Nhận xét một số đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và độc tính của phác đồ XELOX điều trị bổ trợ ung thư đại tràng giai đoạn III

Điều ung thư đại tràng nói chunggiai đoạn III phẫu thuật vẫn là phương pháp điều trị cơ bản, hóa chất bổ trợ sau mổ có ý nghĩa trong việc tiêu diệt nốt những tế bào ung thư còn sót lại h

ĐẶT VẤN ĐỀ

Ung thư (UT) đại tràng là một trong những bệnh ung thư thường gặp ở các nướcphát triển, là ung thư gây tử vong đứng hàng thứ 3 sau UT phổi và UT vú TheoGlobocan 2008, ước tính mỗi năm có khoảng 1.230.000 trường hợp ung thư đạitràng mới mắc trong đó 608.000 trường hợp tử vong Tại Việt Nam, UTĐTT là 1trong bệnh 5 bệnh ung thư thường gặp nhất, và có xu hướng gia tăng Số liệu năm

2010 trên cả nước có khoảng 7300 người mới mắc ung thư đại trực tràng trong đó tỷ

lệ mắc của nam và nữ tương ứng là 19,0 và 14,7 trên 100.000 dân [1]

Hiện nay có nhiều tiến bộ trong sàng lọc phát hiện sớm, chẩn đoán và điều trịung thư đại tràng nhưng bệnh nhân hầu hết đến viện khi bệnh không còn ở giaiđoạn sớm (giai đoạn I,II) mà chủ yếu là giai đoạn III,IV, vì vậy gây khó khăn choquá trình điều trị cũng như tiên lượng bệnh Điều ung thư đại tràng nói chunggiai đoạn III phẫu thuật vẫn là phương pháp điều trị cơ bản, hóa chất bổ trợ sau

mổ có ý nghĩa trong việc tiêu diệt nốt những tế bào ung thư còn sót lại hay tổnthương vi di căn, giúp kéo dài thời gian sống không bệnh và thời gian sống thêmtoàn bộ cho bệnh nhân

Cùng với sự phát triển của hóa trị liệu trong ung thư nói chung và hóa trị trongung thư đại tràng, trên thế giới điều trị bổ trợ ung thư đại tràng giai đoạn III, đã córất nhiều phác đồ được áp dụng, tùy theo kinh nghiệm của mỗi trung tâm mà ápdụng những phác đồ khác nhau dựa trên nền tảng cơ bản là sử dụng thuốc 5FU.Với sự ra đời của Capecitabine (Xeloda) - một tiền chất của 5 FU đã cho phépcác thầy thuốc lâm sàng có thêm nhiều lựa chọn phác đồ điều trị phù hợp nhất chotừng bệnh nhân Sự phối hợp hóa chất Capecitabine (Xeloda) và Oxaliplatin (phác

đồ XELOX hay CapeOx) trong điều trị bổ trợ ung thư đại tràng giai đoạn III đãđược nhiều nghiên cứu trên thế giới chứng minh tính hiệu quả của nó và đã được ápdụng rộng rãi Bên cạnh tính tiện dụng và nhiều lợi ích rõ ràng mà phác đồ manglại, nó cũng đi kèm những độc tính mà các bác sỹ nội khoa ung thư phải quan tâm

Tại Việt Nam, điều trị bổ trợ ung thư đại tràng giai đoạn III bằng phác đồXELOX đã được áp dụng trong mấy năm trở lại đây Tại Bệnh viện K trung ương

và Bệnh viện Đại học Y Hà Nội, XELOX đã trở thành một trong những phác đồhàng đầu được các thầy thuốc lâm sàng ưu tiên lựa chọn để điều trị Tuy nhiên hiệnnay chưa có nghiên cứu nào đánh giá về độc tính của phác đồ này một cách đầy đủ

Vì vậy chúng tôi tiến hành đề tài: “Nhận xét một số đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và độc tính của phác đồ XELOX điều trị bổ trợ ung thư đại tràng giai đoạn III” nhằm hai mục tiêu sau:

1 Nhận xét một số đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng ung thư đại tràng giai đoạn III tại Bệnh viện K và Bệnh viện Đại học Y Hà Nội từ 9/ 2010 đến 9/ 2013.

2 Nhận xét một số độc tính của phác đồ XELOX điều trị bổ trợ ung thư đại tràng giai đoạn III.

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU

1.1 Dịch tễ học

Trên thế giới, ung thư đại trực tràng (UTĐTT) là một trong những loại ungthư phổ biến ở các nước phát triển, xu hướng ngày càng gia tăng ở các nướcđang phát triển Ung thư đại trực tràng đứng hàng thứ 2 trong các loại ung thư, ởnam giới sau ung thư phổi và ở nữ giới sau ung thư vú, trong đó khoảng 50% làung thư đại tràng Sự phân bố bệnh rất khác biệt giữa các nước và các châu lục

Tỷ lệ mắc bệnh cao ở các nước Mỹ, Tây Âu Các nước Đông Âu, tỷ lệ mắc bệnh

ở mức trung bình Châu Phi, châu Á và một số nước Nam Mỹ tỷ lệ mắc bệnhthấp Tỷ lệ mắc ở nam cao hơn ở nữ [1]

Tại Việt Nam, ghi nhận ung thư trên quần thể người Hà nội và thành phố HồChí Minh năm 2010, UTĐT đứng hàng thứ 4 ở nam và thứ 3 ở nữ Tỷ lệ mắcung thư đại tràng trên người Hà Nội giai đoạn 2005-2010 ở nam là 13,5/100000dân và ở nữ là 9,8/100000 dân So sánh với giai đoạn 1996-1999, tỷ lệ mắcUTĐTT tăng ở cả hai giới [1]

1.2 Bệnh sinh

1.2.1 Chế độ dinh dưỡng

Ung thư đại tràng (UTĐT) liên quan chặt chẽ với chế độ ăn nhiều thịt, mỡ độngvật, những thực phẩm có nhiễm các hóa chất như benzopyren, nitrosamine…có khảnăng gây ung thư Chế độ ăn ít chất xơ, ăn thiếu các vitamin A, C, E, D vàcalci,rượu và thuốc lá làm tăng nguy cơ ung thư đại trực tràng [2], [3]

Các thương tổn tiền ung thư

- Viêm đại tràng chảy máu và bệnh Crohn: khoảng 20-25% bệnh nhân viêmđại tràng chảy máu có nguy cơ bị ung thư sau thời gian trên 10 năm [12]

- Polyp đại trực tràng được xem là những thương tổn tiền ung thư Có nhiềuloại polyp như polyp tuyến, polyp tăng sản, polyp loạn sản phôi Nguy cơ

ung thư hóa của polyp tùy theo kích thước và loại mô học Những polyp cókích thước > 2 cm nguy cơ ung thư cao [3].

1.2.2 Yếu tố di truyền

Yếu tố di truyền có vai trò quan trọng trong sinh bệnh UTĐT với gen sinh ungthư và các hội chứng di truyền bao gồm: bệnh đa polyp đại trực tràng gia đình vàhội chứng UTĐTT di truyền không có polyp [3]

- Các hội chứng di truyền trong UTĐTT bao gồm:

o Hội chứng UTĐTT di truyền không có polyp: hội chứng Lynch

o Bệnh đa polyp đại trực tràng gia đình

o Hội chứng Peutz - Jeghers

o Hội chứng Gardner

1.2.3 Cơ chế sinh ung thư đại tràng

Cơ chế sinh UTĐT hiện nay đã được sáng tỏ qua cơ chế gen sinh ung thư Quátrình sinh UTĐT trải qua nhiều giai đoạn, liên quan đến tổn thương nhiều gen sinhung thư do tác động của các yếu tố gây ung thư Những nghiên cứu cho thấy, genhMSH2 và hMSH1 là những gen kiểm soát sửa chữa DNA, khi đột biến đã làm cácgen sinh ung thư mất bền vững, trở nên dễ bị đột biến khi có tác động của các yếu

tố gây ung thư [2],[3]

trực tràng được đánh dấu bằng sự hợp nhất của dải cơ dọc ĐT sigma sang cơ vòngdọc sau của trực tràng [4].

