NGHIÊN cứu đặc điểm lâm SÀNG, cận lâm SÀNG và ĐÁNH GIÁ kết QUẢ PHẪU THUẬT cắt u TUYẾN cận GIÁP LÀNH TÍNH

Trong giai đoạn lịch sử bệnh mới được biết đến từ 1920- 1976, cácnghiên cứu về lâm sàng, cận lâm sàng như của các tác giả Schlagenhaufer,Dixon…thường chỉ dừng lại mô tả, không có sự hỗ

VŨ TRUNG LƯƠNG

NGHI£N CøU §ÆC §IÓM L¢M SµNG,

CËN L¢M SµNG Vµ §¸NH GI¸ KÕT QU¶ PHÉU THUËT C¾T U TUYÕN CËN GI¸P LµNH TÝNH

LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC

HÀ NỘI - 2019

VŨ TRUNG LƯƠNG

NGHI£N CøU §ÆC §IÓM L¢M SµNG,

CËN L¢M SµNG Vµ §¸NH GI¸ KÕT QU¶ PHÉU THUËT C¾T U TUYÕN CËN GI¸P LµNH TÝNH

Chuyên ngành : Tai Mũi Họng

Để hoàn thành bản Luận án này, tôi tin rằng nỗ lực của bản thân là chưa

đủ Tôi biết ơn tất cả những người đã giúp đỡ tôi trong quá trình thực hiện

đề tài nghiên cứu này Tôi đặc biệt cảm ơn sự giúp đỡ và tạo điều kiện vềmọi mặt của:

− Đảng uỷ, Ban giám hiệu, Phòng đào tạo Sau đại học Trường Đại học Y

Hà Nội

− Đảng uỷ, Ban giám đốc Bệnh viện Bạch Mai

− Ban chủ nhiệm Bộ môn Tai Mũi Họng Trường Đại học Y Hà Nội.Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn vô cùng sâu sắc đến Thầy hướng dẫn,PGS.TS Lê Công Định đã luôn theo sát và tận tình hướng dẫn, sửa chữa cácthiếu sót cho tôi trong suốt quá trình nghiên cứu và thực hiện Luận án

Tôi trân trọng cảm ơn toàn thể Thày Cô của bộ môn Tai Mũi HọngTrường Đại học Y Hà Nội, các cán bộ nhân viên Khoa Tai Mũi Họng Bệnhviện Bạch Mai, đã giúp đỡ, cho tôi nhiều ý kiến đóng góp và truyền nhữngkinh nghiệm quý báu trong suốt quá trình học tập và thực hiện nghiên cứu.Tôi xin dành lời cảm ơn chân thành đến những người bệnh đã tin tưởng

và tham gia vào nghiên cứu

Tôi dành tất cả sự yêu thương và lời cảm ơn đến bố mẹ, vợ tôi, hai concùng tất cả những người thân trong gia đình luôn là nguồn động viên mạnh

mẽ giúp tôi thực hiện Luận án

Xin chân thành cảm ơn!

Hà nội ngày tháng năm 2019

Tác giả luận án

Vũ Trung Lương

Tôi là Vũ Trung Lương, nghiên cứu sinh khóa XXXIII, Trường Đại học

Y Hà Nội, chuyên ngành Tai Mũi Họng, xin cam đoan:

1.Đây là luận án do bản thân tôi trực tiếp thực hiện dưới sự hướng dẫncủa PGS.TS Lê Công Định

2.Công trình này không trùng lặp với bất kỳ nghiên cứu nào khác đãđược công bố tại Việt Nam

3.Các số liệu và thông tin trong nghiên cứu là hoàn toàn chính xác, trungthực và khách quan, đã được xác nhận và chấp thuận của cơ sở nơi nghiên cứu.Tôi xin hoàn toàn chịu trách nhiệm trước pháp luật về những cam kết này

Hà Nội, ngày tháng năm 2019

Người viết cam đoan

Vũ Trung Lương

ĐẶT VẤN ĐỀ 1

Chương 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU 3

1.1 LỊCH SỬ U TUYẾN CẬN GIÁP 3

1.1.1 Lịch sử nghiên cứu tuyến cận giáp 3

1.1.2 Lịch sử bệnh u tuyến cận giáp 3

1.1.3 Lịch sử phẫu thuật tuyến cận giáp 4

1.1.4 Tại Việt Nam 5

1.2 PHÔI THAI HỌC 5

1.2.1 Đặc điểm chung 5

1.2.2 Sự phát sinh mô 6

1.2.3 Quá trình phát triển và di chuyển 6

1.2.4 Bất thường phôi thai học 8

1.3 GIẢI PHẪU TUYẾN CẬN GIÁP 8

1.3.1 Số lượng bình thường tuyến cận giáp 8

1.3.2 Hình dáng và kích thước 8

1.3.3 Vị trí và liên quan tuyến cận giáp bình thường 9

1.3.4 Mạch máu, bạch huyết tuyến cận giáp 12

1.3.5 Bất thường giải phẫu tuyến cận giáp 13

1.4 PHÂN LOẠI QUỐC TẾ VỊ TRÍ TUYẾN CẬN GIÁP 13

1.5 CẤU TRÚC MÔ HỌC TUYẾN 15

1.5.1 Vỏ tuyến 15

1.5.2 Nhu mô tuyến 15

1.6 CHỨC NĂNG TUYẾN CẬN GIÁP 16

1.6.1 Sinh tổng hợp và vận chuyển PTH 16

1.6.2 Điều tiết quá trình bài xuất PTH 16

1.6.3 Tác dụng của PTH trên cơ quan 16

1.6.4 Quá trình chuyển hóa canxi 17

1.7.2 Sinh bệnh học tuyến cận giáp 21

1.7.3 Dịch tễ học 22

1.7.4 Nguyên nhân 22

1.7.5 Triệu chứng lâm sàng u tuyến cận giáp 22

1.7.6 Triệu chứng cận lâm sàng 25

1.8 CHẨN ĐOÁN 28

1.8.1 Chẩn đoán xác định 28

1.8.2 Chẩn đoán phân biệt 29

1.8.3 Chẩn đoán vị trí 30

1.9 ĐIỀU TRỊ 30

1.9.1 Các phương pháp điều trị 30

1.9.2 Điều trị bằng phẫu thuật 33

Chương 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 40

2.1 ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU 40

2.1.1 Tiêu chuẩn lựa chọn 40

2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ 40

2.1.3 Các bước tuyển chọn bệnh nhân vào nghiên cứu 41

2.2 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 42

2.2.1 Thiết kế nghiên cứu 42

2.2.2 Phương pháp chọn mẫu 42

2.2.3 Thời gian và địa điểm nghiên cứu 42

2.2.4 Phương tiện nghiên cứu 42

2.2.5 Các bước nghiên cứu 43

2.2.6 Phương pháp thu thập và xử lý kết quả 56

2.2.7 Thời gian nghiên cứu 57

2.2.8 Đạo đức nghiên cứu 57

3.1 ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG, SINH HÓA MÁU, CHẨN ĐOÁN HÌNH

ẢNH, MÔ BỆNH HỌC VÀ HÓA MÔ MIỄN DỊCH 59

3.1.1 Đặc điểm lâm sàng 59

3.1.2 Sinh hóa máu 66

3.1.3 Chẩn đoán hình ảnh 67

3.1.4 Kết quả mô bệnh học 71

3.1.5 Giai đoạn bệnh 73

3.1.6 Tương quan tuyến tính giữa kích thước u và nồng độ canxi, pth máu trước mổ 73

3.1.7 Đối chiếu nồng độ canxi máu trước mổ với các dấu hiệu 74

3.1.8 Đối chiếu nồng độ pth máu trước mổ với các dấu hiệu 75

3.1.9 Đối chiếu kết quả xạ hình với nồng độ canxi, pth máu trước mổ, kích thước u 76

3.1.10 Bệnh lí tuyến giáp kèm theo 76

3.2 ĐÁNH GIÁ KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ PHẪU THUẬT 77

