NGHIÊN cứu đặc ĐIỂMLÂM SÀNG, cận lâm SÀNG và đáp ỨNG điều TRỊ ở TRẺ bị LUPUS BAN đỏ hệ THỐNG tại KHOA NHI, BỆNH VIỆN BẠCH MAI

ACR : American College of RheumatologyHội thấp khớp học Hoa Kỳ ANA : Antinuclear Antibody Kháng thể kháng nhân Anti-ds DNA : Anti-double stranded DNA Kháng thể kháng chuỗi kép CsA : Cycl

BÁO CÁO KẾT QUẢ ĐỀ TÀI NCKH CẤP CƠ SỞ

NGHIÊN CỨU ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG, CẬN LÂM SÀNG VÀ ĐÁP ỨNG ĐIỀU TRỊ

Ở TRẺ BỊ LUPUS BAN ĐỎ HỆ THỐNG TẠI KHOA NHI, BỆNH VIỆN BẠCH MAI

Chủ nhiệm đề tài : Ths.Bs Nguyễn Thành Nam Đơn vị thực hiện : Khoa Nhi

HÀ NỘI - 2018

BÁO CÁO KẾT QUẢ ĐỀ TÀI NCKH CẤP CƠ SỞ

NGHIÊN CỨU ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG, CẬN LÂM SÀNG VÀ ĐÁP ỨNG ĐIỀU TRỊ

Ở TRẺ BỊ LUPUS BAN ĐỎ HỆ THỐNG TẠI KHOA NHI, BỆNH VIỆN BẠCH MAI

Những người thực hiện: Ths.Bs Nguyễn Thành Nam

Ths.Bs Phạm Văn Đếm Đơn vị thực hiện : Khoa Nhi

HÀ NỘI - 2018

ACR : American College of Rheumatology

Hội thấp khớp học Hoa Kỳ ANA : Antinuclear Antibody

Kháng thể kháng nhân Anti-ds DNA : Anti-double stranded DNA

Kháng thể kháng chuỗi kép CsA : Cyclosporin A

ESRD : End Stage Renal Disease

Bệnh thận giai đoạn cuối HCTH : Hội chứng thận hư

HLA : Human Leukocytes Antigen

: Kháng nguyên bạch cầu người INF(α) : Interferon-anpha

IL : Interleukin

KDIGO : Kidney Disease Improving Global Outcomes

Nâng cao kết quả điều trị bênh thận toàn cầu MMF : Mycophenolate mofetil

SLE : Systemic SLE Erythematosus

SLE ban đỏ hệ thống UVB : Ultraviolet light B

Tia cực tím B VMNT : Viêm màng ngoài tim

ĐẶT VẤN ĐỀ

Lupus ban đỏ hệ thống là bệnh của hệ thống, tự miễn, mạn tính và cótính chất từng đợt Đặc trưng của bệnh là viêm các mạch máu, mô liên kếtnhiều cơ quan trong cơ thể với sự hiện diện các kháng thể kháng nhân(KTKN) đặc biệt kháng thể kháng chuỗi kép (Anti-ds DNA) Biểu hiện lâmsàng, cận lâm sàng của lupus ban đỏ hệ thống (SLE: Systemic SLEErythematosus) rất phong phú, tự nhiên, khó tiên đoán, gây tổn thương nhiều

cơ quan khác nhau nếu không được chẩn đoán và điều trị kịp thời dễ gây tửvong [1] Tỷ lệ mới mắc bệnh SLE ở trẻ em ước tính vào khoảng 0,3-0,9/100.000 trẻ, tỷ lệ hiện mắc vào khoảng 3,3-8,8/100.000 trẻ Các nghiêncứu thấy 60% bệnh nhân mắc SLE ban đỏ hệ thống khởi phát trong độ tuổi từ

16 và 55 tuổi, khoảng 20% bệnh nhân SLE khởi phát ở trẻ em [1] Theo Linda

và cộng sự nghiên cứu tại Mỹ trong 4 năm từ 2000-2004 đã thống kê được2.959 trẻ từ 3 đến 18 tuổi mắc SLE/30.420.597 trẻ em, tỷ lệ hiện mắc vàokhoảng 9,73 trẻ/100.000 trẻ sống SLE ở trẻ em có tỷ lệ tổn thương thận caohơn người lớn (50-70%), đặc biệt sau 2 năm khởi phát bệnh, tỷ lệ tổn thươngthận có thể lên 90% [2] Mặt khác tổn thương thận do SLE trên trẻ em có tỷ lệ

tử vong cao hơn người lớn Trước những năm 50 tỷ lệ sống trên 5 năm củabệnh nhân SLE gần như là bằng 0% Từ năm 1955, khi steroid bắt đầu được

sử dụng ngày càng rộng rãi, tiếp theo là các thuốc ức chế miễn dịch nhưcyclosporin, Mycophenolat Mofetil, cyclophosphamide, chlorambucin…diễnbiến và tiên lượng của bệnh đã thay đổi rất nhiều, tỷ lệ sống sót trên 5 nămhiện nay là trên 85% và tỷ lệ tử vong là dưới 10% [3]

Ở Việt Nam đã có nhiều nghiên cứu về SLE tuy nhiên chưa có nhiềunghiên cứu về những đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng cũng như đáp ứng điềutrị SLE ở trẻ em Đặc biệt theo dõi tiến triển của bệnh và những biến chứngcủa bệnh trên trên trẻ em cũng chưa được nghiên cứu một cách đầy đủ

Xuất phát từ những lý do trên chúng tôi tiến hành nghiên cứu đề tàinhằm mục tiêu:

1. Mô tả các đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng của trẻ bị SLE.

2. Đánh giá đáp ứng điều trị ở trẻ bị SLE tại Khoa Nhi, Bệnh viện Bạch Mai.

