ĐẶC điểm mô BỆNH học SARCOM XƯƠNG TRƯỚC và SAU điều TRỊ hóa CHẤT TIỀN PHẪU

Vì những lý do trên chúng tôi tiến hành nghiên cứu đề tài: “Đặc điểm mô bệnh học sarcom xương trước và sau điều trị hóa chất tiền phẫu” với... Tạo cốt bào thường thấy ở những vị trí có s

MDM2 Mouse double minute 2

MRI Magnetic resonance imagingPET Positron-emission tomographyWHO World Health Organization

MỤC LỤC

1.1 Dịch tễ học ung thư xương nguyên phát 3

1.1.1 Trên thế giới 3

1.1.2 Tại Việt Nam 3

1.2 Đặc điểm mô học của mô xương 3

1.2.1 Chất nền xương 3

1.2.2 Tế bào xương 4

1.2.3 Màng xương 5

1.2.4 Tủy xương 5

1.2.5 Phân loại xương 6

1.3 Cơ chế bệnh sinh của sarcoma xương nguyên phát 7

1.4 Triệu chứng của ung thư xương nguyên phát 8

1.4.1 Triệu chứng lâm sàng 8

1.4.2 Một số phương pháp chẩn đoán 9

1.4.3 Chẩn đoán tế bào học qua chọc hút tế bào bằng kim nhỏ và sinh thiết 11

1.5 Chẩn đoán mô bệnh học sarcom xương 12

1.6 Các phương pháp điều trị sarcom xương 21

1.6.1 Điều trị phẫu thuật 21

1.6.2 Điều trị hóa chất 22

1.6.3 Điều trị xạ trị 25

1.7 Đánh giá đáp ứng hóa chất của ung thư xương 25

1.7.1 Đánh giá đáp ứng hóa chất của ung thư xương trên lâm sàng và chẩn đoán hình ảnh 25

1.7.2 Đánh giá đáp ứng hóa chất của ung thư xương trên lâm sàng và chẩn đoán hình ảnh 26

Chương 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 28

2.1 Đối tượng nghiên cứu 28

2.1.1 Tiêu chuẩn lựa chọn 28

2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ 28

2.2.2 Mẫu và phương pháp chọn mẫu 28

2.2.3 Phương tiện nghiên cứu 29

2.2.4 Các bước tiến hành nghiên cứu và chỉ số nghiên cứu 29

2.2.5 Sơ đồ nghiên cứu 33

2.2.6 Xử lý số liệu 34

2.2.7 Đạo đức nghiên cứu 34

Chương 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 35

3.1 Một số đặc điểm dịch tễ, lâm sàng và X quang 35

3.1.1 Tuổi bệnh nhân 35

3.1.2 Giới tính 36

3.1.3 Thời gian xuất hiện bệnh đến lúc được chẩn đoán 36

3.1.4 Các triệu chứng lâm sàng đầu tiên 37

3.1.5 Các vị trí xương bị tổn thương 37

3.1.6 Hình ảnh trên phim X quang lúc chẩn đoán 38

3.1.7 So sánh hình ảnh X quang trước và sau điều trị 38

3.2 Hình ảnh mô bệnh học sarcom xương trước và sau hóa trị 39

3.2.1 Các loại mô bệnh học sarcom xương 39

3.2.2 Phân độ mô học trên mô bệnh học 40

3.2.3 Đối chiếu hình ảnh mô bệnh học và vị trí u 41

3.2.4 Đối chiếu hình ảnh mô bệnh học và X quang 43

3.2.5 Đối chiếu hình ảnh mô bệnh học và nhóm tuổi 44

3.2.6 Một số hình ảnh mô bệnh học sau điều trị hóa chất tiền phẫu 45

3.2.7 Tính chất đa hình thái tế bào trên mô bệnh học sau điều trị hóa chất tiền phẫu 45

3.3 Đối chiếu mức độ hoại tử sau điều tri với một số đặc điểm lâm sàng và mô bệnh học 46

