng được khẳng định và tỏ ra ưu việt hơn CEA và các chất chỉ điểmkhác [3, 38] Theo Đỗ Trường Sơn, nếu trên SA hoặc phim CT có một khối ukhu trú ở tụy và kết quả XN CA 19-9 nằm trong khoảng 37-100 UI/ml thì nghingờ là UT tụy; nếu ≥500 UI/ml thì gần như chẩn đoán chắc chắn UT [12]

- Các biện pháp đánh giá trong lúc mổ:

Nhằm hai mục tiêu là CĐ xác định và tiên lượng cuộc mổ Trong lúc mổ

có thể sinh thiết làm GPV nhanh để chẩn đoán ngay trong lúc mổ Quan trọng

hơn là đánh giá được khả năng cắt được khối u hay không Thăm khám mạcnối, xem phúc mạc, thực hiện thủ thuật Kocher bóc tách đầu tụy ra khỏi TMchủ dưới, nếu u đã xâm lấn vào 2 thành phần này thì chống chỉ định cắt u

1.8 Các phương pháp điều trị ung thư vùng đầu tụy

1.8.1 Theo khuyến cáo của hiệp hội ung thư châu Âu 2015

Hiệp hội ung thư châu Âu 2015 đã đưa ra phác đồ ung thư tụy dưới đây[39]:

Biểu đồ 1.1 Phác đồ điều trị ung thư tụy

Gemcitabine đơn thuần

Chăm sóc bổ trợ

FOLFIRINOX Gemcitabine +

Nab-paclitaxel

Cắt được: PT + HC bổ trợ

Không cắt được: HC

PS 0-1

PS 2 và/hoặc bil > 2 lần giới hạn trên

PS 3-4 hoặc bệnh kèm theo

1.8.2 Điều trị hỗ trợ

1.8.2.1 Hóa trị bổ trợ

Có hai vấn đề liên quan đến hóa chất trong điều trị UT tụy Thứ nhất làhóa chất bổ trợ có ý nghĩa với ung thư tụy không? Đã có nhiều thử nghiệmđánh giá hiệu quả của điều trị hóa chất bổ trợ đối với UT tụy Các nghiên cứuđiều chỉ ra rằng so với người không dùng hóa chất, người điều trị hóa chất sau

mổ có thời gian sống lâu hơn Điều này được chứng minh trong nghiên cứuESPAC-1 ngẫu nhiên, đa trung tâm 289 BN được phẫu thuật triệt căn và chialàm 4 nhánh điều trị: hóa trị (bolus 5-Fluorouracil (5-FU) và Folinic acid),hóa-xạ trị (vào giường khối u 40 Gy kết hợp 5-FU), hóa – xạ trị sau đó tiếptục hóa trị, hoặc 1 nhánh là chỉ theo dõi sau điều trị Nhóm BN điều trị hóachất có thời gian sống thêm trung bình dài hơn nhóm không sử dụng điều trịhóa chất bổ trợ (20,1 so với 15,5 tháng, P= 0,009) Thời gian sống thêmkhông bệnh (disease free survial - DFS) và thời gian sống thêm toàn bộ(overall survival - OS) cao hơn so với nhóm không điều trị bổ trợ [40]

Thứ hai là hóa trị nào là tối ưu cho điều trị ung thư tụy bổ trợ Trong cácthử nghiệm lâm sàng, 5-FU/Folinic acid và gemcitabine là hai hóa chất đãđược chứng minh tác dụng Trong nghiên cứu ESPAC-3 so sánh hiệu quả củahai hóa chất này, kết quả cho thấy không có sự khác biệt về OS, DFS và chấtlượng cuộc sống Do vậy, cho tới thời điểm này 5-FU/Folinic acid vàgemcitabine đều được coi là hóa trị chuẩn trong điều trị ung thư tụy bổ trợ [41]

1.8.2.2 Hóa-xạ trị bổ trợ

Cũng giống như hóa trị bổ trợ, câu hỏi đặt ra là hóa - xạ trị bổ trợ có đemlại hiệu quả hay không? Cho đến nay, các nghiên cứu chưa chứng minh đượchiệu quả rõ rệt của xạ trị phối hợp trong điều trị ung thư vùng đầu tụy