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN

1.1 Tổng quan về lupus ban đỏ hệ thống

1.1.1 Lịch sử nghiên cứu lupus ban đỏ hệ thống

Thuật ngữ “lupus” (tiếng La tinh nghĩa là “sói”) lần đầu tiên được sửdụng từ thời Trung Cổ để mô tả các tổn thương ăn mòn da giống như vết cắncủa chó sói Năm 1846, bác sĩ Ferinand von Hebra (1816-1880) ở Vienna, Áođưa ra thuật ngữ ban cánh bướm, lupus ban đỏ và công bố các hình ảnh minhhọa đầu tiên trong cuốn sách Atlas các bệnh về da Tính chất bệnh hệ thốngvới các tổn thương đa phủ tạng của SLE lần đầu tiên được tác giả MorizKaposi (1837-1902) mô tả trên người bệnh Tiếp sau đó, Osler ở Baltimore vàJadassolhn ở Vienne cũng đưa ra các báo cáo bệnh có tính chất tương tự nhauvới các biểu hiện ở nhiều cơ quan khác nhau Đến năm 1935, Baehr đã đưa rabáo cáo những về những thay đổi trên cầu thận ở bệnh nhân bị SLE Hiện nay

đa số các tác giả đều thống nhất sử dụng thuật ngữ lupus ban đỏ hệ thống,SLE ở trẻ em và viêm thận do SLE trong các báo cáo nghiên cứu và trong yvăn để mô tả bệnh [4] Tỉ lệ SLE trong dân số khoảng 40 đến 150 trườnghợp/100.000 dân Do sự tiến bộ trong chuẩn đoán và khả năng phát hiện bệnhtrong giai đoạn sớm nên tỉ lệ bệnh nhân SLE tăng khoảng gấp 3 lần trongvòng 40 năm qua Tỉ lệ ước tính ở Bắc Mỹ, Nam Mỹ, Châu Âu và châu Á daođộng từ 24 (Newzeland) đến 254 (Bắc Ailen) trường hợp/100.000 dân/năm.Tại Hoa Kỳ, dữ liệu từ hai bang có đông dân cư đô thị và dân tộc thiểu số, sốbệnh nhân mắc SLE vào khoảng 104-170 trên 100.000 phụ nữ, đặc biệt tỷ lệhiện mắc ở phụ nữ Mỹ gốc Phi cao hơn 2,5 - 3 lần ở phụ nữ da trắng [5] Cácloại SLE khác cũng được xác định trong đó có SLE da bán cấp và SLE ở trẻ

sơ sinh đã được xác định là có liên quan đến kháng thể kháng Ro và gen

HLA-DR3 [9] Theo Linda và cộng sự tại Mỹ trong 4 năm từ 2000-2004 đãthống kê được 2.959 trẻ từ 3 đến 18 tuổi mắc SLE trong tổng số 30.420.597trẻ em được khảo sát, tỷ lệ hiện mắc vào khoảng 9,73 trẻ/100.000 trẻ sống.Bệnh thường gặp ở nữ nhiều hơn nam, điều này gợi ý rằng có sự liên quancủa yếu tố hormon ảnh hưởng đến cơ chế bệnh sinh của bệnh Những yếu tốmôi trường, tia cực tím (ultraviolet - UV) hoặc một số thuốc có thể là yếu tốkích thích khởi phát những đợt cấp tiến triển của bệnh [3].

Tuổi khởi phát: 65% bệnh nhân SLE có khởi phát bệnh trong độ tuổi từ

16 đến 55 tuổi Trong số các trường hợp còn lại, 20 % biểu hiện bệnh trướctuổi 16, và 15 % bệnh nhân khởi phát bệnh sau tuổi 55 Các nghiên cứu SLEtrên trẻ em đều cho thấy tuổi mắc trung bình của trẻ đều > 10 tuổi [1],[3],[4]

1.1.2 Cơ chế bệnh sinh của lupus ban đỏ hệ thống

Nguyên nhân gây bệnh của SLE cũng như biểu hiện tổn thương mô bệnhhọc (trên sinh thiết thận) là do nhiều yếu tố và liên quan đến vai trò của gen,hormon sinh dục và yếu tố môi trường [3],[4]