3.3.1 Đánh giá mức độ hoại tử u trên mô bệnh học theo Huvos 46

3.3.2 Đối chiếu mức độ hoại tử với nhóm tuổi 47

3.3.4 Đối chiếu mức độ hoại tử với giới 48

3.3.7 Đối chiếu mức độ hoại tử và loại mô bệnh học 51

3.3.8 Đối chiếu độ mô học và mức độ đáp ứng với hóa chất 52

Chương 4: BÀN LUẬN 53

4.1 Một số đặc điểm dịch tễ, lâm sàng và X quang 53

4.1.1 Tuổi và giới 53

4.1.2 Lâm sàng 54

4.1.3 Vị trí tổn thương xương và hình ảnh X quang 55

4.2 Hình ảnh mô bệnh học sarcom xương trước và sau hóa trị 56

4.2.1 Các loại mô bệnh học sarcom xương 56

4.3 Đối chiếu mức độ hoại tử sau điều trị với một số đặc điểm lâm sàng và mô bệnh học 58

4.3.1 Đánh giá mức độ hoại tử u trên mô bệnh học theo Huvos 58

4.3.2 Đối chiếu mức độ hoại tử với nhóm tuổi 58

4.3.3 Đối chiếu mức độ hoại tử với giới 59

4.3.5 Đối chiếu mức độ hoại tử với hình ảnh X quang sau điều trị 59

4.3.6 Đối chiếu mức độ hoại tử và vị trí u 59

4.3.7 Đối chiếu mức độ hoại tử và loại mô bệnh học 59

4.3.8 Đối chiếu độ mô học và mức độ đáp ứng với hóa chất 60

KẾT LUẬN 61

KIẾN NGHỊ 63 TÀI LIỆU THAM KHẢO

PHỤ LỤC

Bảng 3.1 Tuổi 35

Bảng 3.2 Giới tính 36

Bảng 3.3 Thời gian xuất hiện bệnh đến lúc được chẩn đoán 36

Bảng 3.4 Các triệu chứng lâm sàng đầu tiên 37

Bảng 3.5 Các vị trí xương bị tổn thương 37

Bảng 3.6 Hình ảnh trên phim X quang lúc chẩn đoán 38

Bảng 3.7 So sánh hình ảnh X quang trước và sau điều trị 38

Bảng 3.8 Hình ảnh mô bệnh học sarcom xương 39

Bảng 3.9 Các độ mô học trên mô bệnh học 40

Bảng 3.10 Đối chiếu hình ảnh mô bệnh học và vị trí u 41

Bảng 3.11 Đối chiếu hình ảnh mô bệnh học và X quang 43

Bảng 3.12 Đối chiếu hình ảnh mô bệnh học và nhóm tuổi 44

Bảng 3.13 Một số hình ảnh mô bệnh học sau điều trị hóa chất tiền phẫu .45 Bảng 3.14 Tính chất đa hình thái tế bào trên mô bệnh học sau điều trị hóa chất tiền phẫu 45

Bảng 3.15 Đánh giá mức độ hoại tử u trên mô bệnh học theo Huvos 46

Bảng 3.16 Đối chiếu mức độ hoại tử với nhóm tuổi 47

Bảng 3.17 Đối chiếu mức độ hoại tử với giới 48

Bảng 3.18 Đối chiếu mức độ hoại tử với hình ảnh X quang sau điều trị 49

Bảng 3.19 Đối chiếu mức độ hoại tử và vị trí u 50

Bảng 3.20 Đối chiếu mức độ hoại tử và loại mô bệnh học 51

Bảng 3.21 Đối chiếu độ mô học và mức độ đáp ứng với hóa chất 52

Bảng 4.1 So sánh các xương tổn thương 55

Biểu đồ 3.1 Phân bố nhóm tuổi 35

Biểu đồ 3.2 Giới tính 36

Biểu đồ 3.3 So sánh hình ảnh X quang trước và sau điều trị 39

Biểu đồ 3.4 Hình ảnh mô bệnh học sarcom xương 40

Biểu đồ 3.5 Các độ mô học trên mô bệnh học 40

Biểu đồ 3.6 Đối chiếu hình ảnh mô bệnh học và vị trí u 42

Biểu đồ 3.7 Tính chất đa hình thái tế bào trên mô bệnh học sau điều trị hóa chất tiền phẫu 46

Biểu đồ 3.8 Đối chiếu mức độ hoại tử với giới 48

Biểu đồ 3.9 Đối chiếu mức độ hoại tử với hình ảnh X quang sau điều trị 49

ĐẶT VẤN ĐỀ

Bệnh sarcom xương (Osteosarcoma) là một ung thư hiếm gặp, chiếm0,2% ung thư nói chung và 54,8 đến 60% u nguyên phát của xương [1] U cónguồn gốc từ những tế bào tạo xương, thường gặp nhất ở độ tuổi vị thành niên

và người cao tuổi (>60 tuổi) [1],[2],[3],[4]

