NGHIÊN cứu áp DỤNG PHÁC đồ điều TRỊ GIẢI độc ETHANOL ĐƯỜNG UỐNG TRONG NGỘ độc cấp METHANOL tại TRUNG tâm CHỐNG độc BỆNH VIỆN BẠCH MAI

Methanol khi vào trong cơ thể được enzym alcohol dehydrogenaseADH tại gan chuyển hóa thành acid formic, là chất rất độc gây toan chuyểnhóa và tổn thương nhiều cơ quan trong bệnh cảnh ngộ

HÀ THẾ LINH

NGHI£N CøU ¸P DôNG PH¸C §å §IÒU TRÞ GI¶I §éC ETHANOL

§¦êNG UèNG TRONG NGé §éC CÊP METHANOL T¹I TRUNG T¢M CHèNG §éC BÖNH VIÖN B¹CH MAI

LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC

HÀ NỘI – 2018

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

HÀ THẾ LINH

NGHI£N CøU ¸P DôNG PH¸C §å §IÒU TRÞ GI¶I §éC ETHANOL

§¦êNG UèNG TRONG NGé §éC CÊP METHANOL T¹I TRUNG T¢M CHèNG §éC BÖNH VIÖN B¹CH MAI

Chuyên ngành : Hồi sức cấp cứu

Mã số : 60720122

LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC

Hướng dẫn khoa học:

1.PGS.TS Hà Trần Hưng 2.PGS.TS Phạm Thị Vân Anh

HÀ NỘI – 2018

Đảng ủy, Ban Giám hiệu, Phòng Quản lý - Đào tạo Sau Đại học, Bộ môn Hồi sức cấp cứu, các Phòng Ban của Trường Đại học Y Hà Nội đã tạo điều kiện tốt nhất cho em trong quá trình học tập và hoàn thành luận văn.

PGS.TS Hà Trần Hưng, PGS.TS Phạm Thị Vân Anh Trường Đại

học Y Hà Nội, người thầy, người cô đã trực tiếp hướng dẫn, giảng dạy và chỉ bảo em trong quá trình học tập và thực hiện nghiên cứu.

Các thầy cô trong Hội đồng thông qua đề cương, Hội đồng chấm luận văn Thạc sĩ Trường Đại học Y Hà Nội, những người thầy, người cô đã đóng góp cho em nhiều ý kiến quý báu để em hoàn thành nghiên cứu.

Các thầy cô trong Trung tâm Chống độc, Khoa cấp cứu, khoa Hồi sức tích cực Bệnh viện Bạch Mai, Trường Đại học Y Hà Nội, những người đã luôn dạy dỗ và dìu dắt em trong suốt thời gian học tập tại trường cũng như hoàn thành luận văn.

Cuối cùng, em muốn bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới những người thân trong gia đình đã luôn giúp đỡ, động viên trong quá trình học tập và nghiên cứu Cảm ơn các anh chị em, các bạn, những người luôn đồng hành cùng em, động viên và chia sẻ trong suốt quá trình học tập và nghiên cứu đã qua.

Hà Nội, ngày 20 tháng 09 năm 2018

Hà Thế Linh

Tôi là Hà Thế Linh, học viên cao học khóa 25, Trường Đại học Y HàNội, chuyên ngành Hồi sức cấp cứu, xin cam đoan:

1 Đây là luận văn do bản thân tôi trực tiếp thực hiện dưới sự hướng dẫncủa PGS.TS Hà Trần Hưng và PGS.TS Phạm Thị Vân Anh

2 Công trình này không trùng lặp với bất kỳ nghiên cứu nào khác đãđược công bố tại Việt Nam

3 Các số liệu và thông tin trong nghiên cứu là hoàn toàn chính xác, trungthực và khách quan, đã được xác nhận và chấp nhận của cơ sở nơinghiên cứu

Tôi xin hoàn toàn chịu trách nhiệm trước pháp luật về những cam kết này

Hà Nội, ngày 20 tháng 09 năm 2018

Người viết cam đoan

Hà Thế Linh

NC

PSS

: Ngộ độc: Nghiên cứu: Poisoning severity score - Điểm mức độ nặng ngộ độc

TTCĐ

TV

: Trung tâm chống độc: Tử vong

ĐẶT VẤN ĐỀ 1

Chương 1: TỔNG QUAN 3

1.1 Methanol và ngộ độc methanol 3

1.1.1 Sơ lược về methanol 3

1.1.2 Dược động học 3

1.1.3 Liều gây độc 5

1.1.4 Cơ chế bệnh sinh 5

1.1.5 Triệu chứng 7

1.1.6 Chẩn đoán 10

1.1.7 Điều trị 12

1.1.8 Tiên lượng 14

1.2 Điều trị ngộ độc methanol bằng ethanol 15

1.2.1 Sơ lược về ethanol 15

1.2.2 Dược động học của ethanol 16

1.2.3 Cơ sở lý thuyết 17

1.2.4 So sánh ethanol và formepizol 18

1.2.5 Chỉ định dùng ethanol 19

1.2.6 Liều lượng và cách dùng 20

1.2.7 Mục tiêu điều trị 23

1.2.8 Tác dụng không mong muốn 23

Chương 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 26

2.1 Đối tượng nghiên cứu 26

2.1.1 Tiêu chuẩn chọn bệnh nhân 26

2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ 26

2.2 Phương pháp nghiên cứu 26

2.2.1 Thiết kế nghiên cứu 26

2.2.2 Địa điểm và thời gian nghiên cứu 26

2.2.3 Các phương tiện nghiên cứu 26

2.2.7 Một số tiêu chuẩn 33

2.2.8 Cỡ mẫu 34

2.2.9 Phương pháp xử lý số liệu 34

2.2.10 Đạo đức trong nghiên cứu 34

Chương 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 35

3.1 Đặc điểm chung của nhóm bệnh nhân nghiên cứu 35

3.2 Hiệu quả của phác đồ ethanol đường uống 43

3.2.1 Hiệu quả đạt nồng độ ethanol mục tiêu 43

3.2.2 Kết quả điều trị 47

3.3 Tác dụng không mong muốn của ethanol 51

3.3.1 Tác dụng không mong muốn trên thần kinh trung ương 51

3.3.2 Tác dụng không mong muốn trên tiêu hóa 52

3.3.3 Một số tác dụng không mong muốn khác 55

Chương 4: BÀN LUẬN 56

4.1 Một số đặc điểm của đối tượng nghiên cứu 56

4.2 Hiệu quả của phác đồ ethanol đường uống 63

4.3 Tác dụng không mong muốn của ethanol 70

KẾT LUẬN 73

KIẾN NGHỊ 75 TÀI LIỆU THAM KHẢO

PHỤ LỤC

DANH MỤC BẢN

Bảng 1.2: So sánh ưu nhược điểm ethanol và formepizol 19

Bảng 1.3: Liều ethanol theo B.C DPIC 20

Bảng 1.4: Liều ethanol trong điều trị ngộ độc methanol 21

Bảng 1.5: Liều ethanol giản hóa trong điều trị ngộ độc methanol 22

Bảng 3.1: Một số triệu chứng cận lâm sàng khi nhập viện 42

Bảng 3.2: Hiệu quả đạt nồng độ ethanol theo mẫu xét nghiệm 43

Bảng 3.3: Nồng độ ethanol máu ở nhóm BN không đạt nồng độ mục tiêu và nhóm BN quá liều 44

Bảng 3.4: Một số đặc điểm của phác đồ ethanol đường uống 45

Bảng 3.5: Một số yếu tố ảnh hưởng đến nồng độ methanol máu 46

Bảng 3.6: So sánh tỉ lệ tử vong giữa nhóm BN nghiện rượu và nhóm BN không nghiện rượu 47

Bảng 3.7: Thời gian nằm viện 48

Bảng 3.8: Tổn thương thần kinh trên phim CT/MRI 48

Bảng 3.9: Tổn thương thị giác 49

Bảng 3.10: So sánh một số đặc điểm giữa nhóm BN sống và nhóm BN TV 50

Bảng 3.11: Tác dụng không mong muốn trên thần kinh trung ương 51 Bảng 3.12: Enzym GOT, GPT ở nhóm biểu hiện tăng enzym transaminase54

