Nghiên cứu đặc điểm nhiễm trùng ở bệnh nhân lơxêmi cấp người lớn tại viện huyết học truyền máu trung ương từ tháng 1 đến tháng 6 năm 2014

Để hỗ trợ việc phát hiện và kiểmsoát tình trạng nhiễm trùng góp phần nâng cao hiệu quả điều trị ở nhóm bệnh nhân này, chúng tôi tiến hành nghiên cứu đề tài “Nghiên cứu đặc điểm nhiễm trù

ĐẶT VẤN ĐỀ

Lơxêmi cấp (LXM cấp) là một nhóm bệnh ác tính của hệ tạo máu Đặctrưng chủ yếu là sự tăng sinh và tích luỹ các tế bào non – ác tính của hệ tạomáu (tế bào blast) trong tuỷ xương và máu ngoại vi Tế bào ác tính lấn át và

ức chế quá trình sinh sản và biệt hoá của tế bào bình thường tại tuỷ xương.LXM cấp là nhóm bệnh thường gặp nhất trong các bệnh máu ác tính [1-2] ỞViệt Nam, theo thống kê tại Bệnh viện Bạch Mai thì LXM cấp chiếm 21%các bệnh máu vào thời kỳ 1979-1984 và chiếm 39,2% vào thời kỳ 1997 -1999[1] Tại viện Huyết học - Truyền máu Trung ương vào thời kỳ 2010 – 2012,LXM cấp là nhóm bệnh ác tính có tỷ lệ số lượt bệnh nhân vào điều trị caonhất chiếm 41,5% trong các bệnh máu ác tính, đồng thời cũng là nhóm bệnh

có số ngày điều trị trung bình cao nhất (20,7 ngày) [3]

LXM cấp được điều trị bằng đa hoá trị liệu, có hoặc không phối hợpvới ghép tế bào gốc tạo máu Việc điều trị LXM cấp có thể đạt được thời gianlui bệnh kéo dài, mang lại hy vọng sống cho nhiều bệnh nhân không may bịbệnh này Tuy nhiên các thuốc chống ung thư tiêu diệt khối tế bào blastnhưng cũng gây tổn thương nặng nề cho các cơ quan của cơ thể, đặc biệt làtuỷ xương Vì vậy trong quá trình điều trị đặc hiệu chống ung thư, cần nâng

đỡ tốt khả năng tạo máu để tránh những tình trạng nhiễm trùng và xuất huyếtcho bệnh nhân, đặc biệt trong giai đoạn điều trị tấn công

Bệnh nhân LXM cấp thường có rối loạn trong cơ chế bảo vệ miễn dịchcủa cơ thể, một trong những rối loạn đó là giảm BCHTT Vai trò của giảmBCHTT như là tổn thương của hệ thống miễn dịch chính Người ta ước tínhrằng có khoảng 80% bệnh nhân có số lượng bạch cầu hạt trung tính < 500 tếbào/mm3 sẽ có một giai đoạn sốt, khi số lượng bạch cầu hạt trung tính < 100 tếbào/mm3 sẽ có nhiễm trùng huyết hoặc tăng nguy cơ nhiễm trùng [4-5]

Ngày nay, mặc dù có rất nhiều tiến bộ về hiểu biết bệnh sinh, cácphương tiện về chẩn đoán, các phương tiện về hồi sức, các kháng sinh thế hệmới nhưng nhiễm trùng vẫn là nguyên nhân tử vong chính ở bệnh nhân LXMcấp [6-9] Vì vậy việc dự phòng, phát hiện sớm và khống chế nhiễm trùngđóng vai trò cực kỳ quan trọng trong chăm sóc hỗ trợ nhóm bệnh nhân này.

Môi trường điều trị ở mỗi bệnh viện lại khác nhau, mô hình vi khuẩn ởmỗi giai đoạn cũng có sự khác nhau Việc dự đoán đúng nguyên nhân nhiễmtrùng ở những bệnh nhân có sốt giúp các bác sỹ điều trị đưa ra quyết định sớmliệu pháp điều trị kháng sinh cho bệnh nhân Để hỗ trợ việc phát hiện và kiểmsoát tình trạng nhiễm trùng góp phần nâng cao hiệu quả điều trị ở nhóm bệnh

nhân này, chúng tôi tiến hành nghiên cứu đề tài “Nghiên cứu đặc điểm nhiễm

trùng ở bệnh nhân lơxêmi cấp người lớn tại Viện Huyết học - Truyền máu Trung ương từ tháng 1 đến tháng 6 năm 2014” với mục tiêu sau:

Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng và xét nghiệm của nhiễm trùng ở bệnhnhân lơxêmi cấp người lớn

Tìm hiểu một số yếu tố liên quan đến nhiễm trùng ở bệnh nhân LXMcấp người lớn

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN

1.1.Đại cương về bệnh LXM cấp

1.1.1 Định nghĩa

LXM cấp là một nhóm bệnh ác tính của hệ tạo máu với đặc trưng chủyếu là sự tăng sinh và tích luỹ các tế bào non – ác tính của hệ tạo máu (tế bàoblast) trong tuỷ xương và máu ngoại vi Tế bào ác tính lấn át và ức chế quá trìnhsinh sản và biệt hoá của tế bào tạo máu bình thường tại tuỷ xương LXM cấpđược chia làm 2 nhóm chính: LXM cấp dòng tuỷ (Acute MyelogenousLeukemia: AML) và LXM cấp dòng lympho (Acute Lymphoblastic Leukemia:ALL) [10]

Ca bệnh LXM cấp đầu tiên được Velpeau thông báo năm 1827 Đếnnăm 1945, Bennet đã đặt tên cho bệnh LXM cấp là tăng bạch cầu(leucocythemia) Sau đó Wirchow gọi đây là bệnh máu trắng và đặt tên bệnh là

“leukemia” Năm 1878, Neumann phát hiện ra tuỷ xương là nơi sinh ra các tếbào máu, gợi ý về nguồn gốc tuỷ xương của LXM cấp Tác giả này cũng làngười đề xuất thuật ngữ LXM cấp dòng tuỷ (myelogenous leukemia) [2, 10]

Bệnh nguyên

Hiện nay, nguyên nhân gây bệnh LXM cấp vẫn chưa được xác địnhmột cách chính xác Yếu tố di truyền, thuốc, yếu tố môi trường, virus được đềcập đến như là những yếu tố nguy cơ gây bệnh

Yếu tố di truyền

- Yếu tố gia đình:

Nhiều tác giả đã nghiên cứu tính chất gia đình của bệnh nhân LXM.Lichtman nhận xét là những trẻ em sinh đôi, nếu một trẻ bị LXM trong 6tháng thì khả năng trẻ kia bị bệnh là 20%; anh chị em ruột của trẻ bị bệnh có

nguy cơ mắc bệnh tăng 4 lần so với trẻ bình thường German cũng cho rằngbệnh ung thư có tính chất gia đình [1, 11-12].

- Bệnh di truyền:

Tỷ lệ mắc bệnh LXM cấp trong nhóm các bệnh di truyền như Down,Klinefelter, Fanconi cao hơn so với nhóm không có các bệnh di truyền.Hoffbrand thấy những bệnh nhân bị hội chứng Down có nguy cơ mắc LXMcao hơn người bình thường từ 20-40 lần [12] Ở Việt Nam khi nghiên cứunhiễm sắc thể ở bệnh nhân LXM cấp, các tác giả thường gặp bệnh nhân có bấtthường nhiễm sắc thể bẩm sinh dạng hoà hợp tâm, dạng không có biểu hiệnlâm sàng Người bệnh có bất thường NST nhưng là bất thường cân bằng,không mất và thêm vật liệu di truyền Tuy nhiên các NST cấu tạo lại, tạo nên

1 NST mang cả 2 cánh dài của 2 NST tâm cuối Phải chăng những bất thường

di truyền không gây thành hội chứng nhưng cũng là căn nguyên dẫn đến cácbất thường di truyền khác [11, 13]

Yếu tố môi trường

Sự tiếp xúc với tia xạ ion hoá và một số chất hoá học cũng liên quanđến sự phát triển của bệnh LXM cấp

Tia xạ:

Tỷ lệ mắc bệnh LXM cấp trong nhóm những nạn nhân sống sót sau vụ

nổ bom hạt nhân tại Hirosima và Nagazaki cao gấp 20 lần so với những nhómchứng Thời gian tiềm tàng từ lúc xẩy ra vụ nổ bom đến khi xuất hiện bệnh là

từ 5 đến 21 năm mà đỉnh điểm là khoảng năm thứ 6-7 Nguy cơ phát triểnbệnh liên quan chặt chẽ với tuổi của người bệnh lúc vụ nổ xảy ra (cao nhất ởngười < 10 và > 50) và cường độ tiếp xúc Tiếp xúc với cường độ trung bìnhcũng có liên quan đến sự phát triển của bệnh Nhóm những trẻ em sống gầnnhà máy điện nguyên tử có tỷ lệ mắc bệnh LXM cấp cao hơn so với nhữngnhóm trẻ khác Qua một số công trình nghiên cứu, các tác giả cũng nhận thấy

rằng việc sử dụng tia xạ trong một số bệnh lành tính như viêm khớp dạngthấp, viêm cột sống dính khớp, u tuyến giáp cũng có thể làm tăng nguy cơxuất hiện bệnh LXM cấp.

