Song song với hệ thống báo cáo tự nguyện, từ tháng10/2011 Trung tâm Quốc gia về Thông tin thuốc và Theo dõi phản ứng có hại củathuốc Trung tâm DI&ADR Quốc gia phối hợp với Cục phòng chốn
Trang 1TẠI VIỆT NAM KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ
HÀ NỘI - 2013
Trang 4Với lòng kính trọng và biết ơn sâu sắc, tôi xin gửi lời cảm ơn tới:
DS Trần Ngân Hà
DS Nguyễn Phương Thúy
là những người thầy, người chị đã tận tình hướng dẫn, chỉ bảo tôi trong quá trình thực hiện đề tài.
Tôi xin gửi lời cảm ơn chân thành tới TS Nguyễn Hoàng Anh và các cán
bộ làm việc tại Trung tâm Quốc gia về Thông tin thuốc và Theo dõi phản ứng
có hại của thuốc đã giúp đỡ và tạo điều kiện tốt nhất để tôi hoàn thành khóa
luận này.
Cuối cùng cho phép tôi bày tỏ lòng biết ơn vô hạn tới gia đình và bạn bè
tôi, những người đã luôn quan tâm, động viên và là chỗ dựa tinh thần vững chắc
để tôi hoàn thành tốt nhiệm vụ của mình trong 5 năm học tại trường.
Hà Nội, ngày 20 tháng 5 năm 2013.
Sinh viên
Đào Xuân Thức
Trang 5DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ
1.1 Phản ứng có hại của thuốc và Cảnh giác dược 3
1.1.1 Phản ứng có hại của thuốc 3
1.1.2 Cảnh giác dược 3
1.2 Thuốc ARV và phản ứng có hại của thuốc ARV 4
1.3 Cảnh giác dược trong Chương trình Phòng, chống HIV/AIDS 7
1.4 Các phương pháp Cảnh giác dược trong theo dõi phản ứng có hại của thuốc ARV ………
9 CHƯƠNG 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 13 2.1 Đối tượng nghiên cứu 13
2.2 Phương pháp nghiên cứu 13
2.2.1 Chỉ tiêu nghiên cứu tương ứng với các mục tiêu đề ra 14
2.2.2 Tính toán cỡ mẫu 15
2.2.3 Thu thập số liệu 16
2.2.4 Xử lý số liệu 16
CHƯƠNG 3 KẾT QUẢ 17 3.1 Đặc điểm bệnh nhân điều trị thuốc ARV 17
3.1.1 Đặc điểm bệnh nhân lúc bắt đầu điều trị thuốc ARV 17
3.1.2 Tình hình điều trị 19
3.2 Phản ứng có hại ghi nhân được trên bệnh nhân điều trị thuốc ARV 20
Trang 63.2.2.1 Tỷ lệ gặp ADR theo từng phác đồ điều trị 21
3.2.2.2 Tỷ lệ ADR theo từng hệ cơ quan tổ chức 26
3.2.2.3 Các ADR thường gặp trên bệnh nhân điều trị thuốc ARV 30
3.2.2.4 Mức độ nghiêm trọng của ADR 32
3.2.2.5 Hậu quả của ADR 33
3.2.3 Phân tích các yếu tố ảnh hưởng đến sự xuất hiện ADR 36
CHƯƠNG 4 BÀN LUẬN 42 4.1 Tần suất xuất hiện ADR của thuốc ARV 42
4.2 Tác động của ADR đến tình trạng tuân thủ điều trị của bệnh nhân 44
4.3 Các yếu tố ảnh hướng đến xuất hiện ADR trên bệnh nhân nhiễm HIV 45
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC
Trang 7AE Biến cố có hại (Adverse Event)
ARV Thuốc kháng vi-rút HIV (Antiretroviral)
CEM Theo dõi biến cố thuần tập (Cohort Event Monitoring)
CTMTQG Chương trình mục tiêu quốc gia
DI & ADR Thông tin thuốc và Phản ứng có hại của thuốc
(Drug Information and Adverse Drug Reaction)
MSH Tổ chức Khoa học quản lý về sức khỏe Hoa Kỳ
(Management Science for Health)
NNRTI Thuốc ức chế enzym sao chép ngược loại không nucleotid
(Non-Nucleoside Reverse Transcriptase Inhibitors)
PEPFAR Kế hoạch cứu trợ khẩn cấp về giảm nhẹ AIDS của Tổng thống Hoa
Kỳ (U.S President’s Emergency Plan for AIDS Relief)PHPs Các chương trình y tế công cộng (Public Health Programs)
PKNT Phòng khám ngoại trú
PI Thuốc ức chế enzym protease (Protease Inhibitors)
TSR Báo cáo tự nguyện có chủ đích (Targeted spontaneous reporting)WHO Tổ chức Y tế thế giới (World Health Organization)
1a Phác đồ điều trị kết hợp 3 thuốc D4T/3TC/NVP
1b Phác đồ điều trị kết hợp 3 thuốc D4T/3TC/EFV
1c Phác đồ điều trị kết hợp 3 thuốc AZT/3TC/NVP
1d Phác đồ điều trị kết hợp 3 thuốc AZT/3TC/EFV
1e Phác đồ điều trị kết hợp 3 thuốc TDF/3TC/NVP
1f Phác đồ điều trị kết hợp 3 thuốc TDF/3TC/EFV
1g Phác đồ điều trị kết hợp 3 thuốc TDF/3TC/AZT
Trang 81 1.1 Các nhóm thuốc ARV 5
2 1.2 Phác đồ điều trị HIV/AIDS theo “Hướng dẫn chẩn đoán
3 1.3 Các ADR thường gặp và thuốc ARV có liên quan 7
4 2.1 Xác suất quan sát được một biến cố có hại (%) 15
5 3.1 Đặc điểm bệnh nhân lúc bắt đầu điều trị thuốc ARV 17
6 3.2 Phác đồ điều trị ban đầu của bệnh nhân 19
7 3.3 Tình trạng tuân thủ điều trị của bệnh nhân 20
8 3.4 Kết quả đánh giá mối liên quan giữa thuốc và ADE 20
9 3.5 Tỷ lệ bệnh nhân gặp ADR theo từng phác đồ 21
10 3.6 Tỷ lệ ADR trên hệ cơ quan theo từng phác đồ 28
11 3.7 Tỷ lệ ADR thường gặp theo từng phác đồ điều trị 31
12 3.8 Tỷ lệ ADR nghiêm trọng theo từng mức độ 32
13 3.9 Ảnh hưởng của ADR đến điều trị thuốc ARV trên bệnh nhân có ADR 33
14 3.10 ADR khiến BN phải thay đổi/tạm ngừng phác đồ 34
15 3.11 Tỷ lệ thay đổi/tạm ngừng phác đồ trong quá trình điều trị 34
16 3.12 Lý do các lần thay đổi/tạm ngừng phác đồ 35
17 3.13 Kết quả phân tích các yếu tố ảnh hưởng đến sự xuất
hiện ADR chung và ADR theo từng hệ cơ quan 37
18 3.14 Kết quả phân tích các yếu tố ảnh hưởng đến sự xuấthiện các ADR điển hình 393.15 Tỷ lệ cặp phác đồ-ADR ghi nhận trong nghiên cứu 41
Trang 92 2.1 Giao diện công cụ thu thập số liệu SSASSA 16
3 3.1 Đồ thị xác suất gặp ADR tích lũy theo thời gian 23
4 3.2 Đồ thị xác suất gặp ADR tích lũy theo thời gian của
5 3.3 Tỷ lệ ADR theo từng hệ cơ quan tổ chức 26
6 3.4 Xác suất gặp ADR tích lũy trên các hệ cơ quan 27
Trang 10ĐẶT VẤN ĐỀ
Tại Việt Nam, kể từ ca nhiễm virus HIV đầu tiên được phát hiện vào năm