Trong NC của GastroIntestinal Tumour study group đánh giá phác đồhóa-xạ trị (40 Gy + 5-FU) và theo dõi đơn thuần; kết quả cho thấy hiệu quảcủa hóa-xạ trị là rất ít do vậy nghiên cứu đã phải dừng lại tương đối sớm.Nghiên cứu EORTC với cỡ mẫu n=114 lớn hơn, kết quả cho thấy việc cảithiện hiệu quả về thời gian sống ở các BN cắt khối tá tụy là không có ý nghĩa

ở nhóm hóa - xạ trị

Không những vậy, nghiên cứu ESPAC-1 còn chỉ ra hóa-xạ trị không giúpcải thiện mà còn làm giảm thời gian sống bệnh không tái phát (recurrence freesurvival) so với nhóm không điều trị (10,7 tháng và 15,2 tháng) (P= 0,004) [40].Ngay cả các trường hợp R1, hóa-xạ trị bổ trợ cũng không đem lại lợi ích

1.8.2.3 Các phác đồ sử dụng trong lâm sàng

- Điều trị bổ trợ sau phẫu thuật

o 5-Flourouracil + Leucovorin (<8 tuần sau mổ)

5-Flourouracil: 425mg/m2 tiêm TM bolus từ ngày 1-5

Leucovorin: 20mg/m2 tiêm TM bolus từ ngay 1-5

Mỡi chu kì cách nhau 28 ngày, tổng cộng 6 chu kỳ

o Gemcitabine

Gemcitabine: 1000mg/m2 truyền TM ngày 1,8 và 15

Mỗi chu kỳ cách nhau 28 ngày, tổng cộng 6 chu kì

- Điều trị giai đoạn phẫu thuật tiếp cận

o Hóa trị (FOLFIRINOX) + Hóa trị (Gemcitabine hoặc Capecitabine)

– xạ trị + Hóa trị (Gemcitabine)

o Capecitabine + Xạ trị

- Điều trị giai đoạn tiến triển tại chỗ (Locally Advanced Disease)

o Hóa trị đơn thuần Gemcitabine

Gemcitabine: 1000mg/m2 truyền TM hàng tuần trong 7 tuần, sau đónghỉ 1 tuần; tiếp theo truyền TM hàng tuần trong 3 tuần, sau đó nghỉ 1 tuần.Nhắc lại chu kì 3 tuần mỗi 28 ngày.

Gemcitabine

Gemcitabine: 1000mg/m2 truyền TM ngày 1,8 và 15

Mỗi chu kỳ cách nhau 28 ngày, tổng cộng 6 chu kì

o Hóa trị FOLFIRINOX

FOLFIRINOX: Oxaplatin 85mg/m2 truyền TM trong 2 giờ, Leucovorin400mg/m2 truyền TM trong 2 giờ; Irinotecan 180mg/m2 truyền TM trong 90phút; 5-FU bolus TM 400mg/m2 sau đó 5-FU truyền TM 2400mg/m2 truyền

TM liên tục trong 46 giờ Mỗi chu kì cách nhau 2 tuần

o Hóa-xạ trị

 5-FU + Xạ trị

 Phác đồ xạ trị của RTOG

Gemcitabine + Xạ trị (Phác đồ ECOG)

- Giai đoạn di căn xa

1.8.3 Chăm sóc giảm nhẹ

Chăm sóc giảm nhẹ là hoạt động nhằm cải thiện chất lượng cuộc sốngcủa người bệnh và gia đình người bệnh, những người đang đối mặt với nhữngvấn đề liên quan tới sự ốm đau đe dọa đến tính mạng, thông qua sự ngăn ngừa

và làm giảm gánh nặng họ chịu đựng bằng cách nhận biết sớm, đánh giá toàndiện và điều trị đau và các vấn đề khác như thể lực, tâm lý, xã hội, tâm linh.Trong ung thư tụy, chăm sóc giảm nhẹ bao gồm điều trị đau, điều trị tâm lý,

xử trí tình trạng nặng khác cho bệnh nhân

1.8.4 Điều trị phẫu thuật

1.8.4.1 Vài nét về lịch sử phẫu thuật u vùng đầu tụy

Nghiên cứu của Shukla về tổng kết lịch sử phẫu thuật cắt khối tá tụy chothấy Codivila (1898) lần đầu tiên cắt cả khối tá tràng đầu tụy [42]

Phẫu thuật cắt bỏ khối UT tụy được mô tả lần đầu tiên bởi WaltherKausch ở Berin năm 1909 Từ giữa những năm 1930, phẫu thuật viên người

Mỹ là Allen.O Whipple tiếp tục áp dụng và thay đổi phương pháp, ca PT cắtkhối tá tràng đầu tụy đầu tiên được thực hiện thành công vào năm 1935