Y

DANH MỤC SƠ ĐỒ, BIỂU ĐỒ

Sơ đồ 2.1: Phác đồ điều trị ngộ độc methanol bằng ethanol đường uống 29

Biểu đồ 3.1: Phân bố BN theo nhóm tuổi 35

Biểu đồ 3.2: Phân bố BN theo giới tính 36

Biểu đồ 3.3: Phân bố BN theo nghề nghiệp 36

Biểu đồ 3.4: Địa phương xảy ra ngộ độc 37

Biểu đồ 3.5: Đường vào gây ngộ độc 37

Biểu đồ 3.6: Hoàn cảnh ngộ độc 38

Biểu đồ 3.7: Loại đồ uống gây ngộ độc 38

Biểu đồ 3.8: Tiền sử uống rượu 39

Biểu đồ 3.9: Phân loại PSS khi nhập viện 39

Biểu đồ 3.10: Thời gian xuất hiện triệu chứng và thời gian từ khi uống methanol đến khi nhập viện 40

Biểu đồ 3.11: Tình trạng toan máu khi nhập viện 41

Biểu đồ 3.12: Ethanol máu khi nhập viện 41

Biểu đồ 3.13: Hiệu quả đạt nồng độ ethanol mục tiêu theo nhóm BN 43

Biểu đồ 3.14: Diễn biến nồng độ ethanol máu 45

Biểu đồ 3.15: Kết quả điều trị 47

Biểu đồ 3.16: Biểu hiện buồn nôn khi dùng ethanol đường uống 52

Biểu đồ 3.17: Biểu hiện nôn khi dùng ethanol đường uống 52 Biểu đồ 3.18: Một số biến chứng trên hệ tiêu hóa khi dùng ethanol đường uống 53

ĐẶT VẤN ĐỀ

Methanol là một loại cồn được sử dụng rộng rãi trong nhiều ngànhcông nghiệp, trong một số lĩnh vực cuộc sống như làm sơn, lau chùi vecni,dung môi, chất chống đóng băng trong nhiên liệu động cơ đốt trong, dịch rửakính ô tô…[1] Methanol độc tính cao ở người hoàn toàn không được dùnglàm rượu thực phẩm

Uống methanol hay tiếp xúc qua đường hô hấp với số lượng đủ lớn cóthể gây ra ngộ độc rất nặng Ngộ độc methanol có thể lẻ tẻ do tự tử hay tainạn uống nhầm phải methanol Các vụ ngộ độc methanol xuất hiện ngày càngnhiều thường do dùng nhầm methanol thay cho ethanol, khi rượu uống bị phalẫn methanol hoặc uống dung môi, cồn công nghiệp, cồn sát trùng

Trên thế giới, theo báo cáo của Tổ chức Y tế thế giới (WHO) trongnhững năm gần đây có nhiều vụ ngộ độc methanol xảy ra ở nhiều quốc gianhư, Cộng Hòa Séc, Ecuador, Estonia, Kenya, Libya, Na Uy Các vụ dịchnày có từ 20 đến hơn 800 nạn nhân, với tỷ lệ tử vong lên tới hơn 30% Tại Na

Uy từ 2002 đến 2004 có 17 BN tử vong sau khi uống rượu lậu chứa 20%methanol Tại Libya hơn 1000 BN bị nhiễm độc với tử vong là 10% TạiKenya, kết quả thống kê hai vụ dịch có 341 và 126 BN, với tỷ lệ tử vong 29%

và 21% Tại Cộng Hòa Séc năm 2012 có tổng số 121 trường hợp ngộ độcmethanol, 20 trường hợp tử vong trước bệnh viện, 20 trường hợp di chứng vềthị lực và thần kinh trung ương, có 21 trường hợp tử vong tại bệnh viện [8]

Ở Việt Nam, số lượng bệnh nhân ngộ độc methanol vào cấp cứu tạiTrung tâm chống độc bệnh viện Bạch Mai ngày càng gia tăng, tỷ lệ tử vongcòn cao Nghiên cứu từ 2011 đến 2013 của Nguyễn Đàm Chính trên 30 BNngộ độc cấp methanol tại TTCĐ BV Bạch Mai tỉ lệ tử vong 23,3% [2].Nghiên cứu của Phạm Như Quỳnh từ 2016 đến 2017 có 37 ca ngộ độcmethanol, tỉ lệ tử vong lên đến 35,2%, di chứng là 37,8% [1]

Methanol khi vào trong cơ thể được enzym alcohol dehydrogenase(ADH) tại gan chuyển hóa thành acid formic, là chất rất độc gây toan chuyểnhóa và tổn thương nhiều cơ quan trong bệnh cảnh ngộ độc methanol Ethanol

có ái lực với ADH cao hơn methanol gấp 7-10 lần [10] Do đó nếu chúngcùng tồn tại trong máu, enzym ADH sẽ được ưu tiên sử dụng để chuyển hóaethanol trước Khi methanol không được chuyển hóa thì tác dụng gây độccủa acid formic sẽ không xuất hiện Do đó ethanol đã là thuốc giải độc kinhđiển được sử dụng trong ngộ độc methanol

Đến nay trong điều tri ngộ độc cấp methanol các biện pháp chính vẫn làlọc máu và sử dụng thuốc giải độc đặc hiệu Ethanol là một trong hai thuốcgiải độc đặc hiệu đã được nhiều nước sử dụng điều trị trong ngộ độc methanol

và đã có nhiều nghiên cứu trên thế giới chứng minh hiệu quả của nó trong ngộđộc methanol Ở Việt Nam sử dụng ethanol trong điều trị ngộ độc methanolchưa phổ biến Tại TTCĐ BV Bạch Mai đã bước đầu sử dụng thuốc giải độcethanol 20% đường uống nhưng chưa có nghiên cứu đánh giá hiệu quả của

phác đồ Vì vậy chúng tôi tiến hành nghiên cứu đề tài: “Nghiên cứu áp dụng

phác đồ điều trị giải độc ethanol đường uống trong ngộ độc cấp methanol tại Trung tâm chống độc Bệnh viện Bạch Mai” với 2 mục tiêu:

1 Đánh giá hiệu quả của phác đồ điều trị giải độc ethanol đường uống

ở bệnh nhân ngộ độc cấp methanol.

2 Nhận xét một số tác dụng không mong muốn khi điều trị ngộ đốc cấp methanol bằng ethanol đường uống tại TTCĐ BV Bạch Mai.

Chương 1TỔNG QUAN

1.1 Methanol và ngộ độc methanol

1.1.1 Sơ lược về methanol

Methanol hay còn gọi là methyl alcohol hay alcol methylic có côngthức hóa học là CH4O hay CH3OH được người Hy Lạp cổ tình cờ phát hiệnkhi thủy phân gỗ còn gọi là phản ứng nhiệt phân tuy nhiên sản phẩmmethanol lúc đó tồn tại dưới dạng tạp chất, lẫn với các chất khác Methanolnguyên chất được tổng hợp lần đầu tiên bởi Robert Boyle vào năm 1661 bằngcách thủy phân gỗ Hoàng Dương Đến nay methanol được sản xuất trongcông nghiệp bằng phản ứng hóa học với cơ chất sử dụng phổ biến là carbonmonocid, carbon diocid và khí hydro

Methanol là một dung dịch không màu, bay hơi ở nhiệt độ phòng Ápsuất hơi là 100mmHg ở nhiệt độ 21,2oC, điểm sôi là 64,7, trọng lượng riêng

là 0,81

Trong tự nhiên tồn tại một số loại vi khuẩn sinh ra methanol thông quaphản ứng chuyển hóa kỵ khí, do vậy methanol cũng có thể có mặt trong tựnhiên Tuy nhiên trong tự nhiên methanol lại phản ứng với oxy chuyển hóathành khí carbon diocid và nước Do đó lượng methanol sinh ra do phản ứnglên men của vi khuẩn tự nhiên có số lượng không đáng kể