1990 ở thành phố Hồ Chí Minh, đại dịch HIV đã ngày càng lan rộng và tính đếnngày 30/06/2012, số người bị nhiễm virus HIV đã lên tới con số 204.019 người.Hiện nay, tất cả các tỉnh, thành phố trong cả nước đều đã triển khai chương trìnhđiều trị HIV/AIDS bằng thuốc kháng retrovirus (thuốc ARV) tại các phòng khámngoại trú Tính đến 30/06/2012, tổng số người nhiễm HIV/AIDS được điều trị là67.057 người trong đó có 63.490 người lớn và 3.567 trẻ em , [44]
Theo Tổ chức Y tế thế giới (WHO), mặc dù thuốc ARV giúp cứu sống vàcải thiện cuộc sống cho bệnh nhân HIV/AIDS, nhưng trong quá trình sử dụngvẫn thường xảy ra các vấn đề liên quan đến an toàn thuốc, đặc biệt là các phảnứng có hại (ADR) nghiêm trọng tác động đến việc tuân thủ điều trị của bệnhnhân, từ đó dẫn đến nguy cơ kháng thuốc và khó kiểm soát dịch bệnh Vì vậy,các chương trình theo dõi, phát hiện, đánh giá và phòng tránh các phản ứng cóhại liên quan tới thuốc ARV có vai trò quan trọng trong việc tăng cường hiệu quảđiều trị, tiết kiệm chi phí, ngăn ngừa tình trạng kháng thuốc và góp phần cải thiệnchất lượng cuộc sống của bệnh nhân
Tại Việt Nam, số lượng báo cáo ADR tự nguyện liên quan đến thuốc ARVchiểm tỷ lệ rất nhỏ (15/3234 chiếm 0,46% tổng số báo cáo ADR chung của tất cảcác thuốc trong năm 2012) Song song với hệ thống báo cáo tự nguyện, từ tháng10/2011 Trung tâm Quốc gia về Thông tin thuốc và Theo dõi phản ứng có hại củathuốc (Trung tâm DI&ADR Quốc gia) phối hợp với Cục phòng chống HIV/AIDS(VAAC) và Tổ chức khoa học quản lý sức khỏe Hoa Kỳ (MSH/SPS) triển khai
‘‘Hoạt động thí điểm theo dõi tích cực phản ứng có hại của thuốc kháng HIV(ARV) tại các cơ sở điều trị trọng điểm trong chương trình HIV/AIDS tại ViệtNam’’ nhằm tăng cường thu thập thông tin và đánh giá ADR của thuốc ARV Với mục đích tổng kết hoạt động của chương trình sau 15 tháng triển khai, chúng
tôi tiến hành đề tài "Kết quả bước đầu hoạt động thí điểm theo dõi chủ động
Trang 11phản ứng có hại của thuốc ARV tại các cơ sở điều trị trọng điểm trong chương trình HIV/AIDS tại Việt Nam"
Hoạt động theo dõi chủ động này được tiến hành trên cả bệnh nhân cũ đãtừng sử dụng thuốc ARV và bệnh nhân mới bắt đầu điều trị thuốc ARV Tuynhiên, trong khuôn khổ đề tài này chúng tôi chỉ tiến hành trên nhóm bệnh nhânmới bắt đầu điều trị thuốc ARV với hai mục tiêu:
1 Khảo sát đặc điểm bệnh nhân điều trị thuốc ARV trong thời gian theo dõi
2 Xác định tần suất xuất hiện và các yếu tố ảnh hưởng đến sự xuất hiệnphản ứng có hại của thuốc ARV trên bệnh nhân
Trang 12CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN1.1 Phản ứng có hại của thuốc và Cảnh giác dược
1.1.1 Phản ứng có hại của thuốc
Theo định nghĩa của Tổ chức Y tế thế giới (WHO) năm 1972 , phản ứng có
hại của thuốc-gọi tắt ADR là “một phản ứng độc hại, không định trước và xuất
hiện ở liều thường dùng cho người để phòng bệnh, chẩn đoán hoặc chữa bệnhhoặc làm thay đổi một chức năng sinh lý”
Một thuật ngữ hay bị nhầm lẫn với phản ứng có hại của thuốc (ADR) làbiến cố bất lợi của thuốc (gọi tắt là AE -adverse event hoặc ADE-adverse drugevent)
Theo định nghĩa của Trung tâm phụ trách hoạt động giám sát an toàn thuốcquốc tế của WHO (WHO-UMC) năm 2011, biến cố bất lợi (ADE) là “bất kì biến
cố bất lợi nào xảy ra khi bệnh nhân dùng một chế phẩm thuốc mà không nhấtthiết phải có mối quan hệ nhân quả với việc điều trị Biến cố bất lợi do đó có thể
là các dấu hiệu bất lợi và không định trước (ví dụ kết quả xét nghiệm bấtthường), các triệu chứng, hoặc các bệnh có liên quan tạm thời tới việc dùng chếphẩm thuốc dù nó có được coi là có liên quan tới chế phẩm thuốc này haykhông” [47]
1.1.2 Cảnh giác dược
Theo Tổ chức Y tế thế giới cảnh giác dược (Pharmacovigilance) được địnhnghĩa là: “Khoa học và những hoạt động liên quan đến việc phát hiện, đánh giá,hiểu và phòng tránh tác dụng có hại hoặc bất kỳ một vấn đề nào khác liên quanđến thuốc”, là thành phần chủ đạo trong công tác theo dõi hiệu quả của thuốc,thực hành lâm sàng và các chương trình y tế công cộng
Cảnh giác dược có vai trò ngày càng quan trọng trong việc tăng cường sử dụng thuốc hợp lý, an toàn
Thứ nhất, do hạn chế của việc phát hiện ADR trong các thử nghiệm lâmsàng Các thử nghiệm lâm sàng, với thời gian theo dõi ngắn và số lượng bệnhnhân hạn chế, không thể cung cấp đầy đủ thông tin về tính an toàn của thuốc, đặcbiệt là thông tin về ADR hiếm gặp, ADR muộn Mặt khác, các thử nghiệm lâm
Trang 13sàng thường chỉ được tiến hành trên những đối tượng chọn lọc và trong điều kiệntheo dõi nghiêm ngặt Trong khi đó, một thuốc khi đưa ra thị trường sẽ được sửdụng rộng rãi, bao gồm cả những nhóm đối tượng có nguy cơ cao như: người già,trẻ em, phụ nữ có thai, bệnh nhân suy gan thận,…và thuốc cũng được sử dụngtrong các điều kiện khác nhau Điều này có thể làm xuất hiện các ADR chưađược biết đến trong các giai đoạn nghiên cứu trước đó
Thứ hai, nhất thiết phải có các cơ chế giám sát sau khi thuốc được đưa ra thịtrường để có thể đánh giá lại các chỉ định của thuốc (bổ sung hay hạn chế); điềuchỉnh liều, thay đổi hướng dẫn sử dụng trên các đối tượng đặc biệt như người già,trẻ em; cung cấp thông tin về các sử dụng không đúng cách như lạm dụng thuốc,chỉ định sai; bổ sung thông tin về các ADR hiếm gặp (nhỏ hơn 1/1000 bệnhnhân); hay để đánh giá độc tính trường diễn, nguy cơ/lợi ích trong điều trị
