Xác định tỷ lệ suy tuyến giáp trên bà mẹ mang thai đến khám và quản lý thai nghén tại bệnh viện phụ sản hải phòng

Kháng thể tuyến giáp được tìm thấy khoảng8-14% phụ nữ trong độ tuổi sinh đẻ và viêm tuyến giáp tự miễn mãn tính lànguyên nhân chính của suy tuyến giáp khi mang thai [2,3].. Ảnhhưởng này

MỞ ĐẦU

Suy tuyến giáp là tình trạng giảm chức năng tuyến giáp gây hậu quảlàm giảm sản xuất hormon dưới mức bình thường Bệnh tuyến giáp là bệnh lýnội tiết tương đối hay gặp, đứng thứ 2 sau bệnh đái tháo đường đối với phụ nữ

ở lứa tuổi sinh sản [1] Khi mang thai, hoạt động chức năng và kích thước củatuyến giáp tăng lên Do đó, quá trình mang thai được coi như là test kiểm trađánh giá tình trạng tuyến giáp Ở những người phụ nữ có kháng thể khánggiáp hay có tình trạng thiếu iod sẽ dẫn đến bệnh lý suy tuyến giáp khi mangthai[1] Tỷ lệ suy tuyến giáp lâm sàng khi mang thai là 0,3-0,5% và suy tuyếngiáp cận lâm sàng tỉ lệ là 2-3% Kháng thể tuyến giáp được tìm thấy khoảng8-14% phụ nữ trong độ tuổi sinh đẻ và viêm tuyến giáp tự miễn mãn tính lànguyên nhân chính của suy tuyến giáp khi mang thai [2,3] Bệnh suy tuyếngiáp ở người mẹ mang thai không điều trị là nguy cơ cao gây sảy thai, đẻ non,rau bong non, thai lưu, bệnh viêm tuyến giáp sau đẻ Còn với thai nhi và trẻ

sơ sinh, đó là nguy cơ gây trẻ nhẹ cân, kém phát triển thần kinh và bệnh tuyếngiáp bẩm sinh… [1, 4] Vì vậy, việc phát hiện sớm bệnh lý tuyến giáp ở phụ

nữ mang thai là rất cần thiết trong giai đoạn thai sản [5]

Tuy nhiên, những rối loạn chức năng tuyến giáp thường xảy ra rất kínđáo ở người mang thai, trên lâm sàng rất khó phát hiện, nhưng có thể đượcchẩn đoán bằng những xét nghiệm cận lâm sàng Trên thế giới đã có nhiềunghiên cứu về những biến đổi sinh lý, bệnh lý, các yếu tố cận lâm sàng tuyếngiáp ở từng giai đoạn thai kỳ và giai đoạn sau đẻ nhằm mục đích chẩn đoánsớm và có những hướng điều trị cho các rối loạn chức năng tuyến giáp Cáchormone tuyến giáp: TSH, FT4, Thyroid peroxidase Antibodies (Ab- TPO)…trong huyết thanh thai phụ rất có ý nghĩa trong việc chẩn đoán sớm và theodõi bệnh lý suy giáp và suy giáp do bệnh tự miễn tuyến giáp[6] Nồng độ TSHhuyết thanh tăng, FT4 có thể giảm hoặc bình thường và Ab-TPO dương tính

có mối liên quan tương đối rõ mà nhiều tác giả đã nhận thấy trong bệnh viêmtuyến giáp tự miễn dẫn đến suy tuyến giáp trong và sau đẻ

Với sự tiến bộ của y học hiện đại, ngành sản phụ khoa và nội tiết đã tối

ưu hóa việc quản lý và điều trị những trường hợp suy tuyến giáp ở phụ nữmang thai Trong những năm qua, vẫn còn nhiều tranh luận về việc kiểm trasàng lọc thường quy rối loạn tuyến giáp hay chỉ sàng lọc ở nhóm phụ nữ cónguy cơ cao Tuy nhiên suy giáp lâm sàng ở phụ nữ mang thai cần phải đượcchẩn đoán sớm để điều trị trong thai kỳ, tránh tai biến cho cả mẹ và thai nhi

Hiện nay có rất ít các nghiên cứu về tình hình suy tuyến giáp ở phụ nữmang thai tại Việt Nam Do đó, chúng tôi thực hiện đề tài này với mục đích:

1 Xác định tỷ lệ suy tuyến giáp trên bà mẹ mang thai đến khám và quản lý thai nghén tại Bệnh viện Phụ Sản Hải phòng

2 Nghiên cứu mối liên quan giữa nồng độ TSH, FT4, Ab-TPO với một

số biến chứng hay gặp trên bà mẹ mang thai bị suy giáp.

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU

1 TUYẾN GIÁP VÀ CHỨC NĂNG

1.1 Sơ lược cấu trúc tuyến giáp

Tuyến giáp là tuyến nội tiết lớn nhất của cơ thể, nằm ở phần trước của

cổ, ở trước các vòng sụn khí quản trên và hai bên thanh quản, ngang mức cácđốt sống cổ 5, 6, 7 và ngực 1 Là tuyến có nhiều mạch máu, có màu nâu đỏ.Tuyến giáp ở phụ nữ thường to hơn nam giới và to lên trong thời kỳ kinhnguyệt và thai nghén [5]

Hình 1 Hình ảnh vị trí và cấu trúc của tuyến giáp trạng

(Aslat giải phẫu)

- Tuyến giáp gồm hai thùy nối với nhau bởi thùy hình tháp, khu trú ởvùng giữa cổ Thùy phải to hơn thùy trái Hai thùy của tuyến giáp có khối

lượng khoảng 20-30 gram, dài 4cm dày từ 2-2,5 cm Về mô học, tuyến giápđược tạo thành bởi hai loại tế bào: tế bào nang và tế bào quanh nang.

- Tế bào nang: tế bào nang là đơn vị tổng hợp và bài tiết ra hormon tuyếngiáp: thyroxin và triiodothyronin Mỗi nang có hình cầu bao bọc một chấtkeo Chất keo gồm chủ yếu là thyroglobulin (TG), tiết ra bởi tuyến giáp.Thyroglobulin là một glucoprotein chứa iod, và là cơ chất quan trọng cho sựgắn iod vào tyrosin trong quá trình tổng hợp hormon tuyến giáp Ngoài ra,chất keo còn chứa một lượng nhỏ thyroalbumin chứa iod

- Tế bào quanh nang hoặc tế bào C: tế bào C khu trú ở giữa các nanghoặc gắn liền với các nang Tế bào C sản xuất ra calcitonin, một hormonpeptid có vai trò trong sự điều hòa calci cơ thể

1.2 Sự tổng hợp và bài tiết hormone của tuyến giáp

Tuyến giáp tổng hợp các iodothyronin từ iod và một acid amin (chủyếu là thyroxin) Nhiều halogen tập trung ở giáp trạng (Cl, Mn, I…)nhưng chỉ I tiến vào hợp chất hữu cơ, do sự phân công hóa của tế bào [7]

1.2.1 Tổng hợp hormon tuyến giáp [2, 3, 4]:

Sự tổng hợp hormon tuyến giáp có 4 giai đoạn:

* Giai đoạn 1: Thu nhận và cô đặc iodua bởi tế bào tuyến giáp:

Iod được đưa vào cơ thể qua thức ăn và nước uống (khoảng 50 200mg/ ngày) Iod được hấp thụ bởi ruột dưới dạng iodua (I-) và nhanh chóngđược gắn vào tuyến giáp Tuyến giáp giữ khoảng 100mg iod/ 24h, tức là 25gtuyến giáp (xấp xỉ 1/ 300 trọng lượng cơ thể) giữ 1/ 3 lượng iod toàn phần của

-cơ thể Giai đoạn này được kích thích bởi TSH và thioure, bị ức chế bởi cácanion: thyocianat (SCN-) và clorat (ClO4-)

* Giai đoạn 2: Oxy hoá Iod:

2 peroxidase 2 e I I

(iod phân tử)

Quá trình được xúc tác bởi peroxidase màng Các chất thioure,thiouracil và các anion cyanua CN- ức chế hoạt động của enzym, do đó có tácdụng ngăn chặn quá trình oxy hóa iodua

* Giai đoạn 3: Gắn iod phân tử vào thyroglobulin

Thyroglobulin là chất keo, chủ yếu là glycoprotein, iod được gắn vàonhững gốc tyrosin của thyroglobulin tạo MIT và DIT dưới tác dụng xúc táccủa iodua peroxidase

Sau đó sự ngưng tụ của hai phân tử DIT tạo thành T4, ngưng tụ 1 phân

tử DIT với 1 phân tử MIT tạo thành T3 trên phân tử thyroglobulin

1.2.2 Thoái hoá hormon tuyến giáp [3]

Quá trình thoái hóa hormon tuyến giáp xảy ra ở nhiều mô nhưgan, thận… Các giai đoạn thoái hóa gồm:

• Khử iod nhờ xúc tác của thyroxin dehalogenase

• Khử amin, khử carboxyl, rồi liên hợp chứa phenol với acidglucuronic và acid sulfuric

+ Các sản phẩm liên hợp được tạo thành ở gan, theo đường mật đổxuống ruột Vi khuẩn ruột có enzym glucuronidase phân hủy sản phẩm liênhợp, giải phóng hormon giáp trạng và một phần hormon ở dạng tự do nàyđược tái hấp thu nhờ chu trình ruột gan

+ Quá trình thoái hóa gốc alanyl qua các bước khử amin, khử carboxyltạo những sản phẩm không có tác dụng sinh học [3].