1.1.2 Dược động học

1.1.2.1 Hấp thu

Methanol được hấp thu nhanh chóng và hoàn toàn qua đường tiêu hóanồng độ đỉnh đạt được sau 30 - 90 phút, tuy nhiên các triệu chứng ngộ độcthường xuất hiện chậm sau khoảng 18 - 24 giờ Methanol có thể hấp thunhanh chóng qua da và đường hô hấp

1.1.2.2 Phân bố

Thể tích phân bố của methanol là 0,6 L - 0,7 L/kg, không gắn vớiprotein huyết tương

1.1.2.3 Chuyển hóa

Sơ đồ 1.1: Chuyển hóa methanol trong cơ thể

Trong cơ thể, nhờ enzym alcohol dehydrogenase(ADH), methanolđược chuyển hóa thành formaldehyd thời gian bán thải rất ngắn, chưa đến 1phút, sau đó được oxy hóa thành acid formic sau đó ion hóa thành format cóthời gian bán thải có thể tới 20 giờ Format được đào thải qua thận và được táihấp thu một phần tại ống lượn gần thông qua cơ chế trao đổi clo và format Cảacid formic và format đều là chất độc với thận, format độc với ty thể.Formandehyd cũng rất độc nhưng chỉ tồn tại trong thời gian rất ngắn, đượcnhanh chóng chuyển hóa nên không có ý nghĩa quan trọng trong ngộ độcmethanol

1.1.3 Liều gây độc

Hầu hết các chuyên gia đều thống nhất bắt đầu điều trị giải độc khinồng độ methanol máu từ 20 mg/dL vì đây là nồng độ bắt đầu có tổn thươngthị lực và toan chuyển hóa Nồng độ methanol máu có thể gây tử vong ởngười nếu không được điều trị tích cực là > 40 mg/dL Với bệnh nhân đượcdùng antidote và điều trị đúng cách có thể cứu sống ở nồng độ cao hơn rấtnhiều [12] [15]

1.1.4 Cơ chế bệnh sinh

Bản thân methanol không có độc tính, độc tính của methanol chủ yếu

do sản phẩm chuyển hóa là acid formic gây ra

* Acid formic gây toan chuyển hóa

Acid formic có tính chất acid yếu, nhưng vẫn mạnh hơn acid carbonic

Do vậy khi sinh ra trong cơ thể sẽ gây toan chuyển hóa máu Ngoài ra, quátrình chuyển hóa methanol qua 2 phản ứng đầu tiên đều cần đến NAD+ sảnsinh ra NADH Sau đó NADH lại tham gia vào phản ứng hóa học và chuyểnpyruvat thành acid lactic trong chu trình Kreb, tạo ra sản phẩm là acid lactichay lactat trong máu Sự có mặt của acid lactic càng làm nghiêm trọng thêmtình trạng toan hóa máu Do tình trạng toan trong ngộ độc methanol là do tăngacid lactic và acid formic nên xếp vào nhóm toan chuyển hóa tăng khoảngtrống anion [21]

* Acid formic ức chế hô hấp tế bào

Acid formic sau khi được sinh ra sẽ đi theo máu ngấm vào mô đích rồi

đi vào trong tế bào Acid formic có ái tính cao tại vị trí số 6 của phân tử sắttrong nhân hem của phân tử cytochrom oxydase, đặc biệt là cytochrom aa3một enzym có chức năng oxy hóa khử trong chuỗi vận chuyển điện tử và ứcchế hoạt động của enzym này Kết quả là làm gián đoạn quá trình chuyển hóatrong hô hấp tế bào, nói cách khác là ức chế hô hấp tế bào và gây độc tế bào

tương tự như trong các trường hợp ngộ độc cyanua (HCN), hydro sulfua(H2S) và carbon monocid (CO) Tuy nhiên ái lực của acid formic thấp hơn cácchất độc nói trên do đó độc tính cũng thấp hơn [23].

Khi pH máu càng giảm, acid formic càng tồn tại nhiều ở trạng tháikhông phân ly và càng có khả năng ngấm vào mô đích Mặt trong của màng

ty thể chỉ cho phép dạng không phân ly di chuyển vào trong do đó trong tìnhtrạng toan hóa máu sự ức chế diễn ra thuận lợi, càng toan sự ức chế càngmạnh và dẫn đến quá trình tổn thương tế bào

* Acid formic gây tổn thương thị giác

Độc tính trên thị giác của acid formic không phải do toan chuyển hóa mà

do độc tính trực tiếp của acid formic lên tế bào thần kinh võng mạc và đĩa thịgiác Toan chuyển hóa máu tạo điều kiện tồn tại của acid formic chủ yếu ởdạng không phân ly khiến acid formic di chuyển vào trong và gây độc bêntrong tế bào do đó toan chuyển hóa là yếu tố thuận lợi và làm tổn thương kéodài hơn

Cơ chế tổn thương thần kinh thị giác do acid formic là do acid formic

ức chế hô hấp tế bào qua việc ức chế hoạt động của cytochrom oxydase aa3trong tế bào thần kinh thị giác làm mất chức năng của các ty thể trong tế bàothị thần kinh và tế bào võng mạc, làm giảm sinh ATP dẫn đến giảm hoạt độngcủa bơm Na-K-ATPase trên màng tế bào thần kinh thị giác vốn rất cần đếnATP, dẫn đến giảm hoạt động dẫn truyền của tế bào thần kinh thị giác Tế bàothần kinh thị giác bị ức chế hô hấp dẫn đến thoái hóa myelin Khi các baomyelin bị tổn thương và thoái hóa, tế bào thị thần kinh trở nên phù nề và càngchèn ép mạnh vào sợi thần kinh [14] Song song với quá trình nói trên, acidformic ức chế dòng vận chuyển tự nhiên của các thành phần như ty thể, lipid,protein từ thân tế bào thị thần kinh đến sợi trục dẫn đến hiện tượng thiểudưỡng và phù trong sợi trục và phù gai thị [14],[15]

* Acid formic gây độc trên thần kinh trung ương:

Bằng các biện pháp như chụp cắt lớp vi tính, cộng hưởng từ và khámnghiệm tử thi đã phát hiện ra hiện tượng phù não và hoại tử các hạch nền đặcbiệt là nhân bèo sẫm Cơ chế gây tổn thương của acid formic lên hệ thần kinhtrung ương cũng tương tự đối với thị thần kinh là do hiện tượng ức chế hoạtđộng cytochrom oxydase trong ty thể của tế bào thần kinh dẫn đến ức chếhoạt động của Na-K-ATPase Có 3 lý do để tổn thương ưu thế tại các hạchnền và tại nhân bèo sẫm:

+ Tăng cao nồng độ acid formic tại nhân hạch nền do giảm tĩnh mạchdẫn lưu ở nhân đậu từ nhánh tĩnh mạch Rosenthal

+ Tưới máu động mạch không phù hợp

+ Nhu cầu tiêu thụ oxy và glucose cao hơn hẳn khu vực khác, khi có hiệntượng ức chế hô hấp tế bào đây sẽ là khu vực chịu ảnh hưởng nặng nề nhất

Các tổn thương não ghi nhận được ngoài phù não và hoại tử hạch nền

là chảy máu ở nhân bèo sẫm trong quá trình lọc máu điều trị ngộ độcmethanol và tổn thương chất trắng dưới vỏ do ngộ độc với cơ chế tương tựtổn thương thị thần kinh Tổn thương chất trắng dưới vỏ thường xảy ra ởnhững bệnh nhân đến muộn hoặc điều trị ban đầu không phù hợp

mạc, xung huyết đĩa thị cho đến viêm teo thị giác Dấu hiệu đồng tử giãn cốđịnh cùng với tổn thương thị thần kinh là dấu hiệu của ngộ độc nặng và tiênlượng xấu [13],[21],[24] Tổn thương thị giác có thể dẫn đến mất thị lực mộtphần cho đến hoàn toàn và vĩnh viễn Nghiên cứu loạt ca bệnh cho thấy tỉ lệ

di chứng về thị giác có thể lên tới 25-33%

Tổn thương thần kinh có thể là rối loạn ý thức từ mức nhẹ như rối loạntập trung, sững sờ đến hôn mê Rối loạn vận động kiểu ngoại tháp với biểuhiện xoắn vặn, động tác chậm, cứng, khuôn mặt cứng như mặt nạ Co giật cóthể xuất hiện trong các trường hợp nặng Các di chứng thần kinh khác có thểgặp như giảm nhận thức, viêm tủy cắt ngang, liệt kiểu hành não