Thứ ba, ảnh hưởng của các ADR là rất nghiêm trọng Kết quả từ các nghiêncứu cho thấy ADR là một trong những nguyên nhân hàng đầu làm tăng tỷ lệ bệnhmắc kèm và tăng tỷ lệ tử vong, dẫn đến hậu quả kéo dài thời gian nằm viện vàtăng chi phí điều trị Tại Mỹ, ADR xếp thứ 4 đến thứ 6 trong số các nguyên nhângây tử vong hàng đầu ở bệnh nhân nằm viện, với tỷ lệ tử vong do ADR khoảng0,32% (95% CI, 0,23%-0,41%) Một nghiên cứu của Davies và cộng sự chỉ rarằng tỷ lệ gặp ADR ở bệnh nhân nằm viện lên đến 19,2%
1.2 Thuốc ARV và phản ứng có hại của thuốc ARV
HIV là các RNA virus thuộc lớp retrovirus, khi sao chép chúng phải chuyểnngược thành DNA Khác với các virus khác, HIV và các retrovirus khác một khixâm nhập vào tế bào đích, sẽ sử dụng men sao chép ngược (reverse transcriptase
= RT) để chuyển RNA của chúng thành DNA gắn kết vào bộ gene của tế bào chủ,rồi từ chính DNA virus mới tiến hành sao chép ra các mRNA và RNA bộ gene Thuốc điều trị nhiễm vi-rút HIV (ARV) có tác dụng ngăn cản các giai đoạn khácnhau trong chu kỳ sao chép và nhân lên của vi-rút trong tế bào vật chủ Hai nhómthuốc được sử dụng chủ yếu là nhóm ức chế enzym sao chép ngược và nhóm ứcchế enzym protease Một số nhóm thuốc điều trị HIV/AIDS bao gồm:
Bảng 1.1 Các nhóm thuốc ARV , ,
Trang 14Ức chế enzym sao chép ngược loại
không phải nucleotid (NNRTI)
nevirapin (NVP), efavirenz (EFV)
Ức chế enzym protease (PI) ritonavir (RTV), lopinavir (LPV),atazanavir (ATV)
Ức chế enzym integrase raltegravir (RAL)
Phác đồ kháng retrovirus hiệu lực cao (highly active antiretroviral therapy
-HAART) là phác đồ kết hợp ít nhất 3 loại thuốc ARV, giúp cải thiện đáng kể tiến
triển của bệnh và giảm tỷ lệ tử vong do AIDS , , Các hướng dẫn điều trị hiện
nay đều sử dụng các phác đồ kết hợp ít nhất 3 thuốc ARV trong điều trị HIV , , ,
Tại Việt Nam, Bộ Y Tế đã ban hành “Hướng dẫn chẩn đoán và điều trị
HIV/AIDS” ngày 19/8/2009, theo đó bệnh nhân bắt đầu điều trị bằng các phác đồ
bậc 1 và được chuyển sang phác đồ bậc 2 khi việc điều trị với phác đồ bậc 1 thất
bại
Ngày 02/11/2011, Bộ Y Tế ban hành Quyết định 4239/QĐ-BYT sửa đổi, bổ
sung một số điều trong “Hướng dẫn chẩn đoán và điều trị HIV/AIDS” Trong
quyết định mới này, stavudin và didanosin đã không được khuyến cáo sử dụng
trong phác đồ điều trị HIV/AIDS vì liên quan đến các phản ứng có hại nghiêm
trọng Các phác đồ điều trị HIV/AIDS cho người lớn theo “Hướng dẫn chẩn
đoán và điều trị HIV/AIDS” của Bộ Y Tế được thể hiện trong bảng 1.2
Bảng 1.2 Phác đồ điều trị HIV/AIDS theo “Hướng dẫn chẩn đoán và điều
trị HIV/AIDS” của Bộ Y Tế ,
Theo “Hướng dẫn chẩn đoán và điều trị HIV/AIDS” của Bộ Y Tế ngày 19/8/2009
Trang 15d4T/ AZT + 3TC + NVP/ EFV TDF + 3TC (+ AZT) hoặc
ddI + ABC
+ LPV/r
TDF + 3TC + NVP/EFV ddI + ABC hoặc
AZT + 3TC AZT/ d4T + 3TC + TDF/ ABC EFV/ NVP + ddI
Theo Quyết định sửa đổi, bổ sung “Hướng dẫn chẩn đoán và điều trị HIV/AIDS”
của Bộ Y Tế ngày 02/11/2011
TDF + 3TC + NVP/ EFV AZT + 3TC
+ LPV/r hoặcATV/rAZT + 3TC + NVP/ EFV TDF + 3TC
Ghi chú: LPV/r (thuốc kết hợp lopinavir và ritonavir), ATV/r (thuốc kết
hợp atazanavir và ritonavir)
Các ADR do thuốc ARV có thể xuất hiện trong thời gian ngắn (từ vài ngàyđến vài tuần sau khi bắt đầu điều trị) nhưng cũng có thể xuất hiện ở giai đoạntrung bình (sau vài tháng đến một năm) hoặc giai đoạn muộn (từ năm thứ hai trởđi)
Tóm tắt các ADR thường gặp liên quan tới thuốc ARV được mô tả trongbảng 1.3
Trang 16
Bảng 1.3 Các ADR thường gặp và thuốc ARV có liên quan , , ,
Các ADR thường gặp Các thuốc ARV có liên quan ADR giai đoạn sớm: xuất hiện trong vòng vài ngày tới vài tuần sau khi bắt đầu điều trị
Rối loạn thần kinh trung ương (rối loạn
giấc ngủ, choáng váng, ác mộng…) EFV
Nhiễm độc gan Thường xuất hiện trong tuần đầu tiên điều
trị với NVP, cũng có thể gây ra bởi AZT, d4T, ddI và các PI
ADR giai đoạn giữa: xuất hiện trong vòng vài tháng đến 1 năm sau khi bắt đầu điều trị
Nhiễm toan chuyển hóa lactic d4T, ddI (cũng có thể gây ra bởi AZT,
3TC, ABC nhưng ít phổ biến hơn) Bệnh thần kinh ngoại biên d4T, ddI
ADR giai đoạn muộn: xuất hiện từ năm thứ 2 trở đi sau khi bắt đầu điều trị
Tăng đường huyết và kháng insulin Các PI
1.3 Cảnh giác dược trong Chương trình Phòng, chống HIV/AIDS
Cảnh giác dược trong các chương trình y tế công cộng nói chung và Cảnhgiác dược trong chương trình phòng, chống HIV/AIDS nói riêng đang ngày càngđược chú trọng ở nhiều quốc gia trên thế giới , Có nhiều nguyên nhân làm tăngnhu cầu thực hành Cảnh giác dược trong chương trình HIV/AIDS, trong đó cóthể kể đến những nguyên nhân như:
- Mức độ mở rộng nhanh chóng của các chương trình điều trị bằng ARV
- Độc tính dài hạn và ngắn hạn của thuốc ARV
Hậu quả của các ADR xuất hiện trong thời gian dài thường ít được quantâm đến vì chúng dễ bị lẫn với các bệnh mắc kèm khác trong bối cảnh hệ thốngmiễn dịch cũng như thể trạng bệnh nhân bị suy kiệt trầm trọng Các ADR khiếnbệnh nhân giảm tuân thủ điều trị và ảnh hưởng đến uy tín của bất kì một chương
Trang 17trình điều trị bằng thuốc ARV nào Cùng với sự suy giảm niềm tin vào độ an toàncủa thuốc và của chương trình, bệnh nhân có thể ngừng sử dụng các thuốc giúpkéo dài cuộc sống, dẫn đến những ảnh hưởng nghiêm trọng không chỉ cho bệnhnhân mà cho toàn xã hội Vì vậy, kém tuân thủ điều trị dẫn tới thất bại điều trị,thêm vào đó làm tăng khả năng virus HIV kháng thuốc đang là mối lo ngại đáng
