Trình bày một số nét về dịch tễ học và các phương pháp chẩn đoán UTBMĐM trong gan

Một số yếu tố nguy cơ gây ung thư biểu mô đường mật Mặc dù căn nguyên của hầu hết các UTBMĐMTG vẫn còn chưa rõ,nhưng một số trường hợp liên quan cùng các bệnh gan-mật trước đó và một số

1 ĐẶT VẤN ĐỀ

Ung thư biểu mô đường mật (UTBMĐM) trong gan là u ác tính tronggan biệt hóa theo hướng biểu mô đường mật Nó có thể phát sinh từ bất cứ vịtrí nào của đường mật trong gan, từ những ống gan và những nhánh chính đếnnhững ống mật nhỏ nhất và các tiểu quản mật [1]

UTBMĐM trong gan (UTBMĐMTG) đứng thứ 2 và chiếm 5-15% cácung thư gan nguyên phát [1] Mặc dù chỉ chiếm một tỷ lệ nhỏ so với ung thưbiểu mô tế bào gan (UTBMTBG) nhưng UTBMĐMTG lại có xu hướng giatăng nhanh trong những năm gần đây [2]

Dịch tễ học của UTBMĐMTG có liên quan chặt chẽ tới yếu tố địa lý, tỷ

lệ mắc bệnh cao nhất ở châu Á, đặc biệt là vùng Đông Nam Á (trong đó cóViệt Nam), do lối sống và mô hình bệnh tật

UTBMĐMTG có tiên lượng tồi, chủ yếu là do sự phát triển thầm lặngcủa bệnh và kể cả khi bệnh có triệu chứng thì những triệu chứng này cũngkhông đặc hiệu Chính điều này đã dẫn tới hậu quả đa số bệnh nhân khi pháthiện bệnh thì khối u đã di căn và không có chỉ định mổ nữa, khiến tỷ lệ sốngsau 5 năm và chất lượng sống của bệnh nhân giảm sút rất nhiều

Chẩn đoán UTBMĐMTG rất khó nếu chỉ dựa vào các triệu chứng lâmsàng do các triệu chứng đều không đặc hiệu Vì vậy, các phương pháp chẩnđoán hình ảnh được sử dụng để định hướng chẩn đoán bệnh Mô bệnh họcđược coi là tiêu chuẩn vàng để chẩn đoán xác định bệnh Các kỹ thuật hóa mômiễn dịch (HMMD) và sinh học phân tử có giá trị nhất định trong việc chẩnđoán xác định và chẩn đoán phân biệt UTBMĐMTG

Phẫu thuật vẫn được coi là lựa chọn điều trị hàng đầu cho những trườnghợp giai đoạn sớm Đối với những trường hợp không có khả năng phẫu thuậtnữa, các biện pháp điều trị tại chỗ được đặt ra

Ở Việt Nam, UTBMĐMTG còn là một vấn đề ít được quan tâm Vì vậy,

em viết khóa luận này với các mục tiêu:

1 Trình bày một số nét về dịch tễ học và các phương pháp chẩn đoán UTBMĐM trong gan.

2 Trình bày một số đặc điểm giải phẫu bệnh của UTBMĐM trong gan.

- Các tiểu quản mật gian tiểu thùy tập trung dần lại thành các ống mậtlớn dần chạy trong mô liên kết quanh mạch (khoang Kiernan) Cuối cùng tạothành ống gan trái và ống gan phải

Hình 2.1 Giải phẫu đường mật trong gan [4].

b) Ngoài gan

Thành của các đường dẫn mật ngoài gan có ba tầng áo:

- Tầng niêm mạc: biểu mô trụ đơn gồm tế bào mâm khía và tế bào hìnhđài tiết nhày

- Tầng xơ (hay xơ-cơ):

 Ở ống gan: ngoài tầng niêm mạc là tầng xơ

 Ở ống mật chủ: ngoài tầng niêm mạc là tầng xơ-cơ, gồm hai lớp cơtrơn: lớp trong hướng vòng, lớp ngoài hướng dọc

- Tầng vỏ ngoài: Liên kết với mạc nối nhỏ hoặc phúc mạc [6]

2.2 DỊCH TỄ HỌC CỦA UNG THƯ BIỂU MÔ ĐƯỜNG MẬT TRONG GAN

2.2.1 Tỷ lệ mắc ung thư biểu mô đường mật trong gan trên thế giới

UTBMĐMTG là u ác tính không thường gặp nhưng lại đứng thứ haitrong các ung thư gan nguyên phát, sau UTBMTBG