 Hình thể trong

Về mô học đại tràng được cấu tạo bởi 4 lớp:

- Thanh mạc: là lá tạng của phúc mạc bao quanh đại tràng, dính với lớp cơ bởi

tổ chức liên kết dưới thanh mạc

- Lớp cơ: có 2 loại sợi

o Sợi dọc: tụ thành 3 dải cơ dọc chạy theo chiều dài của đại tràng, khiđến trực tràng nó toả ra thành các dải nhỏ, phân bố đều đặn trên bềmặt trực tràng

o Sợi vòng: bao quanh đại tràng như ở ruột non nhưng mỏng hơn,nhưng khi xuống đến trực tràng các thớ cơ càng dày và tới phần ốnghậu môn thì tạo thành cơ thắt trơn hậu môn nằm phía trong của cơthắt vân hậu môn

- Lớp dưới niêm: là một lớp liên kết chứa nhiều mạch máu, thần kinh và cácnang bạch huyết

- Lớp niêm mạc: gồm các biểu mô trụ đơn chế tiết nhày tạo thành các tuyếnLiberkuhn [4]

Các tĩnh mạch của toàn bộ ĐT được đổ vào tĩnh mạch mạc treo ĐT trên và tĩnhmạch mạc treo ĐT dưới, rồi cùng đổ vào tĩnh mạch cửa [4].

 Dẫn lưu bạch huyết

Dẫn lưu bạch huyết của ĐT phân chia thành 2 hệ thống: một ở thành ĐT và một

ở thành ngoài ĐT Các lưới mao mạch trên thành ĐT ở lớp cơ và lớp dưới thanhmạc đi từ bờ tự do đến bờ mạc treo dọc các cung viền, tạo thành chuỗi hạch cạnh

ĐT Từ đó bạch mạch đi đến các hạch ở chỗ phân chia các nhánh ĐM gọi là cáchạch trung gian, rồi từ các hạch này các đường bạch huyết đi đến các hạch nằmcạnh động mạch chủ bụng nơi xuất phát của động mạch MTĐTT và động mạchMTĐTD gọi là hạch trung tâm Quá trình di chuyển của tế bào ung thư nhìn chungtheo thứ tự các chặng hạch nhưng đôi khi có trường hợp nhảy cóc

Việc cắt bỏ rộng rãi đoạn đại tràng phụ thuộc vào sự cấp máu đại tràng và cầnlấy bỏ toàn bộ hạch bạch huyết tại vùng Sự hiểu biết đầy đủ về giải phẫu, cấutrúc, vị trí, mạch máu chi phối đại tràng giúp quá trình phẫu thuật được an toàn

- Thể sùi: khối u lồi vào trong lòng đại tràng Mặt u không đều, có thể chia

thành thuỳ, múi Hay gặp ở đại tràng phải, ít gây hẹp, ít di căn hạch hơn cácthể khác

- Thể loét: khối u thể loét gặp ở đại tràng trái nhiều hơn, u chủ yếu phát triển

sâu vào các lớp thành ruột và theo chu vi ruột, xâm lấn các cơ quan khác, có

tỉ lệ di căn hạch bạch huyết kèm theo cao hơn

- Khối u thể thâm nhiễm hay thể chai: khối u dạng này thường phát triển

nhanh theo chiều dọc, chiều dày lẫn theo chu vi, nhiều khi u phát triển làmruột cứng tròn như một đoạn ống

- U thể chít hẹp, nghẹt: thường ở nửa trái đại tràng, nhất là đại tràng sigma, u

thường gây di căn hạch sớm

1.4.2 Tổn thương vi thể

Phân loại týp mô bệnh học UTĐT: cho đến nay đã có nhiều bảng phân loại ungthư đại trực tràng (UTĐTT) được áp dụng và hoàn thiện dần qua thời gian Năm2000,WHO đã đưa ra một bảng phân loại mới khá đầy đủ và hiện đang được nhiềutác giả áp dụng [5], [6], [7]

Trong UTĐTT thì ung thư biểu mô (UTBM) chiếm tới 97% đến 99% bao gồmcác týp mô bệnh học sau:

- UTBM tuyến (Adenocarcinoma)

- UTBM tuyến nhầy (Mucinous adenocarcinoma)

- UTBM tế bào nhẫn (Signet-ring cell carcinoma)

- UTBM tế bào nhỏ (Small cell carcinoma)

- UTBM tế bào vảy (Squamous cell carcinoma)

- UTBM tuyến vảy (Adenosquamous carcinoma)

- UTBM không biệt hóa (Undifferentiated carcinoma)

Trong đó ung thư biểu mô tuyến (UTBMT) là thể hay gặp nhất chiếm khoảng95% tổng số các UTĐTT Tùy theo mức độ biệt hóa của các tế bào và tuyến trong

mô ung thư, người ta chia ra:

- UTBM tuyến biệt hóa cao

- UTBM tuyến biệt hóa vừa

- UTBM tuyến biệt hóa thấp

 UTBM tuyến nhầy: là một UTBM tuyến với lượng chất nhầy nằm

ngoài tế bào chiếm >50% tổng lượng chất nhầy của toàn bộ khối u

 UTBM tế bào nhẫn: là một UTBM với thành phần nổi bật (>50%)

gồm những tế bào ác tính đơn độc chứa đầy chất nhầy trong bào tương

 UTBM không biệt hóa: các tế bào và mô ung thư có đặc điểm rất

thay đổi, không có cấu trúc và sự biệt hóa về hình thái học hay những đặc điểm

để xác định một sự biệt hóa rõ rệt như các thể trên

 Phân độ ác tính UTĐT:

- Độ ác tính thấp (Low-grade): gồm UTBM tuyến biệt hóa cao và vừa

- Độ ác tính cao (High-grade): gồm UTBM tuyến biệt hóa thấp và UTBMkhông biệt hóa UTBM tuyến nhầy và UTBM tế bào nhẫn cũng được coi như

là ung thư kém biệt hóa (biệt hóa thấp)

1.5 Chẩn đoán

1.5.1 Chẩn đoán lâm sàng

UTĐT thường phát triển âm thầm không có triệu chứng đặc hiệu Bệnh có thểphát hiện sớm ngay từ khi chưa có triệu chứng lâm sàng nhờ test sàng lọc tìm máutiềm ẩn trong phân [2]

 Triệu chứng cơ năng

- Triệu chứng bệnh nhân UTĐT không đặc hiệu như

o Đi ngoài phân nhầy máu

o Tăng tần số rối loạn chức năng đường tiêu hóa như táo bón hoặc đi ngoàiphân lỏng

o Đau bụng là triệu chứng thường gặp, không đặc hiệu, giai đoạn đầu đôikhi bệnh nhân chỉ có cảm giác mơ hồ khó chịu ở bụng, càng muộn, đaucàng khu trú, có khi đau quặn, trung tiện hoặc đại tiện được thì đỡ đau(dấu hiệu Koenig dương tính) Đau dai dẳng kéo dài, dữ dội thường làbiểu hiện của tắc ruột Đây là triệu chứng chiếm tỷ lệ cao ở nước ta khi

mà đa số bệnh nhân đều đến viện ở giai đoạn muộn

 Triệu chứng toàn thân

- Gầy sút cân là một triệu chứng không phổ biến trừ khi bệnh ở giai đoạn tiếntriển, nhưng triệu chứng mệt mỏi lại thường gặp

- Thiếu máu: mệt mỏi và thiếu máu là những triệu chứng có liên quan đến cáctổn thương ở ĐT phải Đây là triệu chứng không đặc hiệu với biểu hiện daxanh, niêm mạc nhợt trên lâm sàng, xét nghiệm hồng cầu, hemoglobin,hematocrit đều giảm Đa phần bệnh nhân thiếu máu hay gặp là thiếu máunhược sắc hồng cầu nhỏ [2].

- Nội soi ống mềm: nội soi cho biết vị trí khối u, tính chất bề mặt, hình ảnh

đại thể tổn thương sùi, loét, thâm nhiễm đồng thời tạo điều kiện bấm sinhthiết đánh giá mô bệnh học khối u [2], [5]

- Chụp cản quang ĐT: trước đây khi chưa có nội soi ống mềm, chụp khung

ĐT có cản quang là phương pháp chủ yếu để chẩn đoán với các hình ảnh nhưhình khuyết, cắt cụt, hay thâm nhiễm Đặc biệt chụp đối quang kép cho hìnhảnh chính xác hơn chụp cản quang thông thường Ngày nay phương pháp này

ít sử dụng

- Giải phẫu bệnh: giúp chẩn đoán chính xác thể mô bệnh học của khối u.