Năm 1945, Whipple cho biết đã thực hiện 19 ca cắt khối tá tụy một thìvới tỉ lệ tử vong là 31% và 8 trường hợp cắt hai thì với tỉ lệ tử vong là 38%.Lúc này ông khuyến cáo không nên mổ hai thì mà chỉ nên mổ một thì, khôngnhững thế ông cũng khuyên nên khâu nối mỏm tụy với hỗng tràng [43] Từ đóđến nay rất nhiều nhà phẫu thuật đã thực hiện cắt khối tá-đầu tụy, phẫu thuậtnày đã trở thành kinh điển mang tên ông (phẫu thuật Whipple)

Năm 1948, Fallis và Szilogyi là người đầu tiên cắt tụy toàn bộ thànhcông trong điều trị ung thư vùng đầu tụy [44]

Việc nối tụy vào hỗng tràng trước đây được nối với hỗng tràng tận-bênhoặc tận-tận sau này Child và Braun đã cải tiến bằng việc nối với dạ dày,miệng nối này có nhiều ưu điểm như dễ thực hiện hơn vì tuỵ nằm sau dạ dày,dịch tuỵ bị bất hoạt bởi môi trường acid của dạ dày, và có ít miệng nối trêncùng một quai ruột tránh thiểu dưỡng, dạ dày được giảm áp bằng đặt sonde.Chính những ưu điểm đó đã làm giảm nguy cơ bị rò tụy [45].

Năm 1993, Gagner và Pomp tiến hành cắt khối tá tràng đầu tụy qua nộisoi lần đầu tiên [46]

Tại Việt Nam, bác sỹ Vương Hùng cắt khối tá tụy vào những năm 70-80

thế kỷ trước tại bệnh viện Bạch Mai Trong thời gian ấy thì bệnh viện ViệtĐức phẫu thuật được lựa chọn với ung thư vùng đầu tụy gây tắc mật là nốimật ruột hoặc vừa nối mật ruột vừa nối vị tràng Và ca cắt bóng Vater đượccắt đầu tiên năm 1987 Năm 1993 Đỗ Kim Sơn đã báo cáo cắt 4 ca ung thưbóng Vater trong đó có 2 ca cắt khối tá tụy Những năm gần đây phẫu thuậtcắt khối tá- đầu tuỵ đã được thực hiện thường quy

Năm 2004, Đỗ Trường Sơn nghiên cứu chẩn đoán và điều trị ung thư tụyngoại tiết, có thời gian sống thêm trung bình của nhóm ung thư vùng đầu tụycắt được u là 15 tháng [12]

Năm 2009, Nguyễn Văn Cường nghiên cứu trên 58 bệnh nhân ung thưvùng đầu tụy, thấy thời gian sống thêm sau mổ của nhóm cắt khối tá tụy là20,7 tháng, của nhóm nối tắt là 7,1 tháng [14]

Năm 2010, Trịnh Hồng Sơn tổng kết 79 trường hợp cắt khối tá tụy có tỷ

lệ tử vong 0%, chảy máu 2,5%, không có trường hợp nào rò tụy [47]

1.8.4.2 Tiêu chuẩn phân loại khả năng phẫu thuật

Tiêu chuẩn cho guidelines của NCCN năm 2017 phân loại khả năngphẫu thuật dựa trên sự liên quan khối u với các cấu trúc như TM cửa, ĐMthân tạng, ĐM mạc treo tràng trên, TM mạc treo tràng trên, ĐM gan chung

mà chia ra thành 3 nhóm [48]

Bảng 1.1 Định nghĩa về khả năng phẫu thuật của ung thư tụy

Nhóm có thể phẫu

thuật được

(resectable)

Khối u chưa lan tới ĐM thân tạng,

ĐM mạc treo tràng trên hoặc ĐM gan chung

U chưa lan tới TM mạc treo tràng trên hoặc TM cửa hoặc chưa bao quanh nửa chu vi hoặc không có dấu hiệu mạch bao quanh không đều Nhóm phẫu thuật

tiếp cận

(borderline

resectable)

Với đầu tụy và mỏm móc tuy:

khối u gần ĐM gan chung nhưng chưa lan tới chỗ phân chia ĐM gan phải, trái cho phép cắt bỏ toàn bộ và tạo hình ĐM một cách an toàn.