Những nghiên cứu gần đây cho thấy có sự gia tăng một cách nhanhchóng tỷ lệ mắc và tỷ lệ tử vong của UTBMĐMTG trong những thập kỷ gầnđây Ở Mỹ, tỷ lệ mắc UTBMĐMTG tăng từ 0,32/100.000 dân trong giai đoạn1975–1979 lên 0,85/100.000 dân trong giai đoạn 1995-1999 (tăng 165% trong

30 năm) Ở Ý, tỷ lệ tử vong của UTBMĐMTG tăng từ 0,2/1.000.000 dân lên5,9/1.000.000, từ năm 1980 đến năm 2003 Trong khi đó, ở Đức, tỷ lệ tử vong

do UTBMĐMTG tăng gấp hơn ba lần từ năm 1998 tới năm 2008 [3]

Tỷ lệ mắc UTBMĐMTG thay đổi theo các vùng địa lý [7] Tỷ lệ mắcchuẩn theo tuổi cao nhất ở cộng đồng người Hispanics (2,8/100.000 dân) vàChâu Á (3,3/100.000 dân); thấp nhất ở cộng đồng người da trắng và da đen -không phải Hispanics (2,1/100.000 dân) [8] Tỷ lệ mắc bệnh ở Thái Lan caovượt trội với 80/100.000 dân Trong khi, ở Mỹ có tỷ lệ mắc bệnh thấp nhất [7]

Tỷ lệ mắc UTBMĐMTG ở hai giới khá tương đồng, mặc dù ở nam cónổi trội hơn nữ một chút và tỷ lệ nam/nữ là 1.2-1.5 [9]

Tuổi mắc bệnh cao nhất từ 55 tới 75 tuổi [10] Hơn 74% người mắc bệnh

có độ tuổi từ 65 tuổi trở lên [8]

2.2.2 Tỷ lệ mắc ung thư biểu mô đường mật trong gan tại Việt Nam

Chưa có một nghiên cứu có tính quốc gia về UTBMĐMTG

Trần Bảo Long, Trịnh Quốc Đạt đã báo cáo 60 bệnh nhân được phẫuthuật cắt gan do UTBMĐMTG tại bệnh viện Hữu Nghị Việt Đức trong vòng

10 năm (từ 6/1999 đến 6/2009), có kết quả GPB; tuổi mắc trung bình củabệnh nhân là 52,5±12,7 ( thấp nhất: 16 tuổi, cao nhất: 75 tuổi) và tỷ lệnam/nữ: 1,07 [11]

Văn Tần và Hoàng Danh Tấn đã báo cáo trong số 192 ung thư gannguyên phát tại bệnh viện Bình Dân, thành phố Hồ Chí Minh (1/1/1998 đến31/12/2003), có 19 trường hợp UTBMĐMTG, chiếm 9,89%, tỷ lệ nam/nữ =4/1, cao hơn nhiều so với các nghiên cứu khác [12]

2.2.3 Một số yếu tố nguy cơ gây ung thư biểu mô đường mật

Mặc dù căn nguyên của hầu hết các UTBMĐMTG vẫn còn chưa rõ,nhưng một số trường hợp liên quan cùng các bệnh gan-mật trước đó và một

số các yếu tố nguy cơ khác Những nghiên cứu bệnh chứng ở Mỹ đã cho thấy

1 số yếu tố nguy cơ như xơ gan không đặc hiệu, bệnh gan do rượu, nhiễmvirut viêm gan C (HCV), nhiễm HIV, bệnh đái đường và bệnh đại tràng viêmthường gặp hơn ở những bệnh nhân UTBMĐMTG [1]

Hiện nay, đã ghi nhận một số yếu tố gây UTBMĐMTG, bao gồm nhiễm

ký sinh trùng, viêm đường mật xơ cứng tiên phát (VĐMXCTP), nang đường mật, sỏi đường mật trong gan Ngoài ra, các yếu tố ít được chứng minh hơn

có liên quan bao gồm: viêm gan do HBV, HCV, xơ gan, đái tháo đường, béo phì, rượu, thuốc lá và đa hình gen [13]

a) Nhiễm ký sinh trùng đường mật

Sán lá gan, đặc biệt là Opisthorchis viverrini (O viverrini) và Clonorchis sinensis (C.sinensis) được cho là đồng hành với sự phát triển của UTBMĐM, đặc biệt ở Đông Nam Á [13] C sinensis thường thấy ở miền nam Trung Quốc, phía bắc Việt Nam, Đài Loan và Hàn Quốc Trong khi đó, O viverrini thường thấy ở Thái Lan, Lào, Campuchia và miền trung Việt Nam.