 Một số phương pháp khác đánh giá giai đoạn bệnh

o Chụp cắt lớp vi tính ổ bụng: đánh giá tình trạng khối u nguyên phát,mức độ xâm lấn xung quanh, hạch ổ bụng và di căn xa đến các cơquan khác như gan

o Chụp XQ ngực: phát hiện tổn thương di căn phổi

o Siêu âm ổ bụng: có thể đánh giá sự xâm lấn của u với tổ chức xungquanh và tình trạng di căn hạch, di căn gan.

o Siêu âm nội soi: đánh giá mức độ xâm lấn của khối u, tình trạng hạch

o CEA: không có vai trò trong chẩn đoán UT nguyên phát mà vai tròchủ yếu của nó là tiên lượng, theo dõi đáp ứng điều trị và theo dõi táiphát, di căn [6]

o Các kỹ thuật mới được áp dụng: chụp PET/CT để theo dõi và phát hiện

di căn toàn thân

1.5.3 Chẩn đoán giai đoạn

Đối với UTĐT hiện nay trên thế giới có nhiều hệ thống phân loại trong đó phânloại Dukes và phân loại TNM thường hay sử dụng

 Xếp loại giai đoạn theo Dukes cải tiến [8]

Bảng 1.1 Phân loại giai đoạn theo Dukes cải tiến

Dukes cải tiến Tình trạng bệnh

A Khối u xâm lấn lớp cơ

B Khối u xâm lấn sát thanh mạc

Khối u xâm lấn vượt thanh mạc

C Khối u xâm lấn cơ, di căn hạch cạnh đại trực tràng

Khối u xâm lấn thanh mạc, di căn hạch trung gian

 Phân loại theo TNM

Hệ thống phân loại TNM với ung thư biểu mô cung cấp nhiều thông tin hơn tất

cả các hệ thống phân loại khác So với phân loại Dukes, phân loại TNM chỉ ra cácyếu tố tiên lượng đối với từng nhóm nhỏ Phân loại này được đánh giá dựa trên sựxâm nhập của khối u vào thành đại trực tràng, xâm lấn vào các cơ quan kế cận và tổchức xung quanh (T), số hạch vùng liên quan (N), và việc có hay không có di căn

xa (M) (dựa vào cả chẩn đoán lâm sàng và giải phẫu bệnh) [5], [7], [8], [9]

 T: U nguyên phát

- Tx: Không thể đánh được u nguyên phát

- To: Không có biểu hiện u nguyên phát

- Tis: Ung thư biểu mô tại chỗ

- T1: U xâm lấn lớp dưới niêm

- T2: U xâm lấn lớp cơ

- T3: U xâm lấn hết lớp cơ dưới thanh mạc hoặc tới thanh mạc hay tổ chứcxung quanh đại trực tràng

- T4a: U xâm lấn vượt thanh mạc

- T4b: Khối u xâm lấn trực tiếp hoặc dính vào các cơ quan hoặc các cấu trúclân cận

 N: Hạch bạch huyết vùng

- Nx: Không thể đánh giá được hạch vùng

- N0: Không có di căn vào hạch vùng

- N1: Di căn vào 2-3 hạch quanh đại trực tràng

- N1a: Di căn 1 hạch

- N1b: Di căn vào 2-3 hạch quanh đại trực tràng

- N1c: Các tế tào ung thư tập trung thành khối ở dưới thanh mạc, mạc treo, các

mô quanh đại tràng, trực tràng không liên quan đến phúc mạc và không có dicăn hạch kèm theo

- N2: Di căn vào từ 4 hạch quanh đại trực tràng trở lên

- N2a: Di căn vào từ 4-6 hạch quanh đại trực tràng

- N2b: Di căn vào từ 7 hạch quanh đại trực tràng trở lên

 M: Di căn xa

- M0: Chưa có di căn xa

- M1: Có di căn xa (di căn gan, phổi, não )

Bảng 1.2 Phân chia giai đoạn ung thư đại tràng của UICC - 2010

Giai đoạn 1 T1, N0, M0

Nhóm giai đoạn TNM Dukes

T2, N0, M0

Giai đoạn IIa T3, N0, M0

BGiai đoạn IIb T4, N0, M0

Giai đoạn IIIa T1-2, N1, M0

CGiai đoạn IIIb T3-4, N1, M0

Giai đoạn IIIc Tx, N2, M0

Trong nghiên cứu này chúng tôi đề cập đến ung thư đại tràng giai đoạn III, ở giaiđoạn các bệnh nhân đã có di căn hạch

Giai đoạn IIIa T1-2, N1, M0

Giai đoạn IIIb T3-4, N1, M0

Giai đoạn IIIc Tx, N2, M0

1.5.4 Điều trị

1.5.4.1 Phẫu thuật

Phẫu thuật là phương pháp điều trị triệt căn với UTĐT khi bệnh tại chỗ, ngay cảkhi bệnh nhân không có chỉ định phẫu thuật triệt căn thì phẫu thuật vần được tiếnhành để cải thiện triệu chứng như tắc ruột, chảy máu từ khối u

Mục đích của phẫu thuật triệt căn là lấy bỏ toàn bộ khối u cùng tổ chức mạchmáu chính nuôi dưỡng kèm theo tổ chức bạch huyết [3]

 Tiêu chuẩn phẫu thuật triệt căn của UICC 2010

- Triệt căn R0: lấy bỏ hết khối u về đại thể và không còn tế bào ung thư ở diện cắt

- Không triệt căn R1: phẫu thuật lấy hết u về đại thể, còn tế bào ung thư ở diện cắt

- Không triệt căn R2: còn u về đại thể và vi thể

- Đánh giá giai đoạn bệnh: khám lâm sàng, xác định mức độ lan rộng của ungthư và di căn xa đến các tạng khác trong ổ bụng lúc phẫu thuật

- Lập lại lưu thông tiêu hoá, giảm thiểu các hậu quả tâm sinh lý do bệnh ungthư đại tràng

- Cần phải sinh thiết 2 đầu diện cắt để đảm bảo không còn tổ chức ung thư, nốingay nếu điều kiện cho phép.

 Các phương pháp phẫu thuật

- Đối với UTĐT phải: phẫu thuật cắt nửa đại tràng phải là phẫu thuật cơ bản.

Phẫu thuật bao gồm cắt đoạn cuối hồi tràng, ĐT lên và phần bên phải của ĐTngang; cắt các cuống mạch của đại ĐT phải sát gốc (bờ phải của cuống mạchMTTT); nạo vét hạch tới sát bờ phải của cuống mạch MTTT và kết thúcbằng việc nối hồi - ĐT ngang bên - bên, tận-bên hoặc tận -tận

- Đối với UTĐT trái: phẫu thuật bao gồm cắt bỏ từ phần trái của đại tràng

ngang cho đến hết đại tràng sigma, cắt động mạch và tĩnh mạch MTTD sátgốc cùng với việc nạo vét hạch Phẫu thuật kết thúc bằng việc nối ĐT ngang

và trực tràng với miệng nối tận -tận, bên-bên hoặc tận -bên

- Cắt ĐT trái cao: đối với UTĐT góc lách, phẫu thuật bao gồm cắt phần trái

của ĐT ngang và đại tràng xuống, cắt động mạch ĐT trái trên sát gốc cùngvới việc nạo vét hạch Phẫu thuật kết thúc bằng việc nối ĐTN với ĐT sigma

- Cắt đoạn đại tràng Sigma: đối với UTĐT sigma, phẫu thuật bao gồm cắt

đoạn đại tràng sigma, cắt cuống mạch mạc treo tràng phía dưới chỗ phânnhánh động mạch ĐT trái trên và nạo vét hạch cùng một khối, kết thúc bằngviệc nối đại tràng xuống với trực tràng

- Cắt đại tràng ngang: được áp dụng đối với UTĐT ngang, phẫu thuật bao

gồm cắt đoạn ĐT ngang, cắt cuống mạch mạc treo theo cung Rioland cùngvới vét hạch thành 1 khối

- Cắt toàn bộ ĐT: áp dụng cho UTĐT ở nhiều vị trí.