kể trong chương trình phòng chống HIV/AIDS , Theo d`Arminio (2000), độctính của thuốc là nguyên nhân chính (58%) dẫn tới việc phải ngừng các phác đồđiều trị bậc một Trong một nghiên cứu khác về phản ứng có hại của thuốc ARV
ở Nairobi, Kenya từ 2003-2005, Kim và cộng sự đã ghi nhận được 65% trongtổng số 283 bệnh nhân gặp phải các biến cố có hại (AE), trong đó 6% ở mức độnghiêm trọng và theo dõi trong vòng 18 tháng, chỉ có 17% bệnh nhân có khảnăng không gặp phải một biến cố có hại nào
- Sự kết hợp của nhiều yếu tố làm tăng tỷ lệ ADR ở bệnh nhân HIV/AIDS:tình trạng đồng nhiễm các bệnh khác như đái tháo đường, hen phế quản, tănghuyết áp, ngoài các bệnh phổ biến của nhiễm trùng cơ hội như lao, viêm phổi,viêm gan B và C …, tình trạng dinh dưỡng và trên các nhóm bệnh nhân đặc biệt(phụ nữ có thai, trẻ em và người già) Thêm vào đó là tình trạng sử dụng thuốcARV thiếu kiểm soát từ nhiều nguồn khác nhau ở các nước đang phát triển, tìnhtrạng sử dụng các chỉ định không được ghi trong hướng dẫn sử dụng thuốc (off-label) … tất cả những điều này kết hợp làm tăng tỷ lệ ADR
- Cảnh giác dược trong điều trị HIV/AIDS bằng thuốc ARV tại các nước thunhập thấp và trung bình còn rất nhiều hạn chế
Cảnh giác dược đã được thiết lập tốt ở các nước có thu nhập cao nhưng việcthực hành nó ở các nước có thu nhập thấp và trung bình gặp rất nhiều khó khăn.Mặt khác, thông tin về độc tính của thuốc ARV rất ít được biết đến trên bệnhnhân tại các nước đang phát triển, trong đó có Việt Nam Tại Việt Nam, công tácphòng, chống HIV/AIDS cũng tồn tại những vấn đề riêng với tỷ lệ nhiễm laocao, bệnh sốt rét và các bệnh nhiễm trùng khác, tình trạng suy dinh dưỡng, sự tồntại của các liệu pháp điều trị truyền thống dân gian, số lượng bác sĩ và dược sĩđược đào tạo còn thiếu, tình trạng sử dụng không hợp lý các thuốc kê đơn và khảnăng xảy ra tương tác thuốc Ngoài ra, ở tuyến y tế địa phương, đội ngũ cán bộ
Trang 18còn hạn chế về kiến thức và chuyên môn, cơ sở vật chất còn thiếu thốn, các hệthống giám sát thuốc không tồn tại hoặc rất sơ khai, chưa đủ khả năng để phảnứng với các vấn đề về an toàn thuốc
Triển khai thực hành Cảnh giác dược trong chương trình phòng chốngHIV/AIDS sẽ giúp:
- Phát hiện các ADR nghiêm trọng sau khi đưa một thuốc mới hoặc một phốihợp thuốc mới vào điều trị
- Phát hiện các yếu tố ảnh hưởng đến tuân thủ điều trị của bệnh nhân đểgiảm thiểu sự xuất hiện các yếu tố này
- Đo lường và đánh giá tần suất ADR: phát hiện và đánh giá các yếu tố nguy
cơ, so sánh độ an toàn, các yếu tố nguy cơ để làm cơ sở cho việc lựa chọn thuốc
- Thông báo và khuyến cáo các cơ quan quản lý và cộng đồng; phản hồi vàcung cấp thông tin cho cán bộ y tế
- Phản ứng kịp thời để tư vấn cho việc đăng ký thuốc, sửa đổi hướng dẫnđiều trị sử dụng thuốc, đào tạo và tập huấn cho cán bộ y tế và cộng đồng
- Đo lường và đánh giá tác động của các can thiệp Cảnh giác dược (giảmthiểu nguy cơ, cải thiện việc sử dụng thuốc, cải thiện tiên lượng bệnh)
Chính vì vậy, tăng cường hoạt động cảnh giác dược nói chung và nhất làtăng cường theo dõi ADR của thuốc ARV nói riêng trong chương trình phòngchống HIV/AIDS, đặc biệt là tại các nước đang phát triển đang ngày càng trở nêncấp thiết
1.4 Các phương pháp Cảnh giác dược trong theo dõi phản ứng có hại của
thuốc ARV
Tổ chức Y tế thế giới khuyến cáo các chương trình Cảnh giác dược quốc gialiên quan tới thuốc ARV nên tập trung vào theo dõi điều trị và giám sát sau khithuốc được đưa ra thị trường, dựa trên cả phương pháp giám sát thụ động(passive surveillance) và giám sát tích cực (active surveillance)
Trang 19Hình 1.1 Các phương pháp đánh giá ADR của thuốc ARV ,
- Phương pháp giám sát thụ động: chủ yếu dựa trên hình thức báo cáo tự
nguyện, thu thập các báo cáo riêng lẻ về biến cố có hại của thuốc Phương phápnày tuy đơn giản, ít tốn kém nhưng thường hay xảy ra tình trạng báo cáo thấphơn so với thực tế (under-reporting) do khó kiểm soát về số lượng báo cáo, báocáo thiếu dữ liệu và thiếu chính xác nên chất lượng báo cáo chưa cao [21], Tỷ lệADR thực tế không được báo cáo có thể lên đến 94% theo ước tính Hazell vàSharkir Hơn nữa, báo cáo tự nguyện không lượng giá được được tỷ lệ mắc phảiADR, không đo lường các yếu tố nguy cơ liên quan tới ADR và gặp khó khăntrong việc phát hiện và hình thành giả thuyết về các nguy cơ an toàn một cáchđầy đủ và toàn diện , , , [37]
Tại Việt Nam, trong năm 2012, số lượng báo cáo ADR tự nguyện liên quantới thuốc ARV gửi về Trung tâm DI và ADR quốc gia là 15 báo cáo chiếm một tỉ
lệ 0,46% số báo cáo của tất cả các thuốc và không phản ánh đúng thực tế cácADR gặp phải trong quá trình sử dụng thuốc ARV
- Phương pháp giám sát tích cực (giám sát chủ động): việc theo dõi bệnh
nhân được tiến hành chủ động và tất cả các biến cố có hại do thuốc xảy ra ngaysau khi bắt đầu điều trị đều được báo cáo Việc thu thập các báo cáo về phản ứng
có hại được thực hiện một cách thường xuyên, định kì từ những nơi cung cấp
Trang 20dịch vụ chăm sóc sức khỏe hoặc từ các cơ sở điều trị trọng điểm Các biến cố cóhại được phát hiện bằng cách hỏi trực tiếp bệnh nhân hoặc theo dõi hồ sơ bệnh án, , ,
Giám sát tích cực các phản ứng có hại của thuốc ARV được thực hiện dướinhiều hình thức như: Theo dõi biến cố thuần tập (Cohort event monitoring –CEM) - Giám sát trọng điểm (Sentinel surveillance), Hồ sơ đăng kí (Registry) vàBáo cáo tự nguyện có chủ đích (Targeted spontaneous reporting–TSR) – và cóthể lồng ghép các hình thức này với nhau ,