Suy tuần hoàn biểu hiện mạch ban đầu thường mạch nhanh, huyết ápthấp Nặng có thể thấy mạch chậm huyết áp tụt không đáp ứng với vận mạch

và ngừng tuần hoàn Nhiều trường hợp ngừng tuần hoàn tại BV vì trơ vớithuốc vận mạch do toan chuyển hóa nặng

Về hô hấp thở nhanh sâu nếu có tình trạng toan chuyển hóa Thở yếu,ngừng thở trong trường hợp nặng

Về tiêu hóa gồm có buồn nôn, nôn, đau bụng, có thể gặp xuất huyếttiêu hóa với biểu hiện nôn ra máu, đi ngoài phân đen Viêm tụy cấp với bụngchướng và đau, xét nghiệm tăng men tụy như amylase, lipase, tiêu chuẩn vàng

để chẩn đoán là CT ổ bụng Biểu hiện ở tiêu hóa không phản ánh mức độnặng của ngộ độc

Tiết niệu có thể gặp suy thận với biểu hiện thiểu niệu, vô niệu, phù.Tiêu cơ vân với myoglobin niệu là một biến chứng hiếm gặp nhưng nếu có làdấu hiệu nặng của bệnh Các yếu tố tiên lượng nặng trong ngộ độc methanol

là nhịp chậm, huyết áp tụt, toan chuyển hóa nặng, co giật, hôn mê kéo dài vàthiểu niệu

1.1.5.2 Cận lâm sàng

* Rối loạn thăng bằng kiềm toan

Đánh giá tình trạng toan chuyển hóa bằng xét nghiệm khí máu động mạchvới các thông số pH, BE, HCO3, lactat Một BN sau uống rượu có biểu hiện toanchuyển hóa tăng khoảng trống anion và khoảng trống áp lực thẩm thấu trong khilactat tăng vừa phải nên nghĩ đến ngộ độc methanol Đây là chiến lược có ýnghĩa lâm sàng vì việc lấy mẫu xét nghiệm đến lúc có kết quả định lượngmethanol cần trung bình 6 giờ Trong thời gian chờ xét nghiệm cần có thái độ xửtrí tích cực Tuy nhiên vẫn phải xem xét vì một loạt các bệnh cảnh lâm sàng khác

có thể cho rối loạn toan kiềm tương tự như toan ceton do đái tháo đường, suythận mạn, toan ceton ở người nghiện rượu hoặc suy đa tạng

* Tăng khoảng trống áp lực thẩm thấu và khoảng trống anion

Giá trị KT ALTT và KT anion cần được tính toán khi xử trí BN ngộđộc rượu KT anion thường được sử dụng hơn KT ALTT, tuy nhiên KTALTT có giá trị cung cấp thông tin tương đương Sự kết hợp thông tin của KTALTT và KT anion rất có giá trị trong chẩn đoán ngộ độc methanol

Trong giai đoạn sớm của ngộ độc methanol lượng bicarbonat giảmxuống do toan chuyển hóa nhưng clo máu lại tăng lên khiến KT anion chưathay đổi một cách đáng kể, trong đó KT ALTT thường tăng Ở giai đoạn saukhi methanol được chuyển hóa thành acid formic, khoảng trống anion tăng lên

rõ rệt Acid formic sau khi được hình thành ức chế chuỗi hô hấp tế bào tại cáccytochrom tạo thành lactat càng làm khoảng trống anion tăng lên

* Nồng độ methanol máu

Xét nghiệm định lượng methanol trong máu toàn phần bằng phươngpháp sắc ký khí Kết quả về nồng độ có thể giúp chẩn đoán xác định và tiênlượng mức độ nặng của ngộ độc Tuy nhiên những trường hợp đến muộn sauvài ngày, khi đã chuyển hóa hết methanol hoặc sau khi đã lọc máu ở tuyến

trước thì xét nghiệm methnol thường âm tính, do đó kết quả xét nghiệm muộnthường ít giá trị

Thông thường với nồng độ methanol máu dưới 20 mg/dL sẽ không cóbiểu hiện lâm sàng Tuy nhiên phải căn cứ vào thời gian đến viện, trạng tháiuống kèm ethanol có có tình trạng toan chuyển hóa hay không Nếu bệnh nhânđến muộn kèm theo toan chuyển hóa, dù với nồng độ methanol dưới 20 mg/dLvẫn có khả năng gây độc lớn do nồng độ methanol đó là đã chuyển hóa mộtphần, nồng độ methanol trước khi chuyển hóa có thể cao hơn rất nhiều

Nhiều tác giả cho rằng khi nồng độ methanol máu > 40 mg/dL có thểgây tình trạng ngộ độc nặng nguy hiểm đến tính mạng nếu không điều trị,trong khi một số tác giả khác cho rằng nồng độ gây độc nặng là > 50 mg/dL

Các xét nghiệm khác

Chẩn đoán hình ảnh học như CT scanner, MRI có thể giúp phát hiệncác tổn thương não như phù não, hoại tử hạch nền như nhân bèo sẫm, chảymáu nhân bèo sẽ giúp giải thích triệu chứng và tiên lượng bệnh

Một số xét nghiệm khác như amylase máu, lipase máu, đường máu,điện giải đồ máu, calcium máu, ure, creatinin máu, điện tâm đồ cũng có ýnghĩa trong ngộ độc methanol

1.1.6 Chẩn đoán

1.1.6.1 Chẩn đoán định hướng

Cần nghĩ đến ngộ độc methanol khi tiếp cận cấp cứu bất kì một BN nào

có các biểu hiện lâm sàng gợi ý bất thường về ý thức và thị lực:

- Mới uống rượu trong thời gian gần đây

- Nếu đến sớm có thể chỉ biểu hiện nôn, rối loạn ý thức nhẹ, rối loạnhành vi, rối loạn thị giác nhẹ, nhìn mờ

- Nếu đến muộn hơn có thể hôn mê, vật vã, co giật, thở nhanh sâu hoặcphù phổi, tụt huyết áp, thiểu niệu, vô niệu

1.1.6.2 Chẩn đoán phân biệt

- Ngộ độc rượu ethanol (uống quá nhiều)

- Nếu tăng KT ALTT cần phân biệt tình trạng bệnh lí có nhiễm toanchuyển hóa tăng KT anion:

+ Ngộ độc formaldehyd, paradehyd

+ Bệnh thận giai đoạn cuối không lọc máu định kì

+ Đái tháo đường nhiễm toan ceton

+ Nhiễm toan ceton ở người nghiện rượu

+ Nhiễm toan lactic

Tiêu chuẩn chấn đoán ngộ độc methanol đang được áp dụng tại TTCĐ

BV Bạch Mai gồm có 2 tiêu chuẩn sau đây [12]:

- Bệnh sử có uống rượu hoặc hóa chất nghi ngờ có chứa methanol

- Xét nghiệm có methanol trong máu

1.1.6.4 Chẩn đoán biến chứng

- Biến chứng thị giác: nhìn mờ, mất thị lực, phù gai thị, xuất tiết võng mạc.