3.2.1 Phương pháp mổ 77

3.2.2 Vị trí khối u 77

3.2.3 Kết quả về các triệu chứng cơ năng tại lần khám cuối cùng 78

3.2.4 Kết quả hormone trước trong và sau mổ 79

3.2.5 Tăng PTH sau mổ 80

3.2.6 Nồng độ canxi máu trước và sau mổ 81

3.2.7 Kết quả hạ canxi máu sau mổ 82

3.2.8 Kết quả phốt pho máu 82

3.2.9 Đánh giá hoạt độ ALP sau mổ 83

3.2.10 Đánh giá mật độ xương sau mổ 84

3.2.11 Kết quả đánh giá sỏi thận, suy thận sau mổ 85

3.2.12 Các biến chứng sau mổ 85

4.1 ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG, CHẨN ĐOÁN HÌNH ẢNH, SINH HÓA

MÁU, MÔ BỆNH HỌC VÀ HÓA MÔ MIỄN DỊCH CỦA U TUYẾN

CẬN GIÁP LÀNH TÍNH 87

4.1.1 Đặc điểm lâm sàng 87

4.1.2 Triệu chứng sinh hóa máu 98

4.1.3 Thăm khám hình ảnh 102

4.1.4 Kết quả mô bệnh học 112

4.1.5 Phương pháp mổ 114

4.1.6 Vị trí khối u 116

4.1.7 Chẩn đoán 117

4.1.8 Đối chiếu nồng độ Canxi, PTH máu và kích thước u 122

4.1.9 Đối chiếu nồng độ Canxi, PTH máu với các triệu chứng lâm sàng 122

4.1.10 Bệnh lí tuyến giáp kèm theo 123

4.2 ĐÁNH GIÁ KẾT QUẢ PHẪU THUẬT U TUYẾN CẬN GIÁP LÀNH TÍNH 124

4.2.1 Thay đổi các dấu hiệu sau mổ 124

4.2.2 Thay đổi canxi máu 127

4.2.3 Thay đổi hormone PTH 129

4.2.4 Thay đổi mật độ xương sau mổ: 131

4.2.5 Đánh giá nguyên nhân thất bại 131

4.2.6 Các biến chứng sau mổ 133

4.2.7 Đánh giá kết quả chung 133

KẾT LUẬN 135

KIẾN NGHỊ 138

NHỮNG ĐÓNG GÓP MỚI CỦA LUẬN ÁN 139 TÀI LIỆU THAM KHẢO

Bảng 3.1 Về tuổi 60

Bảng 3.2 Tiền sử bản thân 60

Bảng 3.3 Lí do đến viện khám 61

Bảng 3.4 Các triệu chứng cơ năng 62

Bảng 3.5 Thời gian bị bệnh 63

Bảng 3.6 Thời gian xuất hiện một số triệu chứng 64

Bảng 3.7 Đặc điểm sờ nắn của u 65

Bảng 3.8 Đặc điểm mật độ, độ di động và vị trí u 65

Bảng 3.9 Kết quả canxi máu 66

Bảng 3.10 Kết quả xét nghiệm hormone PTH 66

Bảng 3.11 Kết quả xét nghiệm sinh hóa khác 67

Bảng 3.12 Kết quả xạ hình 67

Bảng 3.13 Kết quả siêu âm phát hiện u 68

Bảng 3.14 Đặc điểm khối u trên siêu âm 68

Bảng 3.15 Đặc điểm khối u trên chụp CT 69

Bảng 3.16 Đặc điểm hình ảnh khối u trên chụp MRI 69

Bảng 3.17 Kết quả đo loãng xương 70

Bảng 3.18 Kết qủa siêu âm ổ bụng 70

Bảng 3.19 Kích thước khối u 71

Bảng 3.20 Đặc điểm về đại thể khối u 71

Bảng 3.21 Đặc điểm vi thể khối u 72

Bảng 3.22 Đặc điểm hóa mô miễn dịch 72

Bảng 3.23 Giai đoạn bệnh 73

Bảng 3.24 Mối tương quan kích thước u và nồng độ canxi, PTH máu trước mổ 73

Bảng 3.25 Đối chiếu nồng độ canxi máu trước mổ với các dấu hiệu 74

kích thước u 76

Bảng 3.28 Bệnh lí tuyến giáp kèm theo 76

Bảng 3.29 Các phương pháp phẫu thuật 77

Bảng 3.30 Các triệu chứng cơ năng sau mổ 78

Bảng 3.31 Tăng PTH máu sau mổ 80

Bảng 3.32 Kết quả hạ canxi máu sau mổ 82

Bảng 3.33 Kết quả đánh giá sỏi thận, suy thận sau mổ 85

Bảng 3.34 Biến chứng sau mổ 85

Bảng 3.35 Kết quả chung 86

Bảng 4.1 So sánh nồng độ PTH canxi máu, ALP trước mổ một số nghiên cứu 101

Bảng 4.2 Biểu hiện bệnh u cận giáp ở các thời kì 119

Bảng 4.3 Các dấu hiệu theo nhóm cơ quan 120

Biểu đồ 3.1 Về giới 59

Biểu đồ 3.2 Kết quả hooc môn trước trong và sau mổ 79

Biểu đồ 3.3 Kết quả canxi máu sau mổ 81

Biểu đồ 3.4 Nồng độ phốt pho máu trước và sau mổ 82

Biểu đồ 3.5 Kết quả hoạt độ ALP máu trước và sau mổ 83

Biểu đồ 3.6 Kết quả mật độ xương trước và sau mổ 84

Hình 1.1: Nguồn gốc phôi thai và di chuyển tuyến cận giáp 5Hình 1.2: Sự phát sinh mô giai đoạn sơ khai 7Hình 1.3: Di chuyển tuyến cận giáp và tuyến giáp giai đoạn phức hợp mang 7Hình 1.4: Đoạn đường di chuyển và vùng lạc chỗ của tuyến cận giáp trên 9Hình 1.5: Đoạn đường di chuyển và vùng có thể lạc chỗ của tuyến cận giáp dưới.10Hình 1.6: Liên quan tuyến cận giáp với tuyến giáp, dây thần kinh quặt ngược 11Hình 1.7: Phân loại vị trí khối u 13Hình 1.8 Cấu tạo mô học của tuyến cận giáp 14

ĐẶT VẤN ĐỀ

Tuyến cận giáp (TCG) là một tuyến nội tiết nhỏ nằm sát mặt sau tuyếngiáp Ở người, trung bình có 4 tuyến, hai TCG trên và hai TCG dưới Tuyếngiữ vai trò quan trọng trong chuyển hóa canxi trong cơ thể thông qua tiết hóocmôn PTH (Parathyroid Hormone), là hóoc môn liên quan cường cận giáp vàtăng canxi máu

U tuyến cận giáp đa số lành tính, thường một u nhưng cũng có thể có hai

u trên cùng một bệnh nhân với tỷ lệ 2% [1] Điều này đặt ra nguy cơ bỏ sót uthứ hai khi điều trị bằng phẫu thuật U TCG thường có kích thước nhỏ nhưngtăng tiết PTH gây tăng canxi máu kéo dài U không có biểu hiện triệu chứnglâm sàng trong nhiều năm cho tới khi có triệu chứng hoặc gây biến chứng ởcác cơ quan khác như gan, thận, xương khớp Triệu chứng u biểu hiện rất đadạng, nhiều cơ quan thuộc nhiều chuyên khoa khác nhau Bệnh dễ bị bỏ qua,thường được chẩn đoán muộn ở giai đoạn có biến chứng như suy thận, gãyxương bệnh lí…

U tuyến cận giáp được điều trị chủ yếu bằng phẫu thuật (PT) Phát hiệnsớm, điều trị kịp thời giúp người bệnh khỏi hoàn toàn Việc PT lấy u gặp khókhăn do u nhỏ, khó tìm, rất dễ nhầm với hạch cổ, nhân tuyến giáp Ngoài ra, uhay bị lạc chỗ, đặc biệt u từ TCG dưới Trên một bệnh nhân có thể có hai utuyến xuất phát từ hai tuyến cận giáp khác nhau Xác định đúng số lượng, vịtrí u giữ vai trò quyết định tới sự thành công của phẫu thuật