Khối u bao quanh ĐM chưa lan tới nửa chu vi

Có sự biến đổi ĐM và sự biến đổi này cùng với mức độ lan của u ảnh hưởng đến PT

Với u ở thân và đuôi tụy :

U bao quanh nửa hoặc giữa chu vi của động mạch thân tạng.

U bao quanh ĐM thân tạng hơn nửa chu vi nhưng không xâm lấn vào ĐM chủ bụng và không xâm lấn ĐM vị tá tràng

Khối u bao quanh TM mạc treo tràng trên, TM cửa hơn nửa chu

vi hoặc tới nửa chu vi nhưng bờ mạc không đều hoặc có huyết khối

TM nhưng có thể cắt bỏ sau đó phục

ồi lưu thông đoạn tĩnh mạch đầu xa

và gần một cách an toàn

U tiếp xúc tĩnh mạch chủ dưới

Nhóm tiến triển tại

chỗ hoặc di căn xa

(locally advanced/

distal metastasis)

Di căn xa

U ở đầu tụy và mỏm móc tụy

U xâm lấn ĐM mạc treo tràng trên quá nửa chu vi

U xâm lấn ĐM thân tạng quá nửa chu vi

U xâm lấn nhánh cho ruột đầu tiên của ĐM mạc treo tràng trên

U ở thân và đuôi tụy

U xâm lấn ĐM mạc treo tràng trên, ĐM thân tạng

U xâm lấn ĐM thân tạng và ĐM chủ

U ở đầu tụy và mỏm móc tụy

Không thể tái tạo tĩnh mạch mạc treo tràng trên và tĩnh mạch cửa

do u thâm nhiễm hoặc tắc huyết khối.

U tiếp xúc gần hết nhánh tĩnh mạch đầu hỗng tràng đổ về tĩnh mạch mạc treo tràng trên.

U ở thân và đuôi tụy

Không thể tái tạo, phục hồi TM mạc treo tràng trên và TM cửa do

u thâm nhiễm hoặc tắc huyết khối.

- Nhóm có thể phẫu thuật được: nếu khả năng phẫu thuật lấy được u và

diện cắt R0, phẫu thuật là lựa chọn ưu tiên trong phác đồ điều trị.

- Nhóm phẫu thuật tiếp cận: nếu đánh giá diện cắt còn rất nhiều khả năng

còn tổn thương trên vi thể R1 thì PT không phải là lựa chọn hàng đầu

- Nhóm tiến triển tại chỗ, di căn xa: là nhóm không có khả năng PT

 Điều trị phẫu thuật tạm thời

Điều trị bảo tồn được chỉ định cho những trường hợp không còn khảnăng cắt bỏ Trước đây do có rất ít nghiên cứu chứng minh vai trò quan trọngcủa phẫu thuật cắt khối tá tụy đến thời gian sống thêm của bệnh nhân Trongkhoảng 30-40 năm trước đây thì phẫu thuật cắt khối tá tràng - đầu tụy là mộtphẫu thuật nặng nề với tỷ lệ tử vong cao từ 20-40% [49] Cho nên có nhiềuphẫu thuật viên lựa chọn không cắt u vì bệnh nhân sau mổ bảo tồn (nối tắt)sống lâu hơn và có chất lượng cuộc sống dễ chịu hơn là sau mổ cắt u [50, 51].Một số nghiên cứu còn cho thấy tỷ lệ tai biến và biến chứng cao hơn ở nhómcắt u và chi phí điều trị của nhóm mổ cắt u cũng cao hơn mổ bảo tồn [52, 53].Trong những trường hợp khối ung thư xâm lấn rộng xung quanh mà tiênlượng không thể tiến hành phẫu thuật R0, các khối u di căn xa, hoặc trênnhững bệnh nhân mà tình trạng toàn thân không đảm bảo cho cuộc mổ triệtcăn, phẫu thuật tạm thời tạo ra những đường nối tắt nhằm điều trị triệu chứng,cải thiện chức năng tiêu hóa cũng như chất lượng sống cho bệnh nhân

 Phẫu thuật triệt căn điều trị ung thư vùng đầu tụy

Phẫu thuật cắt khối tá tụy, nạo vét hạch: Ngày nay với những tiến bộ về kỹthuật mổ và gây mê hồi sức thì tỷ lệ tử vong sau mổ cắt khối tá tụy giảm xuốngcòn 0-2% [49, 54]; nên phẫu thuật cắt khối tá tụy ngày càng được áp dụngrộng rãi và trở thành phương pháp duy nhất có khả năng điều trị khỏi bệnh

