TìM HIỂU về tổn THưƠNG THẦN KINH TRUNG ưƠNG TRONG BỆNH BẠCH cầu cấp ở TRẺ EM

Biểu hiện tổn thương thần kinh trung ương trong bệnh bạch cầu cấp khi chẩn đoán .... Ảnh hưởng của điều trị bệnh bạch cầu cấp lên hệ thần kinh trung ương 9 2.2.1.. Tuy nhiên, có nhiều bi

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

MỤC LỤC

ĐẶT VẤN ĐỀ 1

PHẦN 1: BỆNH BẠCH CẦU CẤP 3

1.1 Biểu hiện lâm sàng bệnh bạch cầu cấp 3

1.2 Chẩn đoán và đánh giá nguy cơ bệnh bạch cầu cấp ở trẻ em 4

1.3 Điều trị bệnh bạch cầu cấp ở trẻ em 5

PHẦN 2: TỔN THƯƠNG THẦN KINH TRUNG ƯƠNG TRONG BỆNH BẠCH CẦU CẤP Ở TRẺ EM 7

2.1 Biểu hiện tổn thương thần kinh trung ương trong bệnh bạch cầu cấp khi chẩn đoán 7

2.2 Ảnh hưởng của điều trị bệnh bạch cầu cấp lên hệ thần kinh trung ương 9 2.2.1 Nhiễm độc thần kinh trung ương do methotrexat 9

2.2.2 Huyết khối mạch máu 11

2.2.3 Nhiễm trùng thần kinh trung ương 13

2.2.4 Posterior reversible encephalopathy syndrome (PRES) 13

PHẦN 3: KẾT LUẬN 16

TÀI LIỆU THAM KHẢO 17

DANH MỤC TỪ VIẾT TẮT

ĐẶT VẤN ĐỀ

Hiệu quả của điều trị bệnh bạch cầu cấp (BCC) ở trẻ em đã có nhiều tiến

bộ trong ba mươi năm qua Từ những năm 1960, ở trẻ em tỉ lệ điều trị khỏi bệnh BCC dòng lympho (ALL) từ 5 – 10% và ngày nay, tỉ lệ điều trị khỏi bệnh ALL lên tới 90% [1] và bệnh BCC dòng tủy (AML) là 40 – 50% [2], [3] Hóa trị liệu là biện pháp chính trong phác đồ điều trị ở trẻ em Trong đó, hóa trị liệu toàn thân tác động đến tất cả các cơ quan trong cơ thể (cơ quan bệnh

và cơ quan lành), có cả hệ thống thần kinh trung ương Ngày nay nhờ kĩ thuật chẩn đoán hình ảnh hiện đại, các bác sĩ lâm sàng đã cải thiện khả năng phân loại nguy cơ, tiên lượng tái phát giúp tối ưu hóa điều trị Bên cạnh đó, tiêm hóa chất nội tủy có vai trò quan trọng trong việc điều trị bệnh ở trẻ em mắc BCC

Tuy nhiên, có nhiều biến chứng thần kinh cấp tính và mạn tính xảy ra trong quá trình chẩn đoán và điều trị bệnh ảnh hưởng đến trẻ Rối loạn nhận thức thần kinh và rối loạn chức năng nội tiết thần kinh là những ví dụ ảnh hưởng tiêu cực đến chất lượng cuộc sống của những bệnh nhân mắc BCC còn sống sót Tổn thương thần kinh ở bệnh nhân BCC có thể gặp ở thời điểm chẩn đoán bệnh, thời điểm bệnh tái phát hoặc trong quá trình điều trị Ở bệnh nhân nhận xạ trị vùng sọ, ung thư thứ phát trong vùng xạ trị bao gồm u não, ung thư tuyến mang tai, ung thư biểu mô tuyến giáp, ung thư da có thể phát triển nhiều năm sau khi hoàn thành liệu pháp [4] Ở thời điểm chẩn đoán, ví dụ liệt dây thần kinh kinh sọ có thể là dấu hiệu biểu hiện của bệnh BCC xâm lấn hệ thần kinh trung ương Xuất huyết nội sọ với dấu hiệu thần kinh khu trú hoặc thay đổi trạng thái tinh thần có thể biểu hiện phức tạp với số lượng bạch cầu tăng rất cao Huyết khối xoang tĩnh mạch dưới màng cứng có thể xảy ra do rối loạn đông máu ở thời điểm chẩn đoán hoặc xảy ra trong quá trình điều trị,