Trong giai đoạn lịch sử bệnh mới được biết đến (từ 1920- 1976), cácnghiên cứu về lâm sàng, cận lâm sàng như của các tác giả Schlagenhaufer,Dixon…thường chỉ dừng lại mô tả, không có sự hỗ trợ của các phương tiệnhiện đại (siêu âm, chụp CT, Chụp cộng hưởng từ, xạ hình…) Từ sau 1976,định lượng canxi máu rộng rãi đã giúp phát hiện bệnh từ rất sớm, khi chưa cóbiểu hiện triệu chứng Ngày nay, ở các nước phát triển, u TCG thường đượcphát hiện giai đoạn này, rất ít gặp thể có triệu chứng Các nghiên cứu tập

trung chủ yếu để xác định vị trí u, cải tiến các phương pháp phẫu thuật Vềđiều trị, có một số công trình nghiên cứu áp dụng phẫu thuật nội soi củaGagner, phẫu thuật rô-bốt của Terris, Chung, PT dưới hướng dẫn đầu dòphóng xạ của Martinez…

Ở Việt nam, cho tới nay mới chỉ có rất ít các công trình nghiên cứu đềcập về một vài khía cạnh của u tuyến cận giáp được công bố, hầu như chưa có

đề tài nghiên cứu nào mang tính tổng hợp về nhóm u ít gặp này [2-6] Sự hiểubiết về triệu chứng lâm sàng, cận lâm sàng, chẩn đoán và các phương phápđiều trị còn nhiều hạn chế Các thầy thuốc lâm sàng biết ít về bệnh, thườngkhông chẩn đoán bệnh được sớm Bệnh thường chỉ được phát hiện ra khi làm xétnghiệm kiểm tra canxi máu để chẩn đoán và điều trị một bệnh khác thuộcchuyên khoa khác (nội tiết, thận tiết niệu, cơ xương khớp…) Các triệu chứnglâm sàng đa dạng ở nhiều cơ quan, khác xa so bệnh cảnh u tuyến cận giáp ở cácnước phát triển Khi phát hiện bệnh, việc điều trị cũng rất lúng túng do không cóphác đồ hướng dẫn cũng như không có kinh nghiệm điều trị Điều này có sựkhác biệt rất lớn so với y học các nước phát triển

Với những lý do trên, nghiên cứu những triệu chứng lâm sàng, cận lâmsàng về siêu âm, xạ hình tuyến cận giáp, mô bệnh học, phương pháp phẫuthuật và đánh giá kết quả điều trị sau mổ để điều trị u tuyến cận giáp là cơ sở

dữ liệu khoa học hết sức cần thiết Điều này góp phần tăng cường sự hiểubiết, kinh nghiệm phát hiện bệnh, cách xử trí bệnh cho các thầy thuốc thuộcchuyên khoa Tai Mũi Họng, Nội tiết, Thận tiết niệu, Cơ xương khớp, Y họchạt nhân và U bướu, đồng thời đề xuất qui trình chẩn đoán và qui trình phẫuthuật u tuyến cận giáp Từ đó, có thể áp dụng rộng rãi kỹ thuật này góp phầnphát triển phẫu thuật tuyến giáp, tuyến cận giáp thuộc chuyên khoa Tai Mũi

Họng và phẫu thuật Đầu cổ của Việt Nam Vì vậy, đề tài “Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và đánh giá kết quả phẫu thuật u tuyến cận giáp lành tính” được thực hiện với mục tiêu sau:

1 Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, chẩn đoán hình ảnh, sinh hóa máu,

mô bệnh học và hóa mô miễn dịch của u tuyến cận giáp lành tính.

2 Đánh giá kết quả phẫu thuật u tuyến cận giáp lành tính.

Chương 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU

1.1 LỊCH SỬ U TUYẾN CẬN GIÁP

1.1.1 Lịch sử nghiên cứu tuyến cận giáp

- Richard Owen (1850)[7] lần đầu tiên tìm thấy tuyến cận giáp (TCG)trên hà mã

- Ivar Sandstrom (1887) lần đầu mô tả trên người và đề xuất tên tuyếncận giáp

- Gley (1890) tìm ra chức năng tuyến cận giáp

- McCallum và Carl Voegtlin(1909) chứng minh TCG có vai trò chuyểnhóa canxi

- Harald Salvesen (1923) tìm ra mối liên hệ hóoc môn và chuyển hóacanxi, phospho

- Louis Berman, Adolph Hanson, James Collip (1925) chiết xuất hormoneTCG (PTH) Cấu trúc PTH được xác định là chuỗi polypeptid đơn gồm 84 axít amine

- John Gilmour (1938) thấy số lượng tuyến dao động từ 3 đến 8 tuyến [8, 9]

- Jakob Erdheim (1906) tìm thấy có sự liên hệ TCG và bệnh lí xươngtrong mô tả của Frederick vonReclinghausen [10]

- Freidrich Schlagenhaufer xác định u cận giáp tiên phát sau đó gây rabệnh lí xương Tác giả đã đề xuất cắt bỏ u tuyến để điều trị bệnh.

- Henry Dixon lần đầu mô tả cường cận giáp gồm: bệnh lí xương, yếu

cơ, tăng canxi niệu, sỏi thận, và canxi máu tăng cao

- Fuller Albright (1948) xác định cụ thể tác động PTH tới thận, chuyểnhóa canxi

- Năm 1963, Solomon Berson và Rosalyn Yalow phát minh định lượnghormone bằng phương pháp miễn dịch, giúp chẩn đoán bệnh dễ dàng hơn [7, 10]

- Từ 1976, tại Rochester (Hoa Kì), định lượng canxi máu rộng rãi giúp pháthiện nhiều trường hợp không có triệu chứng, tỷ lệ bệnh tăng gấp 6-7 lần [10]

1.1.3 Lịch sử phẫu thuật tuyến cận giáp

Lịch sử phẫu thuật (PT) cắt TCG đã trải qua gần 100 năm nay, đã cónhững bước tiến đáng kể

- Felix Mandl (1925) lần đầu tiến hành cắt u TCG[10]

- James Walton (1931) đưa ra phương pháp thăm dò cả bốn tuyến Thời

kì này, PT không có hỗ trợ của phương tiện chẩn đoán hình ảnh Phương pháp(PP) kinh điển này được áp dụng tới tận ngày nay

- Giai đoạn 1950-1960, chụp động mạch, bạch huyết, thực quản được sửdụng để tìm u nhưng kết quả không cao [8].Năm 1970, CT scanner được sửdụng để xác định u TCG

- Roth (1975) đễ xuất phẫu thuật thăm dò một bên cùng bên với bên u

- Chiu-an Wang (1981) sử dụng siêu âm để xác định vị trí u [8]

- Nussbaum (1988) định lượng PTH trong mổ, thấy giảm nồng độ PTHtrên 50% sau khi lấy u 10 phút[11]

- Năm 1989, xạ hình TCG với Technitium 99m sestamibi để xác định vịtrí u [12]

- Năm 1990, phương pháp mổ cắt tuyến cận giáp can thiệp tối thiểu lầnđầu tiên được áp dụng bằng sử dụng đường rạch da nhỏ vào trực tiếp vị tríkhối u

- Martinez (1995) sử dụng phương pháp cắt u cận giáp dưới hướng dẫnđầu dò phóng xạ - Gagner (1996) cắt u TCG bằng nội soi Từ đó, có cải tiến

mổ nội soi như qua đường cổ trước của Miccoli (1998), theo đường cổ bêncủa Henry (1999), qua đường nách của Ikeda và Takami (2000), đường miệngcủa Karakas (2011) [11]

- Từ 2007, PT rô bốt bắt đầu được áp dụng Sau đó được cải tiến đường

mổ như qua đường sau tai của Terris (2011), đường nách của Woong YounChung (2013) [11]