Enzym peroxidase tác động vào quá trình chuyển iodua thành iod phân

tử và quá trình gắn iod phân tử vào thyroglobulin Bình thường thì không cókháng thể kháng peroxidase trong cơ thể Khi xuất hiện kháng thể này, nó cóthể làm thay đổi quá trình chuyển hóa các hormon tuyến giáp Nếu cơ thểkhông điều chỉnh được sẽ dẫn đến rối loạn chuyển hóa và gây hậu quả làcường giáp hoặc suy giáp do nguyên nhân tự miễn

Hình 2 Chuyển hóa hormon giáp trạng [3]

Iod thức ăn

I

-MIT TG

DIT TG Khử Iod

Ngoài tế bào

Thyroglobulin

T3 T4Thyroglobulin

Iodua peroxidase

Tuyến giáp

Tổ chức

TSH Peroxidase

2 CHỨC NĂNG SINH LÝ CỦA TUYẾN GIÁP KHI CÓ THAI

Chức năng tuyến giáp bị ảnh hưởng sâu sắc từ quá trình mang thai Ảnhhưởng này là do sự thay đổi chuyển hóa liên quan đến tình trạng mang thai:những thay đổi trong tuyến giáp loại protein vận chuyển đặc biệt trong TBG,các tác động của hormon hCG đến tuyến giáp của mẹ, sự gia tăng trong nhucầu iod, vai trò của deiodinase rau thai, và những thay đổi trong cơ chế tựmiễn dịch[8] Những sự kiện này xảy ra ở các thời điểm khác nhau trong quátrình mang thai, dẫn đến hiệu ứng phức tạp có thể chỉ thoáng qua hoặc tồn tạicho đến khi chuyển dạ đẻ Do đó, mang thai là một thử nghiệm thực tế chứcnăng của tuyến giáp[9]

2.1 Hormon vận chuyển protein tuyến giáp:

Hormon tuyến giáp vận chuyển trong huyết tương chủ yếu gắn vớiprotein, chỉ 0,04% của T4 và 0,4% của T3 dưới dạng tự do là FT4 và FT3,nhưng chỉ T3 có tác dụng lên tế bào đích[10]

Hormon tuyến giáp được vận chuyển trong máu nhờ: TBG (thyroxinbinding globulin), TGPA (thyroxin binding prealbumin) còn gọi làtransthyretin, và albumin[11]

* TBG: Nồng độ TBG huyết tương khoảng 15-30 µg/ ml (280 – 560nmol/ L) được tổng hợp ở gan Trong thời kỳ thai nghén nồng độ estrogentăng sẽ làm tăng sialic acid trong phân tử TBG, làm giảm sự chuyển hóa dẫnđến tăng TBG trong huyết tương Mỗi phân tử TBG có một vị trí kết hợp cho

T3 và T4, TBG vận chuyển 70% hormon tuyến giáp lưu hành trong máu Khi

bị bão hòa, nó có thể vận chuyển 20 µg / dL hormone T4[12] Ở phụ nữ mangthai, TBG huyết thanh tăng mạnh vài tuần sau khi bắt đầu mang thai và đạtngưỡng cao nhất vào giữa thời kì mang thai, cao hơn 2,5 lần so với giá trị banđầu [13] Sau đó, nồng độ TBG vẫn ổn định cho đến khi sinh (hình 3) [14]

Thiếu TBG bẩm sinh (tỷ lệ 1/ 2500 trẻ sơ sinh) làm nồng độ T4 và T3huyết thanh giảm nhưng FT4 và FT3 bình thường, vì thế trẻ không bị suygiáp[15].

Trong bệnh tăng TBG bẩm sinh, nồng độ T4 và T3 huyết thanh tăng,nhưng fT4 , FT3 và TSH huyết thanh cũng vẫn bình thường[16]

Ngoài ra, androgen và glucocorticoid làm giảm TBG Một số thuốcnhư salicylate, phenylbutazone, diazepam có thể kết hợp với TBG do cạnhtranh với T3 và T4

Nồng độ TBG huyết thanh cũng có thể tăng trong bệnh viêm gan cấp,suy giáp Nồng độ này cũng có thể giảm trong hội chứng thận hư, xơ gan,thiếu protein, cường giáp…

* TBPA (tiền albumin kết hợp thyroxin): nồng độ trong huyết tươngkhoảng 120 – 240 mg/ L, liên kết với 10% T4 lưu hành trong máu, liên kết với

T3 kém hơn 10 lần so với T4

Sự phân ly T4 và T3 từ TBPA rất nhanh, vì thế TBPA là nguồn cungcấp T4 nhanh nhất[17]

Tăng TBGA có tính chất gia đình và gặp ở bệnh nhân bị ung thư tụy

* Albumin: allbumin có nồng độ cao trong huyết tương và vận chuyển15% lượng T4 và T3 Sự phân ly nhanh của T3 và T4 từ albumin làm cho chấtvận chuyển này đóng vai trò quan trọng trong sự cung cấp hormone giáp trạngdạng tự do cho các tổ chức

Giảm albumin máu trong xơ gan, hội chứng thân hư thường gây giảm

T4 và T3 toàn phần, nhưng lượng FT3, FT4 vẫn bình thường[18]

Chứng tăng thyroxin do rối loạn albumin máu mang tính chất gia đình(bệnh lý di truyền), nhưng chỉ gây tăng T4 toàn phần còn nồng độ FT4 và T3trong máu vẫn bình thường[19]

Hình 3 Sự thay đổi nồng độ hormone tuyến giáp và hormone thai kỳ

theo tuổi thai [14]

2.2 Hormone tuyến giáp

2.2.1 Hormone tuyến giáp (T3, T4)

Trong thời kì mang thai, hormone tuyến giáp (T3, T4) tăng do sự giatăng TBG Trong đó, T4 gắn kết với TBG tăng cao hơn gấp 20 lần so với T3gắn với TBG Hormon T4 tăng lên nhanh chóng và rõ rệt từ tuần 6 đến tuầnthứ 12 của thai kỳ và sau đó tiến triển chậm hơn, cho đến khi nó ổn định xungquanh ở giai đoạn giữa của thai kì, trong khi T3 tăng dần hơn

2.2.2 Hormone tuyến giáp tự do( FT3, FT4 )

Quá trình mang thai dẫn đến sự gia tăng tỉ lệ gắn kết của hormonetuyến giáp với TBG Để duy trì cân bằng nội môi, có sự gia tăng FT3, FT4trong sản xuất hormone tuyến giáp dự kiến Tăng cường sản xuất cáchormone này được quy định chủ yếu thông qua cơ chế phản hồi ngược của

trục hạ đồi- tuyến yên-tuyến giáp Tuy nhiên, ở phụ nữ mang thai khỏe mạnh(không có tự miễn dịch hoặc bệnh lý tuyến giáp do thiếu iod, nồng độ TSHbình thường) người ta nhận thấy có sự biến động khác nhau của FT3 và FT4trong giai đoạn đầu của thời kì mang thai Ở quý 1 của quá trình mang thai, FT4tăng thoáng qua để đáp ứng với đỉnh cao của nồng độ hCG Sự gia tăng mứcFT4 là hoàn toàn độc lập với sự giảm sản xuất TSH trong giai đoạn này [20].