thường là biến chứng của liệu pháp hóa trị liệu (ví dụ sử dụng asparaginase và corticosteroid) Co giật có thể báo hiệu bệnh lí nội sọ như hội chứng não sau (PRES) ở trẻ em có biểu hiện tăng huyết áp, đa số xảy ra trong pha cảm ứng của hóa trị liệu Trong một số ví dụ, tiêm methotrexat (MTX) nội tủy liên quan tới nhiễm độc thần kinh cấp tính biểu hiện triệu chứng giống đột quỵ Tác dụng ức chế miễn dịch của các thuốc điều trị dẫn đến tăng nhiễm trùng hệ thần kinh trung ương và nhiễm trùng hệ thống Vì vậy em xin làm chuyên đề

“Tìm hiểu về tổn thương thần kinh trung ương trong bệnh bạch cầu cấp ở trẻ em”

PHẦN 1:

BỆNH BẠCH CẦU CẤP

1.1 Biểu hiện lâm sàng bệnh bạch cầu cấp

Bệnh BCC chiếm khoảng 30% trong tất cả khối u ác tính ở trẻ em và là bệnh ung thư phổ biến nhất được chẩn đoán ở trẻ nhỏ ALL được chẩn đoán ở khoảng 3000 trẻ và AML ở 500 trẻ mỗi năm ở Hoa Kỳ BCC dòng tủy mạn tính (CML) được chẩn đoán ít hơn 100 trẻ mỗi năm và BCC dòng lympho mạn tính phổ biến ở người lớn nhưng hiếm ở trẻ em Ngày nay, tất cả trẻ em mắc ALL được điều trị với liệu pháp hóa trị liệu toàn thân và tiêm hóa chất nội tủy (kiểm soát bệnh ở hệ thần kinh trung ương), trong khi AML và CML thường đáp ứng kém với hóa chất và thường yêu cầu phải cấy ghép tủy xương

để mang lại cơ hội tốt nhất chữa khỏi bệnh

ALL chiếm khoảng 80% tất cả BCC ở trẻ em và trẻ vị thành niên, tuổi trung bình chẩn đoán là 4 tuổi và hầu hết trẻ được chẩn đoán từ 4 – 6 tuổi Trẻ trai bị ảnh hưởng nhiều hơn trẻ gái Triệu chứng phổ biến là sốt, chảy máu và đau xương Khám lâm sàng thường thấy tình trạng xuất huyết hoặc những mảng bầm tím, hạch lympho to và gan lách to Sự thâm nhiễm ngoài tủy có thể tìm thấy ở ở hệ thần kinh trung ương, tinh hoàn và thận Xét nghiệm điển hình là tìm thấy tế bào lympho chưa trưởng trong máu ngoại vi Số lượng bạch cầu trong máu ngoại vi có thể thấp hoặc cao và ở khoảng 15 – 20% trẻ

em có số lượng bạch cầu cao hơn 50 G/L Kiểm tra tủy xương được tiến hành

để thiết lập chẩn đoán và chọc dịch não tủy được tiến hành ở thời điểm chẩn đoán ban đầu để tìm tế bào ung thư trong dịch não tủy (BCC thâm nhiễm thần kinh trung ương)

AML chiếm 15 – 20% BCC mới chẩn đoán AML phổ biến hơn 1 chút ở trẻ sơ sinh và trẻ vị thành niên và tỉ lệ mắc cao ở trẻ mắc hội chứng Down

Triệu chứng bao gồm da xanh, niêm mạc nhợt, mệt mỏi, xuất huyết và sốt Sự thâm nhiễm cơ quan ít phổ biến hơn ở AML Số lượng bạch cầu ban đầu trong AML thường nhỏ hơn 50 G/L nhưng một số trường hợp số lượng bạch cầu tăng rất cao (> 100 G/L, khoảng 20% trường hợp mắc AML) Một lần nữa, kiểm tra tủy xương là xét nghiệm sử dụng để thiết lập chẩn đoán và chọc dịch não tủy được sử dụng để xác định sự thâm nhiễm thần kinh trung ương ở thời điểm chẩn đoán