- Biến chứng thần kinh: xuất huyết não hoặc tổn thương nhân bèo,nhân đuôi

- Suy thận cấp

- Suy hô hấp

BN xử trí theo phác đồ, sửa chữa toan, sử dụng chất đồng vận, tăng cườngthải loại độc chất

- Nếu BN đến muộn hoặc đã có những dấu hiệu đe dọa tính mạng nhưhôn mê sâu, suy hô hấp, rối loạn huyết động…thì ưu tiên cấp cứu ổn địnhchức năng sinh tồn, sau đó tìm nguyên nhân, hạn chế chuyển hóa methanol,

sử dụng đồng vận, tăng cường đào thải

1.1.7.1 Điều trị hỗ trợ

- Cần đánh giá và đảm bảo nguyên tắc hồi sức cấp cứu cơ bản bao gồmđường thở, thông khí cơ học nếu có suy hô hấp cấp và đặt đường truyền tĩnhmạch để truyền dịch, dùng thuốc

- Điều trị toan hóa máu Bắt đầu điều trị bằng bicarbonat với liều 1- 2mEq/kg khi pH < 7,3 và điều chỉnh theo pH máu, cần lưu ý BN vào việnkhông có toan hóa máu không loại trừ được ngộ độc methanol Kiềm hóa máulàm giảm acid formic dạng không phân ly, ngăn ngừa hấp thu và tác dụng lênthần kinh trung ương, làm tăng thanh thải format

- Acid folic giúp đẩy nhanh quá trình chuyển hóa của acid formic thành

CO2 và nước Acid folinic là dạng hoạt động của acid folic có tác dụng thúcđẩy chuyển hóa acid formic mà không cần qua phản ứng giáng hóa nhờenzym dihydrofolat redutase như acid folic do đó dùng ngay khi bệnh nhân

vào viện tuy nhiên giá thành cao, chưa có nghiên cứu hiệu quả của acid folic

và acid folinic

Liều dùng gợi ý là 1mg/kg, hòa loãng với dung dịch glucose truyền tĩnhmạch trong vòng 30-60 phút, mỗi 4 - 6 giờ cho đến khi methanol và formatkhông còn trong máu [29]

- Điều trị các biến chứng khác kèm theo như suy thận cấp, rối loạn điệngiải, tiêu cơ vân, hạ đường máu

1.1.7.2 Sử dụng thuốc đối kháng đặc hiệu

Thuốc đối kháng đặc hiệu đối với methannol bao gồm ethanol và fomepizole

Bảng 1.1: Chỉ định dùng ethanol và fomepizole trong điều trị

ngộ độc methanol [26]

Nồng độ methanol máu > 20mg/dl hoặc

Tiền sử gần đây có uống rượu chứa methanol và có khoảng trống áp lực thẩmthấu > 10 mosmol/kgH2O hoặc

Tiền sử lâm sàng nghi ngờ ngộ độc methanol và có ít nhất 2 trong các tiêuchuẩn sau:

+ pH máu động mạch < 7,3

+ Nồng độ HCO3- < 20mmol/l

+ Khoảng trống thẩm thấu > 10 mosmol /kg H2O

+ Rối loạn thị giác

Formipezole là thuốc đối kháng đặc hiệu đối với methanol tốt nhất, ít tácdụng phụ, ít tương tác với thuốc khác, không đòi hỏi phải theo dõi chặt chẽ,dùng được ở trẻ em, phụ nữ có thai, giảm nhu cầu lọc máu, nhưng giá thành cao,trên thế giới mới đưa vào sử dụng trong vài năm gần đây, ở nước ta ít dùng

Ethanol là cũng là thuốc giải độc đặc hiệu đã được nhiều nước trên thếgiới sử dụng điều trị trong ngộ độc methanol Ethanol tuy nhiều tác dụng phụhơn, nhưng giá thành rẻ và đã có nhiều nghiên cứu chứng minh hiệu quả của

nó trong ngộ độc methanol không kém formepizol

1.1.7.3 Lọc máu

Điều trị ngộ độc cấp methanol bằng ethanol hoặc formepizol giúp ngănchặn quá trình chuyển hóa methanol thành sản phẩm độc formandehyd, acidformic, tuy nhiên ethanol hoặc formrpizol không giúp tăng thải trừ methanol

ra khỏi cơ thể Methanol và những sản phẩm chuyển hóa của methanol lànhững phân tử nhỏ, thể tích phân bố thấp nên có thể đào thải qua lọc máu

Lọc máu trong ngộ độc methanol có thể lọc ngắt quãng hoặc lọc liêntục Cả 2 phương pháp trên đều có hiệu quả trong ngộ độc methanol đặc biệttrường hợp BN có suy thận kèm theo Việc lựa chọn phương pháp nào tùythuộc vào tình trạng lâm sàng, huyết động, nồng độ độc chất, thời gian đếnviện từ khi ngộ độc, thuốc giải độc đặc hiệu, phương tiện máy móc, hoàncảnh kinh tế của bệnh nhân

Chỉ định lọc máu trong ngộ độc methanol [31].

- Toan chuyển hóa nặng (pH< 7,3) hoặc

- Tổn thương thị giác: khám và soi đáy mắt có tổn thương do methanol, hoặc

- Các dấu hiệu sinh tồn xấu đi ngay cả khi điều trị nội khoa tích cực hoặc

Tại Đài Loan, Chen - Yen Lee và cộng sự nghiên cứu trong 9 năm trên

6347 BN ngộ độc cấp nhập viện tại Chang Gung Memorial Hospital có 32 BNngộ độc methanol, trong đó 50% BN hạ nhiệt độ, 15,6% tăng HA, 59,4% suythận, 50% suy hô hấp, suy giảm ý thức (GSC trung bình là 10,5±5,4) Trong

nghiên cứu này mức độ rối loạn ý thức, hạ nhiệt độ, suy thận là những yếu tốliên quan đến tử vong [12].

Một nghiên cứu khác tại Iran của tác giả Hossein Sanaei và cộng sự từnăm 2003 đến 2010 ở 2 bệnh viện, 95 BN, 72% sống sót, 28% tử vong, đườngmáu trung bình là 144mg/dL, đường máu trung bình ở nhóm sống và nhóm tửvong tương ứng là 140 ± 55 mg/dL và 219 ± 99 mg/dL Như vậy tăng đườngmáu có thể coi là một yếu tố tiên lượng trong ngộ độc methanol [32]

1.2 Điều trị ngộ độc methanol bằng ethanol

1.2.1 Sơ lược về ethanol

Ethanol còn gọi là rượu ethylic, alcol ethylic, hay rượu ngũ cốc, là mộttrong các rượu thông thường có trong thành phần của đồ uống chứa cồn Trongcách nói dân dã, thông thường nó được nhắc đến một cách đơn giản là rượu

Ethanol là một alcol mạch thẳng, nằm trong dãy đồng đẳng củamethanol, công thức hóa học của nó là C2H6O hay C2H5OH Ethanol làmột chất lỏng, không màu, trong suốt, mùi thơm dễ chịu và đặc trưng, vị cay,nhẹ hơn nước, dễ bay hơi, tan trong nước vô hạn, hút ẩm, dễ cháy, khi cháykhông có khói và ngọn lửa có màu xanh da trời

Ethanol có thể sử dụng như là nhiên liệu cồn thông thường được trộn lẫnvới xăng và trong hàng loạt các quy trình công nghiệp khác Ethanol cũng được

sử dụng trong các sản phẩm chống đông lạnh vì điểm đóng băng thấp của nó

Ethanol là dung môi tốt, chỉ ít phổ biến hơn so với nước một chút vàđược sử dụng trong các loại nước hoa, sơn và cồn thuốc Các loại đồ uốngchứa cồn có hương vị khác nhau do có các hợp chất tạo mùi khác nhau đượchòa tan trong nó trong quá trình ủ và nấu rượu Khi ethanol được sản xuất như

là đồ uống hỗn hợp thì nó là rượu ngũ cốc tinh khiết

Dung dịch chứa từ 70% ethanol trở lên chủ yếu được sử dụng như làchất khử trùng tẩy uế Khả năng khử trùng tốt nhất của ethanol khi nó ở trong

dung dịch khoảng 70%, nồng độ cao hơn hay thấp hơn của ethanol có khảnăng kháng khuẩn kém hơn.