Ở Thái Lan, tỷ lệ UTBMĐMTG trong các bệnh nhân ung thư gan cao nhất ở

phía Bắc Thái Lan, nơi có sự lưu hành của O viverrini cao nhất ở nước này

[14] Tỷ lệ UTBMĐMTG tại tỉnh Khon Kaen (Thái Lan) là 88/100.000 nam

và 37/100.000 nữ [1]

Ảnh 2.1 Sán lá gan trong lòng ống mật [1].

Một nghiên cứu bệnh chứng tại vùng dịch Pusan (Hàn Quốc) và Hồng

Kong đã cho thấy nguy cơ của UTBMĐMTG ở người nhiễm C sinensis từ

2,7 đến 6,5 so với người không mắc Sự hiện diện của ký sinh trùng trongđường mật dẫn đến đáp ứng viêm mạn tính, quá sản biểu mô ống mật và tăngnguy cơ UTBMĐMTG Ngoài ra, sán lá gan còn có khả năng tiết ra cácnitrosamine nội sinh gây UTBMĐMTG [1]

b) Các bất thường đường mật

UTBMĐMTG có thể phát sinh trong bệnh đa nang xơ (fibropolycysticdisease) của gan bao gồm giãn ống mật trong gan (bệnh Caroli), nang ống mậtchủ, nhiều nang gan hoặc nang gan đơn độc và xơ hóa gan bẩm sinh [1]

 Nang đường mật

Nang đường mật là một bất thường bẩm sinh hiếm gặp Các nang đường mật có thể gặp ở đường mật ngoài gan, trong gan hoặc cả hai [13], [14].

Nang đường mật được phân loại dựa vào các yếu tố: vị trí (trong hayngoài gan), kích thước (một phần hay hoàn toàn) và hình dáng (hình nangtròn, hình túi hay hình thoi) Phân loại của Todani, được xem là phân loại tiêuchuẩn, chia nang đường mật thành năm thể [15]: thể thứ 1 (type 1 - nangđường mật ngoài gan đơn độc) và thể thứ 4 ( type 4 - nang đường mật trong

và ngoài gan) có tỷ lệ mắc UTBMĐM cao hơn [11]

Hình 2.2 Phân loại Todani về nang đường mật.

Nguy cơ mắc UTBMĐM ở bệnh nhân có nang đường mật cao gấp 20-30lần (có thể tới 120 lần) so với quần thể nói chung và UTBMĐM ở bệnh nhân

có nang đường mật sớm hơn so với quần thể khoảng 20 năm [15]

Nguy cơ mắc UTBMĐM giảm đi khi cắt hết nang Tuy nhiên, nhữngbệnh nhân này vẫn có nguy cơ phát triển u đường mật cao hơn so với quần thểnói chung [13]

Ảnh 2.2 Đa nang xơ của gan với đặc điểm của bệnh Caroli hoặc xơ hóa

gan bẩm sinh [1].

 Viêm đường mật xơ cứng tiên phát

Viêm đường mật xơ cứng tiên phát (VĐMXCTP) có thể cùng hoặckhông cùng bệnh đại tràng viêm (thường là viêm đại tràng loét) là một yếu tốnguy cơ thường gặp của UTBMĐMTG ở Bắc Mỹ và các nước châu Âu Tỷ lệUTBMĐMTG ở bệnh nhân VĐMXCTP từ 5-15% và nguy cơ mắcUTBMĐMTG là 1,5%/ năm Nguy cơ cao hơn ở các nước Bắc Âu [1]

UTBMĐMTG thường ảnh hưởng tới đường mật cả trong và ngoài ganvới vị trí tổn thương ban đầu là các đường mật lớn Bệnh thường được pháthiện sau 2 năm điều trị VĐMXCTP [16] Bệnh nhân mắc VĐMXCTP cónguy cơ bị UTBMĐM tăng gấp 160 lần [17]

Các nghiên cứu trước đây cho thấy hơn 40% bệnh nhân tử vong doVĐMXCTP có liên quan tới ung thư đường mật, ung thư túi mật hoặc ung thưđường tiêu hóa; UTBMĐM được chứng minh có liên quan nhiều nhất vớiVXĐMTP, tiên lượng sống sau 5 năm rất thấp, nhỏ hơn 10% [18]

Ảnh 2.3 VĐMXCTP trên phim chụp cộng hưởng từ đường mật và chụp mật tụy ngược dòng : các vùng đường mật bình thường và giãn rộng xen kẽ nhau [19].