- Cắt đại tràng mở rộng: cắt ĐT kèm tổ chức ngoài ĐT do ung thư xâm lấn

hoặc di căn Khoảng 10% UTĐT có xâm lấn xung quanh hoặc viêm dính cấutrức lân cận NCCN nhấn mạnh rằng kiểm soát tốt nhất trong phẫu thuật làcắt u đại tràng kèm theo tổ chức xâm lấn xung quanh Điều này làm tăng khảnăng kiểm soát tại chỗ và thời gian sống thêm cho bệnh nhân

- Phẫu thuật Hartmann: cắt đoạn ĐT Sigma, đóng đầu dưới, đưa đầu ĐT

phía trên làm hậu môn nhân tạo [2][3]

1.5.4.3 Điều trị kháng thể đơn dòng

Kháng thể đơn dòng Bevacizumab, Cetuximab đã chứng minh được hiệu quảkéo dài thời gian sống thêm cho bệnh nhân UTĐT tái phát và di căn xa [12].Tuynhiên theo khuyến cáo của NCCN 3.2013 thì kháng thể đơn dòng không có ý nghĩatrong điều trị bổ trợ UTĐT.Việc sử dụng hóa chất cùng với Bevacizumab cũngkhông được khuyến cáo như là phương pháp điều trị chuẩn trong bổ trợ vớiUTĐT Lợi ích của Cetuximab trong điều trị bổ trợ được thực hiện trong nghiên cứuN0147 trên 1760 bệnh nhân UTĐT giai đoạn III có K-ras wild-type Tuy nhiênnghiên cứu đã kết thúc sớm do không có bệnh nhân nào được hưởng lợi từ việc sửdụng cetuximab [10], [12]

1.5.5 Phác đồ XELOX [11], [12]

Phác đồ XELOX hay CapeOX bao gồm:

Capecitabine (Xeloda) 1000 mg/m2 2 lần/ngày

Ngày 1-14

dùng đường uống

Oxaliplatin 130 mg/m2 ngày 1 truyền tĩnh mạchChu kỳ 21 ngày

1.5.6 Hiệu quả của phác đồ XELOX trong điều trị ung thư đại tràng.

 Điều trị bổ trợ UTĐT giai đoạn III

Haller và cộng sự đã nghiên cứu so sánh 1886 bệnh nhân ung thư đại tràng giaiđoạn III, có 944 bệnh nhân điều trị bổ trợ bằng phác đồ XELOX, 942 bệnh nhânđiều trị bằng FUFA, theo dõi sau 57 tháng thấy rằng: DFS 3 năm là 70,9% vớiXELOX và 66,5% với FU/FA OS 5 năm của XELOX và FU/FA là 77,6% và74,2% Phác đồ XELOX cho thấy ưu thế hơn so với FUFA XELOX cải thiện DFS

ở bệnh nhân ung thư đại ràng giai đoạn III [13]

Dữ liệu từ thử nghiệm lâm sàng đa trung tâm, ngẫu nhiên, có đối chứng, pha III

hỗ trợ cho sử dụng Xeloda + oxaliplatin và 5FU + oxaliplatin trong điều trị bướcmột ung thư đại tràng giai đoạn III Nghiên cứu gồm hai phần: phần đầu 2 nhómkhởi đầu bệnh nhân được chọn ngẫu nhiên thành hai nhóm điều trị riêng biệt, baogồm XELOX hoặc FOLFOX-4 Sự tương đương của nhóm dùng XELOX so vớinhóm dùng FOLFOX-4 được chứng minh bằng chỉ số sống thêm bệnh không tiếntriển trong nhóm tuân thủ vừa phải phác đồ điều trị và nhóm tuân thủ chặt chẽ phác

đồ điều trị Kết quả cho thấy phác đồ XELOX tương đương với FOLFOX-4 về sốngsót chung Trung vị thời gian theo dõi tới thời điểm của phân tích chính của nhómbệnh nhân tuân thủ chặt chẽ phác đồ là 1,5 năm [14]

 Điều trị kết hợp - Điều trị bước hai ung thư đại trực tràng

Dữ kiện từ thử nghiệm lâm sàng (NO16967) đa trung tâm, ngẫu nhiên, có đốichứng pha III, Xeloda kết hợp với oxaliplatin trong điều trị bước 2 ung thư đại trựctràng di căn Trong thử nghiệm này, 627 bệnh nhân ung thư đại trực tràng di căn đãđiều trị trước đó với irinotecan trong điều trị kết hợp với fluoropyrimidine như điềutrị bước một được chọn ngẫu nhiên điều trị với XELOX hoặc FOLFOX-4 Phác đồXELOX cho thấy sự tương đương so với FOLFOX-4 về chỉ số sống bệnh khôngtiến triển trong nhóm tuân thủ điều trị (PPP) và nhóm tuân thủ chặt chẽ điều trị(ITT) Kết quả cũng cho thấy phác đồ XELOX tương đương với FOLFOX-4 về chỉ

số sống sót chung Trung bình thời gian theo dõi của phân tích chính của nhóm tuânthủ chặt chẽ điều trị là 2,1 năm [15].

Dữ liệu phân tích chung về hiệu quả của điều trị bước 1 (nghiên cứu NO16966;phần 2 nhóm khởi đầu) và điều trị bước 2 (nghiên cứu NO16967) đã hỗ trợ hơn nữakết quả không thua kém của phác đồ XELOX so với FOLFOX-4 thu được trongmỗi nghiên cứu về: sống bệnh không tiến triển trong nhóm bệnh nhân tuân thủ điềutrị (tỷ số nguy cơ 1,00 [khoảng tin cậy 95%: 0,88; 1,44]) với trung vị thời gian sốngbệnh không tiến triển là 193 ngày (XELOX; 508 bệnh nhân) so với 204 ngày(FOLFOX-4; 500 bệnh nhân) Kết quả cho thấy XELOX tương đương vớiFOLFOX-4 về chỉ số sống sót chung (tỷ số nguy cơ 1,01 [khoảng tin cậy 95%:0,87; 1,17]) với trung vị thời gian sống sót chung là 468 ngày (XELOX) so với 478ngày (FOLFOX-4) [15]

1.6 Các thuốc sử dụng trong nghiên cứu

1.6.1 Capecitabine (Xeloda)

1.6.1.1 Cơ chế hoạt động

Capecitabine là dẫn xuất fluoropyrimidine carbamate được điều chế để dùngđường uống, là thuốc độc tế bào được hoạt hóa bởi khối u và chọn lọc trên khối u.Capecitabine không phải là chất độc tế bào trên in vitro Tuy nhiên, trên in vivo,thuốc được biến đổi liên tiếp thành chất gốc độc tế bào là 5-fluorouracil (5-FU),chất này sẽ được chuyển hoá tiếp

Sự hình thành 5-FU tại khối u nhờ xúc tác một cách tối ưu của yếu tố tạo mạchliên quan tới khối u là thymidine phosphorylase (dThdPase), nhờ đó làm giảm tối đamức độ của mô lành với 5-FU trong cơ thể

Sự biến đổi sinh học tuần tự của men từ capecitabine thành 5-FU dẫn tới nồng độcủa 5-FU cao hơn trong mô khối u Sau khi cho bệnh nhân bị ung thư đại trực tràng(N=8) uống capecitabine, tỉ số nồng độ của 5FU ở khối u đại trực tràng so với các môgần kề là 3,2 (dao động từ 0,9 đến 8,0) Tỉ số nồng độ ở khối u so với huyết tương là21,4 (dao động từ 3,9 đến 59,9) trong khi tỉ số ở các mô khỏe mạnh so với huyết

tương là 8,9 (dao động từ 3,0 đến 25,8) Hoạt tính của thymidine phosphorylase caohơn gấp 4 lần ở khối u đại trực tràng so với mô bình thường bên cạnh.