Theo dõi biến cố thuần tập (CEM) là nguyên tắc trung tâm của đa số cácphương pháp giám sát tích cực Theo dõi biến cố thuần tập có thể được coi là mộtnghiên cứu thuần tập tiến cứu theo dõi các phản ứng có hại liên quan đến mộthoặc nhiều thuốc , Trong một nghiên cứu ở Ấn Độ, Modayil và cộng sự đã tiếnhành theo dõi phản ứng có hại của thuốc ARV tại trung tâm điều trị thuộc bệnhviện Krishna Rajendra, Mysore bằng đồng thời cả hai phương pháp: thụ động(các báo cáo tự nguyện) và chủ động (CEM) Tỷ lệ ADR ở nhóm CEM là 39,7%,trong khi ở nhóm báo cáo tự nguyện là 10,8% Ưu điểm của CEM so với hệthống báo cáo tự nguyện là có thể tính toán được tỷ lệ mắc các ADR, hiệu quảtrong phát hiện sớm các tín hiệu, có thể so sánh một cách chính xác giữa cácthuốc được sử dụng trong nghiên cứu và có khả năng phát hiện ra những sai sóttrong chương trình điều trị, các thuốc giả hoặc thuốc kém chất lượng Tuy nhiên,hạn chế chủ yếu của CEM chính là tốn kém chi phí và phức tạp trong quá trìnhtriển khai ,
- Giám sát trọng điểm có thể được định nghĩa là “việc thu nhận và phân tích
dữ liệu bằng cách lựa chọn các cơ sở theo khu vực địa lý, đặc điểm về y tế và khảnăng báo cáo các dữ liệu có chất lượng” Giám sát trọng điểm được mô tả như làmột nghiên cứu CEM, tuy vậy việc thu thập bệnh nhân được thực hiện tại một số
cơ sở điều trị trọng điểm
Quy trình của giám sát trọng điểm cũng tương tự như CEM Tuy nhiên,bệnh nhân trong giám sát trọng điểm được thu thập từ các cơ sở y tế được lựachọn theo những tiêu chí nhất định như dễ tiếp cận, có đủ cơ sở hạ tầng, có sốlượng bệnh nhân phù hợp; có quan tâm và cam kết với chương trình; cơ sở đã có
Trang 21kinh nghiệm liên quan đến báo cáo ADR; khả năng hoạt động trong quá khứ; có
hệ thống máy tính để quản lý dữ liệu; có các biện pháp để quản lý bảo đảm chấtlượng tại cơ sở
Giám sát trọng điểm có những ưu điểm nối bật như: theo dõi được bệnhnhân thường xuyên, có thể phản hồi thông tin, có thể bổ sung dữ liệu thiếu hoặckiểm chứng lại dữ liệu nếu cần, thu thập được nguồn dữ liệu tốt với việc hỗ trợtăng cường các chương trình đào tạo, giám sát và hỗ trợ hậu cần Chính vì vậy
mà phương pháp này đang được sử dụng rộng rãi trên thế giới
Ngoài ra, phương pháp hồ sơ đăng kí (Registry), hồ sơ đăng ký lồng ghép vàomột chương trình CEM (hay còn gọi là “CEM registry” ), hồ sơ đăng kí với hìnhthức các “hồ sơ báo cáo tiến cứu” (registry prospective report ) và phương phápbáo cáo tự nguyện có chủ đích (TSR) cũng ngày càng được quan tâm và dần trởnên phổ biến TSR tuy tiết kiệm chi phí và mất ít công sức hơn so với CEMnhưng hạn chế của phương pháp này là chỉ có ADR đã biết hoặc nghi ngờ đượcmới được báo cáo
Ở Việt Nam, đã có một số các nghiên cứu về ADR của thuốc ARV nhưng đa
số đó là các nghiên cứu hồi cứu bệnh án và còn thiếu những nghiên cứu tiến cứutiến hành trong thời gian dài để xác định tần xuất và các yếu tố nguy cơ củanhững ADR xuất hiện muộn, Do đó, triển khai chương trình giám sát tích cựctại các cơ sở điều trị trọng điểm có ý nghĩa đáng kể trong việc tăng số lượng báocáo về các trường hợp ADR tiềm tàng, có thể cung cấp thông tin cho các khuyếncáo trong điều trị và góp phần tăng cường các báo cáo tự phát trong hệ thốngcảnh giác dược
Trang 22
- Bệnh viện Đa khoa Đống Đa, Hà Nội.
- Bệnh viện 09, Hà Nội
- Trung tâm phòng, chống HIV/AIDS tỉnh Hải Dương
- Trung tâm y tế dự phòng quận Bình Thạnh, Thành phố Hồ Chí Minh
- Bệnh viện Bệnh Nhiệt đới, Thành phố Hồ Chí Minh
Thời gian tuyển chọn bệnh nhân là 09 tháng (từ 1/10/2011 đến 30/6/2012)
và thời gian theo dõi là 6 tháng (1/7/2012 đến 31/12/2012)
Tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân: Bệnh nhân HIV người lớn (tức bệnh nhân
>15 tuổi) và thỏa mãn các điều kiện sau:
- Bệnh nhân mới, chưa từng điều trị bằng thuốc ARV trước đây
- Bệnh nhân được theo dõi điều trị tối thiểu 06 tháng
Các tiêu chuẩn chẩn đoán:
- Bệnh nhân có kết quả xét nghiệm phát hiện kháng thể HIV dương tínhbằng 3 phương pháp dương tính theo hướng dẫn của Bộ Y tế
- Tiêu chuẩn chẩn đoán giai đoạn lâm sàng theo hướng dẫn của Bộ Y tếnăm 2009
2.2 Phương pháp nghiên cứu
Phương pháp nghiên cứu: thuần tập tiến cứu, sử dụng phương pháp giámsát tích cực, dựa trên nguyên tắc theo dõi biến cố thuần tập
Tuyển chọn BN
Trang 232.2.1 Chỉ tiêu nghiên cứu tương ứng với các mục tiêu đề ra
- Mục tiêu 1: Khảo sát đặc điểm bệnh nhân điều trị bằng thuốc ARVtrong thời gian theo dõi (15 tháng bao gồm 9 tháng lấy mẫu và 6 tháng theo dõi).Các chỉ tiêu khảo sát bao gồm:
Phân bố về tuổi, giới tính của bệnh nhân lúc bắt đầu điều trị
Tình trạng nhiễm HIV: đường lây nhiễm HIV, giai đoạn lâm sàng(phân loại theo WHO, năm 2010 – phụ lục 1), giai đoạn miễn dịch (phân loạitheo Bộ Y Tế, năm 2009, phụ lục 2) của bệnh nhân lúc bắt đầu điều trị
Thời gian trung bình theo dõi bệnh nhân trong chương trình
Phác đồ điều trị ban đầu của bệnh nhân
Tình trạng tuân thủ điều trị: tỷ lệ bệnh nhân tiếp tục điều trị, tử vong,chuyển đi, bỏ trị
- Mục tiêu 2: Xác định tần suất xuất hiện và các yếu tố ảnh hưởng đến
sự xuất hiện phản ứng có hại của thuốc ARV trên bệnh nhân