Các chất hoá học:

Việc sử dụng thường xuyên các chất hoá học như benzen, thorotrast,thuốc trừ sâu, thuốc điều trị ung thư làm cho nguy cơ xuất hiện LXM cấptăng cao Tỷ lệ mắc bệnh LXM cấp của công nhân các ngành như cao su,thuộc da thường xuyên tiếp xúc với benzen cao hơn hẳn so với công nhân cácngành khác Trong các thuốc chống ung thư thì các thuốc thuộc nhóm alkylhóa, nitrosourea, procarbazine là những thuốc có khả năng gây LXM cấp thứphát cao Việc kết hợp điều trị hoá chất với điều trị tia xạ làm cho nguy cơmắc bệnh LXM cấp tăng cao một cách rõ rệt Trong điều trị bệnh Hodgkin,nguy cơ tích luỹ mắc bệnh LXM cấp tính từ lúc bắt đầu điều trị hoá chất tănglên một cách đều đặn hàng năm và đạt đến tỷ lệ 13% vào năm thứ 7 Hiện nayLXM cấp liên quan đến điều trị hoá chất chiếm 10-15% tổng số LXM cấp.Bệnh LXM cấp thứ phát liên quan đến điều trị hoá chất thường đi sau mộttình trạng rối loạn sinh tuỷ và có những biểu hiện lâm sàng cũng như tiênlượng khác với LXM cấp nguyên phát [11]

1.1.2 Virus

Các virus gây ung thư trong đó có bệnh máu ác tính đã được chứngminh qua thực nghiệm ở xúc vật Nhiều nghiên cứu diễn biến lâm sàng ởnhững người nhiễm virus cho thấy tỷ lệ mắc ung thư ở những người mắc một

số virus viêm gan cao hơn những người khác Người ta thấy virus HTLV1(human T lymphotropic virus typ 1 có thể gây LXM cấp, u lympho tế bào T ởngười lớn, nhiễm HIV cũng gây tăng nguy cơ bị u lympho nhất là tế bào B.Ngoài ra một số yếu tố môi trường khác cũng được nói đến như là nguyênnhân gây bệnh LXM cấp, đó là nhiễm khuẩn, ký sinh trùng, tình trạng chăm

sóc nuôi dưỡng Hoffbrand cho rằng vi khuẩn có thể tác động phát sinh bệnhtrên cơ thể đã tiềm ẩn bị bệnh Ở đây nhiễm khuẩn coi như 1 điều kiện Một

số vi khuẩn như helicobacteria liên quan tới u nhầy lympho (thể Malt), nhiễm

ký sinh trùng sốt rét liên quan tới u Burkit nội mạc [11-12]

1.1.3 Cơ chế bệnh sinh.

Cơ chế bệnh sinh của LXM cấp được coi là do có sự hoạt hóa của cáckiểu gen kiểm soát sự sinh sản và biệt hóa tế bào thông qua đột biến gen vànhiễm sắc thể Hậu quả là tăng sinh tế bào blast, bất thường chức năng chếttheo chương trình và suy tủy thứ phát [2, 11, 13]

1.1.4 Triệu chứng lâm sàng.

Bệnh nhân có biểu hiện các triệu chứng cơ năng như: mệt mỏi, hoa mắt,chóng mặt, chán ăn, đau các xương dài, xương ức, xương sườn, đau sưng cáckhớp nhất là các khớp lớn

Các triệu chứng lâm sàng của bệnh nhân LXM cấp thường không đặchiệu và thường liên quan một cách chặt chẽ với quá trình giảm sinh của cácdòng tế bào tạo máu bình thường do sự tăng sinh của tế bào của tế bào LXM

và sự thâm nhiễm của tế bào LXM vào các cơ quan Thường thì cả 3 dòng tếbào máu đều bị giảm sinh thể hiện bằng các hội chứng lâm sàng: thiếu máu(dòng hồng cầu), xuất huyết (dòng tiểu cầu) và nhiễm trùng (dòng bạch cầu)

Sự thâm nhiễm của các tế bào LXM vào các cơ quan gây nên các triệu chứng:phì đại lợi, gan to, lách to, hạch to, u trung thất, những tổn thương da, nhữngdấu hiệu thần kinh khu trú như liệt mặt, sụp mi mắt; những dấu hiệu của tăng

áp lực nội sọ như đau đầu, nôn, tê đầu chi Các triệu chứng của thâm nhiễmthường hay gặp trong LXM cấp dòng mono và trong các thể khác của LXMcấp dòng tuỷ với số lượng bạch cầu cao LXM cấp thể M3 thường có hộichứng xuất huyết nặng hơn các thể khác LXM cấp dòng lympho hay có thâmnhiễm thần kinh Sốt kéo dài kèm hay không kèm hội chứng nhiễm trùng gặp

ở đa số bệnh nhân Bệnh nhân LXM cấp thường thể hiện tình trạng nhiễmtrùng miệng, thực quản, hậu môn và xung quanh hậu môn, đường hô hấp trên,phổi… [1, 14-15].

1.2 Xét nghiệm và chẩn đoán xác định.

1.2.1.Xét nghiệm tế bào máu ngoại vi

Đa số bệnh nhân thể hiện một tình trạng giảm 3 dòng của tế bào máungoại vi và xuất hiện bạch cầu non trong công thức bạch cầu Các chỉ số hồngcầu của máu ngoại vi thường cho thấy tình trạng thiếu máu bình sắc hồng cầubình thường không hồi phục Số lượng bạch cầu có thể dưới 1G/l cho đến trên200G/l và trên 90% bệnh nhân có bạch cầu non trong công thức bạch cầu Sốlượng bạch cầu < 25G/l gặp trong 30% các trường [1]

1.1.5.2.Xét nghiệm tủy xương

- Tuỷ đồ là xét nghiệm quyết định chẩn đoán với tế bào blast chiếm ≥20% các tế bào có nhân trong tủy [16]

- Tủy đồ của bệnh nhân LXM cấp thường cho thấy 1 tình trạng tuỷ giàu

tế bào Tuy nhiên trong những trường hợp LXM cấp thứ phát, tuỷ thườngnghèo tế bào hoặc có mật độ bình thường Các dòng hồng cầu, bạch cầu vàtiểu cầu bị lấn át bởi tế bào blast

- Nhuộm hóa học tế bào cho phép chẩn đoán thể bệnh LXM cấp theobảng xếp loại FAB Các phương pháp hóa học tế bào hiện đang được sử dụngbao gồm: nhuộm periodic acid – Schiff (PAS), sudan đen hoặc myeloperoxidase(MPO) và esterase (đặc hiệu và không đặc hiệu), cụ thể như sau:

+ Nhuộm PAS được sử dụng để phân biệt giữa LXM cấp dòng lympho

và không phải lympho PAS dương tính mạnh (hạt, cục) trong LXM cấp dònglympho nhưng âm tính hoặc dương tính nhẹ lan tỏa trong LXM cấp dòng tủy

+ Đối với myeloperoxydase: các tế bào non của dòng hạt có phản ứngdương tính; trong khi đó dòng hồng cầu, bạch cầu mono, mẫu tiểu cầu và

lympho cho phản ứng âm tính Nhuộm sudan đen cũng cho kết quả tương tựnhưng sudan đen thường dương tính mạnh hơn so với myeloperoxydase, dovậy phương pháp này có thể giúp chẩn đoán một số trường hợp màmyeloperoxydase dương tính yếu.

+ Nhuộm esterase không đặc hiệu được sử dụng trong chẩn đoán LXMcấp dòng mono vì các tế bào thuộc dòng này cho phản ứng dương tính mạnh

và ức chế bởi NaF, trong khi các tế bào dòng bạch cầu hạt tuy cũng cho phảnứng dương tính nhưng không bị ức chế bởi NaF [17]

- Sinh thiết tủy xương và nhuộm reticulin được chỉ định trong trườnghợp chọc hút tủy không chẩn đoán xác định được do tủy nghèo tế bào

1.1.5.3 Xét nghiệm miễn dịch phát hiện dấu ấn màng tế bào của tế bào non –

ác tính

Đây là kỹ thuật sử dụng kháng thể đơn dòng để phát hiện những dấu ấnmiễn dịch trên bề mặt tế bào hoặc trong bào tương Dấu ấn miễn dịch thay đổitùy theo lứa tuổi và dòng tế bào Các tế bào LXM thuộc dòng tủy sẽ phản ứngdương tính với kháng nguyên CD13, CD14, CD 15, CD33…, LXM cấp thuộcdòng lympho sẽ dương tính với các kháng nguyên CD10, CD19, CD22….Một

tỷ lệ bệnh nhân LXM cấp có thể có dấu ấn dòng tủy và dòng lympho trên cùngmột loại tế bào ác tính, hoặc có cùng lúc 2 quần thể tế bào ác tính mang dấu ấndòng tủy hoặc dòng lympho (LXM cấp lai tủy –lympho) [18-20]