1.1.4 Tại Việt Nam

Cho tới nay, có ít báo cáo về bệnh u TCG Một số báo cáo đề cập đếnmột số khía cạnh của bệnh lí [13] Năm 2003, Lê Nữ Thị Hòa Hiệp có báocáo về 7 trường hợp u tuyến CG được phẫu thuật tại bệnh viện Nhân Dân GiaĐịnh [6] Lê Chí Dũng (2003) có báo cáo về hình ảnh và hình thái mô bệnhhọc u tuyến cận giáp được chẩn đoán và điều trị tại bệnh viện Chấn thương vàchỉnh hình thành phố Hồ Chí Minh [3]

1.2 PHÔI THAI HỌC

1.2.1 Đặc điểm chung

Hình 1.1: Nguồn gốc phôi thai và di chuyển tuyến cận giáp [14]

Các tuyến CG hình thành, di chuyển và phát triển từ tuần thứ 5 đến tuần

12 của thai kì Tuyến cận giáp dưới và tuyến ức có cùng nguồn gốc từ túimang thứ 3 (tuyến cận giáp III) Tuyến cận giáp trên bắt nguồn từ phần lưngcủa túi mang thứ tư (tuyến cận giáp IV), cùng với mầm phôi phần bên tuyếngiáp tạo thành thể mang cuối (ultimobranchial body) Các tuyến cận giáp từ vịtrí ban đầu di chuyển xuống dưới cùng tuyến ức và phần bên tuyến giáp Sauđó TCG tách ra và nằm tại vị trí mặt sau thùy bên tuyến giáp Quá trình hìnhthành được Norris chia thành năm giai đoạn[15]: tiền sơ khai, sơ khai, phứchợp mang, tách rời và giai đoạn trưởng thành

1.2.2 Sự phát sinh mô

Lớp biểu mô của phần lưng túi mang thứ ba và thứ tư tăng sinh vào tuầnthứ năm tạo ra một nhân nhỏ Trong nhân này có sự tăng sinh mạch máu từtrung mô tạo thành một mạng lưới mao mạch Mạch máu đầu tiên xuất hiệntuần thứ năm, tăng lên vào ba tháng giữa và cao nhất vào ba tháng cuối thai

kì Mạng bạch huyết xuất hiện vào tuần thứ năm trong giai đoạn sơ khai Các tế bào chính biệt hóa trong dần trong quá trình phôi thai và bắt đầuhoạt động điều chỉnh canxi máu ngay từ giai đoạn bào thai Các tế bào ưa a-xítbắt đầu được biệt hóa và xuất hiện từ khoảng 5-7 tuổi sau sinh [16]

1.2.3 Quá trình phát triển và di chuyển

Norris chia quá trình hình thành tuyến cận giáp thành năm giai đoạn[15]:

- Giai đoạn tiền sơ khai (preprimordial stage): Giai đoạn này từ khi hình

thành ống họng tới khi có mầm phôi thai TCG Phôi có độ dài 4-8mm, tươngứng tuần thứ 4 (ngày 26), có sự phát triển phần lưng túi mang thứ ba và bốn

- Giai đoạn sơ khai (early primordial stage): Phôi thai có chiều dài

9mm, tương ứng tuần thứ 5-6 Quá trình tăng sinh và biệt hóa tế bào thành tếbào sáng màu, kích thước lớn TCG được định hình và có thể nhận ra được

Hình 1.2: Sự phát sinh mô giai đoạn sơ khai (phôi 8-10mm) [17]

- Giai đoạn phức hợp mang (branchial complex stage): Giai đoạn này bắt

đầu tuần thứ 7 (phôi dài 13-14 mm) tới tuần thứ 8 (dài 18-20mm)

Hình 1.3: Di chuyển tuyến cận giáp và tuyến giáp giai đoạn phức hợp

mang.

(Phôi dài 13-14mm) [17].

Trong giai đoạn này các mầm phôi TCG tách ra khỏi túi mang và dichuyển tới vị trí bình thường Tuyến cận giáp trên dính và di chuyển cùng mầmphần bên tuyến giáp đi tới phía sau cực trên thùy bên TG Đoạn đường di chuyểnrất ít nên ít bị lạc chỗ

Tuyến ức và TCG dưới dính liền nhau tạo thành phức hợp ức - cận giáp

di chuyển tới vị trí cực dưới thùy bên TG Sau đó, tuyến ức phát triển và dichuyển nhanh hơn về phía bụng Trong khi đó, TCG dưới di chuyển, pháttriển chậm hơn, tạo một mầm lồi lên và dính vào cực trên tuyến ức

- Giai đoạn tách rời (isolation stage):

Giai đoạn này được đặc trưng bởi sự tách rời tuyến cận giáp khỏi mầm

mô tuyến ức và tuyến giáp đi kèm, kết thúc khi phôi có chiều dài 20mm(tuần thứ 9)

- Giai đoạn trưởng thành (definitive form stage): Giai đoạn này bắt đầu

từ sau khi tuyến tách rời tới khi tuyến có hình dáng bình thường (từ tuần thứ10-12)

1.2.4 Bất thường phôi thai học

Trong thời kì phôi thai, tuyến cận giáp có thể:

+ Dừng lại trên đường di chuyển Tuyến sẽ có vị trí nằm vùng cổ trên.+ Không tách rời mà di chuyển cùng tuyến ức Khi đó TCG dưới nằmtrong nền cổ, trung thất

+ Tuyến có thể chia tách thành hai, thậm chí ba tuyến tạo tuyến cậngiáp phụ

1.3 GIẢI PHẪU TUYẾN CẬN GIÁP

1.3.1 Số lượng bình thường tuyến cận giáp

Số lượng tuyến trung bình có 4 tuyến (2 TCG trên, 2 TCG dưới) song sốlượng có thể nhiều hơn 4 tuyến, thậm chí có 8 tuyến (gọi tuyến cận giáp phụ)[18],[19] Theo Ankerstrom, Gilmour, 5% trường hợp có tuyến cận giáp phụ(nhiều hơn 4 tuyến) và thường nằm trong tuyến ức [19, 20][9]

1.3.2 Hình dáng và kích thước

- Kích thước:

TCG bình thường có kích thước dài 4-6mm, rộng 2-4mm, dày 1-2mm.Tuyến cận giáp dưới lớn hơn tuyến cận giáp trên, ở nữ lớn hơn nam giới

- Trọng lượng: Trọng lượng một tuyến bình thường từ 25-40 mg[21].

- Màu sắc: Màu sắc tuyến thay đổi từ màu nâu vàng tới nâu đỏ, tùy

thuộc vào tuổi, lượng mỡ, số lượng tế bào ưa a xít, mức độ tưới máu [18, 21]

- Hình dáng: rất thay đổi Tuyến có thể hình cầu, hình dẹt, hoặc bầu dục

hoặc hình dài, tùy vào vị trí giải phẫu do bị tổ chức xung quanh đè ép Tuyếncó hình bầu dục, hình hạt đậu hoặc hình giọt nước, hình dài, hai thùy hoặcnhiều múi [19]

- Tỷ trọng: dao động 0,96-1,06 g/ml, lớn hơn mỡ, mô tuyến ức, hạch [22]

1.3.3 Vị trí và liên quan tuyến cận giáp bình thường

1.3.3.1 Vị trí tuyến cận giáp

Tuyến cận giáp nằm ở vùng cổ, ở hai bên trục tạng, nằm phía sau trongthùy bên tuyến giáp [23] Có sự khác nhau vị trí tuyến cận giáp trên và dưới

- Tuyến cận giáp trên:

+ Vị trí bình thường: Tuyến CG trên nằm sau cực trên thùy bên tuyến

giáp Tuyến nằm sau bình diện dây thần kinh quặt ngược, ngay trên nhánh trêncùng động mạch giáp dưới Tuyến CG trên hai bên thường nằm đối xứng nhau

+ Vị trí lạc chỗ: trong 25% trường hợp Tuyến nằm sát với sừng bé sụn

giáp, cơ nhẫn họng, vùng chui vào thanh quản của dây thần kinh quặt ngược

Hình 1.4: Đoạn đường di chuyển và vùng lạc chỗ của tuyến cận giáp trên [17]

- Tuyến cận giáp dưới: Vùng phân bố TCG dưới rộng hơn TCG trên

từ góc hàm tới trung thất Tuyến cận giáp dưới nằm dưới động mạch giápdưới, trước dây thần kinh quặt ngược Vị trí tuyến hai bên thường khôngcân xứng nhau

Hình 1.5: Đoạn đường di chuyển và vùng có thể lạc chỗ của tuyến cận giáp dưới [17].