Một vài khối u ở người, như ung thư vú, dạ dày, đại trực tràng, cổ tử cung, vàbuồng trứng, có nồng độ thymidine phosphorylase cao hơn (có khả năng chuyển 5'-DFUR [5'-deoxy-5-fluorouridine] thành 5-FU) so với các mô bình thường tương ứng.Các tế bào bình thường và các tế bào khối u chuyển hóa 5-FU thành 5-fluoro-2-deoxyuridine monophosphate (FdUMP) và 5-fluorouridine triphosphate (FUTP).Những chất chuyển hóa này sẽ làm tổn thương tế bào bằng hai cơ chế Đầu tiên,FdUMP và đồng yếu tố folate N5-10-methylenetetrahydrofolate gắn với thymidylatesynthase (TS) tạo nên một phức hợp gồm ba yếu tố đồng hoá trị Sự gắn kết này sẽ ứcchế sự hình thành thymidylate từ uracil Thymidylate là một tiền chất cần thiết củathymidine triphosphate, một chất cần thiết cho sự tổng hợp DNA, vì vậy sự thiếu hụthợp chất này có thể ức chế sự phân chia tế bào Thứ hai, các men sao chép nhân có thểkết hợp một cách nhầm lẫn FUTP thay vì uridine triphosphate (UTP) trong quá trìnhtổng hợp RNA Lỗi chuyển hóa này có thể ảnh hưởng tới sự tổng hợp RNA và protein

Hình 1.1: Sơ đồ chuyển hóa của Capecitabine

1.6.1.2 Dược động học

- Hấp thu: sau khi uống, capecitabine được hấp thu nhanh chóng và rộng

khắp, sau đó được chuyển hoá mạnh thành chất chuyển hóa fluorocytidine (5'-DFCR) và 5'DFUR Dùng cùng với thức ăn làm giảm tỉ lệhấp thu capecitabine, nhưng chỉ ảnh hưởng rất ít tới diện tích dưới đườngcong (AUC) của 5'DFUR và chất chuyển hóa tiếp theo của nó là 5-FU

5'-deoxy-5 Phân phối: gắn kết với Protein Các nghiên cứu huyết tương trên in-vitro đã

chứng minh rằng tỉ lệ gắn kết protein của capecitabine, 5'-DFCR, 5'-DFUR

và 5-FU lần lượt là 54%, 10%, 62% và 10%, chủ yếu gắn với albumin

- Chuyển hóa: capecitabineđược chuyển hóa đầu tiên bởi men carboxylesterase

ở gan thành 5'-DFCR, chất này sau đó được chuyển thành 5'-DFUR bởicytidine deaminase, là men tập trung chủ yếu ở gan và mô khối u

o Sự hình thành 5-FU xảy ra chủ yếu tại vị trí khối u bởi yếu tố tạo mạch

có liên quan đến khối u là dThdPase, do đó làm giảm tối đa mức độ của

mô lành với 5-FU trong cơ thể AUC huyết tương của 5-FU thấp hơn 6đến 22 lần nồng độ sau khi truyền tĩnh mạch nhanh 5-FU (liều600mg/m2) Các chất chuyển hóa của capecitabine chỉ trở nên có độctính sau khi chuyển thành 5-FU và các chất đồng hóa của 5-FU (xemphần Cơ chế hoạt động)

o 5-FU được chuyển hóa tiếp thành các chất chuyển hóa không có hoạttính dihydro-5-fluoruracil (FUH2), 5 fluoro-ureidopropionic acid (FUPA)

và á-fluoro-â-alanine (FBAL) thông qua dihydropyrimidinedehydrogenase (DPD), chất này mang tính chuyển hóa chậm

- Đào thải: thời gian bán thải (t1/2 tính bằng giờ) của capecitabine, 5'-DFCR,

5'-DFUR, 5 FU và FBAL tương ứng là 0.85, 1.11, 0.66, 0.76 và 3.23 Sau khiuống, các chất chuyển hóa của capecitabine được tìm thấy chủ yếu trongnước tiểu 95.5% liều capecitabine được dùng tìm thấy trong nước tiểu Bàitiết trong phân rất ít (2,6%) Chất chuyển hóa chính có trong nước tiểu làFBAL, chiếm 57% liều dùng Khoảng 3% liều dùng được đào thải trongnước tiểu dưới dạng thuốc không đổi

- Đường dùng: nên uống Xeloda với nước trong vòng 30 phút sau khi ăn,

không được nhai [10] [11]

1.6.1.3 Độc tính của Capecitabine

Bất thường ở hệ tiêu hóa: khô miệng, đầy bụng, tiêu chảy, các tác dụng ngoại ý

có liên quan đến viêm/loét niêm mạc như viêm thực quản, dạ dày, viêm tá tràng,viêm đại tràng, chảy máu dạ dày

Bất thường về tim mạch: phù chi dưới, đau ngực do tim bao gồm đau thắt ngực,bệnh cơ tim, thiếu máu cục bộ/nhồi máu cơ tim, suy tim, đột tử, nhịp tim nhanh,loạn nhĩ bao gồm rung nhĩ và ngoại tâm thu thất

Bất thường về thần kinh: rối loạn vị giác, mất ngủ, nhầm lẫn, bệnh não, và cácdấu hiệu về tiểu não như thất điều tiểu não, loạn vận ngôn, giảm thăng bằng, phốihợp bất thường

Nhiễm trùng và nhiễm ký sinh trùng: các phản ứng phụ liên quan tới suy tủy, tổnthương hệ miễn dịch, và/hoặc thủng niêm mạc, như các nhiễm trùng tại chỗ vànhiễm trùng toàn thân có thể gây tử vong (bao gồm các nguyên nhân do vi khuẩn, virút, nấm) và nhiễm khuẩn

Bất thường về máu và bạch huyết: thiếu máu, suy tủy (được ghi nhận là một tácdụng ngoại ý), giảm ba dòng huyết cầu

Bất thường về da và tổ chức dưới da: ngứa, tróc da khu trú, các rối loạn móng,các phản ứng nhạy cảm với ánh sáng, hội chứng xuất hiện lại các tác dụng phụgiống như khi xạ trị, bong móng, móng dễ gãy, loạn dưỡng móng

Rối loạn toàn thân và tình trạng bản thân: suy nhược, đau chân, ngủ lịm, đaungực (không do tim)

- Mắt: viêm kết mạc, kích thích mắt

- Hô hấp: khó thở, ho

- Cơ xương: đau lưng, đau cơ, đau khớp

- Các rối loạn tâm thần: trầm cảm

- Suy gan và viêm gan ứ mật được ghi nhận trong các thử nghiệm lâm sàng [18]

Bảng 1.3 Các tác dụng ngoại ý hay gặp của XELODA

Nhiễm candida miệng

Rối loạn hệ thống máu và

bạch huyết Giảm bạch cầu trung tính

Rối loạn chuyển hoá và

dinh dưỡng Giảm cảm giác ngon miệng Giảm kali huyết

Giảm cân

Rối loạn hệ thần kinh Bệnh thần kinh ngoại biên Giảm cảm giác

Loạn cảm thần kinh ngoại biênRối loạn vị giác

Dị cảmLoạn vị giácLoạn cảm giácĐau đầu

Rối loạn về mắt Tăng tiết nước mắt

Rối loạn về Tim mạch Huyết khối

Tăng huyết ápPhù chi dưới

Hệ cơ xương và mô liên kết Đau khớp Đau nhức hàm

Đau ở các chi

1.6.2 Oxaliplatin

1.6.2.1 Cơ chế tác dụng

Oxaliplatin là một thuốc chống ung thư thuộc nhóm các hợp chất platinium mới,trong đó platinium nguyên tử tạo phức hợp với 1,2-diaminocyclohexane ("DACH")

và nhóm oxalate Oxaliplatin có phổ tác dụng rộng trong in vitro gây ra độc tế bào

và in vivo có hoạt tính kháng u trên nhiều loại u bao gồm u đại-trực tràng Có hiệntượng cộng lực về hoạt tính độc tế bào giữa oxaliplatin với 5-fluorouracil trong cả

in vitro và in vivo Oxaliplatin cũng cho thấy hoạt tính trong in vitro và in vivo của

nó trên các loại ung thư đề kháng với cisplatin Các nghiên cứu về cớ chế hoạt độngcủa oxaliplatin - mặc dù chưa hoàn toàn sáng tỏ - cho thấy các dẫn xuất mạnh là kếtquả của chuyển hóa sinh học của oxaliplatin đã tương tác với DNA tạo ra cả hai loạikết dính giữa và trong các sợi chéo nhau gây ra hiện tượng phá vỡ sự tổng hợp củaDNA dẫn đến kết quả kháng u và độc tế bào[10] [11]