Theo thống kê của WHO vào năm 2012 trên toàn thế giới có 14,1 triệutrường hợp ung thư mắc mới, 8,2 triệu người chết vì ung thư và 32,6 triệungười đang sống có u ác tính (trong vòng 5 năm sau khi chẩn đoán) [1]

Theo công bố của hiệp hội ung thư Hoa Kỳ, mỗi năm có khoảng 1000trường hợp mới mắc sarcom xương được chẩn đoán, gần một nửa (khoảng 450trường hợp) là trẻ em và người lớn trẻ trong độ tuổi 10-30 (chiếm 4.5%) [5]

Tại Việt Nam, ung thư xương nguyên phát có tỷ lệ mắc là 1,7/100000,đứng hàng thứ 16 và chiếm 1,6% trong tổng số ung thư nói chung ở cả 2 giới,riêng sarcom xương có tỷ lệ 5% trong tổng số các ung thư trẻ em [6],[7]

Theo thống kê tại bệnh viện K, tỷ lệ mắc ung thư nói chung ngày càngtăng và trẻ hóa, sarcom xương không phải ngoại lệ Năm 2014, có 40 bệnhnhân sarcom xương được phát hiện và phẫu thuật, riêng 6 tháng đầu năm

2018 đã ghi nhận có 40 ca [8]

Chẩn đoán bệnh sarcom xương cần có sự phối kết hợp đa chuyên khoa:lâm sàng, chẩn đoán hình ảnh và mô bệnh học trong đó kết quả chẩn đoán môbệnh học có ý nghĩa quyết định Theo phác đồ chuẩn, điều trị sarcom xươngthường đa phương thức là hóa trị kết hợp với phẫu trị, trong đó hóa trị tiềnphẫu đóng vai trò quan trọng [9] Hóa trị liệu tiền phẫu trong điều trị ung thưxương được áp dụng đầu tiên tại trung tâm ung thư Memorial SloanKettering Hiện nay, việc áp dụng phác đồ này trong điều trị sarcom xương độcao kinh điển có tác dụng đáng kể cụ thể : tỷ lệ sống tăng từ 20% tới 70- 80%

hầu hết không phát hiện di căn xa trên lâm sàng [10],[11],[12],[13],[14],[15].Cho tới nay, phương pháp này vẫn có ý nghĩa trong bảo tồn chi và kéo dàithời gian sống đối với bệnh nhân có u ác tính xương nói chung, sarcom xươngnói riêng

Tại Việt Nam, từ trước tới những năm đầu thập kỷ 21, chỉ định cắt cụtchi là lựa chọn hàng đầu đối với các sarcom xương Những năm gần đây dohiểu biết và những tiến bộ về hóa trị đã giúp cải thiện chất lượng sống, tỷ lệcắt cụt giảm đáng kể Hóa trị liệu các khối u xương có sinh thiết làm mô bệnhhọc có tính chất quyết định chiến lược điều trị: Nếu đáp ứng tốt sẽ điều trị bảotồn, nếu không đáp ứng sẽ chỉ định phẫu thuật cắt cụt chi

Vì những lý do trên chúng tôi tiến hành nghiên cứu đề tài: “Đặc điểm

mô bệnh học sarcom xương trước và sau điều trị hóa chất tiền phẫu” với

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU

1.1 Dịch tễ học ung thư xương nguyên phát

1.1.2 Tại Việt Nam

Hiện vẫn chưa có thống kê chính xác về số ca mới mắc sarcom xươnghàng năm Theo các nghiên cứu trong nước về sarcom xương độ tuổi hay gặpnhất là 11- 20, chủ yếu nam giới [16],[17],[18],[19]

1.2 Đặc điểm mô học của mô xương [20]

Mô xương gồm 3 thành phần: Chất căn bản xương, sợi liên kết, tế bào

1.2.1 Chất nền xương (chất gian bào xương)

Chất nền xương bao gồm chất căn bản xương và các sợi liên kết vùitrong chất căn bản Dưới KHVQH, chất căn bản xương mịn, không có cấutrúc, ưa a xít, tạo thành các lá xương gắn với nhau Vùi trong chất căn bản lànhững sợi collagen và những hốc nhỏ gọi là ổ xương, các ổ xương được nốithông với nhau bởi những ống nhỏ gọi là vi quản xương

Chất nền xương được cấu tạo bởi thành phần vô cơ chiếm 70-75%trọng lượng khô, trong đó chủ yếu là muối can xi và phốt pho dưới dạng tinhthể hydroxyapatit Thành phần hữu cơ chiếm 20-30% trọng lượng khô gồm :Collagen chiếm 90-95 % ở dạng sợi, bó sợi hoặc phân tán, chủ yếu là collagentíp I và Glycosaminoglycans (Chrondroitin sulfate, keratin sulfate) kết hợpvới các protein, ngoài ra còn một số glycoprotein đặc hiệu như: Sialoprotein,

osteocalcin liên kết mạnh với ion calci (có vai trò trong việc lắng đọng can xicủa chất căn bản xương).