1.1.2.1 Vai trò yếu tố gen

Có nhiều bằng chứng về mặt dịch tễ chứng minh yếu tố gen có vai tròquan trọng trong cơ chế bệnh sinh của SLE Tỷ lệ bệnh SLE giữa các chủngtộc người khác nhau có ý nghĩa do tính nhạy cảm của các bệnh nhân khácnhau Người vùng Địa trung hải có nguy cơ mắc bệnh SLE cao gấp 3-6 lần sovới người da trắng [14] Hơn nữa, nghiên cứu trẻ sinh đôi cho thấy tỉ lệ trẻcùng mắc bệnh SLE (34%) ở những đứa trẻ sinh đôi cùng trứng khi so sánhvới trẻ sinh đôi khác trứng (3%) và tỉ lệ đồng dương tính kháng thể ANA ở trẻsinh đôi cùng trứng cũng rất cao, khoảng 90% [15] Nguy cơ mắc bệnh caogấp 15-20 lần ở những người có chị hoặc em ruột bị mắc bệnh SLE so vớingười bình thường trong cộng đồng [16] Bên cạnh đó, nhiều báo cáo dịch tễchứng minh vai trò của gen trong cơ chế sinh bệnh của SLE Một tỉ lệ nhỏ sốbệnh nhân (5%) có liên quan đến thiếu hụt một vài gen (yếu tố đơn gen), còn

hầu hết bệnh nhân SLE như là hậu quả của sự tương tác đa gen gây nên.Người ta đã xác định được những vị trí trên nhiễm sắc thể có liên quan đếnbệnh sinh SLE ban đỏ hệ thống như 1q23-24, 1q41-42,2q37, 4p15-16, 6p11-

22, 16q12-13 và 17p13 [6] Vai trò của HLA (human leukocytes antigen)trong cơ chế bệnh sinh của SLE đã được nghiên cứu và chứng minh hơn 30năm trước DR-B1 alen DR2 và DR3 chỉ la mối liên quan chặt chẽ với bệnhSLE ở chủng tộc người da trắng và nếu người mang 2 alen trên có nguy cơmắc bệnh SLE cao gấp 3 lần với nhóm chứng Các gen DR 2 và DR3 cũngliên quan đến sự hiện diện của một số tự kháng thể như: kháng thể kháng Sm(anti-Sm), anti-Ro, anti-La và kháng thể chuỗi kép (ds DNA) Tuy nhiên, cácgen này lại không có mối liên quan bệnh sinh và mang tính hệ quả thật sựthuyết phục ở bệnh nhân thuộc chủng tộc khác không phải người da trắng).Giải thích cho hậu quả này là do sự mất cân bằng trong quá trình gắn kết giữacác vùng của nhiễm sắc thể Ngoài ra, một số giả thuyết đề cập mối liên quancủa một vài gen MHC III như TNFa, gen TAP và HSP70 có thể gây ra tìnhtrạng rối loạn gắn kết với các gen khác của HLA hoặc có thể lấn át một vàigen [4],[6],[7]

Hệ thống bổ thể có vai trò quan trọng trong sự lắng đọng các phức hợpmiễn dịch và các tế bào chết theo chương trình Sự thiếu hụt mang tính ditruyền của các thành phần bổ thể trong con đường cổ điển (C1q, C2, C4) cóthể gây ra SLE Các kháng thể tự miễn lưu hành trong bệnh SLE đã được xácđịnh bao gồm ANA, ds DNA, kháng thể RNP, kháng thể kháng phospholipid,kháng thể kháng Clq Fcγ gắn với cổng Fc của IgG có thể hoạt hóa (FcgRI,IIa, IIIa, IIIb, và IV) hoặc ức chế (FcgRIIb) cũng liên quan đến yếu tố ditruyền [6]

1.1.2.2 Vai trò của yếu tố môi trường

Mặc dù yếu tố gen và hormon là những yếu tố cơ địa làm tăng nhạy cảm

và gia tăng nguy cơ gây ra SLE, nhưng những biểu hiện ban đầu của bệnh có

lẽ là hậu quả kích thích của các yếu tố môi trường và các yếu tố ngoại sinh

Các nhà khoa học đã gây tổn thương SLE thực nghiêm trên da bằng cáchchiếu liên tục liều cao tia cực tím bước sóng B (UVB-Ultraviolet Light B) lêncùng một vị trí Tia UV, đặc biệt là UVB liều cao làm gia tăng bệnh SLEthông qua một số cơ chế: làm thay đổi DNA tại chỗ và thay đổi các khángnguyên nhân khác thông qua quá trình chết theo chương trình (Apoptosis),giải phóng interferon-anpha (INFa) từ các tế bào tua gai (Dendritic cells) [4].Một số thuốc như: hydralazin, procainamid có thể gây ra bệnh SLE dothuốc Hút thuốc lá thành phần có chứa procainamid, một số loại thức ăn cómầm chứa L-cavananin có thể gây ra bệnh cảnh gống SLE (SLE-like) Vai trògây bệnh của virus vẫn còn chưa rõ ràng nhưng những đợt cấp của bệnhthường có liên quan với tình trạng nhiễm virus trước đó và ở những bệnhnhân SLE có tỉ lệ mắc Epstein- Barr virus cao hơn hẳn nhóm chứng khôngphải SLE [3],[4]