Trong nửa sau của thai kỳ, các nghiên cứu gần đây theo chiều dọc dựatrên phương pháp đáng tin cậy, được thực hiện trên một số lượng lớn phụ nữmang thai không thiếu iod, đã cho thấy mức độ FT3, FT4 trong huyết thanhthấp hơn trung bình từ 10-15% so với đối tượng nữ không mang thai[21]

2.2.3 Vai trò của rau thai trong trao đổi chất ngoại vi của FT3 và FT4

Có ba enzyme xúc tác deiodination của hormone tuyến giáp Loạideiodinase I, được sản xuất bởi deiodination của T4, chịu trách nhiệm sảnxuất hầu hết các hormone T3 lưu thông trong máu Loại deiodinase II, đượctìm thấy trong các mô nhất định (tuyến yên, não, mô mỡ nâu) và cũng cótrong rau thai Hoạt động của nó tăng lên khi T4 giảm Vì vậy, nó đảm bảoviệc duy trì sản xuất hormone T3 trong rau thai khi mức độ T4 mẹ giảm [22].Loại deiodinase III hoạt động rất tích cực trong quá trình phát triển của thainhi Nó chuyển đổi T4 trở thành T3 và T3 chuyển thành T2 và làm tăng đáng

kể hormone tuyến giáp[23] Do đó, rau thai là một rào cản có chọn lọc chocác thành phần khác nhau của quá trình chuyển hóa tuyến giáp: nó quy địnhchuyển FT3, FT4 bằng cách deiodinases, cho phép chuyển iod từ mẹ cho thainhi và không cho TSH qua rau thai

2.3 Sự điều hòa bài tiết hormon tuyến giáp bởi trục hạ đồi-tuyến

yên-tuyến giáp trong thời kỳ mang thai và ảnh hưởng của hCG

Sự hoạt động của tuyến giáp được kiểm soát bởi vùng dưới đồi, thùy

trước tuyến yên và bản thân tuyến giáp Cơ chế này gọi là cơ chế điều hòangược (cơ chế feedback)

● TRH (hormon giải phóng TSH) vùng dưới đồi:

TRH được tổng hợp bởi các neuron ở nhân trên thị và thất bên, sau đóđược dự trữ ở vùng lồi giữa của vùng dưới đồi và được vận chuyển qua hệthống tĩnh mạch cửa yên, đến tiền yên, làm nhiệm vụ kiểm soát sự tổng hợp

và giải phóng TSH[24]

Ở tiền yên, TRH liên kết với thụ thể màng đặc hiệu của các tế bàohướng tuyến giáp và tế bào tiết prolactin, làm kích thích tổng hợp và giảiphóng TSH và prolactin

Sự gia tăng hormone làm giảm số lượng thụ thể TRH, giảm đáp ứngTRH Chất estrogen làm gia tăng thụ thể TRH, tăng nhạy cảm của tuyến yênvới TRH

TRH tác dụng tại tuyến yên theo 2 cách:

- Kích thích kho dự trữ giải phóng hormone

- Kích thích các gen hoạt động làm tăng tổng hợp hormone

Sau khi liên kết với thụ thể ở tế bào tiền yên, TRH làm hoạt hóa protein

G, chất làm hoạt hóa phospholipase C để thủy phân photphatidylinositol 4,5biphosphate (PIP2) thành inositol 1, 4, 5 triphophat (IP3) IP3 kích thích phóngthích Ca2+ nội bào làm giải phóng hormone Đồng thời có sự sinh ra 1,2diacyglycerol (1,2 DG), chất hoạt hóa prrotein kinase C Tăng Ca2+ và proteinkinase C làm tăng sự sao chép[25]

TRH còn kích thích sự glucosyl hóa (glycosylation) của TSH, cần thiếtcho tác dụng sinh học của hormon này

T3 ức chế trực tiếp sự sao chép gen prepro TRH cũng như tổng hợpTRH ở vùng dưới đồi Vì T4 biến thành T3 trong neuron tạo chất peptid, điềunày cũng làm ức chế TRH

TRH được chuyển hóa nhanh với thời gian bán hủy 5 phút khi truyềntĩnh mạch, nồng độ TRH rất thấp từ 25-100pg/ml

Sự tiết TSH do TRH dao động trong ngày và tăng cao vào lúc nửa đêmcho đến 4 giờ sáng, không liên quan đến giấc ngủ, bữa ăn, hoặc sự tiết của cáchormon tuyến yên khác

Ở bệnh nhân suy giáp có biên độ và cường độ TSH dài hơn bìnhthường, trong cường giáp thì ngược lại Nhịp tiết này được kiểm soát bởi nhịpkhởi động thần kinh vùng dưới đồi gây tổng hợp TRH ở các nhân trên thị vànão thất bên ở động vật và trẻ sơ sinh, thời tiết lạnh làm tăng TRH và TSH

TRH tăng tiết khi T4 và T3 giảm TRH giảm tiết khi gia tăng T4 hoặc T3,hoặc dùng chất ức chế

•TSH của thùy trước tuyến yên (hormon giải phóng hormon giáp trạng):Thuỳ trước tuyến yên tiết TSH (thyroid stimulating hormon) kíchthích các giai đoạn tổng hợp hormon tuyến giáp và làm các túi tuyến có tácdụng bài tiết [1]

TSH là một glycoprotein có TLPT = 28.000 với 201 gốc acid amin (ở

người) [23] Ngày nay, người ta biết rõ công thức của TSH là:

L- pyroglutamin - L- histidin - L- propylamid N [13]

TSH là yếu tố tiên phát kiểm soát sự phát triển tế bào giáp cũng như tổnghợp và tiết hormon giáp thông qua thụ thể TSH đặc hiệu ở màng tế bào tuyếngiáp và hoạt hóa cả hệ thống protein G adenyl cyclase – cAMP vòng vàphospholipase

Thụ thể TSH có một số vị trí liên kết không những cho TSH mà có thể chokháng thể kích thích và ức chế thụ thể TSH

+ Tác dụng của TSH trên tế bào tuyến giáp:

TSH tác động trên tế bào tuyến giáp thông qua hệ thống protein G adenyl cyclase – cAMP TSH cũng có tác dụng hoạt hóa hệ thốngphosphatidylinositol (PIP2) làm tăng Ca 2+ nội bào Tác dụng chính của TSH là:

Thay đổi hình thái tế bào giáp:

TSH làm tăng nhanh các giả túc ở bờ chất nhầy của tế bào, tăng phânhủy thyroglobulin Chất keo bị giảm, các giọt keo nội bào được tạo ra và sựtạo lập lisosom được kích thích, gia tăng thủy phân thyroglobulin[26]

- Phát triển tế bào: làm tăng kích thước tế bào giáp, tân sinh mao mạch,tuyến giáp lớn dần

- Chuyển hóa iod: TSH kích thích phần lớn các giai đoạn chuyểnhóa iod từ việc làm gia tăng sự bắt giữ và vận chuyển iod, cho đến làm tăngiod hóa thyroglobulin và tăng tiết hormon tuyến giáp Sự tăng AMP vòng làmtăng vận chuyển iod, trong khi thủy phân phosphatidylinositol (PIP2) và tăng

Ca2+nội bào sẽ kích thích sự iod hóa thyroglobulin

- Tăng RNA thông tin (mRNA) cho thyroglobulin và peroxidasekèm tăng kết hợp iod vào T1, T2, T3 và T4

- Tăng tiết T3 và T4 từ tuyến giáp, làm tăng hoạt động enzym 1-5'deiodinase để giữ lượng iod trong tuyến giáp

- TSH còn kích thích thu nhận thu nhận glucose, tiêu thụ oxy, sản xuất

CO2 và gia tăng sự oxy hóa glucose qua con đường hexosemonophosphate vàchu trình acid citric TSH còn làm tăng đổi mới phospholipid và kích thích tổnghợp tiền chất purin và pyrimidin, dẫn đến làm tăng tổng hợp DNA và RNA

+ Nồng độ TSH huyết tương:

Nồng độ TSH huyết tương từ 0,27-4,2 mUI/mL(theo hãng RocheDiagnostic), tăng trong suy giáp, giảm trong cường giáp nguyên phát vàquá tải hormone giáp nội hoặc ngoại sinh Thời gian bán hủy TSHkhoảng 3 phút, được sản xuất khoảng 40-150 mU/ngày

+ Kiểm soát tiết TSH tại tuyến yên: 2 yếu tố chính để kiểm soát sự tổnghợp và giải phóng TSH là:

- Nồng độ T3 ở trong nội bào tuyến yên hướng giáp, sẽ kiểm soát RNAthông tin để tổng hợp và giải phóng TSH

- TRH là chất kiểm soát sự gắn đường, hoạt hóa và phóng thích của TSH.

Sự tổng hợp và giải phóng TSH bị ức chế bởi nồng độ T3 và T4 cao, bịkích thích bởi nồng độ hormon tuyến giáp thấp

Một vài chất ức chế TSH như somatostatin, dopamin, chất đồng vận củadopamin (bromocriptine) và glucocorticoid

Bệnh lý cấp và mạn tính có thể ức chế tiết TSH và tiết trở lại khi lànhbệnh Mức độ của các tác dụng này khác nhau, các chất trên sẽ ức chế sự tiếtTSH nhưng nồng độ TSH trong huyết thanh vẫn có thể đo được Ngược lạicường giáp sẽ có thể ức chế tiết TSH hoàn toàn[27]

Tổn thương hủy hoại hoặc u vùng dưới đồi hay tiền yên có thể ảnhhưởng đến việc tiết TRH và TSH do hủy hoại các tế bào bài tiết Điều này làkết quả trong suy giáp thứ phát do có sự hủy tuyến yên hoặc suy giáp do hủycác tế bào thần kinh tiết TRH [5]

* Sự tiết TSH, TRH vẫn chủ yếu là chịu sự ảnh hưởng của nồng độhormone tuyến giáp lưu thông trong máu và iod vô cơ Nếu tốc độ tiếthormone tuyến giáp tăng 1,75 lần thì quá trình tiết TSH gần như triệt tiêu Tácđộng này sẽ giảm đi nếu trục dưới đồi – tuyến yên bị gián đoạn, chứng tỏ cơchế tác động ngược chủ yếu thông qua hormone tuyến giáp đến tuyến yên (tácđộng đến vùng dưới đồi yếu hơn)