1.1.5.4.Xét nghiệm nhiễm sắc thể và gen

Trong LXM cấp gặp khá nhiều rối loạn NST và gen, trong đó có nhữngbất thường NST và gen đặc trưng có ý nghĩa trong chẩn đoán thể bệnh, lựachọn điều trị và tiên lượng bệnh nhân Chẳng hạn như NST Philadelphia và/hoặc gen bcr-abl trong LXM cấp dòng lympho, chuyển đoạn t(15;17) và hoặcgen PML/RARα trong LXM cấp thể tiền tủy bào… [21-22]

Xếp loại LXM cấp

Tiêu chuẩn chẩn đoán LXM cấp

Theo FAB năm 1986 có bổ sung, bệnh nhân được chẩn đoán LXM cấpkhi số lượng tế bào blast trong tủy xương ≥ 30% số lượng tế bào có nhântrong tủy [1-2] Tổ chức Y tế Thế giới (WHO) đã đưa ra tiêu chuẩn mới, theo đóchẩn đoán xác định LXM cấp khi tỷ lệ blast trong tủy xương ≥ 20% số lượng tếbào có nhân trong tủy, kết hợp với các bất thường về di truyền là có thể chẩnđoán LXM cấp Trong nghiên cứu này, việc chẩn đoán LXM cấp áp dụng khi sốlượng tế bào blast ≥ 20% số lượng tế bào có nhân trong tủy [16, 23]

bang 1 Xếp loại LXM cấp dòng tủy theo FAB 1986 có bổ sung

Aa Đặc điểm hình thái,

hoá học tế bào Dấu ấn miễn dịch

M0

Tế bào non chưa biệt hóa ³ 90% các tế

bào có nhân không thuộc dòng hồng

cầu, không có thể Auer, <3% MPO+

CD34+

M1

Tế bào non chưa biệt hóa ³90% các

tế bào có nhân không thuộc dòng

hồng cầu, hiếm thể Auer, > 3%

MPO+

HLA-DR, CD13, CD33,CD15, CD11±

M2

Tế bào non chưa biệt hóa < 90% các

tế bào có nhân không thuộc dòng

hồng cầu, nhiều thể Auer

HLA-DR, CD13, CD33,CD15, CD11±

M3 Lơ xê mi cấp tiền tủy bào

M4 Lơ xê mi cấp dòng tủy-mono

Dưới nhóm: M4eo

HLA-DR, CD34±, CD33,CD15±, CD14, CD64, CD11

M5 Lơ xê mi cấp dòng mono HLA-DR, CD34±, CD33,

CD15±, CD14, CD64, CD11

M6 ³ 50% là các tiền thân hồng cầu Glycophorin A

Aa Đặc điểm hình thái,

hoá học tế bào Dấu ấn miễn dịch

Blast dòng tủy ³ 30% các tế bào có

nhân không thuộc dòng hồng cầu

M7 ³ 30% là các tế bào tiền thân dòng

mẫu tiểu cầu

HLA-DR, CD61, CD42,CD34±, CD33±

Xếp loại LXM cấp dòng lympho

a Xếp loại LXM cấp dòng lympho (ALL) theo FAB 1986

Thể bệnh

theo FAB Đặc điểm hình thái tế bào

ALL thể L1 Các tế bào có kích thước nhỏ, đồng đều

ALL thể L2 Các tế bào có kích thước lớn; to nhỏ không đồng đều

ALL thể L3 Các tế bào có kích thước lớn, nhiều hốc trong nguyên sinh chất

b Xếp loại LXM cấp dòng lympho (ALL) theo đặc trưng dấu ấn miễn dịch

Thể bệnh Đặc điểm dấu ấn miễn dịch

(trên màng) Ig (-), CD10 (+/-)ALL có kháng nguyên B

ALL tế bào tiền T (pre-T) cCD3 (+), CD7 (+), CD1a (+), CD2

(+), CD4 (-), CD8 (-), CD34 (+/-)ALL tế bào T trưởng

thành (Mature T)

surface CD3 (+), CD1a (-) hoặc CD4hoặc CD8 (+/-)

1.1.7 Điều trị lơxêmi cấp

1.1.7.1 Mục tiêu của trị liệu

- Kiểm soát diễn biến của LXM bằng các thuốc hoá học, thường kếthợp với nhau thành một tổ hợp (đa hoá học trị liệu) bằng các phác đồ khácnhau tuỳ theo dòng bị tổn thương, có thể phối hợp với miễn dịch liệu pháp vớimục đích tạo nên và duy trì sự lui bệnh

- Làm giảm triệu chứng và biến chứng nhất là thiếu máu, nhiễm khuẩn,xuất huyết và tổn thương não, thâm nhiễm hệ thần kinh trung ương

- Phương thức của điều trị bao gồm: điều trị tấn công, điều trị củng cố,duy trì với hoá học liệu pháp Các phương pháp điều trị khác cũng được sửdụng như: kích thích miễn dịch, ghép tế bào gốc tạo máu, điều trị nhắm đích

- Kết quả điều trị được đánh giá lui bệnh hoàn toàn hay đáp ứng mộtphần, tái phát hoặc biến chứng tuỳ theo biểu hiện lâm sàng để qui định cácphương thức điều trị thích hợp

- Điều trị hỗ trợ chống thiếu máu, chống xuất huyết, chống nhiễmtrùng, phòng ngừa hội chứng tiêu khối u…: như truyền máu, kháng sinh,vitamine, thuốc chống acid uric [15, 24]

1.1.7.2 Điều trị tấn công

a Các thể AML, không phải AML-M3.

- Phác đồ tấn công tiêu chuẩn là phác đồ “3+7”, bao gồm:Daunorubicin 45-60mg/m2 da trong 3 ngày và Ara- C 100-200mg/m2 da trong

7 ngày Tỷ lệ lui bệnh của phác đồ này ở người lớn đạt trung bình 65-75% Cóthể tăng liều Ara-C trong phác đồ “3+7” từ 100, 200 đến 500mg hoặc thay đổithời gian dùng từ 7 đến 10 ngày tuỳ tình hình cụ thể nhưng không cải thiệnđáng kể tỷ lệ lui bệnh

- Phác đồ này được cải tiến bằng một loại thuốc không kháng chéo làetoposid (phác đồ ADE) cho phép đạt lui bệnh cao hơn phác đồ “3+7” cổđiển Liều cụ thể: Daunorubicin 50mg/m2 truyền tĩnh mạch, ngày 1,3,5;Cytarabin 100-200mg/m2 truyền tĩnh mạch ngày 1-10; Etoposid 100mg/m2

truyền tĩnh mạch, ngày 1-5 [24-25]

b Điều trị AML – M3.

-Thuốc all-trans retinoic acid (ATRA) được sử dụng rộng rãi trong điềutrị tấn công AML-M3 vì ATRA có tác dụng lập lại quá trình biệt hoá bìnhthường của tiền tuỷ bào LXM Hiện nay phác đồ điều trị tấn công tiêu chuẩncho AML-M3 là phối hợp của ATRA (45mg/m2 x 60 ngày) và anthracyclincho tỷ lệ lui bệnh hoàn toàn trên 85%

- Ở Việt Nam, các tác giả đã nghiên cứu điều trị LXM cấp thể tiền tuỷbào bằng hoá trị liệu phối hợp với ATRA và arsenic triosid điều trị tái phát,kết quả cho thấy 51% bệnh nhân lui bệnh hoàn toàn, ổn định lâu dài (sốngtrên 5 năm) với chất lượng sống tốt [24, 26]

để tổng hợp protein

Phác đồ điều trị tấn công (phác đồ DVP) bao gồm: Doxorubicin: 45mg/m2

đường tĩnh mạch (truyền trong 30 phút) ngày 1-3; Prednisolon 60mg/m2 đườnguống ngày 1-35; Vincristin 2mg đường tĩnh mạch ngày 1, 8, 15, 22 [24]

1.1.7.3 Điều trị sau lui bệnh hoàn toàn

Qui trình điều trị tiến hành đều đặn hàng tháng bằng các thuốc hoá chấtnhẹ, kéo dài 2-3 năm sau lui bệnh hoàn toàn được gọi là điều trị duy trì Mụcđích của quá trình này là duy trì trạng thái lui bệnh hoàn toàn Thời gian củaquá trình này bao lâu hiện nay vẫn chưa được xác định rõ.