1.1.2.3 Yếu tố hormon

SLE xuất hiện chủ yếu ở nữ với tị lệ nữ: nam = 9:1 và tình trạng này liênquan đến sự khác biệt về hormon giữa nam và nữ Hơn nữa, bệnh hiếm khikhởi phát trước tuổi dậy thì và sau tuổi mãn kinh và bệnh nhân hội chứngKlinefelter’s, đặc trưng bởi tình trạng cường nội tiết tố nữ và giảm nội tiết tốnam vì vậy có nguy cơ cao mắc SLE Các nghiên cứu dịch tễ học cũng chothấy môi liên quan giữa việc sử dụng estrogen ngoại sinh với việc gia tăngbệnh SLE Trên thực nghiệm gây bệnh SLE cho chuột người ta thấy rằngestrogen làm tăng sản xuất các tự kháng thể Một số nghiên cứu tương tự cũngchỉ ra hiệu quả bảo vệ của testosteron trong bệnh SLE [6] Prolactin và một sốhormon nghi ngờ khác cũng được thấy làm tăng nguy cơ gây bệnh SLE ở cảnam và nữ Bệnh nhân không phải SLE nhưng có tình trạng tăng prolactintrong máu dẫn đến ANA dương tính và làm thay đổi tính đáp ứng IL-2, tất cảnhững rối loạn này trở về bình thường khi tình trạng prolactin trong máu bìnhthường [7]

1.1.2.4 Rối loạn miễn dịch học trong lupus

SLE là một loạt các biểu hiện rất điển hình và đa dạng của bệnh lý tựmiễn, hậu quả là do rối loạn của đáp ứng miễn dịch, rối loạn quá trình chết tếbào theo chương trình, có sự hình thành các dòng tế bào tự hoạt hóa và sảnxuất các tự kháng thể gây bệnh

Các tự kháng thể: Rối loạn miễn dịch chủ yếu ở bệnh nhân SLE là tìnhtrạng sản xuất các tự kháng thể Các kháng thể trực tiếp kháng lại các thànhphân của nhân, bào tương và bề mặt tế bào, ngoài ra còn có các thành phầnhòa tan trong bào tương như IgG, yếu tố đông máu Kháng thể kháng nhân(ANAs) là đặc hiệu nhất và biểu hiện trên 95% bệnh nhân SLE Kháng thểkháng chuỗi kép (ds DNA) biểu hiện đơn độc ở bệnh nhân SLE và là tiêuchuẩn chuẩn đoán của bệnh Biểu hiện đáng chú ý nhất của dsDNA là mốiliên quan với tình trạng viêm cầu thận Tuy nhiên, mối liên quan này cũngchưa thực sự hoàn toàn vì người ta thấy rằng ở một số bệnh nhân có tổnthương viêm cầu thận mà kháng thể DNA âm tính và ngược lại một số bệnhnhân SLE có nồng độ kháng thể DNA cao trong máu lại không có biểu hiệntổn thương thận Ngoài ra, người ta cũng tìm thấy nhiều tự kháng thể kháctrong máu bệnh nhân SLE với tổng cộng gần 100 tự kháng thể trong đó cómột vài tự kháng thể hay gặp như kháng thể Sm, kháng thể khángphospholipid, kháng thể kháng tiểu cầu, hồng cầu, kháng thể kháng Ro-SSA,Ro-SSB…[4],[6]

- Kháng thể kháng Sm (tên của bệnh nhân được phát hiện đầu tiên): tỉ lệgặp là 30-40% cũng có liên quan chặt chẽ đến tổn thương viêm cầu thận SLE

- Kháng thể kháng RNP (kháng nguyên tương ứng là protein): độ nhạy và độ đặc hiệu khá cao

ribonucleo-Hai kháng thể Sm và RNP thường đi kèm với nhau tuy kháng nguyênkhác nhau RNP gặp trong bệnh mô liên kết hỗn hợp và trong đó tổng thươngthận chiếm khoảng 30%

- Kháng thể kháng SSA (kháng Ro) gặp 30% trong bệnh SLE ban đỏ hệthống, 60% trong hội chứng Sjogren-Gougerout Các tự kháng thể này có vaitrò trong chẩn đoán SLE sơ sinh và block tim bẩm sinh.

- Kháng thể kháng hồng cầu: nghiệm pháp Coombs dương tính tỉ lệ gặp60% trong bệnh SLE và thường gây ra biểu hiện thiếu máu trên lâm sàng

- Kháng thể kháng bạch cầu: bạch cầu ngoại vi giảm Các nghiên cứucho thấy chủ yếu là lymphocyte bị tổn thương, một phần nhỏ là bạch cầu đanhân trung tính

- Kháng thể kháng tiểu cầu: là các kháng thể kháng lại các kháng nguyêntrên bề mặt tiểu cầu, gây biểu hiện giảm tiểu cầu mức độ nhẹ và vừa; có thểgặp xuất huyết giảm tiểu cầu

+ Kháng thể kháng phospholipid: gặp khoảng 40% bệnh nhân SLE Hộichứng antiphospholipid với sự lưu hành các kháng thể kháng phospholipid cóliên quan chặt chẽ với tình trạng viêm cầu thận SLE và có tiên lượng xấu Độlưu hành các tự kháng thể kháng phosphpholipid gặp khoảng 70% aCL, 30%

LA và hội chứng APS trong viêm thận SLE là 20%, tuy nhiên SLE trên trẻ em

ít xuất hiện APS [3],[4]