Mỗi tạo cốt bào chứa một nhân lớn, hình cầu bào tương ưa ba-zơ vàchứa nhiều lưới nội bào hạt, nhiều ty thể, bộ Golgi phát triển, hạt vùiGlycogen, enzyme phosphatase kiềm, chúng tham gia làm lắng đọng calcichất căn bản xương Tạo cốt bào thường thấy ở những vị trí có sự tạo xương.Tạo cốt bào tổng hợp thành phần hữu cơ của chất căn bản xương, gián tiếptham gia làm lắng đọng muối calci trên chất căn bản vừa được tạo thành và tựvùi mình trong chất căn bản đó để trở thành tế bào xương

1.2.2.2 Tế bào xương (cốt bào)

Cốt bào là những tế bào xương nằm trong các ổ xương bao quanh làchất căn bản xương Cốt bào là những tế bào hình sao có nhiều nhánh bàotương dài nối với nhau Thân tế bào nằm trong các ổ xương, các nhánh bàotương nằm trong các vi quản xương Các vi quản xương nối thông các ổxương với nhau, là con đường vận chuyển chất dinh dưỡng và oxy cho các tếbào xương Nhân tế bào hình trứng bào tương chứa nhiều ri-bô-xôm, lưới nộibào hạt, bộ golgi, hạt glycogen

Các cốt bào không có khả năng phân chia nhưng có vai trò trong việcduy trì chất nền xương Sự chết của tế bào xương dẫn đến sự kém hấp thụchất nền xương quanh ổ xương

1.2.2.3 Hủy cốt bào

Hủy cốt bào là những tế bào có kích thước lớn, nhiều nhân, xuất hiện ởnhững vùng xương hoặc sụn đang trong giai đoạn phá hủy hoặc phía đối diệnvới tế bào tạo xương Nhân thường hình cầu, bào tương ưa axit và chứa nhiềutiêu thể (ly-sô-sôm), nhiều không bào, ty thể và bộ golgi phát triển Tạo cốtbào xuất hiện tại vùng sụn hoặc xương đang bị phá hủy, bề mặt tế bào cónhiều vi nhung mao ăn sâu vào chất căn bản xương

Hủy cốt bào có khả năng làm tiêu xương hoặc sụn Hủy cốt bào chế tiết

a xít, enzyme collagenase và một số enzyme ly giải protein khác để tiêu hủychất căn bản xương và giải phóng các muối khoáng

1.2.3 Màng xương

Màng xương là một màng liên kết bao bọc mặt ngoài xương, gồm 2lớp Lớp ngoài được tạo bởi những bó sợi collagen, ít sợi chun, tế bào sợi vàchứa nhiều mạch Lớp trong dán sát vào xương, lớp này được cấu tạo bởinhững sợi collagen hình cung xâm nhập vào chất nền xương, liên kết màngxương với xương gọi là sợi Sharpey và những tế bào sợi, tiền tạo cốt bào làtiền thân của tạo cốt bào Lớp trong của màng xương được gọi là lớp tạoxương

1.2.4 Tủy xương

Tủy xương là mô liên kết nằm giữa các bè, lá xương của xương xốp vàtrong ống tủy thân xương dài Tủy xương có bốn loại tế bào gồm tủy tạo cốt,tủy tạo huyết, tủy mỡ và tủy xơ

Tủy tạo cốt hay tủy tạo xương Tủy tạo cốt là mô liên kết có những tiềntạo cốt bào, tạo cốt bào, hủy cốt bào đảm nhiệm việc tạo xương mới và pháhủy xương Tủy tạo huyết là mô lưới có nhiều mao mạch kiểu xoang, nằm xen

kẽ trong hốc tủy của đầu các xương dài và xương dẹt Trong các lỗ lưới của

mô võng là các tế bào đầu dòng : hồng cầu, bạch cầu đa nhân, nguyên mẫu

tiểu cầu (tế bào nhân khổng lồ nhiều nhân), bạch cầu đơn nhân Tủy mỡ cómàu vàng, được cấu tạo bởi những tế bào mỡ xen lẫn với các đại thực bào, tếbào trung mô kém biệt hóa, tế bào lưới Tủy xơ màu xám, được cấu tạo chủyếu bởi các tế bào sợi và các sợi collagen.