1.2 Chẩn đoán và đánh giá nguy cơ bệnh bạch cầu cấp ở trẻ em

BCC là bệnh lí ác tính toàn thân do rối loạn quá trình điều hòa, sự tăng lên của dòng tế bào lympho chưa trưởng thành hoặc tế bào gốc dòng tủy bị chặn ở một giai đoạn của quá trình biệt hóa

Trong ALL, các tiêu chí khác nhau đã được sử dụng để đánh giá nguy cơ

và phân tầng điều trị Tại Bệnh viện nghiên cứu trẻ em ở thành phố Jude, sự bất thường di truyền của tế bào bạch cầu (đặc điểm về gen), tình trạng thần kinh trung ương và đáp ứng điều trị với giai đoạn cảm ứng là yếu tố chính được sử dụng để phân tầng nguy cơ Đặc điểm về gen của các tế bào bạch cầu được sử dụng trong phân tầng nguy cơ bao gồm sự chuyển đoạn t (9;22) (nhiễm sắc thể Philadelphia) với sự hợp nhất của BCR – ABL, chuyển đoạn t (1;19) với sự hợp nhất E2A-PBX1, t (4;11) với sự hợp nhất MLL – AF4, chuyển đoạn t (12;21) với sự hợp nhất TEL – AML1, đa bội thể (> 50 nhiễm sắc thể) và thiểu bội (< 45 nhiễm sắc thể)

Kiểm tra dịch não tủy ở thời điểm chẩn đoán để xác định sự hiện diện của tế bào ung thư trong hệ thần kinh trung ương là yếu tố quan trọng trong chỉ định trị liệu trực tiếp ở thần kinh trung ương ở trẻ em mắc BCC Nhiều trẻ

em có tế bào blast ở trong dịch não tủy mà không có triệu chứng trong khi bệnh lí thần kinh có thể biểu hiện với triệu chứng lâm sàng là kích thích, đau đầu, thỉnh thoảng nôn vọt, co giật hoặc tăng cân bất thường Bệnh nhân bị thâm nhiễm thần kinh trung ương có thể có biểu hiện liệt dây thần kinh sọ

(thường là dây VII, dây VI hoặc dây III) [5] Bệnh lí thần kinh trung ương tiến triển có thể biểu hiện với phù nề và bệnh võng mạc lan tỏa Định nghĩa quốc tế về sự thâm nhiễm thần kinh trung ương là sự hiện diện của tế bào

dây thần kinh sọ Hiện tại hệ thống phân loại quốc tế cho thâm nhiễm thần kinh được đề xuất bởi bệnh viện nghiên cứu trẻ em ở Jude (bảng 1) [6] Thâm nhiễm thần kinh trung ương biểu hiện ở 3% trẻ em ở thời điểm chẩn đoán

Bảng 1: Phân loại trạng thái thần kinh

Phân loại Tế bào blast trong

dịch não tủy

Số lượng bạch cầu (tế bào/l)

Chạm ven trong quá trình

*Chạm ven trong quá trình chọc dịch não tủy với tế bào hồng cầu ≥ 10/l Phân tích tủy xương để đánh giá tồn dư tối thiểu (MRD) sau thuyên giảm giai đoạn cảm ứng được sử dụng để đánh giá nguy cơ và trị liệu tiếp theo sau khi bệnh thuyên giảm Nguy cơ tái phát của AML cũng được đánh giá bởi bất thường di truyền và sự thuyên giảm sau giai đoạn cảm ứng

1.3 Điều trị bệnh bạch cầu cấp ở trẻ em

Các kĩ thuật điều trị hiện tại cho ALL phần lớn chủ yếu là hóa trị liệu toàn thân Để đưa đến hiệu quả, sự thuyên giảm kéo dài và tỉ lệ sống sót chung ở bệnh nhân ALL phụ thuộc phần lớn vào tác dụng đích của liệu pháp hóa trị liệu, đáng chú ý nhất là thần kinh trung ương Bệnh nhân ALL – nguy

cơ thường có thể dự đoán tỉ lệ sống sót không bệnh tốt hơn 90%, và những bệnh nhân ALL – nguy cơ cao có thể dự đoán 60 – 80% sống sót lâu dài