Rối loạn đáp ứng miễn dịch: SLE đặc trưng bởi vô số sai sót trong hệmiễn dịch liên quan đến tế bào B, T và dòng tế bào đơn nhân gây ra hoạt hóa

tế bào lympho B đa dòng, làm tăng số lượng tế bào sản xuất kháng thể, tănggamagloblulin trong máu, tăng các tự kháng thể và hình thức phức hợp miễndịch Các thành phần này dư thừa cùng với sự mất kiểm soát của tế bàolympho T đã tạo điều kiện hoạt hóa và biệt hóa tế bào B sản xuất kháng thể.Đây có thể là con đường phổ biến cuối cùng tạo ra nhiều kháng thể trong máubệnh nhân SLE Sự hoạt hóa tế bào B và T đòi hỏi có sự kích thích của cáckháng nguyên đặc hiệu Các kháng nguyên đó có thể là DNA vi khuẩn,phospholipid thành tế bào, các kháng nguyên virus có thể gây ra hình thànhkháng thể DNA trên chuột Hơn nữa, các tự kháng nguyên như phức hợp

DNA-protein có thể gây sản xuất các tự kháng thể Các yếu tố môi trườngngoại lai và các tự kháng nguyên đều được trình diện thông qua các tế bàotrình diện kháng nguyên (APCs) hoặc gắn với kháng thể được sản xuất trên bềmặt của tế bào B Cả tế bào trình diện kháng nguyên và tế bào B đều trìnhdiện kháng nguyên cho tế bào B thông qua các phân tử HLA bề mặt Các tếbào T hoạt hóa sẽ kích thích trở lại tế bào B để sản xuất các tự kháng để gâybệnh Trong quá trình kích thích, sự tương tác giữa tế bào B và T được thuậnhóa bởi một số cytokine như IL-10 và có sự hỗ trợ của các phân tửCD40/CD40L và hệ thống B7/CD28/CTLA-4 tham gia vào tín hiệu thứ 2 [4],[6].

Hình 2.1: Biểu hiện bất thường trong tế bào lympho T trong bệnh SLE [6]

Hoạt hóa tế bào B trong SLE là bất thường Trong tất cả các giai đoạncủa quá trình hoạt hóa thì tế bào B đều tăng ở bệnh nhân SLE đợt cấp Các tếbào B bất thường có thể gặp trước khi biểu hiện bệnh trên lâm sàng Trong

T bình thường T trong SLE

SLE, các tế bào B được hoạt hóa tăng nhạy cảm hơn với canxi trong bàotương hơn ở người bình thường Bên cạnh đó, người ta cũng thấy rằng tế bào

B ở bệnh nhân SLE cũng tăng nhạy cảm với các interleukin (IL06) hơn tế bào

B ở bệnh nhân không bị SLE Vì vậy, tế bào B ở bệnh nhân SLE có xu hướnghoạt hóa đa dòng do các dị nguyên, cytokine và các yếu tố kích thích khác [6]

Sự bất thường chức năng của tế bào T cũng được ghi nhận ở bệnh nhân SLE.Hầu hết ở bệnh nhân SLE, tổng số bạch cầu lympho T máu ngoại vi đều giảm

do có sự xuất hiện của kháng thể kháng bạch cầu trong máu Sự rối loạn chứcnăng tế bào T kích thích tế bào B tăng sản xuất kháng thể Có sự thiếu sóttrong quá trình hoạt hóa tế bào T sớm hơn ở bệnh nhân SLE so với người bìnhthường Mặc dù tế bào T được hoạt hóa ở máu ngoại vi nhưng cả sự đáp ứngvới các kích thích của mitogenic và tăng sinh do kích thích của IL-2 đềugiảm Sự rối loạn đáp ứng của Th1 ở bệnh nhân SLE vẫn còn đang đượcnghiên cứu Rối loạn khả năng điều hòa do dư thừa IL-2, sự khiếm khuyếttrong quá trình tương tác của tế bào T với các tế bào APCs, rối loạn ức chếcủa tế bào T CD8 và tế bào diệt tự nhiên (NK), sự hiện diện của chất ức chếIL-2 và sự suy giảm khả năng điều hòa của thụ thể IL-2 có lẽ là cơ chế bệnhsinh của bệnh SLE [6]

Vai trò của bổ thể (C3, C4) trong SLE ban đỏ hệ thống: Hệ thống bổ thể

có mối liên quan mật thiết trong cơ chế bệnh sinh bệnh SLE ban đỏ hệ thống.Vaugal và cộng sự lần đầu tiên đánh giá tình trạng bổ thể toàn phần CH50 ởbốn bệnh nhân SLE và phát hiện thấy tình trạng suy giảm bổ thể ở bệnh nhânSLE đặc biệt trong đợt cấp tiến triển Sau đó các nghiên cứu của Elliott vàMastheison chỉ ra mối liên hệ giữa tình trạng suy giảm bổ thể và albuminniệu Lange và cộng sự đã phát hiện ra rằng mặc dù bổ thể giảm là đặc trưngcho bệnh SLE ban đỏ hệ thống nhưng liệu rằng có liên quan đến tổn thươngthận hay không? Schur và Sandson thấy rằng tình trạng suy giảm CH50 ở50% bệnh nhân, bình thường ở 46% bệnh nhân tổn thương thận và 24% bệnh

nhân bệnh hoạt động nhưng chỉ giảm ở 4% bệnh nhân bệnh không hoạt động.Kết quả này gợi ý giá trị của bổ thể trong theo dõi và đánh giá đợt cấp SLEđặc biệt viêm thận SLE [7],[8]