Ethanol ngày nay được sản xuất bằng phương pháp chung cất truyềnthống hoặc tổng hợp hóa học

1.2.2 Dược động học của ethanol

1.2.2.1 Hấp thu ethanol

Ethanol dễ dàng được hấp thu qua đường tiêu hoá, 80% được hấp thu ởruột non Loại đồ uống, nồng độ rượu và sự có mặt của thức ăn cũng làm thayđổi tốc độ hấp thu Nếu dạ dày rỗng, nồng độ đỉnh của ethanol đạt được saukhi uống khoảng 30-60 phút

1.2.2.2 Phân bố ethanol

Thể tích phân bố của ethanol là 0,54 ± 0,05/kg, phân bố dễ dàng vàocác môi trường có nước, dễ dàng qua hàng rào máu não, tan rất ít trong mỡ vàgắn rất kém với protein

1.2.2.3 Chuyển hóa ethanol

Trong cơ thể người, ethanol được chuyển hóa tại gan nhờ 3 hệ enzymchính: (1) hệ alcohol dehydrogenase; (2) hệ thống oxy hóa ethanol ở microsome(Microsomal Ethanol Oxidating System – MEOS); (3) hệ catalase

Ở những người không sử dụng rượu thường xuyên, hệ enzym quan trọngnhất trong gan chuyển hoá ethanol là hệ alcohol dehydrogenase khi uống ít cóthể chuyển hoá trên 80% ethanol Với những người sử dụng rượu thường xuyên,

có hiện tượng cảm ứng làm tăng hoạt động của hệ thống oxy hóa ethanol ởmicrosome tại gan, làm cho hệ MEOS trở thành hệ thống chuyển hóa ethanolchính và quan trong nhất Hệ catalase chỉ tham gia chuyển hóa rất ít ethanol

Tại gan ethanol được chuyển hoá thành acetaldehyde, sau đó thànhacetate, trong quá trình chuyển hoá như vậy, NAD+ chuyển thành NADH.Lượng NADH tăng dẫn tới tỷ lệ NADH/NAD+ tăng, ức chế các phản ức phụ

thuộc NAD+ như phản ứng tạo glucose Acetate được chuyển thành acetylcoenzym A, chất này sau đó tham gia vào chu trình axit citric, tổng hợp axit béo

1.2.3 Cơ sở lý thuyết

Tác dụng giải độc của ethanol trong ngộ độc cấp methanol được ghi nhậnđầu tiên vào năm 1940 bởi Oluf Roe Oluf Roe quan sát thấy những bệnh nhânuống đồng thời cả ethanol và methanol thì dường như ít các triệu chứng nặnghơn các bệnh nhân chỉ uống đơn thuần methanol Oluf Roe gợi ý rằng nồng độethanol máu khoảng 100 mg/dl thì có lợi ích lâm sàng Từ đó đến nay, với nhiềutiến bộ về mặt cơ chế và lâm sàng ethanol được coi là antidote của methanol

Ethanol trong cơ thể người cũng được chuyển hóa tại gan tương tựmethanol nhờ ADH thành acetaldehyd sau đó chuyển thành acid acetic Tuynhiên do tốc độ chuyển hóa của ethanol nhanh hơn tốc độ chuyển hóa củamethanol gấp 7-10 lần hay nói cách khác ái lực của ethanol với ADH caohơn ái lực của methanol với ADH gấp 7-10 lần [39] Do đó nếu chúng cùngtồn tại trong máu, enzym ADH sẽ được ưu tiên sử dụng để chuyển hóaethanol trước, nên kéo dài thời gian bán thải cũng như kéo dài sự có mặt củamethanol trong máu Khi methanol không được chuyển hóa thì tác dụng gâyđộc của acid formic sẽ không xuất hiện Với nồng độ ethanol máu khoảng

100 mg/dL có thể ức chế chuyển hóa của methanol với nồng độ 300 mg/dL[20] Với nồng độ methanol máu cao hơn thì cũng cần một nồng độ ethanoltrong máu cao hơn

Sơ đồ 1.3 Cơ chế giải độc của ethanol trong ngộ độc methol

1.2.4 So sánh ethanol và formepizol

Về lý thuyết ethanol có nhiều nhược điểm hơn formepizol, tuy nhiêncác bằng chứng lâm sàng cho thấy rằng hiệu quả lâm sàng của 2 antidote làtương tự nhau

Bảng 1.2 So sánh ưu nhược điểm ethanol và formepizol

Ưu

điểm

- Ái lực với ADH cao hơn

- Ít tác dụng không mong muốn

- Không cần thiết theo dõi

nồng độ thuốc

- Không cần nằm ICU

- Có thể không cần lọc máu

- Giá thành rẻ

- Sẵn có ở nhiều trung tâm

- Kinh nghiệm lâm sàng

Nhược

điểm

- Giá thành đắt, có hạn sử dụng

- Không sẵn có ở các trung tâm

- Thiếu kinh nghiệm lâm sàng

- Làm tăng thời gian bán thải

của methanol nên cũng cần

xem xét việc lọc máu

- Ái lực với ADH thấp hơn

- Nhiều tác dụng không mongmuốn: ức chế TKTW, hạ đườnghuyết, nhiễm độc gan

- Cần nằm ICU và theo dõi nồng

độ ethanol, glucose máu

- Cần lọc máu phối hợpMột nghiên cứu của Zakhazov và cộng sự công bố năm 2015 tại cộnghòa Séc so sánh hiệu quả của formepizol và ethanol, được tiến hành trên 100

BN chẩn đoán xác định ngộ độc methanol từ năm 2012 - 2014, trong đó 25

BN được điều trị bằng formepizol và 75 BN được điều trị bằng ethanol chothấy không có sự khác biệt về tỉ lệ tử vong và số ngày nằm viện giữa 2 nhómnêu trên Nghiên cứu cũng chỉ ra không có bằng chứng cho thấy sự khác biệtgiữa tác dụng của formepizol và ethanol, mặc dù ethanol thường có nhiều tácdụng phụ, nhưng Zakhazov vẫn khuyến cáo sử dụng ethanol, đặc biệt là ởnhững cơ sở không có formipezol [37]

- Bệnh sử có uống rượu chứa methanol và có khoảng trống áp lực thẩmthấu > 10 mOsm/kgH2O hoặc

- Lâm sàng nghi ngờ ngộ độc methanol và có ít nhất 2 trong các tiêuchuẩn sau:

+ pH máu động mạch < 7,3

+ nồng độ HCO3- < 20mmol/l

+ Khoảng trống thẩm thấu > 10 mOsm/kg H2O

+ Rối loạn thị giác

1.2.6 Liều lượng và cách dùng

Về cách tính liều lượng ethanol dùng cho bệnh nhân ngộ độc cấpmethanol, cũng có nhiều tác giả đưa ra các liều lượng và cách tính liều khácnhau, tuy nhiên sự khác biệt cũng không nhiều

Năm 2005, Trung tâm thông tin thuốc và độc chất Bristish Columbia(B.C DPIC) đưa ra liều lượng và cách dùng ethanol đường tĩnh mạch như sau:

Bảng 1.3 Liều ethanol theo B.C DPIC

Năm 2009, nhóm tác giả Deanna McMahon và Shane Winstead đưa rabảng liều lượng và cách dùng như sau:

Bảng 1.4: Liều ethanol trong điều trị ngộ độc methanol [27]

tuyệt đối

Dung dịch uống 43%

Dung dịch truyền 10%

Dung dịch uống 20%

trì khi lọc

máu

Khôngnghiện rượu 169 mg/kg/h 0,5ml/kg/h 2,13ml/kg/h 1,07 ml/kg/hNgười

nghiện rượu 257mg/kg/h 0,77ml/kg/h 3,26ml/kg/h 1,63ml/kg/h

Bảng liều lượng này chi tiết cho từng đối tượng BN và loại dung dịchethanol cũng như đường dùng Tuy nhiên, liều lượng trên cân nặng cũng nhưtốc độ duy trì khó nhớ, gây khó khăn trong việc tính toán trên lâm sàng, ởtừng BN cụ thể

Năm 2015, tác giả Kenneth McMartin và cs cùng với một số tác giả khácthống nhất đề xuất liều ethanol giản hóa dùng trong ngộ độc methanol theonghiên cứu của McCoy và cs như sau:

Bảng 1.5: Liều ethanol giản hóa trong điều trị ngộ độc methanol [39]

Dung dịch truyền TM 5%

Dung dịch truyền TM 10%

Dung dịch uống 20%

Liều duy trì ở người không

Dung dịch uống thường dùng là dung dịch ethanol 20 - 40% uống quasonde dạ dày Loại này có nhược điểm là nhiều tác dụng không mong muốntrên đường tiêu hóa, đạt nồng độ điều trị chậm hơn so với đường tĩnh mạch

Tuy nhiên, ở Việt Nam chưa có chế phẩm ethanol truyền tĩnh mạch, do

đó tại TTCĐ đang sử dụng loại dung dịch ethanol 20% đường uống để điều trịngộ độc cấp methanol

1.2.7 Mục tiêu điều trị

- Mục tiêu là nồng độ ethanol máu trong khoảng 100-150 mg/dL.