Điều trị củng cố hoặc tái tấn công là phương pháp sử dụng phác đồ đã

sử dụng trong điều trị tấn công hoặc phác đồ khác mà cũng có độ mạnh tương

tự để củng cố lui bệnh hoàn toàn, giảm đến mức tối đa nguy cơ tái phát, kéodài thời gian lui bệnh hoàn toàn Các thuốc thường được sử dụng là: 6-mercaptopurine, thioguanine, etoposide, methotrexat

1.1.8 Tiên lượng

Các yếu tố tiên lượng thường được đề cập đến là: tuổi của bệnh nhân,

số lượng bạch cầu máu ngoại vi lúc chẩn đoán, các rối loạn nhiễm sắc thể,khả năng đạt được lui bệnh hoàn toàn ngay sau đợt điều trị đầu tiên, thời gianlui bệnh hoàn toàn, thể bệnh LXM cấp Tuổi thường được coi là yếu tố tiênlượng quan trọng: tuổi càng cao tiên lượng càng xấu Số lượng bạch cầu cao >30G/l cũng được coi là yếu tố tiên lượng xấu Bệnh nhân không có đột biếnnhiễm sắc thể có tiên lượng tốt hơn bệnh nhân có biến đột biến nhiễm sắc thể.Tuy nhiên các yếu tố tiên lượng chỉ mang tính chất tương đối, chúng phụthuộc rất nhiều vào phác đồ mà chúng ta sử dụng [1, 22]

tố hoại tử khối u từ đại thực bào, tế bào lympho, biểu mô, tế bào võng nội mô

là tình trạng của nhiễm trùng hoặc viêm Yếu tố tiền viêm cytokin và chất gâysốt nội sinh từ bạch cầu trung tính là tác nhân quan trọng gây sốt [27-28]

Sử dụng hóa trị liệu để điều trị cho bệnh nhân LXM cấp đã dẫn đến tìnhtrạng suy tủy xương làm tăng nguy cơ nhiễm khuẩn Hầu hết các tác nhân gâynhiễm trùng là do vi khuẩn, tuy nhiên nhiễm nấm thường là nguyên nhân gây

tử vong [29-30]

Sốt ở bệnh nhân giảm BCHTT được coi là một cấp cứu y tế, cần đượcđánh giá, theo dõi và ngay lập tức sử dụng kháng sinh kinh nghiệm phổ rộng.Nhiều nghiên cứu đã chứng minh rằng, những bệnh nhân bị giảm BCHTT cósốt nếu không được điều trị kịp thời thì sẽ nhanh chóng dẫn đến tình trạng tửvong với các biểu hiện sốc nhiễm trùng hoặc viêm phổi nặng…[31-32]

Các yếu tố làm tăng nguy cơ nhiễm trùng ở bệnh nhân LXM cấp

Giảm bạch cầu hạt trung tính

Nguyên nhân giảm bạch cầu hạt trung tính

Tuỷ xương bị lấn át bởi các tế bào non ác tính nên không thể sảnxuấtđược các tế bào máu bình thường, trong đó có giảm BCHTT do đó làmgiảm khả năng chống đỡ của cơ thể đối với tác nhân gây bệnh

Sử dụng hóa trị liệu trong điều trị LXM cấp có tác dụng tiêu diệt tếbàonon ác tính đồng thời các hóa chất cũng tác động vào các tế bào lành, do

đó thường gây nên tình trạng giảm hồng cầu, bạch cầu và tiểu cầu

Ý nghĩa của việc giảm BCHTT

Nhiễm trùng ở bệnh nhân LXM cấp có liên quan mật thiết đến tìnhtrạng giảm BCHTT, bởi giảm khả năng miễn dịch chính của cơ thể chống lạitác nhân gây bệnh Do đó bệnh nhân dễ bị nhiễm khuẩn bởi nhiều loại vikhuẩn, quá trình nhiễm khuẩn xảy ra nhanh chóng và thường không có nhữngtriệu chứng và hội chứng điển hình Một số nghiên cứu trước đây đã chứngminh rằng, sốt xuất hiện ở bệnh nhân giảm BCHTT nếu không được điều trịkịp thời sẽ nhanh chóng dẫn đến tình trạng tử vong, đặc biệt là nhiễm vikhuẩn Gram âm [35-36].

Đã có nhiều nghiên cứu chứng minh rằng biến chứng nhiễm trùng lànguyên nhân hàng đầu gây tử vong trong giai đoạn suy tủy sau hóa trị liệu.Điều này liên quan mật thiết đến giảm số lượng BCHTT Ở bệnh nhân LXMcấp, khi số lượng BCHTT < 500 tế bào/mm3 là yếu tố nguy cơ quan trọngnhất đối với nhiễm trùng Nhiều nghiên cứu chứng minh rằng, khoảng 80%bệnh nhân có BCHTT < 500 tế bào/mm3 sẽ có một giai đoạn sốt, và 20%những bệnh nhân có BCHTT< 100 tế bào/mm3 sẽ có nhiễm trùng huyết hoặctăng nguy cơ nhiễm trùng [4-5, 37-38]

Tỷ lệ mắc và mức độ nghiêm trọng của tình trạng nhiễm trùng có liênquan mật thiết đến tốc độ và thời gian giảm BCHTT Thời gian giảm BCHTTcàng dài và tốc độgiảm càng nhanh sẽ có nguy cơ xuất hiện nhiễm trùng càngnhiều Nguy cơ cao nhất nếu BCHTT < 100 tế bào/mm3 trong hơn một tuần[4, 37-38]

Tổn thương hàng rào da và niêm mạc

Da và niêm mạc là hàng rào bảo vệ đầu tiên rất quan trọng giúp cơ thểchống lại các tác nhân nhiễm trùng cả bên trong và bên ngoài cơ thể Khi da

và niêm mạc bị tổn thương tạo thành cửa ngõ để vi khuẩn xâm nhập vào bêntrong cơ thể

Nguyên nhân dẫn đến tổn thương hàng rào da và niêm mạc trong LXM

cấp gồm: do sự xâm nhập của tế bào ác tính, do hậu quả sau hóa trị liệu,tiêm chọc tĩnh mạch nhiều lần hoặc những nhiễm trùng khu trú gây tổnthương da và niêm mạc.

Những vị trí tổn thương trên da và niêm mạc sẽ tạo điều kiện thuận lợicho vi khuẩn cư trú, sinh sôi và xâm nhập vào cơ thể Vị trí tổn thương có thểgợi ý cho việc định hướng vi khuẩn gây bệnh từ đó cho kháng sinh kinhnghiệm trong khi chờ kết quả xác định chính xác vi khuẩn gây bệnh Theo tácgiả Ramphal (2004), vi khuẩn gây bệnh qua catheter tĩnh mạch thường do vi

khuẩn Gram (+), hay gặp là Staphylococcus viridans Tuy nhiên ở những

bệnh nhân có giảm BCHTT hoặc đã được dùng kháng sinh phổ rộng trước đóthì nhiễm trùng tại vị trí ống thông tĩnh mạch có thể do nhiều loại vi khuẩn,

có thể gặp vi khuẩn Gram (-) hoặc nấm [39] Bình thường đường tiêu hóacũng tồn tại các loại vi khuẩn ái khí và kỵ khí Tổn thương niêm mạc đườngtiêu hóa có thể dẫn đến nhiễm trùng do các tác nhân gây bệnh khác nhau vàđôi khi còn nhiễm trùng do nhiều loại vi khuẩn một lúc Phát hiện vị trí trênniêm mạc đường đường tiêu hóa có thể giúp dự đoán được loại vi khuẩn gâybệnh từ hiểu biết về vi khuẩn chí tại vùng tổn thương đó và định hướngphương pháp điều trị thích hợp trước khi có kết quả vi khuẩn học Ví dụ nấm

Candida albican và Aspergillus phát triển mạnh trong môi trường acid, chúng

có thể xâm lấn gây nhiễm trùng toàn thể tạo ổ viêm khu trú ở vùng dạ dàythực quản, đặc biệt là ở bệnh nhân suy giảm miễn dịch Trong những năm gầnđây những vi khuẩn đường ruột đang trở lên chiếm ưu thế, trong khi một số vikhuẩn đường ruột gây nhiễm khuẩn đường tiêu hóa trước đây như loài

Salmonela, loài Shigella thì hiện nay đã tỏ ra ít quan trọng hơn [40].

Một số nguyên nhân khác

Ở bệnh nhân LXM cấp thể trạng bị giảm sút làm giảm khả năng chống

đỡ với các tác nhân gây bệnh do sự tác động của tế bào ung thư lên toàn bộ cơ

thể, thời gian điều trị bệnh kéo dài và phải dùng các thuốc có độc tính cao.Hơn nữa, môi trường bệnh viện có rất nhiều loại vi khuẩn có thể tới cư trúhoặc gây ra tình trạng nhiễm trùng nhất là khi bệnh nhân có giảm BCHTT.Nguồn vi khuẩn có thể lây từ người bệnh sang người bệnh, qua người nhà,qua nhân viên y tế hay những đồ dùng bị nhiễm khuẩn.

Nguyên nhân gây nhiễm trùng.