 Sỏi đường mật trong gan

Sỏi trong gan là sỏi nằm ở đường mật, từ nơi gặp nhau của ống gan phải

và ống gan trái trở lên Sỏi trong gan là yếu tố nguy cơ độc lập nguyên phátcủa UTBMĐMTG, khoảng 7% bệnh nhân phát triển UTBMĐMTG và 27-65% UTBMĐMTG liên quan tới sỏi trong gan Sỏi trong gan chủ yếu là sỏicanxi nhưng đôi khi là sỏi cholesterol Thùy gan chứa sỏi đôi khi bị teo Ốngmật chứa sỏi có quá sản của biểu mô lót và có thể nghịch sản [1]

Sỏi trong gan thường được thấy ở Đông Nam Á (Đài Loan có tỷ lệ sỏitrong gan lên tới 20%) và hiếm thấy ở phương Tây (1-2%) [13] Sự song hànhgiữa sỏi trong gan và UTBMĐM đã được chứng minh Tỷ lệ bệnh nhân mắcđồng thời sỏi trong gan và UTBMĐMTG ước tính 5-13% [20]

Tại Việt Nam, nghiên cứu của Nguyễn Quang Nghĩa và cộng sự (2005)cho thấy rằng có 28,6% bệnh nhân UTBMĐM có kèm theo sỏi mật và 31,7%bệnh nhân có tiền sử sỏi mật [21]

Ảnh 2.4 Sỏi đường mật trong gan (mũi tên) ở bệnh nhân UTBMĐMTG [1].

c) Hóa chất

Một chất gây ung thư hiện nay đã bị cấm là Thorotrast Thorotrast là mộtchất cản quang được dùng trong giai đoạn 1930 đến 1960 Thorotrast đã đượcchứng minh liên quan tới sự gia tăng tỷ lệ mắc ung thư đường mật Thời gian

từ khi dùng Thorotrast tới khi phát hiện khối u là 16-45 năm Ví dụ kinh điểnnhất về tác hại của Thorotrast là Nhật Bản trong thế chiến thứ 2 Tỷ lệ mắcUTBMĐM của 241 bệnh nhân phơi nhiễm với Thorotrast tăng gấp 300 lần sovới người không bị phơi nhiễm [13] Có hai nghiên cứu riêng biệt đã chỉ ra sựliên quan giữa phơi nhiễm 1,2-dichloropropane (1,2-DCP) vàdichloromethane (DCM) ở một nhà máy in ở Nhật Bản cũng làm tăng tỷ lệmắc ung thư đường mật [2]

d) Các yếu tố khác

-HBV, HCV và xơ gan không do bệnh đường mật: HBV, HCV và xơgan được xem xét là yếu tố nguy cơ của UTBMĐMTG Các nghiên cứu trướcđây cho thấy tỷ lệ nhiễm HBV, HCV và xơ gan trong những bệnh nhânUTBMĐM lần lượt là 0,8-8,9%, 0,93-9,7% và 5,03-13,6% [13]

Một số nghiên cứu cho thấy tỷ lệ nhiễm virut viêm gan B trong số các bệnhnhân UTBMĐMTG là 10,52% [12] Tại Nhật, các bệnh nhân xơ gan do HCV cónguy cơ UTBMĐMTG cao gấp 1000 lần so với người bình thường [1].

- Béo phì và rối loạn chuyển hóa

 Béo phì: Mặc dù đã có một số nghiên cứu về mối quan hệ giữa béo phì

và UTBMĐM, tuy nhiên các nghiên cứu cho kết quả đối lập nhau và khôngkhẳng định được mối liên quan giữa béo phì và ung thư đường mật [23]

 Rối loạn chuyển hóa: bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu đã đượcchứng minh liên quan rõ ràng tới sự phát triển của các bệnh gan mạn tính và

xơ gan Một nghiên cứu đã cho thấy nguy cơ mắc UTBMĐMTG ở bệnh nhânđái tháo đường cao hơn người không bệnh 1,74-2,07 lần [2]

2.3 MỘT SỐ PHƯƠNG PHÁP CHẨN ĐOÁN UNG THƯ BIỂU MÔ ĐƯỜNG MẬT TRONG GAN

2.3.1 Lâm sàng

UTBMĐMTG thường được chẩn đoán khi bệnh đã ở giai đoạn muộn,không còn khả năng phẫu thuật và đã di căn [24] Trên lâm sàng,UTBMĐMTG thường có các triệu chứng không đặc hiệu [25], [26]:

- Mệt mỏi

- Giảm cân

- Đau hạ sườn phải.