Các chỉ tiêu về ADR bao gồm: tỷ lệ gặp ADR, xác suất xuất hiện ADRtheo thời gian, tỷ lệ các ADR thường gặp, tỷ lệ các ADR gặp theo từng phác đồ,thời gian kể từ lúc bắt đầu điều trị đến khi xuất hiện ADR, mức độ nghiêm trọngcủa ADR (theo phân loại của Hướng dẫn chẩn đoán và điều trị HIV/AIDS của Bộ
Y tế, năm 2009), hậu quả của ADR
Phân tích các yếu tố ảnh hưởng đến sự xuất hiện ADR bao gồm: giớitính, độ tuổi, giai đoạn lâm sàng, giai đoạn miễn dịch (theo mức CD4), loại phác
đồ điều trị ban đầu ảnh hưởng đến sự xuất hiện ADR nói chung và các ADR trêncác hệ cơ quan cụ thể Phân tích các yếu tố (đặc biệt quan tâm yếu tố phác đồđiều trị ban đầu) ảnh hưởng đến sự xuất hiện một số ADR điển hình được ghinhận trong y văn:
- Phát ban, mẩn ngứa liên quan đến phác đồ có chứa NVP
- Thiếu máu liên quan đến phác đồ có chứa AZT
- Tăng creatinin liên quan đến phác đồ có chứa TDF
- Bệnh thần kinh ngoại biên liên quan đến phác đồ có chứa d4T
- Rối loạn hệ thần kinh trung ương liên quan đến phác đồ có chứa EFV
2.2.2 Tính toán cỡ mẫu
Theo sổ tay hướng dẫn thực hành cảnh giác dược của Tổ chức Y Tế thế giới(WHO), một nhóm thuần tập khoảng 500 đến 600 bệnh nhân điều trị bằng thuốcARV sẽ mang lại 99% cơ hội xác định một phản ứng có hại của thuốc dự tính sẽ
Trang 24xảy ra với tỷ lệ 1/100 và mang lại 92% cơ hội xác định một phản ứng có hại củathuốc dự tính sẽ xảy ra với tỷ lệ 1/200 bệnh nhân, điều này được thể hiện cụ thểtrong bảng 2.1 [25].
Bảng 2.1 Xác suất quan sát được một biến cố có hại (%)
600 bệnh nhân với thời gian theo dõi từ 12 – 18 tháng đã có thể đáp ứng mục tiêuchính của chương trình là xác định tần suất và các yếu tố ảnh hưởng đến sự xuấthiện phản ứng có hại của thuốc ARV trên bệnh nhân người lớn mới Hiện nay,trung bình có khoảng 10% bệnh nhân tử vong và bỏ điều trị sau mỗi năm, vì vậy
để đảm bảo số lượng bệnh nhân còn lại sau 12 tháng theo dõi là 500-600 bệnhnhân dự kiến tổng số bệnh nhân mới điều trị ARV cần đưa vào nghiên cứu là600-700 bệnh nhân
2.2.3 Thu thập số liệu
Dữ liệu từ bệnh án được thu thập vào biểu mẫu thu thập dữ liệu, dữ liệuđược nhập từ biểu mẫu thu thập dữ liệu vào phần mềm quản lý SSASSA (Hình2.1)
Trang 25Hình 2.1 Giao diện công cụ thu thập số liệu SSASSA 2.2.4 Xử lý số liệu
Dữ liệu từ phần mềm SSASSA xuất ra phần mềm Access Office 2007 và xử
lý với Excel Office 2007 và SPSS 16.0
Mẫu được đặc trưng bởi giá trị trung bình ± SD (độ lệch chuẩn) hoặc tỷ lệphần trăm Xác suất xuất hiện ADR đầu tiên theo thời gian khi sử dụng các phác
đồ ARV trên bệnh nhân được ước tính theo phương pháp của Kaplan – Meier Sửdụng kiểm định (χ²) hoặc Fisher-exact với mức ngưỡng có ý nghĩa thống kê là5% để phân tích yếu tố ảnh hưởng đến sự xuất hiện ADR Các yếu tố ảnh hưởngđược biểu diễn dưới dạng OR (Odds ratio – tỷ suất chênh) và khoảng tin cậy 95%của OR
Trang 26CHƯƠNG 3 KẾT QUẢ3.1 Đặc điểm bệnh nhân điều trị thuốc ARV
3.1.1 Đặc điểm bệnh nhân lúc bắt đầu điều trị thuốc ARV
Tổng số bệnh nhân mới bắt đầu điều trị thuốc ARV ghi nhận được sau 9tháng tuyển chọn và thỏa mãn tiêu chuẩn lựa chọn là 588 bệnh nhân Đặc điểmmẫu bệnh nhân bao gồm: tỷ lệ bệnh nhân tại các cơ sở điều trị, giới tính, tuổi,đường lây nhiễm HIV, giai đoạn lâm sàng, giai đoạn miễn dịch và thời gian theodõi bệnh nhân được trình bày trong bảng 3.1
Bảng 3.1.Đặc điểm bệnh nhân lúc bắt đầu điều trị thuốc ARV
Đặc điểm bệnh nhân Số lượng (n=588) Tỷ lệ % (100%)
Số lượng bệnh nhân tại các cơ sở điều trị
Giai đoạn lâm sàng
Trang 27Giai đoạn miễn dịch (phân loại theo số tế bào CD4/ mm 3 )
Thời gian theo dõi trên bệnh nhân (tuần)
Giá trị nhỏ nhất: 25,7 Giá trị lớn nhất: 64,0
Giá trị trung bình: 42,6 Độ lệch chuẩn : 10,6
Như vậy, tổng số bệnh nhân thu nhận được là 588 bệnh nhân đã đảm bảo sốlượng mẫu cần tuyển chọn Trong đó, bệnh viện Bệnh Nhiệt đới có số lượng bệnhnhân nhiều nhất với 232 bệnh nhân (39,5%), bệnh viện 09 có số lượng bệnh nhân
có độ tuổi 15-19 và độ tuổi trên 50 chiếm tỷ lệ thấp nhất (0,9% và 4,4%)
Bệnh nhân bị lây nhiễm HIV chủ yếu là qua đường tình dục với 371 bệnhnhân (63,1%), tiếp đến là đối tượng nghiện chích ma túy với 159 bệnh nhân(27,0%), đường lây nhiễm khác chỉ có 6 bệnh nhân (1,0%)
Bệnh nhân ở giai đoạn lâm sàng 1 chiếm tỷ lệ cao nhất (chiếm 48,6%), tiếpđến là giai đoạn lâm sàng 3 và 4 với tỷ lệ tương ứng là 23,8% và 17,0%, bệnhnhân ở giai đoạn lâm sàng 2 chiếm tỷ lệ thấp nhất (10,5%)
Về giai đoạn miễn dịch, chiếm tỷ lệ cao nhất là bệnh nhân ở giai đoạn suygiảm nặng (51,9%), tiếp đến là giai đoạn suy giảm tiến triển (39,0%), giai đoạnsuy giảm nhẹ và giai đoạn bình thường/suy giảm không đáng kể chiếm tỷ lệ rấtthấp (tương ứng là 0,7% và 2,7%)
Trong nghiên cứu này, bệnh nhân đáp ứng đủ các tiêu chuẩn lựa chọn sẽđược đưa vào nghiên cứu Thời gian cần thiết để lựa chọn đủ số bệnh nhân chonghiên cứu là 9 tháng (từ 1/10/2011 đến 31/6/2012) Thời gian theo dõi của bệnhnhân được tính từ lúc bệnh nhân được lựa chọn vào trong nghiên cứu đến hếttháng 12/2012, riêng bệnh nhân tử vong, chuyển đi hoặc bỏ trị thì thời gian theo
Trang 28dõi tính từ lúc bệnh nhân bắt đầu điều trị thuốc ARV đến thời điểm bệnh nhân tửvong, chuyển đi hoặc bỏ trị Kết quả thời gian theo dõi trung bình của bệnh nhântrong nghiên cứu là 42,6 (±10,6) tuần, bệnh nhân được theo dõi ngắn nhất là 25,7tuần và dài nhất là 64,0 tuần.