Nhiễm trùng là một trong những nguyên nhân chính gây tử vong ởbệnh nhân LXM cấp, đặc biệt ở những bệnh nhân được điều trị hóa trị liệu Vìvậy dự đoán được tác nhân nhiễm trùng, điều trị kháng sinh thích hợp sớm vàhiệu quả góp phần lớn vào sự thành công của điều trị LXM: giảm tỷ lệ tửvong, giảm thời gian điều trị, giảm chi phí điều trị cũng như giúp quá trình trịliệu được được đúng tiến độ [6]

Xu hướng đi tìm tỷ lệ nhiễm trùng và tác nhân gây bệnh thường gặp bắtđầu có từ những năm 1950 và năm 1960 khi các hóa chất gây độc tế bào bắtđầu được đưa vào sử dụng trong điều trị bệnh lý ung thư Vào những năm nàycầu khuẩn Gram dương là tác nhân gây bệnh hay gặp nhất Cho đến giữa thậpniên 70, biến chứng nhiễm trùng (viêm phổi, nhiễm trùng huyết) ở nhữngbệnh nhân giảm BCHTT gặp chủ yếu là vi khuẩn Gram (-) (hay gặp là

Escherichia coli, Klebsiella pneumonia, Pseudomonas aeruginosa) [41].Từ

những năm 1990, ở các nước trên thế giới đã có sự chuyển đổi về tác nhângây bệnh từ vi khuẩn Gram (-) sang vi khuẩn Gram (+) do việc sử dụng rộng

rãi catheter tĩnh mạch trung tâm, loại vi khuẩn hay gặp là Staphylococcus

aureus [41-42] Tuy nhiên, những năm gần đây, ở một số nước lại có sự ghi

nhận vi khuẩn Gram (-) là tác nhân thường gặp ở bệnh nhân sốt do giảmBCHTT Lý do có thể do thường xuyên sử dụng các ống thông tiểu, điều kiệnmôi trường địa phương và việc sử dụng kháng sinh trước đó của bệnh nhân[38-39, 43-45]

Vi khuẩn Gram (-)

So với các vi sinh vật khác nhiễm trùng Gram (-) là nguyên nhân gây tửvong nhiều ở những bệnh nhân mắc bệnh máu, đặc biệt ở những bệnh nhân có

kèm giảm BCHTT Trong đó loại vi khuẩn thường gặp là Pseudomonas

aeruginosa, Escherichia coli, Klebsilla pneumonia [38, 43-45].

Vào những năm của thập kỷ 60 và 70, Pseudomonas aeruginosa là loại

vi khuẩn thường gây nhiễm khuẩn nặng ở những bệnh nhân ung thư máu,nhưng theo Viện nghiên cứu Ung thư quốc gia Mỹ thì gần đây nhiễm khuẩn

do Pseudomonas aeruginosa đã giảm đi đáng kể Tuy nhiên ba loại vi khuẩn

có thể gây ra nhiễm khuẩn nặng và gây tử vong ở bệnh nhân mắc bệnh máu ác

tính là loại: Enterobacter, Citrobacter và Serratina marcescens đang ngày càng nhiều Các loại vi khuẩn Gram (-) ít gặp hơn gồm Acinetobacter,

Hemophilius influenza Những bệnh nhân LXM cấp có giảm BCHTT nặng và

kéo dài hoặc điều trị kháng sinh phổ rộng có thể bị thay đổi vi khuẩn chí ở cáckhoang tự nhiên trong cơ thể Đây là nguyên nhân dẫn đến sự gia tăng tương

ứng của các loài vi khuẩn Gram (-) yếm khí như: Escherichia coli, Klebsiella

pneumonia, loài Enterobacter và Pseudomonas aeruginosa Những thay đổi

này được quan sát thấy ở cả những bệnh nhân mắc bệnh máu không phải làLeukemia cũng như những bệnh nhân mắc Leukemia Tuy nhiên hầu hết các

bệnh nhân bị nhiễm khuẩn Pseudomonas aeruginosa thường biểu hiện triệu

chứng rầm rộ hơn và chắc chắn gây nhiễm khuẩn huyết sau khi xâm nhập vào

cơ thể, đặc biệt là trong giai đoạn BCHTT giảm nặng [39]

Nhiễm khuẩn do Staphylococci coagulase (+) hoặc coagulase (-) thường

gặp ở những bệnh nhân đã đặt catheter tĩnh mạch hoặc hàng rào da bị tổn

thương do nhiều nguyên nhân S aureus có xu hướng gây ra nhiễm khuẩn

nặng hơn và có thể nhanh chóng chuyển thành shock nhiễm khuẩn hoặc tạo

những ổ nhiễm khuẩn mủ sâu Hầu hết những nhiễm khuẩn do Staphylococci

coagulase (-) thường tương đối nhẹ hơn so với S aureus, hiếm khi thấy shock

nhiễm khuẩn Steptococsi nhóm D bình thường nằm trên đường tiêu hóa, phần

lớn nằm trong khoang miệng và là tác nhân thường gặp của nhiễm khuẩntrong ổ bụng và nhiễm khuẩn đường tiết niệu (hay gặp thứ hai sau trực khuẩn

Gram (-) đường ruột) Nhiễm khuẩn do Steptococci nhóm D gặp với tỷ lệ

ngày càng tăng lên sau khi dùng hóa chất gây ra tổn thương niêm mạc miệng(ví dụ liều cao Ara – C)

Nấm

Nguyên nhân khác thường gặp sau các loại vi khuẩn gây bệnh đó lànấm Yếu tố làm tăng nguy cơ nhiễm nấm ở bệnh nhân LXM cấp là do giảmBCHTT < 500 tế bào/mm3 kéo dài trên 10 ngày và ở những bệnh nhân có sửdụng kháng sinh phổ rộng trước đó, sau hóa trị liệu, sau điều trị với corticoidkéo dài (trên 4 tuần) [47]… Tỷ lệ nhiễm nấm xâm lấn xảy ra ở khoảng 8-10%bệnh nhân bị bệnh máu, tỷ lệ tử vong lên tới trên 50% mặc dù đã được điều trịtích cực [48]

Nhiễm nấm có thể lây truyền qua đường hô hấp do hít phải bào tử nấm

(aspergillus, cryptococcosis, histoplasmosis), qua da do da bị tổn thương do tiêm truyền hoặc viêm da trước đó (dermatophytosis), hoặc qua niêm mạc đường tiêu hóa (candida albicans) Ở bệnh nhân LXM cấp, hệ thống miễn

dịch của cơ thể bị tổn thương do đó bất kỳ loại nấm nào trong môi trường đều

có thể gây bệnh Tuy nhiên hay gặp nhất là candida và aspergillus [49].

Nhiễm trùng nấm có thể nhẹ và hời hợt trên da, nhưng cũng có thể gâyảnh hưởng nặng nề toàn thân và nhanh chóng dẫn đến một tình trạng tử vong.Các biểu hiện lâm sàng của nhiễm nấm xâm lấn không phải lúc nào cũng cụthể, và cũng giống như nhiễm trùng khác, khi có yếu tố nguy cơ cao là cần thiếtphải làm các xét nghiệm chẩn đoán sớm (nuôi cấy bệnh phẩm, xét nghiệm môbệnh học, chụp cắt lớp vi tính có độ phân giải cao…) và theo dõi lâm sàng chặtchẽ để có thể sử dụng thuốc kháng nấm hiệu quả cho bệnh nhân [47].

Triệu chứng lâm sàng của nhiễm khuẩn ở bệnh nhân LXM cấp

Sự suy giảm miễn dịch ở bệnh nhân LXM cấp, đặc biệt là ở giai đoạnsuy tủy sâu sau hóa trị liệu, hay ở những bệnh nhân tuổi cao, điều trị corticoidkéo dài có thể có nhiễm trùng mà không có dấu hiệu sốt Vì vậy việc chẩnđoán nhiễm trùng khó khăn Hậu quả là các triệu chứng lâm sàng của nhiễmkhuẩn như rales phế nang, có bạch cầu trong dịch cơ thể và sự hình thành ổapces có thể không có Bằng kỹ thuật đo cửa sổ da, nhiều nghiên cứu đã chothấy chức năng di chuyển và thực bào của BCHTT ở những bệnh nhân giảmBCHTT bị tổn thương nặng nề [50] Do đó bệnh nhân có thể bị viêm phổi màkhông có biểu hiện trên lâm sàng hay đám mờ trên phim XQ, viêm thận bể thận

mà không có bạch cầu niệu, hoặc viêm màng não không có bạch cầu trong dịchnão tủy

Mặc dù bệnh nhân mắc bệnh máu ác tính thường kèm theo tình trạnggiảm BCHTT không có khả năng tạo ra một đáp ứng viêm đầy đủ, vẫn cóbiểu hiện sốt trong thời gian nhiễm trùng Sốt thường là triệu chứng báo trướcnhiễm trùng mặc dù một số bệnh nhân giảm BCHTT có nhiễm trùng nặng màkhông biểu hiện sốt Sốt không tìm thấy nguyên nhân nhiễm trùng có thể docác nguyên nhân sau [51]:

Nhiễm virus: herpes simplex, cytomegalovirus;

Nhiễm trùng do vi khuẩn kháng lại loại kháng sinh đang sử dụng;

Cơ sở xử trí nhiễm trùng là cho kháng sinh kinh nghiệm ở những bệnhnhân sốt và giảm bạch cầu hạt trung tính Điều này rất cần thiết bởi vì nhữngxét nghiệm chẩn đoán hiện nay chưa đủ nhanh, nhạy cảm hoặc chuyên biệt đểnhận dạng hoặc loại trừ nguyên nhân vi sinh gây sốt từ những nguyên nhânkhông do nhiễm trùng khác.