- Quá liều ethanol khi nồng độ ethanol máu vượt quá 150 mg/dL, có thểgặp bệnh nhân mới uống rượu ethanol hoặc trong máu có sẵn ethanol, do vậyphải thận trọng và giảm liều ethanol để sao cho đạt được mục đích điều trịnồng độ ethanol trong từ 100-150 mg/dL

- Không đạt nồng độ ethanol mục tiêu nếu ethanol máu < 100 mg/dL

- Theo dõi nồng độ ethanol mỗi 1 đến 2 giờ/lần cho đến khi đạt đượcmục tiêu một cách ổn định hoặc sau khi thay đổi tốc độ truyền tĩnh mạch haynhỏ giọt qua ống thông dạ dày Sau đó có thể mỗi 2 đến 4 giờ/lần trong quátrình duy trì liều hiệu quả Tăng hoặc giảm tốc độ truyền hay nhỏ giọt qua ốngthông dạ dày nếu cần thiết

- Nếu mức ethanol tụt giảm 100mg/dL, cần phải nhắc lại liều nạp Cáchtính một phần liều nạp cần thiết phải nhắc lại:

Ethanol (miligam) = [Nồng độ mong muốn (mg/dL)- nồng độ hiện tại (mg/dL)] x Vd (6dL/kg) x trọng lượng cơ thể (kg).

- Cần thiết phải tăng tốc độ truyền tĩnh mạch hoặc nhỏ giọt qua ốngthông dạ dày lên gấp 2 đến 3 lần liều bình thường trong khi lọc máu

- Ngừng ethanol khi hết toan máu, pH máu về bình thường, methanolmáu < 20mg/dL

1.2.8 Tác dụng không mong muốn

1.2.8.1 Tác dụng trên thần kinh trung ương

Ethanol tăng cường tác dụng của gamma amino butyric acid (GABA),một chất dẫn truyền thần kinh thuộc hệ ức chế ở thụ thể GABA Đồng thờiethanol ức chế cạnh tranh việc gắn glycin ở thụ thể của N-methyl-D-aspartatengăn cản dẫn truyễn thần kinh của hệ glutaminergic thuộc hệ kích thích Tácdụng cuối cùng là ức chế thần kinh trung ương Tuy nhiên vì chức năng vỏ

não ở phần trên bị ức chế trước nên thường có giai đoạn kích thích do thoát

ức chế của các trung tâm thần kinh phía dưới Trên lâm sàng biểu hiện củatình trạng kích thích có thể là nói nhiều, hưng cảm, đôi khi căng cựa khônghợp tác thường tương ứng nồng độ 20-50 mg/dl Biểu hiện ức chế trên lâmsàng có thể thấy bệnh nhân chậm chạp, giảm đáp ứng với kích thích bênngoài, mất định hướng, đôi khi sững sờ thậm chí hôn mê, nồng độ ethanolmáu thường trên 50 mg/dl

1.2.8.2 Tác dụng trên tiêu hóa

- Tăng enzym transaminase: Biểu hiện bằng tăng các enzym GOT, GPT

có thể gặp ở những bệnh nhân được điều trị bằng ethanol Đặc biệt ở nhữngbệnh nhân đã có tiền sử bệnh gan như viêm gan virus, xơ gan

- Viêm niêm mạc dạ dày: Biểu hiện bằng đầy bụng, đau bụng vùng thượng vì,

ợ hơi, ở chua Tác dụng này làm ảnh hưởng đến sự hấp thu của ethanol vào máu

- Xuất huyết tiêu hóa: chảy máu ở dạ dày, tá tràng là những biến chứngnặng trong điều trị bằng ethanol tuy nhiên ít gặp Biến chứng này thường xảy

ra hơn ở những bệnh nhân có bệnh dạ dày tá tràng trước đó đặc biệt là loét dạdày tá tràng

- Viêm tụy cấp: là biến chứng có thể gặp khi điều trị bằng ethanolđường uống và là biến chứng nặng nề

Ngoài ra còn gặp một số các biểu hiện khác trên đường tiêu hóa nhưbuồn nôn, nôn, chướng bụng

1.2.8.3 Một số tác dụng không mong muốn khác

- Hạ đường máu: khi đường máu <3,0 mmol/l Khi chuyển hóa ethanol

sẽ tăng tạo NADH từ NAD+ , NADH có tác dụng ức chế tân tạo gluocose do

đó khi điều trị ethanol có thể gặp hạ đường huyết, đặc biệt là trẻ em và ngườisuy dinh dưỡng

- Rối loạn điện giải: có thể gặp là hạ natri máu và hạ kali máu Cơ chếcủa hạ natri máu và hạ kali máu chưa được rõ ràng.

- Viêm tĩnh mạch (phlebitis): Gặp ở bệnh nhân dùng ethanol truyền tĩnhmạch Biểu hiện sưng nề nhẹ, nóng đỏ tại nơi truyền

Chương 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1 Đối tượng nghiên cứu

2.1.1 Tiêu chuẩn chọn bệnh nhân

- Bệnh nhân được chẩn đoán ngộ độc cấp methanol điều trị tại TTCĐ

BV Bạch Mai từ tháng 10/2016 đến tháng 7/2018 theo tiêu chuẩn sau:

+ Bệnh sử có uống rượu hoặc hóa chất nghi ngờ chứa methanol

+ Xét nghiệm methanol máu ≥ 20mg/dL

- Bệnh nhân phù hợp tiêu chuẩn trên có chỉ định điều trị bằng ethanol

2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ

- Ngộ độc phối hợp với chất khác ngoài ethanol

- Tiền sử bệnh có di chứng thần kinh trung ương

2.2 Phương pháp nghiên cứu

2.2.1 Thiết kế nghiên cứu: Nghiên cứu mô tả tiến cứu

2.2.2 Địa điểm và thời gian nghiên cứu

- Địa điểm nghiên cứu: TTCĐ BV Bạch Mai

- Thời gian nghiên cứu: từ tháng 10 năm 2016 đến tháng 7 năm 2018

2.2.3 Các phương tiện nghiên cứu

- Bệnh án nghiên cứu

- Dung dịch ethanol 20% do Công ty cổ phần bia rượu Viger sản xuất

đã được kiểm định bởi Viện giám định Pháp y

- Định lượng methanol và ethanol trong máu được lấy mẫu gửi việnGiám định pháp Y, khoa Hóa Pháp thực hiện xét nghiệm bằng phương pháp

sắc kí khí (Gas Chromatose, GS) Sử dụng máy ủ mẫu GC6890N và máy phân tích mẫu ATG1888.

- Các xét nghiệm huyết học được làm tại khoa Huyết học BV Bạch Mai

- Các xét nghiệm hóa sinh được làm tại khoa Hóa sinh BV Bạch Mai.