3.1.2 Tình hình điều trị
Có 7 phác đồ được điều trị ban đầu cho bệnh nhân được đưa vào nghiêncứu là phác đồ 1a, 1b, 1c, 1d, 1e, 1f và phác đồ phối hợp TDF/3TC/LPV/r Tỷ lệbệnh nhân sử dụng theo từng phác đồ được trình bày trong bảng 3.2
Bảng 3.2 Phác đồ điều trị ban đầu của bệnh nhân
Trong 588 bệnh nhân đưa vào theo dõi, phác đồ ban đầu được sử dụngnhiều nhất là phác đồ 1f (TDF/3TC/NVP) (51,5%), tiếp đến là phác đồ 1c(AZT/3TC/NVP) (23,5%) Có duy nhất một bệnh nhân được điều trị phác đồTDF/3TC/LPV/r Do Quyết định sửa đổi, bổ sung một số điều trong “Hướng dẫnchẩn đoán và điều trị HIV/AIDS” của Bộ Y Tế ban hành ngày 02/11/2011 yêucầu loại bỏ dần d4T ra khỏi phác đồ điều trị do nguy cơ gây phản ứng có hạinghiêm trọng, trong khi hoạt động được triển khai từ 1/10/2011 nên vẫn có một
tỷ lệ nhỏ bệnh nhân sử dụng phác đồ chứa d4T là phác đồ 1a (d4T/3TC/NVP)chiếm 5,8% và phác đồ 1b (d4T/3TC/EFV) chiếm 3,7%
Tình trạng tuân thủ điều trị của bệnh nhân được trình bày trong bảng 3.3
Phác đồ ban đầu Số lượng Tỷ lệ
Trang 29Bảng 3.3 Tình trạng tuân thủ điều trị của bệnh nhân
Tình trạng tuân thủ điều trị Số lượng Tỷ lệ
3.2 Phản ứng có hại ghi nhân được trên bệnh nhân điều trị thuốc ARV
3.2.1 Kết quả đánh giá mối liên quan giữa thuốc ARV và biến cố bất lợi
(ADE)
Mối liên quan giữa thuốc ARV và biến cố bất lợi được đánh giá theo thangphân loại của Tổ chức Y tế thế giới [47] Kết quả đánh giá được trình bày trongtrong bảng 3.4
Bảng 3.4 Kết quả đánh giá mối liên quan giữa thuốc và ADE
Mức độ quy kết Số ADE Tổng số ADE Số bệnh nhân gặp ADE
Chưa phân loại được 0
Không thể phân loại được 0
Trang 30(chiếm 88,5% tổng số bệnh nhân ghi nhận có biến cố có hại), với tổng số ADR là
489 (tỷ lệ 1,9 ADR/1 bệnh nhân)
3.2.2 Thông tin về phác đồ điều trị và phản ứng có hại của thuốc
3.2.2.1 Tỷ lệ gặp ADR theo từng phác đồ điều trị
Tỷ lệ bệnh nhân gặp ADR theo từng phác đồ (không tính yếu tố thời gian)
Số lượng, tỷ lệ bệnh nhân gặp ADR khi điều trị thuốc ARV nói chung vàriêng cho từng phác đồ được thể hiện trong bảng 3.5
Bảng 3.5 Tỷ lệ bệnh nhân gặp ADR theo từng phác đồ
Phác đồ Số BN* điều trị gặp ADR Số BN* Tỷ lệ BN* gặp ADR ADR Số Số ADR trung bình trên mỗi
339 người (57,7%) và 142 người (24,1%) Tuy nhiên, các phác đồ có tỷ lệ gây raADR cao nhất là phác đồ 1g (AZT/3TC/TDF) với tỷ lệ 78,6%, tiếp đến là phác
Trang 31đồ 1c (AZT/3TC/NVP) và 1a (d4T/3TC/NVP) với tỷ lệ xuất hiện ADR tươngứng là 51,4% và 50% Tỷ lệ bệnh nhân sử dụng phác đồ bậc 2 rất thấp (9/588bệnh nhân tương đương với tỷ lệ 1,5%), trong đó chỉ có 2 bệnh nhân gặp ADRvới 2 phác đồ tương ứng là TDF/3TC/LPV/r và AZT/3TC/ABC
Số ADR trung bình trên mỗi bệnh nhân gặp ADR là 1,9, trong đó phác đồ1f (TDF/3TC/EFV) tuy tỷ lệ bệnh nhân gặp ADR (37,2%) thấp hơn các phác đồ1g (AZT/3TC/TDF), 1a (d4T/3TC/NVP), 1b (d4T/3TC/EFV), 1c(AZT/3TC/NVP), 1d (AZT/3TC/EFV) nhưng số ADR trung bình trên mỗi bệnhnhân lại cao nhất (1,9 ADR/1 bệnh nhân), tiếp đến là phác đồ 1b (d4T/3TC/EFV)(1,8 ADR/1 bệnh nhân)
Xác suất gặp ADR tích lũy theo thời gian điều trị
Ước tính tỷ lệ gặp ADR trên tổng số bệnh nhân theo dõi trong bảng 3.5,chúng ta chưa tính đến yếu tố thời gian, đặc biệt trong nghiên cứu này thời giantheo ở bệnh nhân là khác nhau, số lượng bệnh nhân tử vong, chuyển đi và bỏ trịchiếm tỷ lệ không nhỏ (7,3%) Vì vậy, để tính tỷ lệ gặp ADR chính xác hơn saukhoảng thời gian theo dõi, chúng tôi sử dụng mô hình phân tích Kaplan-Meier đểtính xác suất gặp ADR tích lũy ở bệnh nhân theo thời gian điều trị
Đồ thị xác suất gặp ADR tích lũy ở bệnh nhân điều trị ARV theo thời giantrong hình 3.1 sẽ cho hình ảnh cụ thể hơn về xác suất gặp ADR ở các thời điểmkhác nhau
Trang 32Hình 3.1 Đồ thị xác suất gặp ADR tích lũy theo thời gian
Trong khoảng thời gian 4 tuần đầu điều trị, độ dốc của đồ thị khá cao, nên
có thể khẳng định ADR có mật độ xuất hiện “dồn dập” trong khoảng 4 tuần đầuđiều trị và nhiều bệnh nhân gặp ADR trong khoảng thời gian này Trong khoảngthời gian từ tuần thứ 4-28 độ dốc của đồ thị không cao như trong 4 tuần đầunhưng thời gian kéo dài, nhiều bệnh nhân cũng gặp ADR trong khoảng thời giannày Trong khoảng thời gian từ tuần thứ 28 đến tuần thứ 64, độ dốc của đồ thị khá
ít nên ADR xuất hiện với mật độ thấp, ít bệnh nhân gặp ADR trong khoảng thờigian này Ước tính đến tuần thứ 64 thì tỷ lệ bệnh nhân gặp ADR là cỡ 50% Con
số chính xác từ bảng Kaplan- meier cho thấy:
- Sau 4 tuần điều trị (1 tháng) xác suất gặp ADR ở bệnh nhân là 18,4%(±1,6%)
- Sau 8 tuần điều trị (2 tháng) xác suất gặp ADR ở bệnh nhân là 24,0%(±1,8%)
Trang 33-Sau 24 tuần điều trị (6 tháng) xác suất gặp ADR ở bệnh nhân là 35,0%(±2,3%).