Lựa chọn kháng sinh ban đầu dựa vào:

Bệnh sử của bệnh nhân, tiền sử dị ứng thuốc;

Các triệu chứng, dấu hiệu nghi ngờ tổn thương cơ quan nào đó;

Chủng vi khuẩn gây nhiễm trùng phổ biến;

Kháng sinh đã được dùng trước đó;

Những hiểu biết về tác nhân gây nhiễm trùng bệnh viện;

Rối loạn chức năng cơ quan hiện diện trước đó;

Đánh giá yếu tố nguy cơ nhiễm trùng của bệnh nhân

Lý tưởng nhất là dùng kháng sinh diệt khuẩn, phổ rộng, đường tĩnhmạch Đối với bệnh nhân nặng cần phối hợp đa kháng sinh

Giảm liều kháng sinh ở những bệnh nhân suy thận (tính theo mức lọccầu thận)

Sự lựa chọn cẩn thận những kháng sinh khởi đầu có thể giúp tăng hiệuquả điều trị và giảm tối thiểu phản ứng phụ của thuốc.

Một số phác đồ kháng sinh được lựa chọn:

Phác đồ thứ nhất: đơn trị liệu bằng carbapenem hoặc cephalosporin

chống Pseudomonas phổ rộng.

Liều dùng: Tienam 1g, Prepenem 1g tiêm tĩnh mạch 2-4g/ngày

Ceftazidim 1g, ceftriaxon 1g tiêm tĩnh mạch 2-4g/ngày

Thời gian điều trị kháng sinh:

Thời gian điều trị kháng sinh dựa trên các yếu tố sau: sự phục hồiBCHTT, đáp ứng nhanh đối với kháng sinh, vị trí đặc biệt nhiễm trùng, visinh vật gây bệnh và tình trạng bệnh lý của bệnh nhân Điều trị kháng sinhnên tiếp tục khi hết các triệu chứng lâm sàng, vi sinh và XQ của nhiễm trùng,

có thể kéo dài 7-10 ngày, thậm chí 14 ngày

Việc đánh giá hiệu quả điều trị kháng sinh ban đầu thông thường đượcthực hiện ít nhất sau 3 đến 4 ngày sau điều trị kháng sinh Tuy nhiên thời giangiảm sốt ở bệnh nhân LXM cấp có giảm BCHTT được điều trị kháng sinhthích hợp là 2-7 ngày (trung bình 5 ngày)

Trường hợp sốt nhưng không rõ nguồn gốc ổ nhiễm trùng: thời giandùng kháng sinh phụ thuộc vào tình trạng giảm sốt và giảm bạch cầu Đối vớinhững bệnh nhân có sự phục hồi BCHTT > 500 tế bào/mm3, thời gian sửdụng kháng sinh 4-7 ngày là đủ Bệnh nhân hãy còn giảm BCHTT hầu hết cácchuyên gia khuyên nên điều trị 10 đến 14 ngày Trong tất cả các trường hợpgiảm BCHTT và sốt không xác định nguyên nhân thì nên theo dõi cẩn thậnsau khi ngừng điều trị kháng sinh.

Trong trường hợp bệnh nhân hết sốt sau khi dùng kháng sinh kinhnghiệm và có nguy cơ thấp biến chứng nhiễm trùng có thể chuyển sang điềutrị kháng sinh đường uống với ciprofloxacin hoặc amoxicillin/ clavulante.Thời gian sử dụng kháng sinh tùy thuộc vào mỗi trường hợp và nên dựa trênđáp ứng lâm sàng và sự hồi phục của BCHTT

Trường hợp bệnh nhân sốt kéo dài hơn 4 ngày điều trị kháng sinh khởi đầu:+ Cân nhắc thay đổi kháng sinh hoặc bổ sung kháng sinh kháng kháng

vi khuẩn cần thiết

+ BN có giảm BCHTT, không rõ ổ nhiễm trùng, đã dùng kháng sinhphổ rộng mà sốt kéo dài trên 3 ngày cần phối hợp với thuốc chống nấm theokinh nghiệm như fluconazol (Difflucan 150mg uống 1-2 viên/ngày, hoặcMycosyte 200mg truyền tĩnh mạch 1 lần/ngày)

Thay các ống thông, tháo bỏ đường truyền nếu nghi ngờ nhiễm trùng.Dùng kháng sinh theo kết quả kháng sinh đồ [4, 33]

Sử dụng thuốc kích thích tăng sinh bạch cầu

Ở những bệnh nhân điều trị hóa chất có nhiễm trùng nặng dai dẳng,không đáp ứng với kháng sinh, tủy xương bị ức chế với mức độ nặng với sốlượng BCHTT < 0.5G/l nên được chỉ định sử dụng các thuốc kích thích tăngsinh bạch cầu hạt (G-CSF, GM-CSF) Các cytokine này kích thích tăng sinh

và biệt hóa các tế bào tiền thân dòng bạch cầu trong tủy xương, tăng giải

phóng bạch cầu hạt từ tủy xương vào máu ngoại vi, nhờ đó rút ngắn được thờigian giảm BCHTT, giảm nguy cơ nhiễm trùng, giảm thời gian sử dụng khángsinh [52].

Liều dùng: Filgrastim 300 microgam tiêm dưới da 1-2 ống/ngày hoặcPegfilgrastrim 6mg tiêm dưới da 1 ống/ngày

Sử dụng hàng ngày cho tới khi số lượng BCHTT > 0.5 G/l

Những nghiên cứu về nhiễm trùng ở bệnh nhân LXM cấp tại Việt Nam

Ở Việt Nam, từ năm 1970 các tác giả đã có những nghiên cứu đầu tiên

về LXM cấp Từ năm 1974 đến năm 1990 đa phần là những nghiên cứu xếploại về đặc điểm lâm sàng, hình thái tế bào và hóa học tế bào

Tại Viện Huyết học - Truyền máu Trung ương, từ năm 1998 đếnnay,nhiều tác giả đã nghiên cứu về dấu ấn miễn dịch trong quá trình biệt hóa

tế bào máu, từ đó góp phần nâng cao chất lượng xếp loại và tiên lượng bệnhnhân LXM cấp Năm 2003, Phạm Quang Vinh đã công bố những kết quả cụthể về biến đổi NST trên 200 bệnh nhân LXM cấp [21] Tất cả các công trìnhnày góp phần xếp loại chính xác thể bệnh dẫn đến điều trị đúng hướng Vềvấn đề điều trị, từ sau năm 1995 các thầy thuốc đã bắt đầu xây dựng và ápdụng phác đồ hóa trị liệu mạnhcho bệnh nhân LXM cấp Đến nay đã có nhiềucông trình công bố về hiệu quả điều trị hóa chất cho nhóm bệnh nhân này và

là tiền đề để bệnh nhân được ghép tế bào gốc mang lại thời gian sống khôngbệnh kéo dài cho bệnh nhân Song trong quá trình điều trị bệnh nhân LXMcấp, các tác giả thấy rằng tình trạng nhiễm trùng, các rối loạn đông cầm máu

là những nguyên nhân tử vong chính ở bệnh nhân LXM cấp đặc biệt sau hóatrị liệu [25-26, 53].

Để góp phần nâng cao hiệu quả điều trị cho bệnh nhân LXM cấp, tạiViện Huyết học – truyền máu Trung ương, tình trạng nhiễm trùng đã đượcquan tâm nghiên cứu Trần Việt Hà (2001), Trương Thị Như Ý (2004) vàNguyễn Hà Thanh (2008) đã nghiên cứu về tình trạng nhiễm trùng do giảmBCHTT ở bệnh nhân LXM cấp sau hóa trị liệu tấn công Kết quả cho thấy tỷ

lệ nhiễm trùng gặp khá cao, tỷ lệ lần lượt là: 76,1%; 85% và 85% Trong đó

có những nhiễm trùng nặng đe dọa mạng sống của bệnh nhân như nhiễmtrùng huyết, shock nhiễm khuẩn, viêm phổi… Vị trí nhiễm trùng hay gặp nhất

là nhiễm trùng miệng họng, nhiễm trùng hô hấp Vi khuẩn hay gặp nhất là vikhuẩn Gram (-) [43-45]

Tại Trung tâm Huyết học – Truyền máu thành phố Hồ Chí Minh cũng

đã có nhiều công trình nghiên cứu về phác đồ điều trị LXM cấp Trong đótình trạng nhiễm trùng sau hóa trị liệu cũng được các thầy thuốc đặc biệt quantâm Năm 2004, Nguyễn Tấn Bỉnh đã có những nghiên cứu tổng hợp để gópphần điều trị nhiễm trùng ở bệnh nhân giảm bạch cầu hạt trung tính [4]

Để góp phần điều trị có hiêu quả cho nhóm bệnh nhân LXM cấp ngườilớn trong giai đoạn hiện nay, chúng tôi đi sâu nghiên cứu về đặc điểm nhiễmtrùng ở nhóm bệnh nhân này

CHƯƠNG 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1.Địa điểm và thời gian nghiên cứu

2.1.1.Địa điểm nghiên cứu

Nghiên cứu được thực hiện tại khoa Điều trị hóa chất (H7), Viện Huyếthọc – Truyền máu Trung ương

Thời gian nghiên cứu

Từ tháng 01/2014 đến tháng 6/2014

Đối tượng nghiên cứu

Tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân

Gồm 241 bệnh nhân mới được chẩn đoán LXM cấp (tỷ lệ tế bào blasttrong tủy ≥ 20% tổng số tế bào có nhân trong tủy);

Tuổi từ 16 trở lên;