Đã có nhiều nghiên cứu chứng minh thời gian sống thêm toàn bộ của nhómcắt u cao hơn nhiều so với nhóm bảo tồn [12, 14]

- Kết quả điều trị phẫu thuật

Năm 2006 Cameron tổng kết 1000 ca phẫu thuật được thực hiện bởi tácgiả từ năm 1969 đến 2003 thấy thời gian phẫu thuật trung bình giảm đáng kểtheo từng thập niên (8,8 giờ trong năm 1970 đến 5,5 giờ trong những năm2000) Thời gian nằm viện trung bình cũng giảm từ 17 ngày trong những năm

1980 đến còn 9 ngày trong những năm 2000 [55]

Shapiro năm 2013, nghiên cứu trên 72 BN cắt khối tá- tụy bảo tồn môn

vị (nhóm 1) và 38 bệnh nhân có cắt môn vị (nhóm 2); kết quả cho thấy thờigian phẫu thuật trung bình ở nhóm 1 (208,1 phút) ngắn hơn nhiều so vớinhóm 2 (322,0) với p = 0,000; lượng máu mất trong mổ và số lượng máutruyền trong mổ ở hai nhóm cũng khác nhau có ý nghĩa thống kê Và không

có sự khác biệt về tỷ lệ tử vong và các biến chứng như chảy máu, rò tụy,chậm lưu thông dạ dày, áp xe tồn dư, thời gian nằm viện [56]

Khi đã thống nhất rằng sau phẫu thuật cắt khối tá tụy giúp cải thiện mộtcách rõ rệt thời gian sống thêm của bệnh nhân thì việc lựa chọn miệng nối tụyruột hay tụy dạ dày cũng gây ra nhiều tranh cãi Việc lập lại lưu thông tiêuhóa theo phương pháp nào cho đến nay vẫn còn chưa thống nhất Có rất nhiều

lý do ủng hộ việc nối tụy- dạ dày: do acid trong dịch vị có khả năng ngănngừa hoạt hóa các enzym của tụy; do miệng nối sẽ luôn được giảm áp nhờsonde dạ dày; do về mặt giải phẫu thì thành dạ dày dày, tưới máu tốt, dễ kiểmsoát cầm máu diện cắt tụy trong lòng dạ dày; do khi có biến chứng chảy máuhoặc rò miệng nối thì việc can thiệp cầm máu qua nội soi, hay việc hút sondedạ dày làm cho việc điều trị rò tốt hơn, giảm bớt khả năng mổ lại Đã có nhiềunghiên cứu chứng minh vấn đề này, như của Fabre năm 1998 [57], của Gerardnăm 2006 tổng kết 235 trường hợp nối tụy- dạ dày do chính tay ông thực hiệnthấy nối tụy- dạ dày là phương pháp an toàn với tỷ lệ tử vong thấp, biếnchứng rò tụy là 13,6% và nên thực hiện nối tụy dạ dày sau cắt khối tá tụy[58] Nghiên cứu của Que năm 2015 trên 607 BN được nối tụy- dạ dày và 604

BN nối tụy ruột thấy tỷ lệ rò tụy và áp xe tồn dư trong nhóm nối tụy- dạ dàythấp hơn đáng kể so với nhóm nối tụy- ruột Và không có sự khác biệt về cácbiến chứng như chậm lưu thông môn vị, rò mật, chảy máu, mổ lại, tỷ lệ tửvong và thời gian nằm viện của 2 nhóm [59].

1.8.4.3 Nạo vét hạch trong phẫu thuật ung thư tụy

Trong khi các ung thư khác đang có xu hướng giảm đi và tiên lượngngày càng tốt hơn nhờ sự tiến bộ của y học hiện đại, ung thư tụy vẫn đang có

xu hướng tăng lên về tỷ lệ mắc cũng như mức độ nguy hiểm loại ung thư nàygây ra Thật không may, ung thư biểu mô tuyến ống tụy hầu hết được chẩnđoán khi khối u đã xâm lấn rộng tại chỗ hoặc di căn xa Việc đánh giá tìnhtrạng di căn hạch bạch huyết đã được chứng minh là một yếu tố quan trọngtrong việc lựa chọn phương pháp phẫu thuật cũng như điều trị hỗ trợ sau mổcho bệnh nhân [60]