1.6.2.2 Dược động học

- Hấp thu: sau khi tiêm nhanh vào tĩnh mạch liều thường dùng, thuốc có nửa

đời thải trừ lúc ban đầu trong huyết tương từ 25 đến 50 phút Sau đó nồng độtoàn phần của thuốc (kể cả dạng liên kết và dạng không liên kết) giảm xuốngvới nửa đời trong huyết tương là 60 - 70 giờ hoặc lâu hơn.Trên 90% lượngoxaliplatin trong máu liên kết đồng hóa trị với protein huyết tương Nồng độoxaliplatin cao nhất thấy ở thận, gan, tuyến tiền liệt, thấp hơn đôi chút ở bàngquang, cơ, tinh hoàn, tụy, lách, và thấp nhất ở ruột, tuyến thượng thận, tim,phổi, não và tiểu não

- Phân phối: vào cuối giờ thứ 2 của tiêm truyền, 15% platinium đã dùng xuất

hiện trong tuần hoàn, còn lại 85% nhanh chóng được phân bố vào các môhay được thải trừ trong nước tiểu Do gắn kết không hồi phục với hồng cầu

và protein huyết tương nên thời gian bán hủy của thuốc gắn liền với vòngchu chuyển tự nhiên của hồng cầu và albumin huyết tương Không có hiệntượng tích tụ thuốc sau khi dùng liều 85 mg/m2 mỗi 2 tuần hay 130 mg/m2

mỗi 3 tuần và trạng thái ổn định đạt được từ chu kỳ thứ nhất Sự khác biệttrong và giữa các cá thể nhìn chung là thấp

- Chuyển hóa: sinh chuyển hóa in vitro là kết quả của thoái biến không qua men

và không có bằng chứng về sự tham gia của cytochrome P450 đối với sựchuyển hóa vòng diaminocyclohexane (DAHC) Oxaliplatin trải qua sự chuyểnhóa ở hầu hết bệnh nhân và vào cuối giờ thứ 2 không còn thấy thuốc chưa đượcchuyển hóa trong huyết thanh siêu lọc Sau đó, một số chất sinh chuyển hóa gâyđộc tế bào là monochloro, dichloro và diaquo DAHC platinium được phân lậptrong tuần hoàn cùng với một số chất kết hợp bất hoạt

- Đào thải: platinium được bài tiết chủ yếu qua nước tiểu, sự thanh thải chủ

yếu là trong vòng 48 giờ sau khi dùng thuốc Đến ngày thứ 5, gần 54% củatổng liều được tìm thấy trong nước tiểu và < 3% trong phân Có hiện tượnggiảm có ý nghĩa độ thanh thải trong trường hợp suy thận cùng với hiện tượnggiảm có ý nghĩa thể tích phân phối Ảnh hưởng của suy thận nặng lên độthanh thải platinium chưa được xác định [10], [11]

1.6.2.3 Độc tính của Oxaliplatin

Các tác dụng ngoại ý của oxaliplatin được báo cáo qua các nghiên cứu lâm sàngtrong điều trị ung thư đại-trực tràng di căn được phân tích trên 244 bệnh nhân đượcđiều trị đơn liệu pháp và gần 1500 bệnh nhân được điều trị phối hợp với 5-fluorouracil

Huyết học: oxaliplatin khi dùng đơn liệu pháp (130mg/m2 mỗi 3 tuần) gây ra ítđộc tính huyết học độ 3-4

Bảng 1.4 Độc tính của Oxaliplatin

Tỷ lệ giảm bạch cầu và tiểu cầu sẽ nặng hơn khi kết hợp cùng lúc với fluorouracil và folic acid hơn là khi kết hợp riêng rẽ với từng loại thuốc trên

5-Oxaliplatin kết hợp với 5-fluorouracil: 85 mg/m2 mỗi 2 tuần

Hệ tiêu hóa: Khi dùng đơn liệu pháp, oxaliplatin (130 mg/m2 mỗi 3 tuần) buồnnôn, nôn và tiêu chảy Trong phần lớn trường hợp các triệu chứng này không nặng

Dự phòng và/hay điều trị các triệu chứng này bằng các liệu pháp chống nôn Khidùng oxaliplatin kết hợp với 5-fluorouracil (có kèm hay không folinic acid), tần suất

và mức độ nặng của tiêu chảy và viêm niêm mạc gia tăng có ý nghĩa so với khidùng 5-fluorouracil một mình

Mức độ tăng ở độ 1-2 của men gan thường thấy trong lúc điều trị với oxaliplatin.Trong các nghiên cứu so sánh ngẩu nhiên kết hợp giữa 5-fluorouracil và folinic acidvới sự kết hợp với 5-fluorouracid, folinic acid và oxaliplatin, tỷ lệ gia tăng men gan

ở mức độ 3-4 tương tự nhau ở hai nhóm

Hệ thần kinh trung ương: độc tính giới hạn theo liều của oxaliplatin là độc tínhthần kinh Độc tính này bao gồm các bệnh lý thần kinh cảm giác ngoại biên nhưloạn cảm và/hay dị cảm đầu chi có kèm hay không cảm giác vọp bẻ, thường khởiphát do lạnh Các triệu chứng này xuất hiện trên 85% đến 95% bệnh nhân điều trị.Thời gian tồn tại của các triệu chứng này, thường là giảm đi giữa các lần điều trị,gia tăng theo số chu kỳ điều trị Xuất hiện đau và/hay rối loạn chức năng- phụ thuộcvào thời gian của các triệu chứng -là chỉ định điều chỉnh liều hay thậm chí ngưngthuốc Các rối loạn chức năng nêu trên bao gồm khó thực hiện các các cử động tinh

tế và có thể là hậu quả của giảm cảm giác Nguy cơ xuất hiện các rối loạn chức

năng với liều cộng dồn 800 mg/m2 (nghĩa là 10 chu kỳ) là < 15% Các dấu hiệu vàtriệu chứng thần kinh sẽ cải thiện khi ngưng điều trị trong phần lớn trường hợp.Một hội chứng cấp tính do rối loạn cảm giác vùng hầu họng đã được ghi nhận khiđiều trị với oxaliplatin với tỉ lệ 1-2% Hội chứng này nhìn chung thường xuất hiệntrong vòng vài giờ khi khởi đầu điều trị nhất là khi bị lạnh Hội chứng này biểuhiện bằng cảm giác chủ quan như rối loạn ngôn ngữ, khó thở mà không có bất kỳbằng chứng khách quan nào về rối loạn hô hấp (thiếu ôxy, co thắt họng, co thắtphế quản) Co thắt hàm, bất thường cảm giác vùng lưỡi có thể xảy ra sau loạn vậnngôn và cảm giác nặng ngực cũng đã được quan sát thấy Mặc dù các thuốc khánghistamin và thuốc giãn phế quản được sử dụng trong các trường hợp này, các dấuhiệu và triệu chứng trên nhanh chóng hồi phục ngay cả khi không điều trị Kéo dàithời gian tiêm truyền ở chu kỳ sau sẽ làm giảm tỷ lệ của các hội chứng này Cáctriệu chứng khác như mất phản xạ gân cơ và dấu hiệu Lhermittes's cũng đượcquan sát thấy khi điều trị bằng oxaliplatin.

Phản ứng dị ứng: không thường gặp, đi từ nổi mẩn đến sốc dị ứng đã được mô tảvới các dẫn xuất platinium Trong các thử nghiệm lâm sàng, các phản ứng kiểu dịứng xuất hiện trên 0.5% bệnh nhân điều trị với oxaliplatin

Độc tính khác: độc tính tai < 1% Các rối loạn chức năng thận : 3% bệnh nhânđiều trị với < 1% bệnh nhân bất thường ở độ 3-4 Qua các nghiên cứu lâm sàng vàsau marketing, không thấy rối loạn nhịp thất với oxaliplatin Khi kết hợp với 5-fluorouracil, sốt ở mức độ vừa nhận thấy trên 36% bệnh nhân Hơn nữa, có 23%bệnh nhân bị nhiễm trùng ở mức độ 1-2 Sốt do giảm bạch cầu xảy ra < 2% bệnhnhân Rụng tóc mức độ vừa: 2% bệnh nhân dùng đơn liệu pháp không gia tăng khikết hợp với 5-fluorouracil so với khi dùng 5-fluorouracil một mình Giảm thị giácthoáng qua gặp < 0,1% bệnh nhân [10],[11]

CHƯƠNG 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1 Đối tượng nghiên cứu

Gồm các bệnh nhân được chẩn đoán xác định UTBMĐT giai đoạn III được điềutrị phẫu thuật, hóa chất bổ trợ phác đồ XELOX tại Bệnh viện K và Bệnh viện Đạihọc Y Hà Nội từ 2010 đến 8/2013