2.3 Biểu hiện lâm sàng và xét nghiệm trong tổn thương thận do lupus

Tỉ lệ viêm thận SLE phụ thuộc vào chủng tộc và tiêu chuẩn chẩn đoánSLE Tỷ lệ viêm thận SLE cao nhất ở chủng tộc chấu Á khoảng 55% - 70%,châu Phi (51%) và người vùng Địa Trung Hải (43%), tỉ lệ thấp nhất là ngườiCaucasians (14%) Mức độ năng của viêm thận SLE cũng thay đổi theo chủngtộc và mang tính cả thể chủ yếu ở người da đen, người vùng Địa Trung Hải vàngười dân châu Á Hơn nữa, tình trạng viêm thận SLE nặng hay gặp ở lứatuổi trẻ và ít gặp hơn ở người lớn tuổi [1],[7]

Nhìn chung, tổn thương thận type III, IV và type V hỗn hợp type III hoặctuýp IV thường là type tiến triển nặng và tiên lượng xấu trong viêm thận SLE

và là nguyên nhân chủ yếu gây hội chứng thận hư Tổn thương viêm cầu thậntăng sinh lan tỏa (Type IV) khoảng 70 có thể tiến triển thành bệnh thận giaiđoạn cuối (ESRD) sau 5 năm khởi phát bệnh Tuy nhiên, trong những nămgần đây, tỉ lệ sống sót của bệnh nhân viêm thận SLE type IV đã có cải thiệnđáng kể Tỉ lệ sống sót ở nhóm bệnh nhân viêm cầu thận tăng sinh lan tỏa chỉkhoảng 30% trong những năm đầu thập kỷ 70, tăng đến 50% trong nhữngnăm giữa thập kỷ 70 và trong 20 năm gần đây, tỉ lệ này đã tăng lên đến 80%

Có được kết quả tiến bộ trên là nhờ có sự tiến bộ trong hiểu biết và áp dụng

có hiệu quả thuốc ức chế miễn dịch trong điều trị bệnh nhân SLE nói chung

và bệnh nhân viêm thận SLE nói riêng Ngoài ra, nhờ việc áp dụng rộng rãi

kỹ thuật lọc máu chu kỳ và tiến bộ trong ghép thận cũng góp phần quan trọnglàm gia tăng có ý nghĩa tỉ lệ sống cho bệnh nhân viêm thận SLE type IV [3].Hầu hết tổn thương thận ở bệnh nhân SLE là biểu hiện sớm sau khi đượcchuẩn đoán trong vòng từ 6 đến 36 tháng Mặc dù có đến 30% bệnh nhân tiếntriển đến bệnh thận giai đoạn cuối nhưng những bằng chứng về tình trạng suy

giảm chức năng thận trong những năm đầu tiên được chuẩn đoán thườngkhông phổ biến [7] Viêm cầu thận SLE màng tổn thương tối thiểu (Minimalmesangial SLE nephritis - type I): Bệnh nhân có tổn thương cầu thận type Ichỉ có lắng đọng phức hợp miễn dịch ở vùng gian mạch Tổn thương đượcthấy trên kích hiển vi huỳnh quang đơn thuần hoặc cả trên kích hiển vi điện

tử Không thấy tổn thương trên kích hiển vi quang học Viêm thận SLE type I

là tổn thương biểu hiện sớm nhất và nhẹ nhất trong các dạng viêm cầu thận.Viêm cầu thận tăng sinh gian mạch (Mesangial proliferative SLE nephritis -type II): Trên kính hiển vi quang học tổn thương quan sát thấy là tình trạngtăng sinh tế bào gian mạch (ở mọi mức độ) và sự phát triển của mạng lướigian mạch Có tình trạng lắng đọng dưới nội mạch và hình ảnh sẹo cầu thậnthành dải hoặc ổ nguyên nhân là do tình trạng tăng sinh nội mao mạch trước

đó hoặc do tổn thương hình liềm và không tương xứng với chẩn đoán [3].Bệnh nhân viêm cầu thận do SLE 100% có protein niệu sau đó dần tiến triểnđến hội chứng thận hư nếu không điều trị Biểu hiện lâm sàng của hội chứngthận hư SLE bao gồm: Phù, trọng lượng cơ thể tăng, phù toàn thân, phù mềm,

ấn lõm Có thể có các triệu chứng của dịch màng phổi, màng bụng, màng tim,màng tinh hoàn (ở nam giới) Protein niệu ≥ 50mg/kg/24 giờ hoặc chỉ sốprotein/creatinin niệu ≥ 200mg/mmol Trong nước tiểu có mỡ chiết quang, trụtrong, hồng cầu Giảm và biến đổi thành phần của protid huyết tương: Protein

< 56 g/l, Albumin < 25 g/l [3],[4],[9]

2.4 Các biểu hiện lâm sàng và cận lâm sàng của lupus

Biểu hiện lâm sàng, cận lâm sàng của SLE rất phong phú đa dạng, hầuhết bệnh nhân SLE đều có sốt, thường là sốt dai dẳng, không rõ nguyên nhân,không có tính chu kỳ, không đáp ứng với thuốc hạ sốt, thường kèm với cácđợt cấp của bệnh Theo các số liệu nước ngoài sốt không rõ nguyên nhânchiếm tỷ lệ 95%, còn ở Việt Nam là 82-83% Bệnh nhân thường có gầy sút từ