- Vã mồ hôi đêm: thường gặp trong giai đoạn sớm

a) Siêu âm

Khi lâm sàng hướng đến UTBMĐMTG, siêu âm ổ bụng tổng quátthường được sử dụng như là bước chẩn đoán đầu tiên Siêu âm có giá trị tìmnguyên nhân tắc mật và đánh giá nhu mô gan [28] Tuy nhiên, độ nhạy và đặchiệu của siêu âm trong việc phát hiện khối u biểu mô đường mật kích thướcnhỏ khá thấp Trên hình ảnh siêu âm, UTBMĐMTG là một khối u giảm âm(Ảnh 2.5), có thể đi kèm với giãn đường mật [27] Khi siêu âm gợi ý khối uđường mật thì các phương pháp chẩn đoán hình ảnh khác như chụp cắt lớp vitính (CLVT) hoặc chụp cộng hưởng từ (MRI) được thực hiện [28]

Ảnh 2.5 UTBMĐMTG trên siêu âm: Khối giảm âm thùy trái của gan, không

có biểu hiện tắc nghẽn đường mật [29].

b) Chụp cắt lớp vi tính

Hình ảnh thường thấy trên phim chụp cắt lớp vi tính (CLVT) là khối ugan giảm tỷ trọng với bờ không đều, ngấm thuốc vùng ngoại vi thì độngmạch, thải thuốc từ từ thì tĩnh mạch và thì chậm (Ảnh 2.6) Tới 81% cáctrường hợp UTBMĐMTG có hình ảnh tăng ngấm thuốc từ thì động mạch tớithì tĩnh mạch và đặc biệt là thì muộn (Ảnh 2.6) Điều này có thể giải thích do

sự xơ hóa dẫn đến sự ngấm thuốc chậm trong thì động mạch nhưng lại giữthuốc lâu trong thì tĩnh mạch và thì muộn Tuy nhiên, có một số khốiUTBMĐMTG nhỏ ngấm thuốc nhanh thì động mạch và có thể bị chẩn đoánnhầm là UTBMTBG [23]

Nhìn chung, chụp CLVT vẫn là một phương pháp đơn giản và hiệu quả

để định hướng chẩn đoán UTĐMTG

thuốc nhanh thì động mạch [9].

c) Chụp cộng hưởng từ (MRI)

So với chụp cắt lớp cản quang, cộng hưởng từ vượt trội hơn để chẩnđoán các khối u thuộc đường mật Để đánh giá UTBMĐM tốt nhất, người takhuyến cáo nên dùng chụp đường mật cộng hưởng từ, MRI động học vớichuỗi xung T1, T2 (bao gồm hình ảnh T1 pha ngấm thuốc và thoát thuốc), kỹthuật chụp chuỗi xung khuyếch tán và chụp chuỗi đa pha gồm thì động mạch,tĩnh mạch và thì muộn [29].

Hình ảnh của UTBMĐMTG trên phim chụp MRI có thể dạng polyphoặc khối u không có cuống Khối u thường tăng tín hiệu ở xung T2 và giảmtín hiệu ở xung T1 (Ảnh 2.7) [29] Ở xung T2 có thể thấy hình ảnh giảm tínhiệu ở trung tâm khối u do xơ hóa Hình ảnh động học cho thấy ngấm thuốcvùng ngoại vi thì động mạch và hình ảnh ngấm thuốc đồng tâm Hình ảnhngấm thuốc hoàn toàn thì muộn chứng tỏ sự xơ hóa và gợi ý mộtUTBMĐMTG Chụp đường mật cộng hưởng từ có thể giúp quan sát hình ảnh

hệ thống ống dẫn mật và mạch máu tốt hơn, có giá trị đánh giá xâm lấn và dicăn khối u [27] Hình ảnh MRI có độ nhạy 58-73% và độ đặc hiệu 93% trongđánh giá sự xâm lấn động mạch gan và độ nhạy 78%, đặc hiệu 91% khi đánhgiá xâm lấn khoảng cửa Trong đánh giá di căn hạch, MRI có độ chính xáckhoảng 66% [30]

Ảnh 2.7 Hình ảnh UTĐMTG trên phim MRI (A): Xung T1 có hình ảnh khối u giảm tín hiệu (B): Xung T2 có hình ảnh tăng tín hiệu [29].

d) PET

Các khối UTBMĐMTG ≥ 1 cm có thể được phát hiện trên hình ảnh chụpcủa PET với độ nhạy 85- 95% [27] Để khắc phục khuyết điểm về thời gian

và không gian trên hình ảnh PET, người ta kết hợp PET với chụp CLVT hoặcMRI Đã có 23 nghiên cứu trên 1232 người cho thấy PET/CLVT có độ nhạy95% và đặc hiệu 83% trong chẩn đoán UTBMĐMTG [28]

2.3.3. Các chất chỉ điểm khối u

- CA 19-9 và CEA

Chất chỉ điểm UTBMĐMTG thường được dùng nhiều nhất trên lâm sàng

là CA 19-9 và CEA Nhiều nghiên cứu đã chỉ ra rằng nồng độ CA19-9 và CEAtrong máu của bệnh nhân UTBMĐMTG cao hơn so với người bình thường mộtcách rõ ràng [31] Độ nhạy và độ đặc hiệu của CA19-9 và CEA trong chẩnđoán UTBMĐMTG lần lượt là 33%-84%/ 50%-87,8% và 38%-93%/67%-98%[32] Tuy nhiên, nồng độ CA19-9 có thể bình thường ở những bệnh nhân cókhối u khu trú và tăng cao trong các bệnh lành tính ở đường mật [33]