+ Vị trí bình thường: ở sau cực dưới thùy bên tuyến giáp trong 61%

trường hợp, ngang mức đốt sụn khí quản thứ 4 và thứ 5

+ Vị trí lạc chỗ [23]: nằm giữa các nhánh của động mạch giáp dưới [23],

chỗ chia đôi động mạch cảnh, trong tuyến ức, trung thất, thậm chí trong tuyếngiáp

1.3.3.2 Liên quan

- Liên quan với tuyến giáp:

Tuyến CG trên bình thường nằm mặt sau trong thùy bên tuyến giáp, gầnrãnh giữa khí quản và

thực quản Khi nằm sát khớp nhẫn giáp, tuyến thường được treo bởi mộtcuống mạch nuôi nhỏ, và được bao bọc xung quanh bởi dải tổ chức mỡ Khi

nằm ở mặt sau cực trên thùy bên tuyến giáp, tuyến thường nằm dưới dải tổchức cân bọc tuyến giáp

TCG dưới thường áp sát mặt sau ngoài cực dưới thùy bên tuyến giáp,dưới động mạch giáp dưới Ít gặp hơn, tuyến có thể nằm trước, dưới, hoặcphía ngoài cực dưới, thường được bọc quanh bởi tổ chức mỡ [18] TCG dướicó thể nằm trong dải tổ chức giữa tuyến giáp và tuyến ức[9, 24] Tuyến cậngiáp dưới có thể lạc chỗ nằm trong lòng tuyến giáp nhưng rất hiếm (dưới 2%)[25],[18, 26]

Tuyến cận giáp có thể ngoài bao giáp hoặc trong bao Khi tuyến nằmdưới bao xơ của tuyến giáp, khi đó gọi trong bao Trái lại khi tuyến nằm ngoàibao xơ gọi là ngoài bao Đặc điểm này giải thích u di động theo nhịp nuốt,tính chất di chuyển thứ phát của u Khi tuyến to phát triển thành u, nếu tuyếnnằm trong bao sẽ không di chuyển Trái lại, nếu tuyến to nằm ngoài bao giáp

sẽ có xu thế di chuyển vào những vùng tổ chức lỏng lẻo, ít bị chèn ép Do đó,tuyến cận giáp nằm ngoài bao, cạnh khớp nhẫn giáp hoặc cạnh thực quản sẽ

di chuyển vào trung thất sau trên Tuyến cận giáp ngoài bao giáp, trong tuyến

ức sẽ di chuyển vào sau xương đòn, di chuyển vào trung thất trước trên

- Liên quan dây thần kinh quặt ngược:

Hình 1.6: Liên quan tuyến cận giáp với tuyến giáp, dây thần kinh quặt

ngược [28]

Tuyến cận giáp có mối liên quan chặt chẽ với dây thần kinh quặt ngược.Tuyến cận giáp trên nằm sau bình diện đứng ngang qua dây thần kinh quặtngược Tuyến cận giáp dưới nằm phía trước bình diện này, cách dây thần kinhkhoảng 1cm Pyrtek và Painter nhận thấy tuyến cận giáp trên nằm sau và trêndây thần kinh, tuyến cận giáp dưới nằm trước dây thần kinh[27] Dây thầnkinh là một mốc để tìm tuyến cận giáp và ngược lại

- Liên quan tuyến ức: Tuyến CG dưới có liên quan chặt chẽ với tuyến

ức về nguồn gốc phôi thai Tuyến CG trong trung thất nằm trong hoặc ngoàituyến ức

1.3.4 Mạch máu, bạch huyết tuyến cận giáp

Các mạch máu và thần kinh giao cảm, phó giao cảm đi vào và đi ra khỏituyến tập trung thành bó mạch thần kinh Tại đây, tuyến bị lõm lại tạo thànhrốn tuyến [7]

1.3.5 Bất thường giải phẫu tuyến cận giáp

1.3.5.1 Bất thường về số lượng

Bình thường, có bốn tuyến cận giáp Tuy nhiên có nhiều trường hợp cótrên 4 tuyến Khoảng 10% trường hợp có tuyến cận giáp phụ[19] Tuyến cậngiáp phụ và đám tế bào tuyến cận giáp thường nằm trong tuyến ức [19]

1.3.5.2 Bất thường về vị trí

Có hai loại u TCG lạc chỗ lạc chỗ: bẩm sinh và mắc phải

- Bẩm sinh: Thường gặp ở tuyến cận giáp dưới Nguyên nhân do bất

thường trong quá trình tuyến di chuyển, tách rời trong giai đoạn phôi thai

- Mắc phải: Lạc chỗ mắc phải do u di chuyển thứ phát Thường gặp u

tuyến cận giáp trên Nguyên nhân u di chuyển: do trọng lực khối u, do lực đẩy

cơ vùng cổ, do lực hút của trung thất

1.4 PHÂN LOẠI QUỐC TẾ VỊ TRÍ TUYẾN CẬN GIÁP

Hệ thống danh pháp phân loại vị trí tuyến cận giáp được sử dụng chungcho các chuyên khoa khác nhau Hệ thống phân loại sử dụng chữ cái in hoa từ

A đến G để mô tả vị trí tuyến cận giáp [29],[30]

Hình 1.7: Phân loại vị trí khối u [29]

Loại A: Tuyến CG trên nằm ở vị trí bình thường, sát mặt sau nhu mô

tuyến giáp

Loại B: Tuyến CG trên nằm sau tuyến giáp, di chuyển xuống dưới vào

rãnh khí-thực quản, cạnh thực quản Tuyến nằm trên cao gần góc hàm, chỗchia đôi động mạch cảnh cũng được xếp nhóm này

Loại C: Tuyến CG trên di chuyển ra sau và xuống dưới dọc theo rãnh

khí thực quản, nằm dưới mức cực dưới thùy bên tuyến giáp, nằm sau dây thầnkinh quặt ngược

Loại D: Tuyến có thể TCG trên, nằm ngay trên phần giữa mặt sau thùy

bên tuyến giáp gần chỗ giao nhau TKQN và động mạch giáp dưới

Loại E: Tuyến CG dưới nằm gần cực dưới thùy bên TG, trước và trong

1.5 CẤU TRÚC MÔ HỌC TUYẾN

Cấu trúc mô học tuyến gồm: phần vỏ và phần nhu mô

1.5.1 Vỏ tuyến

Mỗi tuyến cận giáp đều có một lớp vỏ được cấu tạo bởi lớp tổ chức liênkết dày đặc Vỏ tuyến tách ra vách (dải) tổ chức liên kết chia tuyến thành các

ô chứa tế bào tuyến

1.5.2 Nhu mô tuyến

Nhu mô TCG được cấu tạo bởi hai loại tế bào tuyến: tế bào chính và tế bào

ưa a xít Ngoài ra còn có tế bào mỡ với tỷ lệ khác nhau

- Tế bào chính: Tế bào chính là loại tế bào chủ yếu (chiếm 95%) tạo nên

nhu mô tuyến, là nơi sinh tổng hợp và chế tiết PTH [7]

Hình 1.8 Cấu tạo mô học của tuyến cận giáp.

C: Vùng tế bào chính; O: Vùng tế bào lớn ưa axit [31].