2.1.1 Tiêu chuẩn chọn lựa bệnh nhân

- Được chẩn đoán xác định UTĐT nguyên phát giai đoạn III theo phân loại của UICC

- Mô bệnh học là ung thư biểu mô tuyến

- Được điều trị phẫu thuật triệt căn

- Sau mổ được điều trị bổ trợ hóa chất phác đồ XELOX

- Có hồ sơ bệnh án ghi chép đầy đủ

- Chức năng hệ tạo máu, gan, thận còn tốt

- Không có bệnh ung thư khác kèm theo

- Không mắc các bệnh cấp và mãn tính trầm trọng có nguy cơ gây tử vong gần

2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ

- Những bệnh nhân UTĐT tái phát hoặc di căn từ nơi khác đến

- Những bệnh nhân không phù hợp với một trong các tiêu chuẩn lựa chọn ởtrên, bỏ điều trị, hồ sơ lưu trữ không đầy đủ

2.2 Phương pháp nghiên cứu

2.2.1 Thiết kế nghiên cứu

- Phương pháp nghiên cứu: hồi cứu kết hợp tiến cứu Cỡ mẫu tính theo công thức:

n =

Z1 - α /2× p ×

q(p.ε)2

- n: cỡ mẫu

- Z: hệ số tin cậy, giá trị Z 1 - α/2 =1,96

- p: tỷ lệ bệnh, theo một nghiên cứu trước đây p = 0.266

- q = 1 – p

- ε: giá trị tương đối, chọn ε = 0,3

- Ước tính n = 60 bệnh nhân

Nghiên cứu của chúng tôi chọn 70 bệnh nhân.

2.3 Quy trình nghiên cứu

- Thu thập thông tin của bệnh nhân sau khi vào viện

- Sau khi bệnh nhân phẫu thuật

- Trước khi bệnh nhân được bắt đầu điều trị hóa chất

- Sau mỗi đợt điều trị hoá chất

- Sau khi hoàn tất điều trị

2.3.1 Đặc điểm lâm sàng

Thu thập hồ sơ bệnh án đạt đủ tiêu chuẩn tại phòng hồ sơ bệnh viện K và bệnhviện Đại học Y Hà Nội, ghi chép theo mẫu bệnh án thống nhất các thông tin sau:

- Tuổi, giới, ngày vào viện, ngày ra viện, ngày phẫu thuật

- Thời gian phát hiện bệnh: là khoảng thời gian kể từ khi phát hiện dấu hiệu

đầu tiên của bệnh đến khi vào viện

- Triệu chứng lâm sàng:

o Triệu chứng cơ năng:

 Đau bụng

 Đi ngoài phân nhầy máu

 Rối loạn tiêu hóa (đi ngoài phân táo hoặc lỏng xen kẽ)

 Thay đổi thói quen đại tiện

 Gầy sút: giảm trên 10% trọng lượng cơ thể trong vòng 6 tháng

 Thiếu máu: tiêu chuẩn chẩn đoán thiếu máu [16]

+ Lâm sàng có các biểu hiện da xanh, niêm mạc nhợt+ Xét nghiệm: Số lượng hồng cầu giảm dưới mức bìnhthường: dưới 4,2 x 1012/lít ở nam và dưới 4 x 1012/lít ởnữ.Nồng độ hemoglobin (Hb)trong máu ngoại vi giảm dướimức bình thường: dưới 120g/l

 Mức độ thiếu máu: dựa trên nồng độ Hb trong máu ngoại vi

+ Nhẹ: Hb trên 100 g/l+ Vừa: Hb từ 80 – 100 g/l+ Nặng: Hb từ 60 – 80 g/l

 Thiếu máu nhược sắc hồng cầu nhỏ: đánh giá dựa vào các yếu tố

+ Hb < 120g/l+ Thể tích trung bình hồng cầu giảm+ Thể tích huyết sắc tố trung bình hồng cầu giảm

2.3.2 Đặc điểm cận lâm sàng

- Đặc điểm trên siêu âm và chụp CT ổ bụng:

o Siêu âm: hình ảnh khối u, hạch ổ bụng, tổn thương kèm theo

o CT Scanner: hình ảnh khối u, hạch ở bụng, tổn thương kèm theo

- Đặc điểm nội soi:

o Chu vi u theo lòng đại tràng:

o Chiếm 1/4 chu vi

o Chiếm 2/4 chu vi

o Chiếm 3/4 chu vi

o Chiếm toàn bộ chu vi

o Các tổn thương phối hợp: trĩ, polyp

- Nồng độ CEA trước phẫu thuật: được chia thành 3 mức độ

o Bình thường < 5 ng/ml

o Cao từ 5- 10 ng/ml

o Cao > 10 ng/ml

- Đặc điểm giải phẫu bệnh từ bệnh phẩm sau phẫu thuật

o Vị trí u:Vị trí u đại tràng được đánh giá trong lúc mổ, phân ra các vị trí:

 ĐT phải gồm: Manh tràng, ĐT lên, ĐT góc gan

o Hình dạng u trên đại thể: đánh giá dựa vào mô tả sau phẫu thuật của

phẫu thuật viên và đối chiếu so sánh với kết quả đại thể của bác sĩ giảiphẫu bệnh, chia thành 4 loại chính:

 Biệt hoá cao

 Biệt hoá vừa

 Biệt hoá thấp

o Giai đoạn bệnh theo TNM

IIIa : T1-2 N1 M0

IIIb : T3-4 N1M0

IIIc : Tx N2 M0

2.3.3 Phương pháp điều trị phẫu thuật

- Phương pháp phẫu thuật

o Cắt ĐTP

o Cắt ĐTT

o Cắt đoạn ĐT Sigma

o Cắt ĐT ngang

o Cắt toàn bộ ĐT: áp dụng cho UTĐT ở nhiều vị trí

o Cắt ĐT mở rộng: Cắt ĐT kèm tổ chức ngoài ĐT do ung thư xâm lấn

o Cắt ĐT theo kiểu Hartmann: cắt đoạn ĐT Sigma, đóng đầu dưới ruột,đưa đầu ruột phía trên ra ngoài làm hậu môn nhân tạo

Các độc tính trên hệ tạo huyết được ghi nhận qua kết quả kiểm tra côngthức máu Các độc tính trên gan, thận dựa trên kết quả sinh hóa máu theo từngchu kỳ điều trị

Những độc tính trên hệ tiêu hóa, thần kinh, tim mạch và một số độc tính hiếmgặp được theo dõi và ghi nhận trong quá trình truyền hóa chất tại bệnh viện và trongthời gian bệnh nhân ngoại trú.

 Đánh giá toàn trạng theo ECOG [17]

Bảng 2.1 Chỉ số toàn trạng PS theo ECOG

 Đánh giá độc tính của hóa chất trên hệ tạo huyết và gan, thận [17]

Độc tính của hoá chất: Phân độ độc tính dựa vào tiêu chuẩn phân độ độc tínhthuốc chống ung thư của Viện ung thư Quốc gia Mỹ

Bảng 2.2 Phân độ độc tính của thuốc lên hệ thống huyết học

Độ độc tính

Bạch cầu (109/l) ≥ 4 3 – 3,9 2 - 2,9 1 - 1,9 < 1Bạch cầu hạt (109/l) ≥ 2 1,5 – 1,9 1 - 1,4 0,5 - 0,9 < 0,5Huyết sắc tố (g/l) BT 100 - BT 80 – 100 65 – 79 < 65Tiểu cầu (109/l) BT 75 - BT 50 - 74,9 25 - 49,9 < 25

Bảng 2.3 Phân độ độc tính của thuốc lên gan, thận

5,1 – 20lần BT

> 20lần BTThận Creatinine (Mmol/l) BT < 1,5

lần BT

1,5 - 3lần BT

3,1 – 6lần BT

> 6lần BT

Bảng 2.4 Phân độ độc tính của thuốc lên cơ quan khác

Ỉa chảy Không 2-3 lần/24h 4-6 lần/24h 7-9 lần/24h > 10 lần/24hViêm dạ

Cần điều trịthuốc trunghòa acid

Cần điều trịthuốc mạnh,tích cực

Không kiểmsoát đượcbằng thuốc

Thủng hoặcchảy máu

Viêm

miệng Không

Ban trợt đauhoặc loét nhẹ

Ban đauhoặc loét cóthể ăn được

Nổi ban đauphù nề,không thể ăn

Cần nuôidưỡng ngoàiđường tiêuhóaHội

2.4 Xử lý số liệu

- Các thông tin được mã hoá và xử lý bằng phần mềm SPSS 16.0

- Đối với biến định tính: sử dụng test so sánh χ2 Trong trường hợp mẫu nhỏhơn 5 thì sử dụng test χ2 có hiệu chỉnh Fisher