- CYFRA 21-1

Có khá nhiều nghiên cứu chỉ ra mối quan hệ giữa nồng độ CYFRA 21-1

và UTBMĐMTG Tuy nhiên độ nhạy và độ đặc hiệu của marker này phụthuộc vào nồng độ [32] Với nồng độ tiêu chuẩn ≤ 1,5ng/ml, CYFRA 21-1 có

độ nhạy là 56% và độ đặc hiệu là 88% Trong khi, nếu nồng độ tiêu chuẩn là

≤ 3ng/ml, CYFRA 21-1 có độ nhạy là 30% và độ đặc hiệu là 97% So sánhvới CA 19-9, CYFRA 21-1 (≤ 3ng/ml) đơn độc có thể coi là một chất chỉđiểm khối u Sự kết hợp CYFRA 21-1 (≤ 3ng/ml) và CA 19-9 (≤ 37 U/ml) có

độ nhạy là 45% và độ đặc hiệu lên tới 96% [34]

- Interleukin-6

Interleukin-6 (IL-6) là một yếu tố tăng trưởng cho các tế bào biểu môđường mật IL-6 có độ nhạy gần 100% trong các trường hợp UTBMĐMTGnhưng độ đặc hiệu lại thấp [29]

- Các chất chỉ điểm khác

Ngoài các chất chỉ điểm trên, các chất miRNA, SSP411, CTC… cũngđược dùng trong nghiên cứu nhưng độ nhạy và độ đặc hiệu không cao, vì vậycũng ít được ứng dụng trên lâm sàng [32]

2.3.4 Mô bệnh học và tế bào học

Ngoài những phương pháp chẩn đoán trên, một phần không thể thiếu đểchẩn đoán xác định UTBMĐMTG đó là mô bệnh học và/hoặc tế bào họctrước mổ

Mẫu bệnh phẩm được lấy trước phẫu thuật bằng các phương pháp như chọchút kim nhỏ dưới hướng dẫn của siêu âm nội soi (kỹ thuật EUS-FNA), nội soiđường mật ngược dòng (ERCP)… Thông qua những kỹ thuật này, có thể sinhthiết khối u làm xét nghiệm mô bệnh học hoặc làm tế bào học [35]

Nhìn chung, tế bào học không có nhiều giá trị chẩn đoán các khối uđường mật do sự xơ hóa của mô u khiến việc lấy mẫu rất khó Đồng thời, khi

lý giải kết quả tế bào học cũng có nhiều nhầm lẫn do sự thay đổi của tế bào doviêm [35]

Mặc dù sinh thiết gan trước mổ cần cho chẩn đoán, nhưng không phải làmột biện pháp thường qui với tất cả các bệnh nhân Các bệnh nhân còn khảnăng phẫu thuật không bắt buộc làm sinh thiết trước mổ Nhưng đối vớinhững bệnh nhân cần điều trị hóa chất hay xạ trị thì sinh thiết là một qui trìnhcần thiết trước khi việc điều trị được thực hiện [36]

Ảnh 2.8 Tế bào học của UTBMĐMTG qua chọc hút kim nhỏ: Tế bào có

nhân lớn to nhỏ không đều [1].

Ảnh 2.9 Tế bào học UTBMĐMTG qua chọc hút kim nhỏ: UTBMT biệt hóa rõ: các tế bào khá đơn dạng và đồng đều khó phân biệt với u tuyến

lành[1].

2.4 MỘT SỐ ĐẶC ĐIỂM GIẢI PHẪU BỆNH CỦA UNG THƯ BIỂU MÔ ĐƯỜNG MẬT TRONG GAN

Theo Phân loại của Tổ chức Y tế Thế giới (TCYTTG) năm 2010,UTBMĐMTG gồm:

- Ung thư biểu mô đường mật trong gan

- Tân sản dạng nhú nội ống kèm ung thư biểu mô lan tràn

- Tân sản dạng nang nhầy kèm ung thư biểu mô lan tràn [1]