Trị liệu của ALL bao gồm 4 giai đoạn điều trị với độ mạnh của mỗi giai đoạn được xác định bởi phân tầng nguy cơ Chúng bao gồm giai đoạn cảm ứng (tấn công), giai đoạn củng cố, giai đoạn tái tấn công và giai đoạn duy trì Tiêm hóa chất nội tủy là một phần của tất cả các giai đoạn Khoảng 5 – 8% bệnh nhân ALL nguy cơ cao được điều trị với cấy ghép tủy

Tiêm hóa chất cytarabine nội tủy đã đạt được nồng độ trong dịch não tủy nhưng không có tác dụng toàn thân Tiêm nội tủy MTX hoặc bộ ba MTX, cytarabine và hydrocortison có thể được áp dụng lúc chẩn đoán Tuy nhiên, sự biểu hiện của suy thận (thường xảy ra ở thời điểm chẩn đoán) làm giảm sự thanh thải MTX và dẫn đến nhiễm độc Ở nhiều bệnh nhân, nồng độ MTX trong máu phải được thải ra ngoài và sử dụng leucovorin giải độc

Sau giai đoạn cảm ứng thành công, giai đoạn củng cố được sử dụng liều

nguy cơ chuẩn và nguy cơ cao Uống hàng ngày 6 – mercaptopurine (50mg/

trai và 2,5 năm với trẻ gái Điều trị tái tấn công là một phần không thể thiếu trong điều trị ALL và sử dụng ở 2 tuần là tuần 7 và tuần 17 sau khi kiểm tra tủy xương để đánh giá sự thuyên giảm bệnh

kì vị trí nào trong cơ thể nhưng thường xảy ra ở vùng đầu, cổ và cột sống Hình ảnh cắt lớp vi tính (CT) và cộng hưởng từ (MRI) của vùng ảnh hưởng thường cho thấy sự tập trung cao tế bào bạch cầu non Ở cả AML và ALL, tích cực điều trị với hóa chất thường gây ra ly giải nhanh của khối u Xạ trị và/ hoặc phẫu thuật thường dùng để điều trị bệnh nhân có triệu chứng Di chứng dài hạn có thể xảy ra nhưng điều trị tích cực khối u cho phép hồi phục hoàn toàn về chức năng Chú ý rằng hình ảnh tăng tập trung bạch cầu non có thể là biểu hiện của tái phát AML và ALL

Tình trạng ứ bạch cầu (ứ đọng bạch cầu non trong hệ thống vi tuần hoàn) phổ biến ở AML hơn ALL Ứ bạch cầu có thể dẫn đến tử vong do xuất huyết não hoặc xuất huyết phổi khi không chẩn đoán và điều trị kịp thời [7] Hội chứng nhồi máu não đa ổ ở một bên bán cầu đã được quan sát thấy ở bệnh nhân ung thư có biểu hiện của tình trạng đông máu nội mạc lan tỏa (D.I.C) [8]

Tại bệnh viện Jude, trong một nghiên cứu thấy rằng bạch cầu tăng rất cao được xác định trong 178 trường hợp (8% trong nhóm bệnh nhân ALL) với bạch cầu > 200 G/L Bốn bệnh nhân trong nhóm đó với bạch cầu > 400 G/L có biểu hiện xuất huyết ở thần kinh trung ương Ở nhóm bệnh nhân này,

16 bệnh nhân có biến chứng thần kinh và 12 bệnh nhân có triệu chứng lúc chẩn đoán Biến chứng nghiêm trọng của ứ bạch cầu thường không phổ biến ở trẻ ALL [9] Triệu chứng của tình trạng ứ bạch cầu có thể đa dạng từ ngủ gà đến sững sờ Ứ bạch cầu điển hình xảy ra khi bạch cầu tăng rất cao nhưng cũng có thể xảy ra khi số lượng bạch cầu thấp hơn phản ánh yếu tố chưa xác định và tương tác giữa bệnh, mô và nội mạc Thiếu oxy và huyết khối có thể

xảy ra sau đó, muộn hơn có thể dẫn đến xuất huyết não nhu mô [hình 1]

Hình ảnh được xác định khi có triệu chứng thần kinh khu trú, gợi ý xuất huyết trong nhu mô não Điều trị hỗ trợ bao gồm bù nước, phòng ngừa hội chứng ly giải u và D.I.C và sau đó có thể điều trị giảm nhanh bạch cầu gồm hóa trị liệu

cảm ứng, có thể thay máu (ở trẻ rất nhỏ) [hình 2] Tại bệnh viện Jude, thay

máu được tiến hành ở bệnh nhân ALL với số lượng bạch cầu > 400 G/L và ở bệnh nhân AML với bạch cầu > 100 G/L Tuy nhiên giá trị của quy trình này không được chứng minh trong một thử nghiệm nào