1 đến vài chục kg, gặp ở 50-80% các trường hợp bệnh Mệt mỏi toàn thân là

một trong số các triệu chứng suy nhược thường xuyên và phổ biến nhât ởbệnh nhân SLE, gặp trên 2/3 số bệnh nhân [3],[10] Biểu hiện da, niêm mạc:50% số bệnh nhân có ban đỏ cánh bướm Ban dạng mảng phẳng hoặc gồ lênmặt da khu trú 2 bên cánh mũi, 2 gò má thành hình cánh bướm lan rộng vàovùng quanh hố mắt, lên trán nhưng không vào da đầu Ban dạng đĩa gặp ở15% số bệnh nhân Tổn thương dạng vòng tròn lõm ở giữa thường ở mu bàntay, cẳng tay, cẳng chân, gáy Loét niêm mạc thường gặp ở vùng miệng, hầuhọng và niêm mạc bộ phận sinh dục, thường gây đau đớn cho bệnh nhân.Nhạy cảm với ánh sáng: đỏ tăng tại các ban hoặc sạm da khi tiếp xúc với ánhnắng Rụng tóc nhiều không tìm thấy nguyên nhân, có khi rụng thành mảnglớn 20% số bệnh nhân có biểu hiện hội chứng Raynaud Có thể gặp da xanh,niêm mạc nhợt - biểu hiện của thiếu máu Biểu hiện cơ xương khớp: đaukhớp, viêm khớp có thể gặp ở 95% số bệnh nhân SLE, thường là dấu hiệusớm của bệnh, đáp ứng tốt với corticoid Đau cơ thường gặp trong các đợt cấpcủa SLE hoặc thứ phát sau điều trị steroid hay thuốc chống sốt rét kéo dài.Cũng có thể do viêm cơ thực sự với CPK tăng, bất thường về điện cơ đồ,thâm nhiễm bạch cầu đa nhân vào các sợi cơ Hoại tử xương do thiếu máu cục

bộ gặp 5% trường hợp, hay ở vị trí đầu xương đùi, mâm chày, mắt cá Biểuhiện này có thể do viêm vi mạch hoặc thứ phát do steroid Loãng xương cục

bộ gây đau vai, cổ, háng gặp trong bệnh nhân điều trị steroid kéo dài Biểuhiện huyết học: rối loạn huyết học phổ biến ở bệnh nhân SLE (85%) Có thểthấy giảm 1,2 hoặc cả 3 dòng hồng cầu, bạch cầu, tiểu cầu ở bệnh nhân SLE.Thiếu máu gặp ở 70% số bệnh nhân SLE, thường là thiếu máu nhược sắc haythiếu máu huyết tán với test Coombs dương tính Có thể thiếu máu là do SLEhoặc do suy thận Giảm bạch cầu dưới 4000/mm3 gặp trong 50% các trườnghợp, đặc biệt ở những bệnh nhân có sốt Giảm lympho bào cũng hay gặptrong SLE Tuy nhiên trên lâm sàng có thể gặp tăng bạch cầu do nhiễm trùng.Giảm tiểu cầu gặp ở 9-10% trường hợp SLE với biểu hiện xuất huyết ở da và

niêm mạc Ngoài ra còn gặp rối loạn các thành phần đông máu với biểu hiệnhuyết khối tĩnh mạch hoặc động mạch gây biến chứng tắc mạch Giảm tiểucầu ở trẻ bị SLE có thể từ nhẹ (<150.00) đến nặng (<10.000) Tuy nhiên trongtrong trường hợp chảy máu ko nặng, tiểu cầu >20.000 không nên truyền tiểucầu Biểu hiện tim mạch: viêm màng ngoài tim (VMNT) là triệu chứng điểnhình hay gặp ở bệnh nhân SLE (30%), người bệnh có đau ngực nhưng hiếmkhi có tiếng cọ màng ngoài tim Chần đoán VMNT dựa vào siêu âm tim (50-80% là VMNT tiềm tàng) Viêm nội tâm mạc phát hiện nhờ siêu âm tim gặp15-20% các trường hợp SLE Viêm cơ tim có thể dẫn tới bệnh cơ tim giãn vớicác triệu chứng nổi trội của suy tim gây ra nhịp nhanh, khó thở, tím tái, ứ trệtuần hoàn ngoại biên Xơ vữa động mạch vành và ngoại vi là một biến chứnggây tỉ lệ tử vong cao cho bệnh nhân SLE mắc bệnh nhiều năm Biểu hiệnphổi: viêm màng phổi, tràn dịch màng phổi hay gặp nhất Bệnh nhân có cáctriệu chứng ho, sốt, khó thở, hình ảnh thâm nhiễn trên X-quang thường donguyên nhân nhiễm trùng (5-12%) [3],[4]