Cơ chế điều hòa ngược đảm bảo nồng độ hormone tuyến giáp trongmáu tương ứng với tốc độ của các phản ứng trao đổi chất trong cơ thể

* Ngoài ra, còn có một số yếu tố khác ảnh hưởng đến việc sản xuấthormone tuyến giáp như:

- Các yếu tố tăng trưởng: insulin, IGF1 và EGF, các tác dụng nội tiếtcủa prostaglandin, cytokin có thể thay đổi phát triển tế bào tuyến giáp và sảnxuất hormon

- Vai trò của enzym khử iod tại tuyến yên và ngoại biên:

Enzym loại 2-5' deiodinase tại tuyến yên giúp biến đổi T4 thành T3trong não và tuyến yên, là nguồn cung cấp T3 chính của nội bào Hoạt độenzym này tăng lên trong suy giáp nhằm duy trì T3 nội bào trong khi nồng độ

T4 bị giảm

Trong cường giáp, sự giảm hoạt động của enzym này giúp dự phòng sựquá tải hormon trong tuyến yên và tế bào thần kinh Ngược lại, enzym loại 1-5' deiodinase bị giảm trong suy giáp để giữ T4, trong khi cường giáp hoạt độenzym này gia tăng làm tăng chuyển hóa T4 thành T3.

- Sự tự điều hòa của tuyến giáp được xác định như là khả năng củatuyến giáp thay đổi chức năng của nó để thích nghi với sự thay đổi iod màkhông phụ thuộc TSH tuyến yên Vì thế, tuyến giáp có thể tự tiết hormon bìnhthường với lượng iod được cung cấp đến vài miligam/ ngày

Sự thích nghi chính đối với sự giảm iod cung cấp là sự tổng hợp T3chiếm ưu thế hơn T4, làm tăng hiệu quả chuyển hóa của sự bài tiết hormon.Ngược lại, khi quá tải iod sẽ ức chế một vài chức năng tuyến giáp bao gồm sựvận chuyển iod, tạo cAMP, H2O2,tổng hợp và tiết hormon tuyến giáp, kết hợpTSH vào thụ thể và kháng thụ thể TSH

Một vài tác dụng này thông qua trung gian bởi sự tao acid béo iod hóatrong tế bào tuyến giáp…

- Điều hòa tự miễn: tế bào limpho B có khả năng tổng hợp kháng thểkháng thụ thể TSH, kháng thể này có thể hoặc ức chế tác dụng của TSH hoặctác dụng giống TSH nhờ sự kết hợp với các vị trí khác nhau trên thụ thể TSHtạo ra một dạng điều hòa tuyến giáp do hệ thống miễn dịch

Tóm lại, điều hòa tổng hợp và tiết hormon tuyến giáp được kiểm soátbởi 3 mức: vùng dưới đồi (TRH)- thùy trước tuyến yên (TSH)- tuyến giáp(các hormon giáp) [5]

Hình 4 Điều hòa bài tiết hormone tuyến giáp

Nhiều nghiên cứu trước đây đã kết luận rằng nồng độ estrogen caotrong thời kỳ mang thai có thể ảnh hưởng trục hạ đồi-tuyến yên-tuyến giáp ởcác cấp độ khác nhau

Ở phụ nữ mang thai bình thường không có yếu tố tự miễn dịch tuyếngiáp và những người sống trong khu vực có nguồn iod được cung cấp đủ thìnồng độ TSH huyết thanh ổn định khi so sánh với nhóm phụ nữ không mangthai Ngược lại, khi lượng iod bị hạn chế, sự gia tăng TSH huyết thanh trongthời kỳ mang thai phản ánh tình trạng tuyến giáp kích thích

Từ các trường hợp nhiễm độc tuyến giáp quan sát trong điều kiện bệnh

lý đi kèm người ta nhận thấy rằng có sự tăng cao nồng độ hCG trong máu[24] Vì vậy, nhiều nghiên cứu đã được tiến hành để làm rõ hơn về tác dụngthực sự của hCG đối với hormone tuyến giáp và hậu quả của nó đến tình trạngtăng tiết TSH Kết quả cho thấy có những thay đổi TSH và hCG trong huyết

thanh liên quan đến mối quan hệ tuyến tính giữa nồng độ hCG và FT4 tronggiai đoạn sớm thai kỳ ( hình 5) Như vậy, việc giảm TSH tương ứng của trụctuyến yên - tuyến giáp có liên quan với nồng độ nội tiết tố tuyến giáp tăngdưới sự kích thích của hCG

Hình 5 Mối tương quan của HCG và TSH (trên); Mối tương quan

của HCG và FT4(dưới) [18]

Hoạt động của hCG được giải thích bằng cấu trúc tương đồng giữa cácphân tử hCG và TSH, giữa LH / thụ thể hCG và TSH Do đó, hCG có thể liênkết với các thụ thể TSH của tế bào nang tuyến giáp và phát huy tác dụng kíchthích của nó[25] Tuy nhiên, hCG hoạt động như một yếu tố kích thích tuyếngiáp trong cơ thể Người ta ước tính rằng hCG lưu thông trong máu tăng10.000 mIU/ml sẽ làm tăng FT4 trung bình trong huyết thanh là 0,6 pmol/l(tức là 0.1 ng/dl) và làm giảm nồng độ TSH trong huyết thanh là 0,1mIU/ml[26] Do đó, một sự gia tăng thoáng qua nồng độ FT4 trong huyếtthanh ở quý 1 thai kì sẽ chỉ được quan sát thấy khi nồng độ hCG đạt hoặcvượt quá 50.000 -75.000 mIU/ ml[17].

2.4.Tác dụng của hormon giáp trạng

2.4.1 Tác dụng lên sự phát triển bào thai [5]

Tuyến giáp và hệ thống thuỳ trước tuyến yên liên quan đến TSH bắtđầu hoạt động từ tuần thứ 11, trước thời kỳ này tuyến giáp của bào thai khôngthu nhận iod phóng xạ Do nồng độ cao của enzym loại 3 - 5’ deiodinase củarau thai, hầu hết T3 và T4 của máu mẹ bị bất hoạt trong rau thai và rất íthormone giáp trạng FT3, FT4 đến tuần hoàn rau thai Chính lượng hormon tự

do từ máu mẹ tuy ít nhưng rất quan trọng cho sự phát triển sơ bộ của não Tuynhiên, sau 11 tuần, thai phát triển phụ thuộc vào hormone tuyến giáp của bảnthân nó

Những trường hợp thai nhi phát triển trong điều kiện không cóhormone tuyến giáp của thai tiết ra, sự phát triển não và hệ xương bị ảnhhưởng, hậu quả gây nên chứng đần độn, phát triển tinh thần chậm, người lùn

2.4.2 Ở trẻ em và người lớn [2,4, 5]:

Gần như tất cả các tế bào của cơ thể đều là tế bào đích của hormonetuyến giáp Hormone tuyến giáp tác động lên tốc độ tổng hợp và thoái hóa của

tất cả các enzym, do đó ảnh hưởng đến quá trình chuyển hóa glucid, lipid,protid, nước, điện giải, vitamin…

• Tác động lên chuyển hóa glucid: hormone tuyến giáp có tác dụng tănghấp thu glucose ở ruột, tăng phân huỷ glycogen

•Tác động lên chuyển hóa lipid: hormone tuyến giáp làm tăng phân huỷlipid nhất là triglycerid, phospholipid, cholesterol

•Tác động lên chuyển hóa protein: hormone tuyến giáp có tác dụng tăngtổng hợp protein do tác động trực tiếp đến sự hoạt hóa RNA polymerase hoặcgián tiếp qua kích thích bài tiết GH

•Hormone tuyến giáp cụ thể là T3 tăng tiêu thụ oxy và sản xuất nhiệtlượng thông qua sự kích thích Na-K-ATPase của các tổ chức, do đó làm tăngcường sử dụng oxy của cơ thể, tăng chuyển hóa cơ bản, có tác dụng sinhnhiệt

• Tác động lên sự chuyển hóa nước và điện giải:

+ Làm tăng thẩm thấu qua cầu thận, ưu thế tái hấp thu nước qua ốngthận, do đó tăng tiết niệu

+ Làm tăng bài tiết canxi trong nước tiểu và điều này giải thích sự mấtchất khoáng ở người cường giáp

• Tác động lên sự chuyển hóa vitamin:

+ Làm tăng chuyển hóa, nên trong cường tuyến giáp trạng tăng nhu cầuvitamin B

+ Thuận lợi cho chuyển hóa caroten thành vitamin

•Tác dụng lên sự phát triển:

Các hormone tuyến giáp trạng cần thiết cho sự phát triển của xương.Chúng có tác dụng chọn lọc lên sự phát triển của đầu xương và sự sinh cốt.Nếu thiếu hormone tuyến giáp sẽ dẫn tới chứng lùn ở trẻ em

Hormone tuyến giáp cũng đóng vai trò trong sự phát triển của răng

• Tác dụng tới nội tiết:

+ Hormone tuyến giáp trạng làm gia tăng đổi mới chuyển hóahormone và một số tác nhân dược lý Thời gian bán hủy của cortisol (bìnhthường 100 phút) chỉ còn 50 phút trong cường giáp và kéo dài đến 150 phúttrong suy giáp

+ Tăng tốc độ chuyển hóa glucose ở các mô, vì vậy gây tăng tiếtinsulin

+ Tăng chuyển hóa liên quan đến sự tạo xương, làm tăng nhu cầu PTH.+ Sự rụng trứng có thể bị ảnh hưởng trong cường giáp và suy giáp dẫnđến vô sinh, sảy thai…

+ Ở nam giới thiếu hormone tuyến giáp làm mất khả năng tình dục vàtăng hormone tuyến giáp có thể gây liệt dương…

+ Prolactin máu tăng lên khoảng 40% ở bệnh nhân suy tuyến giáp,nguyên nhân có thể do tăng giải phóng TRH

● Tác dụng lên các hệ thống khác:

- Tác dụng lên não: hormon tuyến giáp trạng cũng ảnh hưởng tớihoạt động chức năng của hệ thống thần kinh trung ương Ở người lớn, có thểgia tăng hoạt động trong cường giáp và chậm chạp trong suy giáp

- Tác dụng lên hệ thống tim mạnh: làm tăng nhịp tim, tăng cunglượng tim, tăng tốc độ tuần hoàn, tăng nhu cầu oxy ở cơ tim …

- Đối với hệ thống thần kinh thực vật: trên thực nghiệm hormonetuyến giáp làm tăng trả lời kích thích giao cảm hoặc tăng đáp ứng khi tiêmcatecholamine…

2.5 Iod sinh lý trong quá trình mang thai

Trong quá trình mang thai, chế độ ăn uống yêu cầu nồng độ iod cao hơn

ở phụ nữ không mang thai Ba cơ chế chính giải thích cho sự gia tăng này: giatăng trong sản xuất hormone tuyến giáp, tăng trong quá trình lọc iod qua thận,

do một phần iod lưu thông từ mẹ cho thai nhi thông qua rau thai Khi bắt đầuthai kỳ, nồng độ của iod qua cầu thận tăng 30% đến 50% [29], do đó làmgiảm nồng độ iod lưu hành trong huyết tương Điều này làm tăng giải phóngiod ở tuyến giáp lên đến 60 ml/mn (trong khi phụ nữ sau quá trình mang thaichỉ là 17 ml/mn)[30] Một nghiên cứu so sánh phụ nữ mang thai từ các quốcgia khác nhau đã chứng minh rằng nồng độ iod niệu trong quá trình mang thai

là khác nhau, điều này cho thấy sự khác biệt trong ngưỡng bài tiết thận[31] Ngoài sự tăng đào thải iod qua thận, tại thời điểm giữa của thời kì mangthai, tuyến giáp của thai nhi đã bắt đầu sản xuất hormone tuyến giáp, sử dụngiod của mẹ thông qua hàng rào rau thai làm trầm trọng thêm tình trạng thiếuiod của mẹ [32]

Tổ chức Y tế Thế giới đã khuyến cáo những phụ nữ mang thai và chocon bú cần cung cấp iod tăng lên ít nhất là 200 microg/ngày [33] Đối vớiphụ nữ mang thai sống ở các nước được cung cấp đầy đủ iod (hơn 150mg/ngày), lượng iod thiếu do đào thải qua nước tiểu và qua rau thai sang chothai nhi có thể là không quan trọng lắm Ở khu vực thiếu iod, quá trình mangthai làm tăng nồng độ TSH của mẹ, do đó làm tăng kích thước tuyến giáp cóthể quan sát được Nếu tình trạng thiếu iod nặng, sự tăng nồng độ TSH làkhông đủ để đảm bảo sản xuất hormone tuyến giáp và tạo cơ hội cho bệnh suygiáp phát triển

2.6 Ảnh hưởng của yếu tố tự miễn dịch trong thời kì mang thai

Trong quá trình mang thai, hệ thống miễn dịch của người mẹ phải chịuđựng sự phát triển của thai kì Vì vậy, các tế bào lá nuôi phôi rau thai tiết ra

một loạt các cytokine và các phân tử hoạt động điều hòa miễn dịch (hình 6).Kết quả là sự suy giảm của phản ứng miễn dịch gây nên các bệnh lý về tựmiễn dịch như là suy giáp tự miễn [34]

Hình 6 Thích ứng của miễn dịch đối với quá trình mang thai

- Fas-L gây ra sự chết tế bào trên tếbào lympho mẹ, thai nhi có phản ứngkháng nguyên

-HLA-G ức chế cả chức năng của tếbào NK và trưởng thành của tế bàođuôi gai

-Indoleamine 2,3-dioxigenase xúc táctriptophane trong tế bào lympho, là chấtrất quan trọng trong việc duy trì thai

Hệ thống

miễn dịch

hoạt động ngày càng tăng của các tếbào điều tiết T

-Đáp ứng miễn dịch được chuyển từTh1 (di động) đến Th2 (miễn dịchdịch thể), với sự gia tăng trong sảnxuất cytokine Th2

xuất tế bào B tương đối và hoạt độngđược giảm theo quy định, dẫn đếngiảm sản xuất kháng thể

Ở vùng có lượng iod được cung cấp đầy đủ như là Mỹ, tỷ lệ suy giápdao động trong khoảng 1,3% và 2,3%[39] Ngược lại, khu vực thiếu iod ởmức độ vừa và nặng, tỉ lệ phụ nữ suy giáp cao hơn gấp nhiều lần, lên đến 25-30% [40] Tuy nhiên trong một nghiên cứu gần đây của Henrichs và cộng sự[31] thực hiện tại Hà Lan là một nước được xác định là nơi được cung cấpđầy đủ iod, khi nghiên cứu trên một nhóm 3659 phụ nữ thì tỉ lệ suy giáp là8,5% cao hơn đáng kể so với những nghiên cứu được tiến hành ở vùng đủ iod

đã được nghiên cứu trước đây[30]

4 NGUYÊN NHÂN SUY TUYẾN GIÁP TRONG THAI KÌ

Trên thế giới, đặc biệt là ở khu vực miền núi Trung Phi, Nam Mỹ vàChâu Á, nguyên nhân thường gặp nhất của suy giáp là thiếu iod [32] Vì quátrình mang thai làm tăng sản xuất hormone tuyến giáp, tăng bài tiết iod quathận và do nhu cầu iod của thai nhi nên đòi hỏi ở phụ nữ mang thai chế độ ănuống nhiều iod hơn so với người bình thường [19] Ở phụ nữ được cung cấpiod đầy đủ trước và trong khi mang thai sẽ không khó khăn trong việc thích

nghi với nhu cầu ngày càng tăng này Ở những thai phụ này, tổng mức iod của

cơ thể duy trì ổn định trong suốt thai kỳ Tuy nhiên, đối với nhóm phụ nữsống ở những nơi thiếu iod, quá trình mang thai làm tăng tình trạng thiếu iodcủa cơ thể, khi cơ thể không đáp ứng được sẽ gây suy giáp[33] Rất khó đểxác định mức độ nghiêm trọng của tình trạng thiếu iod ở phụ nữ mang thai.Chỉ số thường được sử dụng để đánh giá tình trạng iod trong cộng đồng lànồng độ iod niệu trung vị (MUIC) được xác định từ mẫu nước tiểu bìnhthường Ở người bình thường được cung cấp đầy đủ iod sẽ có MUIC > 100micog/l Nếu MUIC ở mức 50-99 microg/l, 20-49 microg/l và <20 mg/l làbiểu hiện từ thiếu iod thể nhẹ, vừa và thể nặng tương ứng Tổ chức Y tế Thếgiới ước tính rằng khoảng hai tỷ người bị thiếu iod [34]

Nguyên nhân thường gặp của suy giáp ở phụ nữ mang thai được cungcấp đầy đủ iod là viêm tuyến giáp tự miễn mãn tính [35] Kháng thể khángtuyến giáp đã được tìm thấy trong 18% ở nhóm phụ nữ mang thai được sànglọc ở ba tháng cuối tại Úc [36] Theo nghiên cứu dân số của 9471 phụ nữmang thai ở Mỹ, nồng độ TSH huyết thanh được đo trong quý 2 thai kì, suygiáp có tỉ lệ là 2,2% Trong đó viêm tuyến giáp tự miễn dịch gặp ở 55% phụ

nữ với chẩn đoán suy giáp cận lâm sàng và hơn 80% ở thai phụ được chẩnđoán suy giáp lâm sàng [35]

5 BIẾN CHỨNG CỦA SUY GIÁP TRONG VÀ SAU KHI MANG THAI 5.1.Biến chứng đối với mẹ

a/ Trong quá trình mang thai:

Phụ nữ suy tuyến giáp làm giảm khả năng sinh sản, ngay cả khi họ thụthai, nguy cơ sảy thai tăng lên, nguy cơ cao huyết áp trong thai kỳ, thiếu máu,bong rau non và băng huyết sau sinh cũng tăng lên [34] Trong một nghiêncứu trên phụ nữ mang thai ở quý 2 của thai kỳ, tỷ lệ thai chết lưu cao hơn gấp

4 lần ở các bà mẹ có nồng độ TSH ≥ 6 mIU/ml so với các bà mẹ đã có nồng

độ TSH < 6 mIU/ml (3.8 %, so với 0,9%) [28]

Ngoài ra suy tuyến giáp không được điều trị có liên quan đến tình trạngtăng nguy cơ tiền sản giật, sinh thiếu cân, rau bong non, sẩy thai và tử vongchu sinh [26] Ngoài việc gia tăng nguy cơ sinh con nhẹ cân, suy tuyến giápđầu và cuối thai kỳ có thể làm tăng tỷ lệ mổ lấy thai [37]

b/ Sau quá trình mang thai (Viêm tuyến giáp sau sinh):

Amino và cộng sự tại Nhật Bản (1976) ghi nhận được 6 trường hợp suygiáp sau sinh Đến năm 1977, họ lại ghi nhận 25 trường hợp suy giáp sau sinh

có liên quan tới bệnh tuyễn giáp tự miễn tiềm tàng [47]

Người ta cho rằng, một số yếu tố nguy cơ gây viêm giáp sau khi sinh nhưtiền sử cá nhân và gia đình có bệnh lý tuyến giáp, có kháng thể kháng giáp khi

có thai hoặc sau sinh Các yếu tố khác có thể gây ra viêm giáp sau sinh nhưhút thuốc, ăn quá nhiều iod Yếu tố gia đình - có tác giả cho rằng - chiếm tới20-50% và hiện nay còn nhiều bàn cãi Một dạng bệnh tự miễn liên quan đếnviêm tuyến giáp Hashimoto’s được thấy ở 7% giai đoạn sau đẻ gây cườnghoặc suy giáp thoáng qua [5]

Khoảng 50% bệnh nhân bị viêm giáp sau đẻ sẽ bị tái phát ở những thai

kỳ sau

* Đặc điểm lâm sàng của viêm tuyến giáp sau sinh [5]:

+ Có thể lúc đầu là nhiễm độc giáp rồi đến giai đoạn suy giáp nhưngsau đó về bình giáp trong 19% trường hợp

+ Cường giáp thoáng qua đơn độc: 38% trường hợp

+ Suy giáp thoáng qua chiếm: 43%

+ Suy giáp vĩnh viễn: ít gặp

+ Giai đoạn cường giáp: xảy ra sớm, từ 1-3 tháng sau sinh, kéo dài 2-8tuần kèm theo bướu giáp trạng trong 50% trường hợp

Triệu chứng thường gặp: mệt mỏi, hồi hộp, trầm cảm

+ Giai đoạn suy giáp: xảy ra 3-6 tháng sau sinh và thường thoái triểnsau 5-10 tháng

Triệu chứng: mệt mỏi, trầm cảm, không tập trung tư tưởng lànhững triệu chứng thường gặp

* Đặc điểm cận lâm sàng của viêm tuyến giáp sau đẻ:

+ Giai đoạn cường giáp: Nồng độ T4 và FT4 trong huyết thanh tăngnhưng không gấp 2 lần bình thường, nồng độ TSH huyết thanh giảm + Xét nghiệm kháng thể: Ab-TPO thường xuất hiện trong trườnghợp cường giáp rồi suy giáp hoặc suy giáp đơn độc

Kháng thể có thể tồn tại 2-3 năm với tỉ lệ 60-80% Nguy cơ táiphát bệnh viêm giáp tự miễn ở lần sinh sau 20-40%

Đôi khi ở bướu giáp nhân, bướu giáp đơn độc, hormon tuyến giápkhông đổi nhưng lại có kháng thể dương tính

5.2 Biến chứng ở trẻ sơ sinh

Ngoài những kết quả bất lợi về sản khoa, suy giáp ở người mẹ khôngđiều trị còn gây biến chứng ở trẻ sơ sinh

Suy tuyến giáp ở bà mẹ mang thai không được điều trị có thể dẫn đếnsinh non, nhẹ cân, và các bệnh lý về đường hô hấp ở trẻ sơ sinh Nhiều nghiêncứu [5,38] đã chứng minh rằng trẻ em sinh ra từ mẹ bị suy giáp đã có một giatăng đáng kể nguy cơ suy giảm chỉ số IQ( chỉ số phát triển tâm thần kinh vàkhả năng học tập) [32] Các nghiên cứu đã xác định được vai trò của T4 trongphát triển bình thường của não bộ thai nhi Sự hiện diện của các thụ thể hạtnhân cụ thể của hormone tuyến giáp trong não bào thai 8 tuần của thai kỳ, sựhiện diện của FT4 và sự chuyển hóa các hormone tuyến giáp của mẹ qua rauthai và ối đã nhấn mạnh vai trò của kích thích tố tuyến giáp trong não của thainhi phát triển Tương tác phức tạp giữa các deiodinases iodothyronine loại II

và loại III trong thời kỳ mang thai giúp điều chỉnh việc cung cấp đủ lượng T3cần thiết cho sự phát triển bình thường của não[33]

Các hormone tuyến giáp là rất quan trọng để phát triển não bào thai và

hệ thần kinh Do đó, suy tuyến giáp không được kiểm soát, đặc biệt là trong

ba tháng đầu, có thể ảnh hưởng đến sự phát triển của thai nhi, phát triển củanão bộ và có thể làm thay đổi sự phát triển nhận thức thần kinh của thai nhisau này [5]

Wang và cộng sự [48] báo cáo sự liên kết giữa suy giáp lâm sàng vớitình trạng sinh non, thiếu máu, xuất huyết sau sinh, chỉ số Apgar thấp và cânnặng khi sinh thấp

6 CHẨN ĐOÁN

Các triệu chứng lâm sàng của suy giáp có thể bị nhầm lẫn hoặc thay đổibởi những dấu hiệu của quá trình mang thai Dấu hiệu tăng hưng phấn của timmạch ở thai phụ suy tuyến giáp có thể bị nhầm với một số dấu hiệu thay đổicủa thai kỳ Ngược lại, các triệu chứng khác thường gặp trong khi mang thai

có thể bị nhầm lẫn với dấu hiệu của suy giáp: mệt mỏi, giữ nước, chuột rút cơbắp, táo bón, da và tóc khô Dấu hiệu thực sự rõ ràng trong suy giáp như nhịptim chậm, nhạy cảm lạnh, giảm phản xạ, dị cảm của chi, thường ít xuất hiện

vì những phụ nữ suy giáp nặng thường khó có thai tự nhiên [31]

Hình 7 Bệnh tuyến giáp có những dấu hiệu gần giống với

dấu hiệu khi có thai [49].

Mặc dù nhiều phụ nữ suy giáp có thể không có triệu chứng, tuy nhiênxét nghiệm chức năng tuyến giáp có thể xác định chẩn đoán bệnh

* Dấu hiệu cận lâm sàng của suy giáp thai nghén:

+ Nồng độ TSH huyết thanh tăng

+ Nồng độ FT4 trong huyết thanh có thể thấp hoặc bình thường

+ Kháng thể kháng tuyến giáp dương tính trong suy giáp do bệnh tựmiễn tuyến giáp

Nồng độ TSH huyết thanh tăng cao hơn so với ngưỡng được xác định

là bệnh lý tuyến giáp, mức độ FT4 huyết thanh tiếp tục phân biệt giữa suygiáp lâm sàng và suy giáp cận lâm sàng

Nồng độ TSH 4,2 mIU/ml được chấp nhận như là giới hạn trên củamức bình thường cho TSH Suy giáp lâm sàng được định nghĩa là một TSHcao ( > 4,2 mIU/ml) kết hợp với nồng độ FT4 giảm Suy giáp cận lâm sàngđược định nghĩa là một TSH huyết thanh > 4,2 mIU/ ml với nồng độ FT4 bìnhthường[50]

7 SÀNG LỌC

Trong những năm qua, đã có nhiều cuộc thảo luận liệu tất cả các phụ nữmang thai nên được kiểm tra để xác định và điều trị rối loạn chức năng tuyếngiáp hay không Sàng lọc suy giáp ở phụ nữ mang thai là chương trình thựchiện xét nghiệm thường quy cho tất cả bà mẹ mang thai nhằm phát hiện sớmbệnh suy giáp để từ đó điều trị kịp thời tránh tai biến cho cả mẹ và con[51].Bệnh lý này thường khó phát hiện trên lâm sàng do các triệu chứng của bệnhgiống các thay đổi sinh lý trong quá trình mang thai, do đó cần phải thực hiệnxét nghiệm để sàng lọc phát hiện bệnh Xét nghiệm TSH là tương đối rẻ tiền,phổ biến rộng rãi và là một xét nghiệm đáng tin cậy trong thời kì mang thainếu xây dựng được giá trị tham khảo ở phạm vi ba tháng cụ thể từng quý củathai kì[52] Các tai biến, biến chứng của bà mẹ và thai nhi ở trường hợp suy

giáp lâm sàng đã được chứng minh rõ ràng Vấn đề tranh cãi hiện nay là sựkhông chắc chắn xung quanh chẩn đoán suy giáp cận lâm sàng Do chưa cónhiều nghiên cứu đánh giá, so sánh ở nhóm bệnh lý này dẫn đến sự chưathống nhất giữa các thành viên của Hiệp hội Tuyến giáp Hoa Kỳ [53] và cácchuyên khoa nội tiết [54] Cả hai hiệp hội này đều đồng thuận rằng không có