- Tế bào ưa a xít: tế bào có kích thước lớn, nhân ưa a xít, tạo ra từ chính

bào thoái hóa Tế bào này gặp ở người lớn, tăng theo tuổi (2-5%) Vai trò của

tế bào này chưa rõ

- Tế bào sáng nước: rất ít Tế bào có viền rõ, bào tương sáng màu [32].

- Tế bào mỡ: Tế bào mỡ trong lớp đệm, đứng riêng rẽ hoặc thành đám

chiếm có thể tới 20% tuyến Số lượng tế bào mỡ thay đổi tùy tình trạng hoạtđộng TCG, tăng theo tuổi[7]

1.6 CHỨC NĂNG TUYẾN CẬN GIÁP

Các tế bào chính tiết ra PTH, một hormone đóng vai trò quan trọng trongquá trình tạo xương và cân bằng canxi máu [33]

1.6.1 Sinh tổng hợp và vận chuyển PTH

PTH được tổng hợp ban đầu dưới dạng tiền chất (pre-propeptide), sau đó

bị phân hủy thành PTH, một peptide có 84 amino acid [33] PTH được nhanhchóng chuyển hóa ở gan

và thận thành các đoạn peptid Thời gian bán hủy của PTH là 5 phút[33]

1.6.2 Điều tiết quá trình bài xuất PTH

Quá trình bài tiết PTH được kiểm soát chặt chẽ theo cơ chế tác dụngngược (feedback) của nồng độ canxi huyết tương Các yếu tố điều hòa bài tiếtPTH bao gồm: canxi máu, phospho máu, vitamin D, magie[34]

1.6.3 Tác dụng của PTH trên cơ quan

Cơ quan đích của PTH là thận và xương Tác dụng chính của PTH là làmtăng canxi máu thông qua:

- Tăng tái hấp thu canxi ở thận

- Tiêu hủy xương

- Tăng hấp thu canxi ở ruột (gián tiếp thông qua hoạt hóa viatmin D)

1.6.3.1 Tại xương

PTH kích thích giải phóng canxi và phosphate thông qua kích hoạt quátrình tiêu xương [33, 34] PTH hoạt hóa hủy cốt bào gây tăng cường hoạtđộng tiêu xương Quá trình này giải phóng nhiều canxi, phospho vào dịchngoại bào và máu Quá trình này cũng giải phóng các enzyme nội bào nhưphosphatase kiềm vào máu

1.6.3.2 Tại thận

PTH tác dụng thông qua việc gắn vào thụ cảm thể ở cơ quan đích Có baloại thụ cảm thể PTH đã được xác định: PTHR1, PTHR2, PTHR3, chủ yếuqua PTHR1

PTH tác dụng ở thận thông qua:

- Kích thích tái hấp thu canxi ở thận: PTH gây tăng tái hấp thu canxi thôngqua tác động lên con đường chủ động xuyên bào tại ngành lên ống thận, ốnglượn xa [35]

- Giảm hấp thu phosphate: PTH làm giảm tái hấp thu phosphate ở thận

và ruột thông qua làm giảm giải mã chất đồng vận chuyển Na+/PO4

- Kích thích hoạt động của 1α-hydroxylase tại thận, enzyme tạo ra dạnghoạt động của vitamin D(1,25 (OH)2D3) gây tăng hấp thu canxi ở ruột [35]

1.6.4 Quá trình chuyển hóa canxi

Cơ thể người trưởng thành có chứa khoảng 1100g canxi, 99% trong sốđó nằm ở xương và răng Trong huyết thanh, canxi tồn tại ở dạng:

o Canxi ion hóa: 50%

o Canxi gắn protein: 40% Phần lớn loại này (80-90%) là gắn vớialbumin

o Dạng phức hợp gắn citrate hoặc phosphate thành hợp chất hòa tan:10% [36]

Nồng độ canxi máu bình thường là 8,5-10,5 mg/dl Nồng độ canxi máuđược điều hòa bởi hoạt động của PTH, vitamin D và Calcitonin trên ba cơ quanlà: xương, thận và ruột

1.6.5 Chức năng canxi

Canxi có nhiều chức năng khác nhau tùy vào mô Tại các mô:

- Xương: giúp xương cứng, chắc

- Thần kinh cơ: canxi điều hòa hoạt động ion natri, tạo điện thế nghỉ tế bào

- Tại cơ: tham gia co cơ

- Tế bào chế tiết: tham gia kích thích tiết dịch, giải phóng chất truyền tin

- Tại máu: tham gia quá trình đông máu

- Tế bào: Canxi đóng vai trò là co-enzyme, chất truyền tin thứ hai [37]

1.7 BỆNH HỌC U TUYẾN CẬN GIÁP

1.7.1 Mô bệnh học u tuyến cận giáp

1.7.1.1 Phân loại mô bệnh học u tuyến cận giáp theo WHO (2004) [31]

Hai u tuyến đồng thời

Ung thư tuyến cận giáp

Tăng sản tuyến cận giáp

- Kích thước: u thường nhỏ Kích thước từ vài mm tới vài cm.

- Hình dáng: Tuyến cận giáp có u to ra, hình trứng, hình bầu dục hoặc

nhiều múi

- Màu sắc: màu đỏ, nâu hoặc vàng nhạt.

- Vỏ u: U có giới hạn rõ, có vỏ bọc

- Diện cắt: Trong lòng u có thể có vùng chảy máu hoặc tạo nang.

Trong trường hợp khối u nhỏ còn có thể xác định được vùng tuyến cận giáplành và vùng u Các tuyến cận giáp khác bình thường hoặc teo nhỏ U thườnggặp TCG dưới hơn tuyến CG trên [38]

 Hình ảnh vi thể

- Vỏ u: U cận giáp được bọc trong vỏ u, cấu tạo bởi các tế bào liên

kết, và mạng lưới mạch máu nhỏ phong phú [39] Mô mỡ đệm có rất ít hoặchầu như không thấy Khi u nhỏ, có thể quan sát thấy có viền ngăn cách vớituyến cận giáp bình thường trong 50-60% trường hợp u [39] Đối u to đườngviền này thường không thấy

- Tế bào u: Phần lớn mô u được cấu tạo bởi tế bào chính xếp thành

dây, đám, hoặc giống tuyến Nhân tế bào u thường có hình tròn, đôi khi có hạtnhân nhỏ, vùng trung tâm nhân có tăng đậm chất nhiễm sắc Một số tế bào có

nhân lớn, tăng sắc trải khắp mô u Nhân lớn, nhân chia cũng gặp trong u tuyếncận giáp lành tính.

- Tế bào mỡ: Tế bào mỡ có rất ít, nằm rải rác trong mô u

 Các biến thể u cận giáp

- U tế bào ưa a xít: hiếm gặp, chiếm tỷ lệ 5% Theo Wolpert, u chủ

yếu được tạo bởi tế bào ưa a xít chiếm trên 90%, nhiều ty thể trong bào tương

- U mỡ (lipoadenomas): U có vỏ bọc rõ, mềm màu vàng nhạt có tạo

thùy, múi.Trên hình ảnh vi thể, u được cấu tạo chủ yếu bởi mô mỡ có vùngchế nhày, tổ chức xơ kèm theo các chính bào và tế bào u xếp thành dây Tếbào mỡ chiếm 20 - 90% khối u[38]

- U tế bào sáng nước (Water- clear cell ademonas): ít gặp Tế bào u

hình đa diện, bào tương sáng có nhiều hốc không bào, màng tế bào rõ [38, 40]

- U biến thể nhú (Papillary variant): ít gặp Các tế bào u sắp xếp

giống như ung thư tuyến giáp thể nhú [38]

- U biến thể nang (Follicular variant): Các tế bào u sắp xếp giống u

TG thể nang

- Vi u tuyến (microadenoma): u nhỏ có kích thước dưới 0,6 cm U

thường dễ bị bỏ qua trong khi phẫu thuật và cắt lạnh [40]

- Hai u tuyến đồng thời (double adenomas): Loại u này ít gặp,

chiếm 2% Bệnh nhân có hai u từ hai tuyến riêng biệt [40]