Bệnh nhân lần đầu vào và điều trị tại khoa Điều trị hóa chất;

Bệnh nhân được theo dõi trong quá trình điều trị;

Mỗi bệnh nhân chỉ xuất hiện một lần trong nghiên cứu

Tiêu chuẩn loại trừ

Bệnh nhân không đồng ý tham gia nghiên cứu;

Những bệnh nhân nhập viện đã từng chẩn đoán và điều trị LXM cấp tại viện

Phương pháp nghiên cứu

Thiết kế nghiên cứu

Nghiên cứu mô tả cắt ngang

Cách chọn mẫu

Chọn mẫu nghiên cứu theo phương thức chọn mẫu thuận tiện

Kỹ thuật và công cụ thu thập số liệu

Các bệnh nhân được chẩn đoán LXM cấp sẽ được khám lâm sàng tỉ mỉ,tiến hành các xét nghiệm và ghi nhận các chỉ số nghiên cứu theo mẫu bệnh ánnghiên cứu thống nhất

Các bước tiến hành

Bệnh nhân được chẩn đoán xác định bệnh, xếp loại thể LXM cấp theoFAB và phương pháp xếp loại miễn dịch và tiêu chuẩn của WHO 2001

Bệnh nhân được theo dõi và khám lâm sàng toàn diện hàng ngày

Nếu BN có sốt và tìm thấy vị trí nhiễm trùng, tuỳ thuộc vào vị trí nhiễmtrùng mà làm các xét nghiệm:

+ Cấy máu khi bệnh nhân sốt ≥ 38,50C kéo dài trên 1 giờ

+ Cấy nước tiểu khi bệnh nhân có biểu hiện đái buốt, đái rắt, đái đục hoặc xét nghiệm tế bào nước tiểu thấy có bạch cầu.

+ Chụp XQ tim phổi khi BN có ho, đau ngực hoặc khó thở

+ Cấy đờm nếu bệnh nhân có ho khạc đờm

+ Cấy dịch ở vết loét nếu BN có biểu hiện viêm loét vùng họng miệng.+ Cấy mủ ở vị trí apxe nếu ổ apxe hoá mủ hoặc cấy mủ vết loét cạnhhậu môn

+ Cấy phân nếu BN có biểu hiện rối loạn tiêu hoá

Nếu BN có sốt nhưng không tìm thấy vị trí nhiễm trùng trong 24 giờđầu, làm đồng thời các xét nghiệm:

+ Cấy máu;

+ Chụp XQ tim phổi;

+ Cấy nước tiểu

Tiếp tục theo dõi nhiệt độ và biểu hiện nhiễm trùng Nếu trong nhữngngày sau BN có biểu hiện nhiễm trùng ở một cơ quan hay bộ phận nào đó thìtuỳ thuộc vào vị trí nhiễm trùng mà làm các xét nghiệm như trên

Nếu bệnh nhân không sốt vẫn được theo dõi trong quá trình điều trị nộitrú

Tất cả các xét nghiệm được làm lần 1, nếu kết quả (-), trên lâm sàng bệnhnhân còn sốt và còn triệu chứng nhiễm trùng ở các vị trí, lặp lại các xét nghiệm:

+ Cấy máu lần 2: những bệnh nhân vẫn sốt kéo dài được chỉ định cấymáu hàng tuần;

+ XQ tim phổi được lặp lại hàng tuần

+ Cấy nước tiểu kiểm tra ở những BN cấy lần đầu cho kết quả (+), trênlâm sàng đã hết sốt Lặp lại cấy nước tiểu hàng tuần

+ Xét nghiệm tế bào máu ngoại vi được làm 3 lần/tuần

SƠ ĐỒ NGHIÊN CỨU

BN vào viện khám LS, làm các xét nghiệm

TDõi, CĐ và điều trị

Lơ xơ mi cấp (gồm 241BN)

Có NT

Có thấy

vị trí NT

TDõi, ghi lại T/C LS

và tuỳ thuộc vào vị

- Cấy nước tiểu

- Tiếp tục theo dõi nhiệt độ và biểu hiện nhiễm trùng

- Tế bào máu ngoại vi

- Cấy máu

- Chụp XQ tim phổi

- Cấy đờm

- Cấy nước tiểu

- Cấy vết loét miệng

- Cấy mủ ở vị trí apxe

- Cấy phân

Điều trị ,theo dõi phát hiện nhiễm trùng

Có NT (97BN)

Không NT (64BN)

Không thấy vị trí NT

Mục tiêu 1: LS, XN của nhiễm trùng ở BN LXM cấp

Mục tiêu 2: Tìm hiểu một số yếu tố liên quan đến nhiễm trùng ở BN LXM cấp

Vật liệu và sinh phẩm dùng trong nghiên cứu

Nước tiểu: lấy nước tiểu vào buổi sáng Cả đêm bệnh nhân nhịn tiểuhoặc nhịn tiểu trước đó 2 giờ Rửa sạch bộ phận sinh dục ngoài bằng xàphòng, dùng gạc sạch thấm khô Lấy nước tiểu đoạn giữa vào ống vô khuẩn.Bệnh phẩm được gửi tới phòng xét nghiệm trong 2 giờ đầu

Cấy máu tĩnh mạch: lấy máu vào lúc sốt, lấy bằng bơm tiêm vô trùngcho vào chai cấy máu theo tỷ lệ 1/10 ngay tại giường bệnh Lấy ở 2 vị trí khácnhau

Mủ:

+ Với vị trí apces chưa vỡ: sát trùng vùng da định chọc, dùng kim tiêm

vô khuẩn hút và cho mủ vào lọ vô trùng

+ Với apxe đã vỡ: dùng tăm bông vô khuẩn chấm vào mủ, nếu xác địnhđược vùng tổn thương và vùng lành nên lấy ở ranh giới giữa vùng tổn thương vàvùng lành là tốt nhất Lấy xong cho que tăm bông bảo quản trong ống vô khuẩn

Phân: lấy phân đã đi ngoài ra dụng cụ sạch, dùng một chiếc bô sạch(không có chất sát trùng), khô, cho BN đi ngoài vào rồi dùng tăm bông lấyphân ở những vùng có biểu hiện bệnh lý (máu tươi, nhày, hạt lổn nhổn )Dùng tăm bông vô trùng lấy một lượng nhỏ phân dính vào, sau đó cho vàoống nghiệm vô trùng nút kỹ và gửi tới phòng xét nghiệm trong vòng 1 giờ

Vi sinh, Viện HH-TMTƯ.

Máy đếm tế bào, kính hiển vi quang học dùng để xét nghiệm công thứcmáu thuộc khoa Tế bào- Tổ chức học, Viện HH-TMTƯ

XQ tim phổi: được thực hiện tại khoa Chẩn đoán hình ảnh, Viện TMTƯ

HH-Kỹ thuật xác định và phân lập vi khuẩn thực hiện theo qui trình tại khoa

Vi sinh, Viện HH-TMTƯ

2.5 Tiêu chuẩn chẩn đoán nhiễm trùng

2.5.2 Tiêu chuẩn chẩn đoán nhiễm trùng các vị trí (theo CDC Definitions of Nosocomial Infections 1996)[54].

2.5.2.1 Nhiễm trùng miệng họng

Bệnh nhân đáp ứng ít nhất một trong các tiêu chuẩn sau:

TC1: Cấy dịch từ vùng viêm dương tính

TC2: BN có áp xe hoặc có bằng chứng nhiễm trùng vùng miệng khinhìn trực tiếp hoặc khi phẫu thuật hoặc làm mô bệnh học

TC3: BN có ít nhất 1 trong các dấu hiệu sau: apces, loét, tăng các nốt,mảng trắng do viêm ở niêm mạc Và có ít nhất 1 trong các dấu hiệu sau:

+ Có vi khuẩn trên nhuộm Gram;

+ Có tế bào đa nhân khổng lồ khi soi trên kính hiển vi của dịch tiết;+ Bác sỹ chẩn đoán nhiễm trùng và điều trị thuốc chống nấm miệng

2.5.2.2 Nhiễm trùng đường hô hấp dưới

Biểu hiện viêm phổi, áp xe phổi: bệnh nhân phải có ít nhất 1 trong cáctiêu chuẩn sau:

TC1: Nghe phổi có rales hoặc gõ đục khi khám phổi.Và có ít nhất 1trong các dấu hiệu sau:

+ Xuất hiện ho đờm mủ mới hoặc thay đổi tính chất của đờm

+ Phân lập được tác nhân gây bệnh từ đờm, dịch khí quản, phế quảngốc hoặc sinh thiết

TC2: Trên X quang phổi tìm thấy thâm nhiễm mới hoặc thâm nhiễmtiến triển, hình ảnh đông đặc, hình ảnh hang, hoặc tràn dịch màng phổi, viêm

mủ màng phổi Và ít nhất xuất hiện 1 trong các dấu hiệu sau:

+ Xuất hiện đờm mủ mới hoặc thay đổi tính chất của đờm, sốt, ho khòkhè, có rales phổi

+ Phân lập được tác nhân gây bệnh từ đờm, dịch khí quản, phế quảngốc hoặc sinh thiết

Các nhiễm trùng đường hô hấp dưới khác (viêm phế quản, viêm khíquản…), bệnh nhân phải đáp ứng những tiêu chí sau:

Bệnh nhân không có biểu hiện lâm sàng và XQ của viêm phổi

Và có ít nhất 2 trong các dấu hiệu sau: sốt, ho, khò khè, có đờm hoặcđờm tăng lên, phổi có rales

Cấy đờm hoặc dịch khí quản, phế quản dương tính

2.5.2.3 Nhiễm trùng đường tiêu hóa

Bệnh nhân phải đáp ứng ít nhất 1 tiêu chuẩn sau:

TC1: BN tiêu chảy cấp tính (phân lỏng trên 12 giờ) có hoặc không cónôn, hoặc sốt và không có nguyên nhân nhiễm trùng khác

TC2: BN có ít nhất 2 trong các dấu hiệu sau: buồn nôn, nôn, đau bụng.