Các biểu hiện bệnh lý khác: Hội chứng Raynaud gặp với tỷ lệ 20% vàkhoảng 2-3% là dấu hiệu đầu tiên của bệnh Huyết khối động – tĩnh mạch,trong đó huyết khối tĩnh mạch chiếm ưu thế, chủ yếu ở các mạch sâu, chidưới Ngoài ra tăng huyết áp khoảng 10% có thể liên quan hoặc riêng rẽ vớitổn thương thận Viêm kết mạc xung huyết và viêm củng mạc có thể gặp ởbệnh nhân SLE giai đoạn tiến triển Các biểu hiện hiếm khác như khô mắt,

mù tạm thời do tổn thương dây thần kinh thị giác… cũng được mô tả trênbệnh nhân SLE.Do SLE là bênh hệ hệ thống tự miễn nên gây tổn thương đếnnhiều cơ quan trong đó 70% bệnh nhân SLE có tổn thương thận đặc biệt ở trẻ

em Do đó bênh nhân bị SLE đôi khi đến viện với các biểu hiện lâm sàng, cậnlâm sàng của tổn thương thận như hội chứng thận hư, đái máu hoặc tănghuyết áp Ngoài ra bệnh nhân còn biểu hiện các tổn thương ngoài thận như rối

loạn huyết học, cơ xương khớp, hô hấp, tim mạch và đặc biệt quan trong vànặng là tổn thương thần kinh [4],[7].

2.5 Điều trị lupus

Trong hơn 40 năm qua, nhiều thử nghiệm lâm sàng được tiến hành vớinhiều thuốc và liệu pháp được áp dụng để điều trị cho bệnh nhân bị SLE nóichung và bệnh nhân tổn thương thận do SLE nói riêng đã được công bố Theophác đổ của KDIGO trẻ bị SLE không có tổn thương thận được điều trị bằnguống prednisolone liều 0,5mg/kg/ngày từ 12 đến 24 tháng Nếu bệnh nhân cótổn thương thận dưới ngưỡng thận hư thì điều trị bằng uống prednisonlon liều1mg/kg/ngày, thời gian điều trị tuỳ theo đáp ứng của bệnh nhân, nhưng tốithiểu 24 tháng Do đa số trẻ bị SLE có tốn thương thận nên tiên lượng củaSLE trên trẻ cũng xấu và hay tái phát nếu không được điều trị theo đúng phác

đồ Điều trị viêm cầu thận SLE gồm 2 giai đoạn là điều trị tấn công và điều trịduy trì tương ứng với pha cấp tính và mạn tính tương ứng [3],[9]

2.5.1 Steroid trong điều trị tấn công

Steroid là thuốc điều trị quan trọng nhất trong các thuốc điều trị SLE.Steroid là điều trị cơ bản cho tất cả các thể lâm sàng của SLE Trong tổnthương thận SLE, đã có rất nhiều nghiên cứu chứng minh liệu pháp điều trịsteroid đơn thuần là không hiệu quả trong kiểm soát bệnh khi so sánh vớiphác đồ phối hợp với một hoặc 2 thuốc ức chế miễn dịch khác Hiện nay phác

đồ điều trị theo hướng dẫn của KDIGO cho bệnh nhân viêm thận do SLEđược áp dụng rộng rãi nhất và có sự đồng thuận cao [11]

2.5.2 Các thuốc ức chế miễn dịch

Cyclophosphamide: Phác đồ truyền tĩnh mạch cyclophosphamide liều500mg/m2 da/lần x hàng tháng trong 6 tháng sau đó 3 tháng/lần x 6 tháng tiếptheo được áp dụng phổ biến nhất hiện nay cho bệnh nhân có viêm thận nặng,chức năng thận giảm ngay từ đầu hoặc có biểu hiện tổn thương thận type IIIb,trở lên [4],[9]

Nhóm ức chế chuyển hóa: Mycophenolate mofetil bên cạnhcyclophosphamide thì một số thử nghiệm dùng Mycophenolate mofetil, mộtloại thuốc ức chế chuyển hoá tế bào cũng được áp dụng trong điều trị choviêm thận do SLE tỏ ra hiệu quả hơn Mycophenolate mofetil được chỉ địnhđiều trị bệnh nhân bị viêm thận do SLE có biểu hiện lâm sàng, cận lâm sàng

là HCTH khi điều trị steroid bệnh nhân không đạt được sự thuyên giảm.Mycophenolate mofetil dùng với liều 1200 mg/1m2/ngày, uống ngày chia 2lần, dùng trong 3 - 6 tháng nếu có hiệu quả (protein niệu âm tính) thì duy trìtrong 6 - 12 tháng Mycophenolate mofetil được điều trị phối hợp với steroidvới liều 1 mg/kg/cách nhật, khi hiệu quả thì giảm liều từ từ với thời gian cũng

có thể kéo dài 6-12 tháng Tác dụng phụ trên đường tiêu hóa gây đau bụng,nôn, ỉa lỏng, ảnh hưởng hệ máu gây giảm bạch cầu và thiếu máu [9]

Một số điều trị mới hiện nay đang trong giai đoạn nghiên cứu nhưrituximab hoặc IL2 chưa được áp dụng rộng rãi vì dữ liệu nghiên cứu còn ít,

số lượng nghiên cứu chưa nhiều, giá thành thì khá đắt, các nghiên cứu thửnghiệm ban đầu cũng có hiệu quả nhất định cho những bệnh nhân kháng tất

cả các thuốc ức chế miễn dịch