- Sau 64 tuần điều trị (16 tháng, thời điểm kết thúc nghiên cứu) xác suất gặpADR ở bệnh nhân là 50,2% (±3,0%)
Con số này cao hơn tỷ lệ gặp ADR đã đề cập ở trong bảng 3.5 (43,4%), sở
dĩ như vậy vì trong nghiên cứu này thời gian theo dõi điều trị của bệnh nhân rấtkhác nhau và trong quá trình điều trị có bệnh nhân tử vong, chuyển đi, bỏ trị màthuật toán thông thường không cho ta ước tính một cách hợp lý
Cũng từ đồ thị này ta có thể ước lượng xác suất gặp ADR ở bệnh nhân điềutrị ARV sau 24 tuần (6 tháng) xấp xỉ 35%, trong khi xác suất tích lũy sau 64 tuần(16 tháng) là xấp xỉ 50%, tức là có đến 70% số bệnh nhân gặp ADR trong nghiêncứu này đều xuất hiện ADR trong 24 tuần (6 tháng) điều trị đầu tiên
Ở các phác đồ điều trị khác nhau thì xác suất gặp ADR theo thời gian cũngkhác nhau Trong toàn bộ quá trình điều trị của 588 bệnh nhân thì có tới 11 phác
đồ điều trị đã được sử dụng, tuy nhiên số lượng bệnh nhân điều trị các phác đồbậc 2 rất ít, tính toán tỷ lệ và xác suất gặp ADR ở những bệnh nhân điều trị cácphác đồ này sẽ không có tính khái quát cao Vì vậy, đề tài chỉ tập trung ướclượng xác suất gặp ADR ở các phác đồ điều trị bậc 1 với số lượng bệnh nhân lớnbao gồm phác đồ 1a, 1b, 1c, 1d, 1e, 1f Theo tính toán chỉ có khoảng 5% trêntổng số 588 bệnh nhân thay đổi phác đồ trong quá trình điều trị mà lý do khôngphải do ADR, như vậy có khoảng 95% số bệnh nhân tiếp tục điều trị phác đồ banđầu hoặc là thay đổi phác đồ vì ADR của thuốc Nếu sử dụng mô hình phân tíchKaplan-Meier để tính xác suất bệnh nhân gặp ADR theo thời gian với thời điểm
“cắt-loại” là lúc bệnh nhân gặp ADR, thì có thể coi hàm mật độ xác suất gặpADR theo thời gian của phác đồ điều trị ban đầu gần đúng với hàm mật độ xácsuất gặp ADR của phác đồ đó khi nghiên cứu riêng rẽ trên nhóm bệnh nhân chỉdùng phác đồ đó
Kết quả từ phân tích Kaplan-Meier cho ta đồ thị xác suất gặp ADR tích lũycủa những phác đồ điều trị ban đầu 1a, 1b, 1c, 1d, 1e, 1f (phác đồ
Trang 34TDF/3TC/LPV/r chỉ có 1 bệnh nhân được điều trị, nên không xét) được trình bàytrong hình 3.2.
Hình 3.2 Đồ thị xác suất gặp ADR tích lũy theo thời gian của từng phác
đồ điều trị ban đầu
Đồ thị trên cho thấy xác suất gặp ADR cao nhất ở bệnh nhân điều trị phác
đồ 1a và 1c, thấp nhất ở bệnh nhân điều trị phác đồ 1d và 1e Kết quả này cókhác với kết quả từ bảng 3.5 nhưng điều này có thể lý giải được vì phương phápphân tích Kaplan-Meier tính toán đến yếu tố thời gian và tính xu hướng cònphương pháp tính tỷ lệ thông thường chỉ thống kê cắt ngang tại thời điểm kếtthúc nghiên cứu
Cũng từ đồ thị trên cho thấy thời gian xuất hiện ADR ở các phác đồ khácnhau có sự khác nhau đáng kể Ở phác đồ 1a, 1c, 1e, 1f có mật độ xuất hiện ADRcao trong khoảng thời gian khoảng 4 tuần đầu, điều này có thể lý giải được vì ởcác phác đồ này có một tỷ lệ lớn bệnh nhân gặp ADR sớm trên da và mô dưới da
Trang 35Ở phác đồ 1d thì mật độ gặp ADR không cao trong khoảng thời gian 4 tuần đầu
vì các ADR gặp chủ yếu là rối loạn hồng cầu máu đều xuất hiện muộn hơn Ở tất
cả các phác đồ đều có những có khoảng thời gian từ tuần thứ 8-64 (tháng thứ 16) với xác suất gặp ADR tăng đều nhưng không cao do sự xuất hiện của cácADR trên hệ gan mật
2-3.2.2.2 Tỷ lệ ADR theo từng hệ cơ quan tổ chức
Tỷ lệ ADR chung trên từng hệ cơ quan tổ chức
Các ADR gặp phải ở bệnh nhân điều trị thuốc ARV tác động trên 14 hệ cơquan Tỷ lệ ADR theo từng hệ cơ quan tổ chức được thể hiện trong hình 3.3
Hình 3.3 Tỷ lệ ADR theo từng hệ cơ quan tổ chức
Tỷ lệ bệnh nhân gặp ADR gây rối loạn hệ gan-mật chiếm tỷ lệ cao nhất(20,9%), tiếp đến là các rối loạn về da và mô dưới da (14,3%), rối loạn hồng cầu
Trang 36(8,0%), rối loạn thần kinh trung ương và ngoại biên (7,3%), rối loạn trên hệ tiêuhóa (4,6%) và rối loạn tổng quát cơ thể (3,9%).
Cũng như đã đề cập ngay từ đầu, để ước tính chính xác hơn tỷ lệ bệnhnhân gặp ADR trên từng hệ cơ quan, chúng tôi sử dụng mô hình phân tíchKaplan-Meier với 6 hệ cơ quan có tỷ lệ gặp ADR cao nhất Kết quả được trìnhbày trong hình 3.4
Hình 3.4 Xác suất gặp ADR tích lũy trên các hệ cơ quan
Đồ thị này cho thấy các ADR trên hệ cơ quan khác nhau xuất hiện với xác
suất khác nhau Các rối loạn trên hệ gan mật chiếm tỷ lệ cao nhất (xấp xỉ 28%),tiếp đến là rối loạn về da và mô dưới da (xấp xỉ 14%), tiếp theo là rối loạn hồngcầu máu (xấp xỉ 10%), các rối loạn thần kinh trung ương và ngoại biên, rối loạn
hệ tiêu hóa, tổng quát cơ thể có xác suất gặp phải thấp hơn Về mặt thời gian, rốiloạn về da và mô dưới da, rối loạn thần kinh trung ương và ngoại biên xuất hiệnkhá sớm chủ yếu trong 4 tuần (1 tháng) điều trị đầu tiên Rối loạn hồng cầu máu