- Đối với biến định lượng: so sánh các giá trị trước và sau điều trị bằng test Tghép cặp, so sánh giá trị trung bình giữa hai nhóm bằng T test, giữa nhiềunhóm bằng test ANOVA

- Các so sánh có ý nghĩa thống kê với p < 0,05

2.5 Khía cạnh đạo đức nghiên cứu

- Chúng tôi tiến hành nghiên cứu tại bệnh viện K với sự đồng ý của lãnh đạobệnh viện và sự tự nguyện của bệnh nhân

- Các thông tin và kết quả nghiên cứu của bệnh nhân phải được giữ kín

- Nghiên cứu không ảnh hưởng đến quá trình điều trị của bệnh nhân

- Kết quả của nghiên cứu phục vụ cho công tác chăm sóc sức khỏe củanhân dân

UTĐT giai đoạn III

Phẫu thuật Điều trị bổ trợ XELOX

Lâm sàng, cận lâm sàng

Phương pháp phẫu thuật

Mục tiêu 1 Độc tính Mục tiêu 2

SƠ ĐỒ NGHIÊN CỨU

CHƯƠNG 3 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU

3.1 Một số đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng

- Nam chiếm tỷ lệ 51,4%, nữ chiếm 48,6%; tỷ lệ nam/nữ = 1/0,94

- Tuổi mắc trung bình là 54,54 ± 9,5; nhỏ nhất là 23 tuổi, cao nhất là 74 tuổi.Nhóm tuổi trên 40 gặp chủ yếu 91,4%, đỉnh cao ở nhóm 50-59 tuổi

3.1.1.2 Thời gian phát hiện bệnh

Biểu đồ 3.1 Thời gian phát hiện bệnh đến khi vào viện

Nhận xét:

Thời gian từ khi bệnh nhân có triệu chứng đến khi vào viện gặp chủyếu trong khoảng thời gian dưới 3 tháng (35%), 3-12 tháng (50%), trên 12tháng (15%)

- Tỷ lệ khám lâm sàng có u bụng là 35,7%, tắc ruột là 17,1%

- Tỷ lệ bệnh nhân có biểu hiện gầy sút cân là 28,6%

- Tỷ lệ bệnh nhân có biểu hiện thiếu máu là 42,9%, trong đó thiếu máu nhẹ60%, thiếu máu vừa 26,7%, thiếu máu nặng 13,3%

3.1.2.1 Đặc điểm nội soi

Bảng 3.3 Đặc điểm nội soi

- Có tới 88,5 % bệnh nhân u≥1/2 chu vi, trong đó có 45,7% u chiếm toàn bộ chu vi

- Chỉ có 1 BN khi nội soi đại tràng u nhỏ chiếm ¼ chu vi, chiếm 1,4% trường hợp

- Tỷ lệ bệnh nhân có kèm theo trĩ là 4,7%,polyp là 6,3%

- Có 7 bệnh nhân vào viện mổ cấp cứu tắc ruột do u đại tràng mà trước đóchưa được nội soi đại tràng

3.1.2.2 Nồng độ CEA trước phẫu thuật

Bảng 3.4 Nồng độ CEA trước phẫu thuật

Tổng 63 100

Nhận xét:

- Có 41/63 bệnh nhân có CEA tăng trước phẫu thuật chiếm 65,1%, nhóm có CEA

từ 5-10ng/ml chiếm 41,2% tổng số,các bệnh nhân trước mổ CEA không tăngchiếm 34,9% Giá trị trung bình của nồng độ CEA trước mổ là 9,8± 2,05 ng/ml

- Có 7 bệnh nhân mổ cấp cứu không được làm CEA trước mổ

3.1.2.3 Đặc điểm chẩn đoán hình ảnh

Bảng 3.5 Các tổn thương trên siêu âm ổ bụng và CT Scanner ổ bụng

- Chụp CT Scanner có thuốc cản quang: có 45 bệnh nhân được chụp phim Tỷ

lệ phát hiện thấy u chiếm phần lớn gần 90%, trong đó vừa phát hiện được u

và hạch trên phim là 73,3%

3.1.2.4 Đặc điểm giải phẫu bệnh

Bảng 3.6 Đặc điểm giải phẫu bệnh

Nhận xét:

- Hình dạng u: thể sùi chiếm cao nhất 64,3%, thể thâm nhiễm ít gặp nhất chỉchiếm 2,8%

- Kích thước u: Tỷ lệ u kích thước trên 5 cm cao với 68,6%

- Thể mô bệnh học: tỷ lệ ung thư biểu mô tuyến chiếm cao nhất với 87,1%.UTBM tuyến nhày chiếm 11,4% và UTBM tế bào nhẫn chỉ có 1 trường hợpchiếm 1,5% Không có bệnh nhân nào trong nghiên cứu có giải phẫu bệnh làung thư biểu mô không biệt hóa

- Độ biệt hóa tế bào: trong số 61 bệnh nhân UTBM tuyến, độ biệt hóa vừachiếm tỷ lệ cao nhất với 65,6%, biệt hóa cao chiếm 24,6%, biệt hóa thấp chỉchiếm 9,8%

3.1.2.5 Phương pháp phẫu thuật

Bảng 3.7 Phương pháp phẫu thuật

Số BN Tỷ lệ % Phương pháp phẫu thuật (n=70)

- Hình thức phẫu thuật đa số là mổ mở 85,7%, có 14,3% mổ nội soi.

- Tỷ lệ mổ cấp cứu do u ĐT gây tắc ruột chiếm 10% trên tổng số 70 bệnh nhân

3.1.2.6 Giai đoạn TNM

Bảng 3.8 Giai đoạn TNM

Số BN Tỷ lệ % Mức độ u xâm lấn (n=70)

- Tỷ lệ u xâm lấn lớp thanh mạc cao nhất với 65,7%; u vượt qua thanh mạcxâm lấn tổ chức xung quanh 28,6%; u xâm lấn lớp cơ 5,7%, không có trườnghợp nào u xâm lấn lớp ni

- Tỷ lệ di căn từ 1-3 hạch là 75,7%, di căn ≥ 4 hạch là 24,3%

- Giai đoạn bệnh: giai đoạn IIIB chiếm cao nhất với 55,2%; giai đoạn IIICchiếm tỷ lệ 27,5%, giai đoạn IIIAchiếm tỷ lệ thấp nhất với 17,3%

3.1.2.7 Số lượng hạch kiểm tra GPB

Bảng 3.9 Phân bố bệnh nhân theo số hạch kiểm tra giải phẫu bệnh

Số lượng hạch kiểm tra giải phẫu bệnh Số BN Tỷ lệ %

- Tỷ lệ BN được kiểm tra giải phẫu bệnh dưới 7 hạch chiếm đa số 80%

- Tỷ lệ bệnh nhân được kiểm tra giải phẫu bệnh < 12 hạch chiếm 94,3%

- Tỷ lệ kiểm tra ≥ 12 hạch chiếm tỷ lệ thấp 5,7%

3.2 Độc tính của phác đồ XELOX

3.2.1 Thời gian từ lúc phẫu thuật đến khi bắt đầu điều trị hóa chất

Tính từ lúc bệnh nhân được phẫu thuật đến lúc bắt đầu điều trị hóa chất thờigian trung bình là 25 ± 3,25 ngày

Trong đó thời gian hậu phẫu nội trú trung bình là 10±1,5 ngày.

3.2.2 Thời gian điều trị hóa chất nội trú

Tổng thời gian điều trị nội trú cho cả 8 chu kỳ hóa chất của bệnh nhân trungbình là 27±3,2 ngày

Trung bình mỗi bệnh nhân nội trú 3,35 ± 0,7 ngày cho một chu kỳ hóa chất

3.2.3 Chỉ số toàn trạng trước điều trị hóa chất

Bảng 3.10 Chỉ số toàn trạng của bệnh nhân

Chỉ số toàn trạng Số bệnh nhân Tỷ lệ %