Hình 1: Trẻ sơ sinh được chẩn đoán ALL biểu hiện co giật Số lượng bạch

cầu là 75 G/L và tiểu cầu 3 G/L Hình ảnh CT (trái) và MRI (T2 ở giữa, T1 bên phải) chụp cách nhau 72 giờ Xuất huyết được cho là thứ phát sau tăng bạch cầu và giảm tiểu cầu

Hình 2: Trẻ nam 18 tuổi có tình trạng tăng bạch cầu (409 G/L) và giảm tiểu

cầu (34 G/L), vào viện với triệu chứng mất thị lực trung tâm mắt trái, đau đầu

Hình ảnh CT với xuất huyết não và xuất huyết tiểu não

2.2 Ảnh hưởng của điều trị bệnh bạch cầu cấp lên hệ thần kinh trung ương

2.2.1 Nhiễm độc thần kinh trung ương do methotrexat

MTX là một chất tác dụng chống chuyển hóa, thường dùng điều trị trong bệnh ALL cả trong liệu pháp toàn thân hay tiêm nội tủy Độc tính cấp của thuốc được biết là ức chế tủy, viêm niêm mạc, độc trên thận, gan và trên thần kinh MTX là chất thương tự folate và tác dụng ức chế men dihydrofolat reductase, dẫn đến ức chế quá trình chuyển hóa folate thành tetrahydrofolate,

ức chế sự nhân lên của tế bào MTX có thể vượt qua hàng rào máu não Tuy nhiên thuốc vẫn được tiêm nội tủy ở trẻ em ALL để kiểm soát biến chứng thần kinh trung ương Bắt đầu từ những năm 1990, một vài trường hợp báo cáo MTX gây ra triệu chứng giống đột quỵ cấp Bệnh nhân thường biểu hiện điển hình với dấu hiệu thần kinh khu trú như liệt nửa người, mất ngôn ngữ [9] Rất hiếm tiêm hóa chất nội tủy có thể dẫn đến liệt hai chi dưới và biểu

hiện bàng quang thần kinh [hình 3] Trong khi cơ chế chính xác mà MTX gây

ra những thay đổi chưa được biết rõ, một vài giả thuyết cho rằng nó có thể liên quan với tình trạng bất thường tưới máu thoáng qua và bệnh lí mạch máu nhỏ, có thể liên quan đến mức tăng homocystein

Hình 3: Bệnh lý tủy sống do MTX Trẻ nữ 7 tuổi điều trị ALL 2 năm trước

đó, sau đó bị tái phát ở thần kinh trung ương và được điều trị xạ trị sọ não và

5 đợt tiêm MTX nội tủy Sau đó bệnh nhân xuất hiện yếu 2 chi dưới và tiểu

tiện không tự chủ Hình ảnh MRI ban đầu của cột sống bình thường Hình a:

Trên chuỗi xung T2W, không tiêm thuốc thu được sau 2 tuần triệu chứng vẫn kéo dài chỉ ra tăng tín hiệu trên T2 kéo dài ở mặt lưng của tủy sống ngực

Hình b-e: chuỗi xung T2W không tiêm thuốc (b), T1W có tiêm thuốc (c), T2

không tiêm thuốc trên mặt phẳng axial (d), hình ảnh trên T1W tiêm thuốc trên mặt phẳng axial (e) sau 6 tuần vẫn biểu hiện liệt

Hình ảnh điển hình trên chuỗi xung khuếch tán (DW) cho phép chẩn đoán, đó là khu vực hạn chế khuếch tán trong vùng chất trắng mà tương ứng với vùng biểu hiện lâm sàng của dấu hiệu thần kinh khu trú, thường không

thấy bất thường trên T2W, FLAIR hoặc tăng tín hiệu trên T1W [hình 4] Khả

năng đảo ngược nhanh chóng của những tổn thương trên chuỗi xung DW không có dấu hiệu thần kinh khu trú kéo dài trên lâm sàng ở hầu hết bệnh nhân cho thấy hạn chế khuếch tán tạm thời trên chuỗi xung DW mà tế bào chết có thể hồi phục