- Khí máu động mạch được lấy tại giường và xét nghiệm tại TTCĐ BVBạch Mai bằng máy GEM 3000

- Các phương tiện khác phục vụ cho nghiên cứu: máy đo HA, máy điệntim, máy theo dõi máy truyền dịch, bơm tiêm điện, máy thở

- Máy chụp CT, MRI, máy chụp X quang tại khoa Chẩn đoán hình ảnh

BV Bạch Mai

2.2.4 Tiến hành nghiên cứu

Lựa chọn tất cả BN đủ tiêu chuẩn chẩn đoán ngộ độc cấp methanol theotiêu chuẩn trên Tiến hành nghiên cứu và thu thập số liệu như sau:

- Các thông tin hành chính

+ Họ và tên BN, tuổi, giới, dân tộc, địa chỉ, nghề nghiệp

- Khai thác bệnh sử

+ Lý do vào viện

+ Hoàn cảnh xảy ra ngộ độc: tự tử, uống nhầm, lạm dụng

+ Tang vật: vỏ chai rượu, chai cồn,…

+ Thời điểm uống đến lúc vào viện

+ Thời gian uống đến khi xuất hiện triệu chứng đầu tiên

+ Xử trí trước vào viện: có hay không

+ Chẩn đoán và xử trí tuyến dưới

+ Triệu chứng lâm sàng

- Khai thác tiền sử:

+ Tiến sử nghiện rượu, thời gian nghiện, số lượng uống

+ Tiền sử bệnh: Bệnh gan mật, bệnh thần kinh, tâm thần, bệnh khác

- Các chỉ số lâm sàng khi vào viện và trong quá trình điều trị

Hệ tiêu hóa: Nôn, buồn nôn, đau thượng vị, xuất huyết tiêu hóa

Hệ Tim mạch: Đếm mạch, tần số tim, đo huyết áp, điện tâm đồ.

Thần kinh: Đau đầu, hôn mê, đánh giá ý thức bằng thang điểm

Glasgow, co giật, dãn đồng tử, phản xạ đồng tử

Hô hấp: Nhịp thở, ran ở phổi, theo dõi biến chứng viêm phổi sặc Tiết niệu: Số lượng, màu sắc nước tiểu được theo dõi hàng ngày.

- Các chỉ số cận lâm sàng khi vào viện và trong quá trình điều tri

+ Tổng phân tích tế bào máu: Khi vào viện, theo dõi trước lọc máu, saulọc máu nếu BN có lọc máu, theo dõi trong quá trình điều trị nếu cần thiết

+ Đông máu cơ bản: PT, APTT, INR, Fibrinogem khi vào viện, theodõi trước lọc máu, sau lọc máu nếu BN có lọc máu, theo dõi trong quá trìnhđiều trị nếu cần thiết

+ Sinh hóa máu: Ure, Glucose, Creatinin, điện giải đồ (khi vào viện,trước và sau lọc máu nếu có), Protein, CK, CKMB, Tropnin T, Pro BNP,GGT GOT, GPT được theo dõi hàng ngày cho đến khi BN ra viện

+ Khí máu: pH, HCO3, BE, PO2, PCO2, lactat theo dõi mỗi 3 giờ chođến khi hết toan máu

+ Tổng phân tích nước tiểu

+ Xét nghiệm loại trừ các yếu tố nguy cơ: HBsAg, Anti HCV, HIV.+ Xét nghiệm ethanol máu, methanol máu khi vào viện và khi kết thúclọc máu Ngoài ra để theo dõi điều trị ethanol, ethanol máu được đo sau khibắt đầu dùng 1 giờ và khi kết thúc lọc máu ở 31 bệnh nhân Do nồng độethanol thực tế khá dao động, 30 bệnh nhân chọn vào ở nửa sau của nghiêncứu được lấy mẫu máu xét nghiệm ethanol mỗi 1 giờ

+ Xét nghiệm ALTT máu vào viện và sau lọc máu

- Điều trị

* Các biện pháp hồi sức chung:

Đặt catheter tĩnh mạch trung tâm hồi sức dịch

Đặt NKQ, thở máy khi có chỉ định

Cho bicarbonat khi pH < 7,3 theo dõi đến khi hết toan máu

* Điều trị đặc giải độc đặc hiệu:

Sơ đồ 2.1: Phác đồ điều trị ngộ độc methanol bằng ethanol đường uống

Điều trị bằng ethanol được chỉ định trong các trường hợp sau [26]:

 Nồng độ methanol máu ≥ 20mg/dl hoặc

 Bệnh sử gần đây có uống rượu chứa methanol và có khoảng trống áplực thẩm thấu > 10 mOsm/kgH2O hoặc

 Lâm sàng nghi ngờ ngộ độc methanol và có ít nhất 2 trong các tiêuchuẩn sau:

pH máu động mạch < 7,3

Nồng độ HCO3- < 20mmol/l

Khoảng trống thẩm thấu > 10 mOsm/kg H2O

Rối loạn thị giác

BN có chỉ định dùng ethanol thì đặt sonde dạ dày, dùng ethanol nhỏ giọtsonde dạ dày dung dịch 20% [40]:

Liều nạp 4 ml/kg

Liều duy trì ở người không nghiện rượu 0,5 ml/kg/h

Liều duy trì ở người nghiện rượu 1 ml/kg/h

Liều duy trì khi lọc máu ở người không nghiện rượu 1 ml/kg/h Liều duy trì khi lọc máu ở người nghiện rượu 2 ml/kg/h

Theo dõi nồng độ ethanol, methanol mỗi 1 giờ

Đích cần đạt là nồng độ ethanol máu 100 -150 mg/dl

Ngừng ethanol khi hết toan máu, pH máu về bình thường hoặc methanolmáu < 20mg/dL

- Theo dõi các tác dụng không mong muốn của ethanol

+ Biểu hiện buồn nôn, biểu hiện nôn khi dùng ethanol đường uống.+ Tác dụng trên thần kinh trung ương: theo dõi ý thức của BN trong quátrình dùng ethanol, đối với những bệnh nhân tỉnh, Glasgow vào viện > 12 điểm

+ Tăng enzym transaminase: theo dõi bằng xét nghiệm enzym GOT,GOT hàng ngày

+ Viêm niêm mạc dạ dày: theo dõi các biểu hiện như chướng bụng, đaubụng vung thượng vị và chỉ định nội soi dạ dày nếu nghi ngờ.

+ Xuất huyết tiêu hóa: theo dõi dịch dạ dày, chất nôn, phân

+ Viêm tụy cấp: theo dõi tình trạng chướng bụng, enzym amylase,lipase, cần thiết cho siêu âm ổ bụng và cho chụp CT scanner ổ bụng

+ Hạ natri máu, hạ kali máu: theo dõi bằng xét nghiệm sinh hóa máu+ Hạ đường máu: theo dõi biểu hiện lâm sàng và đường máu mao mạchtại giường

* Lọc máu:

Chỉ định lọc máu trong các trường hợp sau [31]:

Toan chuyển hóa nặng (pH< 7,3) hoặc

Tổn thương thị giác: khám và soi đáy mắt có tổn thương do methanol, hoặc Các dấu hiệu sinh tồn xấu đi ngay cả khi điều trị nội khoa tích cực hoặc Suy thận, hoặc

Rối loạn điện giải không đáp ứng với điều trị nội hoặc

Methanol máu ≥50 mg/dl

* Dùng acid folic liều 1mg/kg.

2.2.5 Các biến số nghiên cứu

* Một số đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng của BN nghiên cứu:

- Đặc điểm chung về tuổi, giới, nghề nghiệp, địa chỉ.

+ Địa chỉ chia thành các nhóm: Hà Nội, Vĩnh Phúc, Hải Dương, vàcác địa phương khác

+ Tuổi chia thành các nhóm tuổi theo IPCS: 10 – 19, 20 – 29, 30 – 39,

40 – 49, 50 – 59, >60 tuổi

+ Giới: nam, nữ

+ Nghề nghiệp: Làm ruộng, học sinh, sinh viên, công nhân, hànhchính, đối tượng không nghề nghiệp, nghề nghiệp khác