Về mặt kĩ thuật, nạo vét hạch trong ung thư vùng đầu tụy thì hiện nayđang tồn tại đồng thời 2 kỹ thuật là kĩ thuật nạo vét hạch tiêu chuẩn và kĩthuật nạo vét hạch mở rộng Nạo vét hạch tiêu chuẩn (còn gọi là nạo vét hạchD1 +—) bao gồm các nhóm hạch được đánh số theo Hội tụy Nhật Bản: Nạovét hạch nhóm 8 (quanh động mạch gan chung), nhóm 12 cả khối cùng bệnhphẩm và phần xa ống mật chủ (2 phía dây chằng gan tá tràng, bao gồm cảhạch sau tĩnh mạch cửa), hạch nhóm 6 (dưới môn vị) và nhóm 5 (trên môn vị)lấy bỏ cùng bệnh phẩm hoặc nạo vét riêng nếu bảo tồn môn vị, tĩnh mạch vịmạc nối được thắt tận gốc, hạch nhóm 17 (mặt trước đầu tụy) và nhóm 13(mặt sau đầu tụy) lấy bỏ cùng bệnh phẩm, nạo vét hạch nhóm 14 (nửa phảiđộng mạch mạc treo tràng trên) [61] Ở phương pháp nạo vét hạch mở rộng,ngoài những nhóm hạch kể trên, các phẫu thuật viên nạo vét thêm các hạchkhác Tuy nhiên hiện tại vẫn chưa có sự thống nhất về phương pháp này trongcác thử nghiệm lâm sàng Tác giả Yeo vét thêm hạch chặng 5, 9, 16a2, 16b1

(1998), trong khi đó tác giả Farnell (2005) lại thực hiện vét hạch ở các nhóm8p, 9, 12a, 12p, 14c, 14d, 14p, 16a2, 16p1, thân tạng và mạc treo tràng trên.Một thử nghiệm lâm sàng khác đang được tiến hành của Hongyu Chen(NCT02928081), tác giả định nghĩa là sự cắt bỏ thần kinh quanh ĐM ganchung và mạc treo tràng trên mà các bạch huyết xung quanh ĐM thân tạng vàquanh mạc treo tràng trên (nhóm 16a2, 16b1) [54, 62, 63].

NC thử nghiệm LS ngẫu nhiên của Farnell năm 2005, trên 132 bệnhnhân ung thư vùng đầu tụy thì có 40 BN được phẫu thuật cắt khối tá tụychuẩn (nhóm 1) và 39 BN được phẫu thuật cắt khối tá tụy kèm nạo vét hạch

mở rộng (nhóm 2) Kết quả thu được như sau: Tử vong trong mổ (0% và 3%);

tỷ lệ chết chu phẫu (5% và 8%), rò tụy (8% và 13%), chậm lưu thông môn vị(28% và 36%), chảy máu (8% và 5%), rò mật (3% và 13%), áp xe tồn dư (5%

và 10%), thời gian sống trung bình đều là 11 tháng Tuy nhiên sự khác biệtnày không có ý nghĩa thống kê Nghiên cứu này cũng chỉ ra rằng chất lượngcuộc sống của bệnh nhân ở nhóm 1 tốt hơn nhiều so với nhóm 2 Cụ thể tạithời điểm 4 tháng 8% BN ở nhóm 1 có triệu chứng ỉa chảy, trong khi đó ởnhóm 2 là 42%; có ý nghĩa thống kê với p=0,01 Tại thời điểm 8 và 14 tháng

tỷ lệ tiêu chảy ở nhóm 1 là 11% và 0%; ở nhóm 2 là 11% và 15% Không có

sự khác biệt về tỷ lệ tiêu chảy của 2 nhóm ở thời điểm 8 và 14 tháng [54].Một nghiên cứu khác của Jun Gong 2012 cũng cho thấy không có sự khácbiệt về thời gian sống thêm, thời gian nằm viện, tỷ lệ rò tụy, chảy máu, rò mậtcủa nhóm nạo vét hạch tiêu chuẩn với nhóm nạo vét hạch mở rộng Tuy nhiên

ở nhóm nạo vét hạch mở rộng có thời gian mổ kéo dài hơn và lượng máu mấtnhiều hơn ở nhóm còn lại [64]

Theo nhóm nghiên cứu của Lorenzo A Orci và cộng sự năm 2015: sựxuất hiện các di căn hạch bạch huyết là yếu tố tiên lượng chính trong ung thưvùng đầu tụy Vì vậy, việc mở rộng phạm vi nạo vét hạch liệu có hiệu quả