2.4.1 Đại thể

Ung thư biểu mô đường mật trong gan là những u ác tính xuất phát từđường mật của các phân thùy trở lên (sau chỗ phân chia thứ 2 của cây đườngmật) [11] UTBMĐMTG thường phát sinh ở gan không xơ, có thể chia làm

ba loại: thể khối (Ảnh 2.10), thể thâm nhiễm ống mật (Ảnh 2.11) và thể pháttriển nội ống (Ảnh 2.12)

a) Thể khối: một nốt hoặc khối ở nhu mô gan màu trắng hoặc trắng xám,

đặc và chắc Thể khối có thể có kích thước khá lớn Trung tâm khối thườngthấy hoại tử và xơ hóa, có thể thấy chất nhày chảy ra trên bề mặt cắt khi cắtqua khối u

b) Thể thâm nhiễm ống mật: u lan tràn theo khoảng cửa và làm hẹp các

ống dẫn mật liên quan Các ống mật ngoại vi thường giãn tắc và viêm đườngmật

c) Thể nội ống: u dạng polyp hay dạng nhú phát triển trong lòng ống mật bị

giãn và là sự tiến triển ác tính của tân sản nhú nội ống của ống mật Nhữngthể này có thể phối hợp với nhau trên một bệnh nhân

Theo những kinh nghiệm gần đây, ở các nước Bắc Mỹ và châu Âu, thểkhối chiếm 65%, kết hợp thể khối và thể thâm nhiễm ống mật là 25% (Ảnh2.13), thể thâm nhiễm ống mật chiếm 6% và thể nội ống chiếm 4% Khôngthấy vỏ xơ ở bất kỳ thể nào

UTBMĐMTG phát triển ở những ống dẫn mật nhỏ hoặc tiểu quản mậtthường là thể khối, trong khi những khối u phát triển ở ống mật lớn có thể gặpmột trong ba thể Các trường hợp khối liên quan đến rốn gan thường đi kèmvới tắc mật, xơ hóa đường mật và viêm các ống mật trong gan Ở giai đoạnmuộn, các khối u có kích thước đa dạng và có xu hướng hợp nhất Khối có thểkhá lớn, hoại tử trung tâm hoặc sẹo hóa rất thường gặp và chất nhày có thểnhìn thấy trên diện cắt [1].

Ảnh 2.10 UTBMĐMTG thể khối Mô u là 1 khối có ranh giới rõ với mô

gan lành [37].

Ảnh 2.11 UTBMĐMTG thể thâm nhiễm ống mật Mô u thâm nhiễm và

làm hẹp đường mật trong gan (mũi tên) [37].

Ảnh 2.12 UTBMĐMTG thể nội ống [37]

Ảnh 2.13 UTBMĐMTG kết hợp thể khối và thể thâm nhiễm ống mật [38]

Ảnh 2.14 UTBMĐMTG: U dạng khối lớn, trung tâm xơ, lõm vào [19].

Ảnh 2.15 UTBMĐMTG: mô u chắc, nhiều sẹo xơ [15].

2.4.2 Vi thể

Hầu hết UTBMĐMTG là ung thư biểu mô tuyến (UTBMT) với các mức

độ biệt hóa và xơ hóa khác nhau, giống như UTBMT của UTBMĐMNG, rốngan hoặc tụy Không có typ mô bệnh học nào nổi trội ở những trường hợp cóbệnh đường mật từ trước UTBMĐMTG phát triển ở bệnh nhân xơ gan không

do tổn thương đường mật thường biệt hóa tiểu quản mật, có thể phát triển từcác tế bào gan nguồn (Hepatic progenitor cells) [1]

Ung thư biểu mô tuyến

Hầu hết UTBMĐMTG có cấu trúc ống với lòng ống có kích cỡ khácnhau, mặc dù mẫu vi nhú, mẫu nang hay dạng dây cũng có thể gặp Các tếbào u thường có kích thước nhỏ hoặc trung bình, hình khối vuông hay hìnhtrụ nhưng có thể đa hình thái Chúng có nhân và hạt nhân nhỏ, thường nhạtmàu, bào tương hốc hóa hoặc ưa axit nhẹ Các tế bào đôi khi có bào tươngrộng, sáng hoặc giống tế bào hình cốc (chén) Đặc điểm này giống các tế bàobiểu mô phủ của ống mật hoặc trong một số trường hợp giống của tiểu quản

mật Mô đệm xơ hóa với mức độ khác nhau nhưng thường xơ hóa rộng và làdấu hiệu đặc trưng quan trọng của UTBMĐMTG.

Thông thường, trung tâm của u thường xơ hóa nhiều hơn và nghèo tếbào Các tế bào u rời rạc trong mô đệm kính hóa, đặc Có thể có canxi hóakhư trú tại những vùng này Ở vùng ngoại vi u thường giàu tế bào u hơn

Ảnh 2.16 UTBMĐMTG: các cấu trúc tuyến và ống nhỏ trên nền xơ, HE, x20 [26].

Ảnh 2.17 UTBMĐMTG: các cấu trúc ống nhỏ và dây tế bào u trên nền

xơ, HE, x20 [39].