đủ cơ sở cho việc khẳng định hoàn toàn tính ưu việt của sàng lọc suy giáp, tuynhiên các nhà khoa học cũng thừa nhận rằng thiếu bằng chứng về lợi ích củasàng lọc suy giáp không có nghĩa là không có lợi ích Trong hướng dẫn sànglọc suy giáp gần đây của Hiệp hội tuyến giáp Mỹ [53] và các chuyên khoa nộitiết [54] đề nghị kiểm tra nồng độ TSH huyết thanh ở phụ nữ có nguy cơ caođối với bệnh tuyến giáp trên cơ sở tiền sử bệnh lý bản thân hay gia đình(Hình 8)

Hình 8 Bảng các yếu tố nguy cơ của hiệp hội tuyến giáp Mỹ[53]

- Phụ nữ trên 30 tuổi

- Phụ nữ có tiền sử gia đình bị bệnh tuyến giáp

- Phụ nữ có bệnh bướu cổ

- Phụ nữ có kháng thể tuyến giáp, chủ yếu là Ab-TPO

- Phụ nữ có triệu chứng hoặc dấu hiệu lâm sàng gợi ý suy tuyến giáp

- Phụ nữ có bệnh tiểu đường typ1, hoặc bệnh tự miễn dịch khác

- Phụ nữ có tiền sử sẩy thai, sinh non

- Phụ nữ điều trị chiếu xạ vùng đầu hoặc cổ

- Phụ nữ hiện đang đang điều trị thay thế levothyroxine

- Phụ nữ sống trong một khu vực được coi là thiếu iod

Hình 8 Bảng các yếu tố nguy cơ của hiệp hội tuyến giáp Mỹ[53]

Không có đủ bằng chứng để khuyến cáo cho việc sàng lọc phổ quát sựhiện diện của Ab- TPO trước hoặc trong khi mang thai [54] Tuy nhiên, phụ

nữ có Ab- TPO cao làm tăng nguy cơ sẩy thai, sinh non, tiến triển của suy

giáp và viêm tuyến giáp sau sinh Do đó, nếu xác định, những phụ nữ này nênđược kiểm tra bất thường TSH huyết thanh trước khi mang thai, cũng nhưtrong quý 1 và quý 2 của thời kỳ mang thai[53].

8 XÉT NGHIỆM ĐỊNH LƯỢNG TSH, FT4, Ab-TPO

Trong những năm gần đây, người ta thấy rằng sàng lọc các hormonetuyến giáp rất có giá trị trong chẩn đoán sớm và theo dõi điều trị bệnh tuyếngiáp, đặc biệt là suy giáp và suy giáp do viêm tuyến giáp tự miễn Nhiều tácgiả còn cho rằng các xét nghiệm này là một bước tiến bộ trong việc chẩnđoán, theo dõi bệnh tuyến giáp và nên được dùng sàng lọc trên phụ nữ cóthai để phát hiện sớm suy giáp do viêm tuyến giáp tự miễn trong khi có thai

và sau khi đẻ [54]

Nồng độ TSH tăng trong huyết thanh đặc biệt có giá trị trong chẩn đoánsớm suy giáp Theo tác giả Denese và cộng sự (Jama 1996) [55], thì hiện tượngsuy giáp ở mức cận lâm sàng (chưa có biểu hiện lâm sàng) có khi chỉ là nồng độTSH trong huyết thanh tăng nhẹ trong khi FT4 hoàn toàn bình thường [56]

Xét nghiệm FT4 đã được chấp nhận như một chỉ số có độ đặc hiệu cao

để đánh giá tình trạng tuyến giáp, vì về mặt lý thuyết FT4 có thể đánh giáđộc lập những thay đổi trong protein vận chuyển tuyến giáp, từ đó có thểđánh giá tình trạng hormone tuyến giáp[57] Tuy nhiên, FT4 bị ảnh hưởngbởi những thay đổi trong albumin huyết thanh, liên kết với các protein bấtthường cũng như một số loại thuốc, nồng độ acid béo tự do cao và các chấtkhác Các yếu tố này có thể cạnh tranh lấy vị trí gắn kết trên protein tuyếngiáp Do đó, nồng độ FT4 trong huyết thanh là chỉ số có độ tin cậy ít hơnnồng độ TSH trong việc đánh giá chức năng tuyến giáp[58] Để đánh giásuy giáp ở phụ nữ mang thai, FT4 được chỉ định trong các tình huống nồng

độ TSH tăng cao hơn giá trị tham khảo, nếu FT4 thấp hơn giá trị bìnhthường có thể chẩn chẩn đoán suy giáp lâm sàng[48]

Ab-TPO hay kháng thể kháng peroxidase được tìm thấy bởi Trotter vàcộng sự (1957)[59] Đến năm 1987, Ruf và cộng sự phát hiện thấy nó xuấthiện nhiều ở bệnh viêm giáp tự miễn Hashimoto’s Người ta thấy Ab-TPOchiếm phần lớn nếu không nói là gần như tất cả trong các loại kháng thểkháng giáp tự miễn [60] Một số tác giả Mỹ gần đây cho rằng trong viêmgiáp tự miễn sau đẻ thì trên 90% bệnh nhân có Ab-TPO dương tính [61] Do

đó, định lượng Ab-TPO trong huyết thanh đóng vai trò quan trọng trongchẩn đoán, theo dõi những bệnh tuyến giáp do nguyên nhân tự miễn

Viện Sinh hóa lâm sàng quốc gia Mỹ (NACB) cũng cho rằng việc pháthiện rối loạn tuyến giáp trước khi có thai và quý đầu thai kỳ bằng định lượngTSH, FT4 và Ab- TPO trong huyết thanh là rất quan trọng cho việc chỉ ra sựthiếu hụt nhẹ chức năng tuyến giáp và theo dõi những nguy cơ bệnh tuyếngiáp tự miễn sau đẻ (khi Ab-TPO huyết thanh tăng) Họ cũng khuyến cáo: “Nồng độ Ab-TPO cao trong quý đầu thai kỳ là một yếu tố nguy cơ đối vớibệnh viêm tuyến giáp sau đẻ”[62]

Trong hội nghị tháng 10 năm 2007 của Hội sản phụ khoa Mỹ, các tácgiả cho rằng: xét nghiệm kiểm tra tuyến giáp nên thực hiện trên những phụ

nữ mang thai có nguy cơ cao bị mắc bệnh Với những người này, định lượngnồng độ TSH huyết thanh nên làm đầu tiên và các xét nghiệm đánh giá chứcnăng tuyến giáp khác thực hiện khi nồng độ TSH không bình thường [63]

Ngày nay, việc định lượng TSH, FT4 và Ab- TPO trong huyết thanhđược thực hiện bằng các phương pháp miễn dịch có độ nhạy, độ chính xác caonhư miễn dịch huỳnh quang, miễn dịch điện hóa phát quang Vì vậy, kết quảrất đáng tin cậy và có thể sử dụng nhanh, tiện lợi cho chẩn đoán cũng nhưtheo dõi bệnh tuyến giáp tự miễn

CHƯƠNG 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1 Đối tượng nghiên cứu

2.1.1 Tiêu chuẩn lựa chọn

Chọn 2100 thai phụ khỏe mạnh đến khám và quản lý thai nghén tạiBệnh viện Phụ sản Hải Phòng có các điều kiện sau:

- Mang thai đơn(chỉ có một thai)

- Chế độ ăn đủ iod (hỏi về điều kiện sống, nghề nghiệp)

- Thai không dị dạng trong lần khám đầu tiên(phát hiện trên siêuâm)

- Đồng ý tham gia đề tài và tuân thủ quy trình lấy máu xét nghiệm.Tính tuần thai theo kết quả siêu âm, ngày đầu kỳ kinh cuối

Mỗi lần lấy máu, các thai phụ đều được đo mạch, huyết áp, siêu âm tìnhtrạng thai

Từ tuần 28 trở ra, bênh nhân đến lấy máu được kiểm tra thêm:

- Làm các xét nghiệm hóa sinh cơ bản để kiểm tra:Ure, creatinin, Đường,Acid uric, AST, ALT, Protein toàn phần huyết thanh, Cholesterol, Trglycerid

- Nhóm máu

- Thời gian đông máu

- Virut HIV

- Virut viêm gan B…

Tổng số 2100 thai phụ được chọn để lấy máu làm kết quả nghiên cứuđều đến đủ 3 lần theo yêu cầu và các kết quả kiểm tra chung như trên đềubình thường

2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ

- Không tham gia đủ 3 lần lấy máu tại 3 thời điểm trên

- Dùng thuốc (trừ vitamin, thuốc bổ) trong quá trình theo dõi

- Các trường hợp có chỉ số hóa sinh cao làm ảnh hưởng đến kết quảxét nghiệm ( billirubin> 66mg/dl, Hb>1,5 g/dl, triglycerid > 23,9mmol/l)

- Quá trình mang thai phát hiện thai bệnh lý không do bệnh suy tuyếngiáp.