- U tế bào không điển hình (Atypical variant):

U có một số đặc điểm ung thư tuyến cận giáp nhưng không đủ tiêu chuẩnchẩn đoán Đại thể u có dính vào tuyến giáp và tổ chức xung quanh.Trên hìnhảnh vi thể các tế bào u có nhiều nhân chia, nhân không điển hình, hạt nhân to rõ

và có những vùng hoại tử Tổ chức đệm tăng sinh, xơ hóa Không có hiện tượngxâm nhập mạch máu và vỏ xơ Sinh học phân tử cho thấy u loại này có biểu hiện

trung gian u lành tính và ung thư Juhlin thấy có mất hoàn toàn dấu ấn proteinAPC (adenomatous polyposis coli) và giảm bộc lộ parafibromin [40],[39]

1.7.1.3 Hóa mô miễn dịch

Quá sản tuyến cận giáp, u tuyến tuyến cận giáp lành tính và tổn thươngung thư tuyến cận giáp có thể bộc lộ các đặc điểm tổn thương về hình tháichồng chéo nhau, điều này gây ra các khó khăn cho việc chẩn đoán xác địnhmột số trường hợp Do vậy, để chẩn đoán chính xác typ mô bệnh học và/hoặccác biến thể của u tuyến cận giáp, ngoài chẩn đoán mô bệnh học thông thường

đã có nhiều phương pháp chẩn đoán mới được sử dụng, nhất là hóa mô miễndịch Đây là phương pháp kết hợp giữa miễn dịch học và mô học nhờ cáckháng thể đơn dòng, người ta có thể biết chính xác nguồn gốc tế bào u và mức

độ bất thường của chúng [41-45] Những dấu ấn thường được ứng dụng trongchẩn đoán xác định và chẩn đoán phân biệt các u tuyến cận giáp bao gồm:

- Hormon cận giáp (PTH), parathyroid hormone hoặc parathyrin, được

tiết ra bởi các tế bào chính của tuyến cận giáp, có khối lượng phân tử 9,4 kDa[41] Nhiều nghiên cứu đã chỉ ra rằng đây là một dấu ấn đặc hiệu cho các tếbào của tuyến cận giáp bất kể là tế bào cận giáp bình thường, tế bào quá sản,

u tuyến lành tính hay ác tính [41-43, 46]

- Parafibromin: Parafibromin là một protein ở người được mã hóa bởi gen

CDC73 (HRPT2), chứa 531 -amino -acid Gen HRPT2 là một gen ức chế khối u,gần đây được xác định có liên quan với ung thư biểu mô tuyến cận giáp [47],[48]

- Ki67: Ki-67 (Kháng nguyên nhân tế bào): Ki67 là một kháng nguyên

nằm trong nhân tế bào, hiện diện ở kỳ hoạt động của các tế bào (G1, S, G2phân bào) Ki67 liên quan mật thiết với hình thái tăng trưởng tế bào, đặc biệt

là chỉ số nhân chia Sự bộc lộ mạnh của Ki67 cho một tiên lượng tồi, điều trị

ít hiệu quả [44, 49] Nhiều công trình cũng đã nghiên cứu sự bộc lộ của Ki-67trong các ung thư biểu mô của vú, phổi, buồng trứng, tuyến giáp, tuyến cận

giáp và đều nhất trí cho rằng, tiên lượng xấu luôn đi cùng với sự bộc lộ caocủa dấu ấn này [44, 49-51]

1.7.2 Sinh bệnh học tuyến cận giáp

U tuyến cận giáp thường là u nhỏ, có đặc tính chế tiết Các tế bào u chếtiết không ngừng hormone tuyến cận giáp (PTH) gây rối loạn cân bằng canxi,phospho máu Các triệu chứng gồm hai nhóm rối loạn chính:

* Rối loạn do tăng tiết PTH

* Rối loạn do tăng canxi máu

1.7.2.1 Rối loạn do tăng tiết PTH

Sự tăng tiết quá nhiều PTH sẽ dẫn tới:

- Kích thích hoạt động hủy cốt bào, tăng hoạt động hủy xương, gây mấtkhoáng chất, giảm mật độ Xương sẽ bị mềm, chịu lực kém, dễ gãy (gãyxương bệnh lí) Quá trình hủy xương giải phóng ra nhiều canxi, phospho vàodịch ngoại bào và vào máu

- Tăng tái hấp thu canxi tại ống thận

- Kích thích thận tiết 1α-hydroxylase có tác dụng chuyển hóa

25-hydroxyvitamin D thành dạng 1,25-di25-hydroxyvitamin D (calcitriol), gây tănghấp thu canxi ở ruột

- Ức chế tái hấp thu phospho tại ống thận, gây ra giảm phospho máu.Tăng lượng canxi và phospho niệu bài tiết qua nước tiểu Điều này làm

dễ hình thành sỏi thận loại canxi phosphat và canxi oxalat

1.7.2.2 Rối loạn do nồng độ canxi máu cao

Canxi máu cao kết hợp với thụ cảm canxi (Calcium Sensing Receptor –CaSR) ở mô gây ra tác động tới chức năng cơ quan [52] CaSR là một proteincó 1078 amino acids CaSR có mặt trong tuyến cận giáp, tế bào C tuyến giáp,thận, xương CaSR giúp cho các cơ quan này cảm nhận được những thay đổirất nhỏ của nồng độ canxi máu Canxi máu cao gây hoạt hóa CaSR làm thayđổi hoạt động các cơ quan[53]

Nguyên nhân u cận giáp không rõ ràng, có một số yếu tố nguy cơ [58]:

- Tiền sử chiếu xạ: ít gặp, thường sau tia xạ vùng cổ 20-30 năm [58],[59]

- Yếu tố di truyền: U nằm trong bệnh cảnh hội chứng đa u tuyến nộitiết tuýp 1 (MEN1), tuýp 2 (MEN 2) hoặc hội chứng cường cận giáp - uxương hàm [58]

1.7.5 Triệu chứng lâm sàng u tuyến cận giáp

Bệnh u tuyến cận giáp tiến triển âm thầm qua thời gian dài mà không cóbiểu hiện triệu chứng Diễn biến bệnh được chia thành hai giai đoạn: giaiđoạn sớm (giai đoạn không triệu chứng) và giai đoạn muộn (giai đoạn có triệuchứng hay còn gọi giai đoạn biến chứng)

* Giai đoạn sớm

Trong giai đoạn này, người bệnh không có biểu hiện lâm sàng Việc pháthiện bệnh dựa vào định lượng canxi máu và PTH thấy tăng

* Giai đoạn muộn

Đây là giai đoạn u cận giáp biểu hiện các triệu chứng của tình trạngcường cận giáp kéo dài Các triệu chứng biểu hiện đa dạng nhiều cơ quankhác nhau và được chia ra ba nhóm dấu hiệu chính: các dấu hiện thận, các dấuhiệu về xương và các dấu hiệu không đặc hiệu [60]

1.7.5.1 Tiền sử bệnh

Bệnh nhân thường có các tiền sử bệnh trước đó

- Sỏi thận: Sỏi thận hay gặp nhất, chiếm tới 20% bệnh nhân Sỏi có thể ởđài bể thận, hoặc di chuyển xuống niệu quản, bàng quang Sỏi thận dạngcanxi phosphate hoặc oxalate Sỏi thường xuất hiện từ lâu, tái phát nhiều lần

sau phẫu thuật hoặc sau tán sỏi Bệnh nhân có thể có cơn đau quặn thận, tiểu

ra máu, đái ra mủ, đái buốt, đái rắt [61]

- Suy thận: Suy thận mạn tính do viêm đài bể thận kéo dài, do vôi hóathận trong nhiều năm mà không được điều trị kịp thời

- Gãy xương bệnh lí: Gãy xương bệnh lí ít gặp, thường giai đoạn muộn.Gãy xương thường gặp ở xương cột sống, xương đùi, xương cánh tay