Ảnh 2.18 UTBMT: Các tế bào u có nhân lớn, không đều, sắp xếp lộn xộn,

có nhân chia bất thường (mũi tên), HE, x20 [40]

UTBMĐMTG thường lan rộng bằng cách chèn ép các tế bào gan và xâmnhập dọc theo các xoang hoặc trực tiếp thay thế các tế bào gan bên cạnh trong

bè tế bào của chúng Vì vậy, khoảng cửa có thể bị cuốn lại trong mô u nhìngiống như một ống mô liên kết giàu sợi chun UTBMĐMTG cũng thườngxâm lấn khoảng cửa và các bạch mạch, mạch máu trong khoảng cửa Hìnhảnh này thường gặp và là dấu hiệu mô học sớm gợi ý sự phát triển của di cănsớm Các cấu trúc ống biệt hóa cao cần phải phân biệt với các ống mật và tiểuquản mật nhỏ UTBMĐMTG cũng thường xâm lấn các sợi thần kinh tronggan bằng cách hình thành các tuyến kích cỡ khác nhau vây xung quanh sợithần kinh

UTBMĐMTG phát triển từ những ống mật lớn trong gan thường liênquan với tân sản nhú nội ống không xâm nhập Một khi có xâm lấn thành ống,tổn thương có thể là UTBMT biệt hóa cao hoặc vừa kèm xơ hóa và hẹp lòngống mật

Ở typ u phát triển trong lòng ống của UTBM xâm nhập, u phát triển ởtrong lòng ống mật dạng nhú và có thể nhìn thấy trên đại thể Các nhú có trụcliên kết xơ mạch và được lợp bởi niêm mạc chứa các tế bào u ác tính

UTBMĐMTG phát triển từ các tuyến của đường mật ngoại vi trong gancũng được ghi nhận và chủ yếu liên quan đến các tuyến này Tế bào u có thểthâm nhiễm các tuyến mật ngoại vi của các đường mật lớn trong gan và tổnthương này cần phải được chẩn đoán phân biệt với xâm nhập ung thư biểu mô

ở mô liên kết khoảng cửa Trong một số trường hợp, khó phân biệt tổn thươngnày với mô này với các tuyến mật ngoại vi quá sản phản ứng [1]

Phân độ mô học

UTBMĐMTG có thể được phân thành 3 mức biệt hóa cao, trung bìnhhoặc kém biệt hóa dựa vào hình thái của chúng Hầu hết UTBMĐMTG làUTBMT ống biệt hóa cao có hoặc không có cấu trúc vi nhú UTBMT biệt hóavừa bao gồm các cấu trúc tuyến ống méo mó, hình thành các mẫu dạng sànghoặc dạng dây UTBMT biệt hóa kém gồm các tuyến méo mó và cấu trúcdạng dây với các tế bào đa hình thái rõ [1]

Ảnh 2.19 UTBMT biệt hóa cao: các tế bào có hình thái cơ bản giống các tế

bào biểu mô đường mật, cấu trúc ống tuyến rõ HE, x10 [1].

Ảnh 2.20 UTBMT biệt hóa vừa: các tuyến bất thường với các tế bào u hình khối vuông có nhân đa hình ở mức trung bình, bào tương ưa axit HE, x40 [38].

Ảnh 2.21 UTBMT biệt hóa kém: Các tế bào u đa hình thái rõ, không hình

thành cấu trúc ống HE, x40 [38].

Các biến thể mô học

Một số biến thể hiếm gặp của UTBMĐMTG đã được ghi nhận như ungthư biểu mô tuyến-vảy, ung thư biểu mô vảy, ung thư biểu mô nhày, ung thưbiểu mô tế bào nhẫn, ung thư tế bào sáng, ung thư dạng biểu bì nhày, ung thưbiểu mô giống u lympho biểu mô và ung thư biểu mô dạng sacom (Hình 2.22,2.23, 2.24, 2.25, 2.26) Ung thư biểu mô tuyến-vảy và ung thư biểu mô vảyđôi khi gặp ở giai đoạn muộn EBV đã được chứng minh có liên quan tới ungthư biểu mô giống u lympho biểu mô UTBM dạng sacom cho thấy các vùng

tế bào hình thoi giống như sacom tế bào hình thoi hoặc sacom xơ hoặc u môbào xơ ác tính Những ổ UTBM bao gồm cả UTBM tế bào vảy thường gặp rảirác thành ổ nhỏ [1]

Ảnh 2.22 UTBM tuyến-vảy: hai thành phần: tế bào vảy (mũi tên xanh) và

thành phần tuyến (mũi tên vàng) HE, x20 [38].