2.2 Chất liệu nghiên cứu

Chất liệu nghiên cứu là huyết thanh của thai phụ được lấy vào 3 thời điểm sau:

- Lần 1: tuần thứ 12 ± 6 ngày để đại diện cho quý 1 của thai kỳ

- Lần 2: tuần thứ 24 ± 6 ngày để đại diện cho quý 2 của thai kỳ

- Lần 3:≥ 28 tuần để đại diện cho quý 3 của thai kỳ

Máu thai phụ được lấy vào lúc đói, cho vào ống chống đông heparin, sau

đó ly tâm ngay để tách huyết thanh và thực hiện xét nghiệm

2.3 Thiết kế nghiên cứu

Nghiên cứu mô tả tiến cứu Sử dụng phương pháp nghiên cứu địnhlượng kết hợp với phương pháp nghiên cứu định tính

2.4 Chọn mẫu và cỡ mẫu nghiên cứu

* Chọn địa điểm nghiên cứu nghiên cứu:

- Chọn phòng khám thai theo yêu cầu, khoa Sản Bệnh Lý, khoa Phụ Nội,khoa KHHGĐ, khoa Sinh Hóa

- Đối chiếu với các nội dung nghiên cứu cho thấy các khoa phòng trênđáp ứng được các yêu cầu để phục vụ cho nghiên cứu

* Chọn đối tượng nghiên cứu:

Đối tượng nghiên cứu là các thai phụ đến khám và quản lý thai nghéntại bệnh viện Phụ sản Hải phòng, đồng ý tham gia lấy máu làm xét nghiệmsau khi được tư vấn, giải thích

Những phạm vi nghiên cứu trên người phụ nữ mang thai bao gồm:

* Cỡ mẫu nghiên cứu:

- Cỡ mẫu nghiên cứu được tính theo công thức sau:

p(1-p)

n = Z 2

1-α/2 (p.ε)2

-Trong đó:

- n: cỡ mẫu

- Z 2

1-α/2 : hệ số tin cậy, chọn Z = 1,96 tương ứng với độ tin cậy là 95%

- p: tỷ lệ thai phụ có biểu hiện suy tuyến giáp trong đa số nghiên cứu

(0,02 x 0,3)2Vậy nghiên cứu có n = 2087, làm tròn thành 2100

2.5 Phương pháp thu thập số liệu

* Với các thai phụ đến khám và quản lý thai nghén:

Hướng dẫn điền vào phiếu thu thập số liệu để có được đầy đủ các

thông tin Sau đó thai phụ sẽ được khám sản khoa, tuyến giáp Tiếp theo sẽđược siêu âm xác định chính xác tuổi thai Thai phụ sẽ được máu làm xétnghiệm và có được biết về kết quả của mình Các thông tin về thai phụ sẽđược giữ bí mật

Sơ đồ nghiên cứu

* Nghiên cứu các số liệu đã có sẵn

- Thu thập và phân tích các số liệu báo cáo thống kê tại phòng Kế hoạchtổng hợp về số lượng thai phụ vào khám và quản lý thai nghén tại Bệnh việnPhụ Sản Hải Phòng trong thời gian nghiên cứu: số lượng thai phụ bị tiền sản

giật, số lượng thai phụ đang điều trị dọa sảy thai, số lượng thai phụ đang điềutrị thai chết lưu

- Thu thập và phân tích các báo cáo, nghiên cứu về một số bệnh lý của thai phụ có liên quan đến bệnh lý suy giáp trên phụ nữ mang thai

2.6 Kỹ thuật định lượng TSH, FT4 và Ab-TPO huyết thanh

2.6.1 Kỹ thuật định lượng TSH:

Thực hiện trên máy Cobas E411 của hãng Roche diagnostic

* Nguyên lý xét nghiệm:

Nguyên lý bắt cặp Tổng thời gian xét nghiệm là 18 phút

- Thời kì ủ đầu tiên: 50 µl mẫu thử, kháng thể đơn dòng đặc hiệu khángTSH đánh dấu biotin và kháng thể đơn dòng đặc hiệu kháng TSH đánh dấuphức hợp ruthenium phản ứng với nhau tạo thành phức hợp bắt cặp

- Thời kì ủ thứ hai: sau khi thêm các vi hạt phủ streptavidin, phức hợpmiễn dịch trên trở nên gắn kết với pha rắn thông qua sự tương tác của biotin

và streptavidin

- Hỗn hợp phản ứng được chuyển đến buồng đo, ở đó các vi hạt đối từđược bắt giữ trên bề mặt của điện cực Những thành phần không gắn kết sẽ bịthải ra ngoài buồng đo bởi dung dịch Procell/ProcellM Cho điện áp vào điện

cực sẽ tạo nên sự phát quang hóa học được đo bằng bộ khuyếch đại quang tửnhờ Ru2+ base state.

- Các kết quả được xác định thông qua một đường chuẩn xét nghiệm trênmáy được tạo ra bởi xét nghiệm 2 điểm chuẩn và thông tin đường chuẩn chínhqua mã vạch trên hộp thuốc thử

* Thuốc thử- dung dịch tham gia xét nghiệm:

+ Hóa chất gồm: 1lọ chứa cho 200 kit

•M: vi hạt phủ streptavidin (nắp trong), 1 chai 12ml, vi hạt phủstreptavidin 0,72 mg/ml; chất bảo quản

•R1: Anti-TSH-Ab-biotin (nắp xám), 1 chai, 14ml Kháng thể đơndòng kháng TSH đánh dấu biotin(chuột) 2,0mg/L; đệm phosphate100mmol/L, pH 7,2; chất bảo quản.

•R2: Anti-TSH-Ab-Ru(bpy)3 (nắp đen), 1 chai, 12ml Kháng thểđơn dòng kháng TSH(chuột/người) đánh dấu phức hợp ruthenium1,2mg/L; đệm phosphate 100mmol/L, pH 7,2; chất bảo quản

+ Dung dịch kèm theo:

•Dung dịch rửa buồng đo Cleancell

•Dung dịch đệm Procell

•Dung dịch pha loãng mẫu Diluent multiAssay

•Hóa chất rửa pha với nước SysWash

+ Dung dịch chuẩn: 4 mức do hãng cung cấp

Dung dịch huyết thanh kiểm tra: Để kiểm tra chất lượng, sử dụngElecsysPreciControl Universal chạy kiểm tra đầu ngày làm việc

* Tiến hành:

- Cài đặt các thông số xét nghiệm theo chương trình máy Cobas E411

- Chạy chuẩn máy và kiểm tra chất lượng bằng huyết thanh kiểm tra

- Huyết thanh sau khi rã đông đưa vào máy, quy trình phản ứnghoàn toàn tự động

* Giá trị bình thường trên máy Cobas E411 của loại kit xét nghiệm TSH

ở người bình thường: 0,27 - 4,2 µIU/mL (khoảng 95%)

* Độ nhạy phát hiện: 0,014 µIU/mL

2.6.2 Kĩ thuật định lượng FT4:

Thực hiện trên máy Cobas E411 của hãng Roche diagnostic

* Nguyên lý xét nghiệm:

Nguyên lý tượng tự như xét nghiệm hormone TSH, sử dụng kháng thểđơn dòng là FT4.

* Giá trị bình thường trên máy Cobas E411 của loại kit xét nghiệm FT4

ở người bình thường: 12-22 pmol/L (khoảng 95%)

* Độ nhạy phát hiện: 0,3 pmol/L

2.6.3 Kĩ thuật định lượng Ab-TPO:

Thực hiện trên máy Cobas E411 của hãng Roche diagnostic

Ab-* Độ nhạy phát hiện: < 5 IU/ml

2.7 Vấn đề đạo đức trong nghiên cứu

- Các thai phụ trước khi chọn vào nhóm để nghiên cứu đều được tưvấn, giải thích và lấy máu làm xét nghiệm là hoàn toàn tự nguyện

- Tất cả các số liệu trong đề tài nghiên cứu đều ghi chép một cáchchính xác

- Tất cả các thông tin cá nhân (tiền sử sinh sản, địa chỉ, tình trạng mangthai…) của các thai phụ theo dõi trong đề tài được đảm bảo giữ bí mật

- Nghiên cứu này nhằm mục đích đóng góp vào việc bảo vệ vànâng cao sức khỏe, phát hiện sớm bệnh tật để điều trị tránh các biếnchứng cho các bà mẹ và trẻ em