Và có ít nhất 1 trong các dấu hiệu sau:

+ Có tác nhân gây bệnh đường ruột trong phân hoặc tăm bông thăm trựctràng

+ Soi phân thấy nhiều hồng cầu và bạch cầu Tìm thấy tế bào đa nhânkhổng lồ trên các bệnh phẩm từ ruột

+ Có bằng chứng bệnh học tìm thấy trên XQ hoặc trên nội soi

2.5.2.4 Nhiễm trùng đường niệu

Bệnh nhân phải có ít nhất 1 trong các tiêu chuẩn sau:

TC1: BN có ít nhất một trong các dấu hiệu sau mà không có cácnguyên nhân khác: sốt, sốt cao liên tục, đái khó hoặc đau trên xương mu Và

BN có cấy nước tiểu dương tính >105 VK/cm3 hoặc nước tiểu không có nhiềuhơn 2 loại vi khuẩn

TC2: BN có ít nhất 2 trong các dấu hiệu sau mà không có các nguyênnhân khác: sốt, sốt cao liên tục, đái khó hoặc đau trên xương mu Và ít nhất 1trong các dấu hiệu sau:

Tổng phân tích nước tiểu có bạch cầu và/hoặc nitrate

Đái mủ (>10 BC/mm3)

Ít nhất 2 lần cấy nước tiểu có cùng tác nhân gây bệnh nhiễm khuẩn tiết niệu.Tìm thấy tác nhân gây bệnh nhiễm khuẩn tiết niệu ≤ 105 khuẩn lạc/ml ở

BN đang điều trị bằng kháng sinh cho nhiễm khuẩn tiết niệu

Tìm thấy tác nhân gây bệnh nhiễm khuẩn tiết niệu ≤105 khuẩn lạc/ml ở

BN đang điều trị bằng kháng sinh cho nhiễm khuẩn tiết niệu

2.5.2.5 Nhiễm trùng da, viêm mô tế bào hoặc áp xe mô mềm

Bệnh nhân phải đáp ứng 1 trong các tiêu chuẩn sau:

TC1: BN có mụn mủ, bọng nước trên da, có ổ apces hoặc bằng chứngnhiễm trùng khi làm mô bệnh học hoặc khi thực hiện phẫu thuật

TC2: BN có ít nhất 2 trong các triệu chứng sau: đau, có sưng, nóng, đỏtrên da Và có ít nhất trong các dấu hiệu sau:

Cấy dương tính từ chất tiết vùng tổn thương, nếu cấy là vi khuẩn ký

sinh thường trên da thì chúng phải thuần nhất (Coagulase negative

Staphylococci, Micrococci, Diphtheroids).

Tìm thấy tế bào đa nhân khổng lồ khi soi dịch tiết

2.5.2.6 Nhiễm trùng huyết

Chẩn đoán phải đáp ứng các tiêu chí sau:

Lâm sàng BN có ít nhất 1 trong các triệu chứng sau: sốt cao, rét run, hạhuyết áp (HA tâm thu ≤ 90 mmHg hoặc thiểu niệu (≤ 1ml/kg/giờ)

Bệnh nhân phải có ít nhất 1 lần cấy máu thấy loại vi khuẩn mà bác sỹlâm sàng cho là nguyên nhân gây bệnh

2.5.2.7 Sốt không tìm thấy nguyên nhân

Bệnh nhân có biểu hiện sốt (theo tiêu chuẩn trên) nhưng lâm sàng vàxét nghiệm không tìm ra vị trí nhiễm trùng hoặc căn nguyên

2.5.3 Xác định thời điểm hết nhiễm trùng:

Bệnh nhân hết sốt;

Không còn biểu hiện lâm sàng ở vị trí nhiễm trùng;

XQ tim phổi trở về bình thường;

Cấy lại nước tiểu không thấy vi khuẩn;

Cấy máu âm tính

2.6 Thu thập và xử lý số liệu bằng phần mềm thống kê y học SPSS 16.0

2.7 Quản lý tài liệu tham khảo bằng phần mềm EndNote – X3.

2.8 Đạo đức trong nghiên cứu.

Chúng tôi thực hiện đề tài này chỉ nhằm mục đích nghiên cứu nhiễmtrùng trong quá trình điều trị cho bệnh nhân LXM cấp, từ đó góp phần hạnchế hậu quả của nhiễm trùng, giảm thời gian điều trị bệnh, giảm tỉ lệ tử vong,ngoài ra không có mục đích nào khác

Không gây ảnh hưởng có hại với bệnh nhân.Thông tin được bảo mật.

Bệnh nhân cho phép

CHƯƠNG 3 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU

3.1 Đặc điểm bệnh nhân nghiên cứu

3.1.1 Đặc điểm đối tượng nghiên cứu theo tuổi

Bảng 3.1: Tỷ lệ nhóm bệnh nghiên cứu theo nhóm tuổi

Tỷ lệ bệnh nhân ở nhóm tuổi trung niên chiếm cao nhất là 51.5%

3.1.2 Đặc điểm đối tượng nghiên cứu theo nhóm bệnh

Bảng 3.2: Tỷ lệ đối tượng nghiên cứu theo thể bệnh

Theo xếp loại của FAB, thể bệnh AML chiếm tỷ lệ cao nhất 74.7%

3.1.3 Đặc điểm đối tượng nghiên cứu theo từng thể bệnh

- Trong thể AML: M4 gặp nhiều nhất chiếm 25.7%, đến M2 chiếm 20%.

- Trong thể ALL: L2 gặp nhiều nhất chiếm 17.4%, không gặp thể L3.

- Thể lai tủy – lympho chiếm 4.1%.

3.1.4 Đặc điểm đối tượng nghiên cứu theo giới

4951

NamNữ

Biểu đồ 3.2: Tỷ lệ phân bố giới của đối tượng nghiên cứu

Nhận xét: Tỷ lệ bệnh nhân nam và nữ là tương đương nhau (nam/nữ =

0.98)

3.1.5 Tỷ lệ BN điều trị hóa chất tích cực của nhóm đối tượng nghiên cứu

3.1.5.1 Tỷ lệ chấp nhân điều trị hóa chất theo thể bệnh

Bảng 3.3: Tỷ lệ bệnh nhân chấp nhận điều trị hóa chất tích cực theo thể bệnh

220%

10041.5%

55.6%

3364.7%

880%

14158.5%

100%

51100%

10100%

241100%

Biểu đồ 3.3: Tỷ lệ bệnh nhân điều trị hóa chất theo nhóm tuổi

Nhận xét: Tỷ lệ BN chấp nhận ĐTHCTC ở nhóm tuổi thanh niên và trung

niên là tương đương nhau, ở nhóm ≥ 60 tuổi chỉ có 10% chấp nhận ĐTHCTC

3.1.6 Đặc điểm đối tượng nghiên cứu theo tiền sử bệnh

Bảng 3.4: Đặc điểm đối tượng nghiên cứu theo tiền sử bệnh

Thứ phát sau: CML, RLST, STX, Hodgkin 28 11.6Thứ phát sau: K thực quản, K DD, K tử cung 4 1.7

Nhận xét:

Trong 241 BN thuộc nhóm đối tượng nghiên cứu có 209 BN (chiếm86.7%) trước đó không có tiền sử điều trị bệnh máu và ung thư khác

3.2 Tỷ lệ bệnh nhân LXM cấp có biểu hiện nhiễm trùng.

3.2.1 Tỷ lệ bệnh nhân có biểu hiện nhiễm trùng khi vào viện.

Bảng 3.5: Tỷ lệ bệnh nhân có biểu hiện nhiễm trùng khi vào viện

BN biểu hiện nhiễm trùng khi vào viện n %

3.2.2 Tỷ lệ bệnh nhân xuất hiện nhiễm trùng sau vào viện

Bảng 3.6: Tỷ lệ BN xuất hiện nhiễm trùng sau vào viện

BN xuất hiện NT sau vào viện n %

3.3 Đặc điểm lâm sàng và xét nghiệm của nhiễm trùng ở BN LXM cấp

3.3.1 Liên quan giữa sốt và biểu hiện nhiễm trùng.

Bảng 3.7: Liên quan giữa BN sốt và biểu hiện nhiễm trùng

3.3.2 Tỷ lệ vị trí nhiễm trùng được tìm thấy

Bảng 3.8: Tỷ lệ vị trí nhiễm trùng được tìm thấy