- Viêm tụy cấp có thể là hậu qủa của tăng canxi máu tăng cao

1.7.5.2 Triệu chứng cơ năng

- Các dấu hiệu cơ năng toàn thân: Không đặc hiệu cho cơ quan nào,

rất thường gặp

 Mệt mỏi: thường gặp ở người bệnh nhiều tuổi Mệt có đặc điểm từng đợt

 Chán ăn: không có cảm giác thèm ăn

 Gày sút cân: do chán ăn, do mất nước do tiểu nhiều

 Khát nước nhiều: thường xuyên có cảm giác khát, háo nước

- Dấu hiệu cơ năng thận tiết niệu:

 Tiểu nhiều gặp trong 3% các trường hợp Tiểu nhiều về đêm do mấtkhả năng cô đặc nước tiểu [61]

 Tiểu máu: do sỏi di chuyển trong hệ tiết niệu

 Tiểu buốt: do nhiễm khuẩn tiết niệu

- Dấu hiệu cơ năng về cơ xương khớp:

 Đau khớp mạn tính có thể gặp Đau khớp do canxi lắng đọng ở sụnkhớp lâu ngày gây ra Một số trường hợp biểu hiện dạng giả gút

 Đau xương: Đau các vùng xương dài (xương đùi, cẳng chân, cộtsống, xương sườn), đau âm ỉ, liên tục

 Mỏi cơ, teo cơ: hay gặp Mỏi cơ, teo cơ vùng gốc chi, cơ lực giảmlàm bệnh nhân vận động khó khăn

 Đi lại khó khăn do mỏi, yếu cơ Ngoài ra còn do đau xương, khớp

- Các dấu hiệu cơ năng đường tiêu hóa:

 Đau bụng không rõ nguyên nhân

 Táo bón

- Các dấu hiệu cơ năng rối loạn về tâm tâm thần kinh:

 Mất ngủ kéo dài do tăng canxi máu gây rối loạn điện thế màng tế bàothần kinh

độ canxi máu cao trên 4 mmol/l, PTH máu rất cao Nếu không điều trị kịpthời sẽ nhanh chóng dẫn tới tử vong [65]

- Cường cận giáp ở phụ nữ mang thai: Phụ nữ mang thai bị u cận giápgây cường cận giáp sẽ có nguy cơ cho thai nhi và trẻ sơ sinh bao gồm sảythai, đẻ non, trẻ cân nặng thấp, hẹp van động mạch chủ, cơn tetani ở trẻ sơsinh Những bệnh nhân bị cường cận giáp nhẹ có thể tiếp tục quá trình thainghén nhưng cần được theo dõi cẩn thận [65]

- U cận giáp ở người trẻ: gây ra tình trạng chậm phát triển [57]

1.7.5.5 Diễn biến lâm sàng

Nếu được phẫu thuật sớm, bệnh nhân khỏi hoàn toàn Đối bệnh nhânkhông được phẫu thuật, nồng độ canxi máu cao ổn định trong thời gian dài.Sau đó, nồng độ canxi máu, PTH có đợt tăng cao Tổn thương thận lâu ngàydẫn tới viêm thận, bể thận mạn, suy thận mạn tính Xương bị tiêu dần gây gãyxương bệnh lí, mất vận động[54] Nống độ canxi máu cao dẫn tới rối loạn ýthức thậm chí hôn mê, rối loạn dẫn truyển tim có thể gây ngừng tim

1.7.6 Triệu chứng cận lâm sàng

1.7.6.1 Sinh hóa

* Sinh hóa máu

- Canxi máu: Canxi máu tăng nhẹ hoặc cao, đôi khi là dấu hiệu duy

nhất [66] Cần định lượng albumin máu để hiệu chỉnh nồng độ canxi máu[67][63]

- PTH máu: Định lượng PTH máu luôn tăng

- Phospho máu: Nồng độ phospho máu bình thường hoặc giảm [68]

- Phosphatase kiềm máu: tăng tùy mức độ tổn thương xương[68].

- Xét nghiệm đánh giá chức năng thận: ure, creatinin máu tăng tùy

- Xạ hình tuyến cận giáp với Sestamibi (Tc99m-sestamibi):

Nguyên lí: Các thuốc phóng xạ được hấp thu bởi tuyến cận giáp cũng được

hấp thu bởi tuyến giáp, không có thuốc đặc hiệu riêng cho tuyến cận giáp Tuynhiên, người ta dựa vào đặc điểm hấp thu của từng mô mà tiến hành kĩ thuật chụp

xạ hình tuyến cận giáp

Khối u biểu hiện bằng vùng bắt phóng xạ trên phim chụp xạ hình

Xạ hình tuyến cận giáp bằng Sestamibi có một số hạn chế nhất định: cóthể dương tính giả, âm tính giả

- Xạ hình tuyến cận giáp với dược chất khác:

Các dược chất khác như Tetrofosmin, 2-18F fluoro-2-deoxy-D-glucose(FDG), 3,4-dihydroxyphenylananine (F-DOPA), C11-methionine-PET,Methionine-PET cũng được sử dụng để xạ hình tìm vị trí u nhưng không cho kếtquả tốt hơn Tc 99m Sestamibi và cần được nghiên cứu thêm Chụp PET(Positron Emission Tomography- PET) cũng bắt đầu được áp dụng nhưng có

độ nhạy không cao và chưa sử dụng rộng rãi

Nhược điểm siêu âm:

+ Phụ thuộc kĩ năng người siêu âm

+ Không thể tìm thấy u nằm sau xương ức, sau khí quản, sau thựcquản, hoặc u cận giáp năm vị trí cổ sâu

* Chụp cộng hưởng từ (Magnetic Resonance Imaging – MRI)

Hình ảnh u cận giáp trên MRI biểu hiện khối tăng tín hiệu trên T2, đồng tínhiệu trên T1, một số trường hợp đồng tín hiệu trên T1, T2 Khối u ngấm thuốc

cản từ mạnh sau tiêm Gadolinium Chụp MRI có thể phát hiện khối u trongtrung thất, nền cổ hoặc u nằm sâu trong cổ Tuy nhiên dễ nhầm với nhân tuyếngiáp, hạch bạch huyết

* Chụp cắt lớp vi tính (Computer Tomography – CT)

Trên CT, u tuyến có hình ảnh u nằm sau thùy bên tuyến giáp, nền cổhoặc trong tuyến ức U đồng tỷ trọng với tuyến giáp, giới hạn rõ, ngấmthuốc cản quang Trên CT rất khó phân biệt với u tuyến cận giáp với nhântuyến giáp, hạch cổ, u tuyến ức, u máu…

* Đo độ loãng xương

Đo mật độ xương (BMD) thấy giảm ở tất cả các vị trí: cột sống, xươngđùi Bệnh nhân thường có biểu hiện lõang xương[60, 62][63]

* Siêu âm thận

- Sỏi thận: thường gặp sỏi đài bể thận hai bên Sỏi di chuyển xuống

dưới gây sỏi niệu quản, bàng quang

- Vôi hóa thận: Vôi hóa thận là một dấu hiệu thường gặp Vôi hóa

thận là kết qủa một quá trình lắng đọng canxi phosphat kéo dài tại nhu môthận Tăng canxi niệu, PH nước tiểu kiềm tính, nồng độ citrate trong nướctiểu thấp là những yếu tố thuận lợi cho vôi hóa thận Vôi hóa thận có tính lantỏa cả hai bên và toàn bộ nhu mô, tập trung nhiều tại vị trí các đài thận[61]

1.7.7.2 Phương pháp khác

- Chọc hút tế bào:

Ngay từ những năm 1980 người ta đã sử dụng chọc hút tế bào dưới siêu

âm để xác định vị trí u cận giáp Tuy nhiên người ta không thường sử dụngbiện pháp này do gây đau, nhầm lẫn tế bào nhân tuyến giáp

- Chụp động mạch tuyến cận giáp:

Băng việc sử dụng catheter nhỏ, luồn chọn lọc vào động mạch giáp dướirồi bơm thuốc cản quang sau đó chụp để xác định u cận giáp Phương pháp