1.2.5 Phân loại xương

1.2.5.1 Căn cứ vào nguồn gốc tạo xương, xương được chia làm 2 loại Xương

cốt mạc là xương do màng xương tạo ra Xương Havers là xương do tủy tạocốt tạo ra, gồm xương Havers đặc và xương Havers xốp

Xương cốt mạc:

Tế bào thuộc lớp trong màng xương sinh sản và biệt hóa tạo thành cáctạo cốt bào, tạo cốt bào tổng hợp và chế tiết chất căn bản xương rồi tự vùimình trong chất căn bản xương đã nhiễm can xi và lá xương cốt mạc được tạothành Các lá xương cốt mạc nằm sát nhau và được tạo thành từ trong ra ngoàilàm cho xương phát triển theo chiều ngang

Xương Havers đặc:

Xương Havers đặc là loại xương rất cứng rắn và là loại chủ yếu cấu tạonên thân của xương dài Ở thân xương dài, các lá xương được tạo từ tủyxương tạo thành những cấu trúc đặc biệt được gọi là hệ thống Havers, là đơn

vị cấu tạo của xương Havers

Mỗi hệ thống Havers là một khối hình trụ được tạo thành bởi những láxương xếp đồng tâm (10 -15 lá xương) quây quanh một ống nhỏ ở giữa gọi làống Havers Vùi trong chất gian bào của các lá xương hoặc xen vào giữa các láxương là những ổ xương chứa thân tế bào xương và những vi quản xương chứacác nhánh bào tương của tế bào xương Các ống Havers nối thông với nhau bởinhững ống xiên (ống Volkman), trong ống Havers có mạch máu và mô liên kết.Nằm xen giữa các hệ thống Havers là một phần của các lá xương (Hệ thốngtrung gian), di tích còn sót lại của các hệ thống Havers và cốt mạch được tạo ratrước khi bị thay thế trong quá trình hình thành và phát triển xương

Xương Havers xốp:

Là loại xương cấu tạo nên đầu các xương dài, xương dẹt và xươngngắn Xương Havers xốp được cấu tạo bởi các vách hay lá xương, xen giữacác vách xương là những hốc lớn chứa tủy xương gọi là hốc tủy Mỗi váchxương được tạo thành bởi một vài lá xương Vùi trong chất gian bào của váchxương là các ổ xương chứa tế bào xương

1.2.5.2 Xếp loại theo giải phẫu: gồm ba loại xương là xương dài, xương ngắn

và xương dẹt

Xương dài được cấu tạo bởi xương đặc Các xương này gồm ba lớp.Lớp ngoài mỏng (hệ thống cơ bản ngoài) là xương cốt mạc Lớp giữa dày

là xương Havers đặc Lớp trong mỏng (hệ thống cơ bản trong) là xương đặc

Phía ngoài thân xương được bao bọc bởi màng xương, giữa thân xương

là một ống chứa tủy xương gọi là ống tủy Đầu xương gồm hai lớp Lớp ngoàimỏng được cấu tạo bởi xương cốt mạc, trừ diện khớp Lớp giữa là xươngHavers xốp Phía ngoài đầu xương được bao bọc bởi màng xương

Xương ngắn: Cấu tạo tương tự đầu xương dài

Xương dẹt như xương vòm sọ, xương chậu… gồm 3 lớp Lớp ngoài vàlớp trong là xương kết mạc, lớp giữa là xương Havers xốp Mặt ngoài củaxương vòm sọ được phủ bởi màng xương, mặt trong được phủ bởi màng liênkết (màng cứng)

1.3 Cơ chế bệnh sinh của sarcoma xương nguyên phát

Theo hiệp hội ung thư Hoa Kỳ sarcom xương ở trẻ em và thanh thiếuniên thường khác với người trưởng thành Ở trẻ em cơ chế bệnh sinh là kếtquả của sự thay đổi DNA trong các tế bào diễn ra rất sớm thậm chí trong bàothai, không liên quan đến lối sống hoặc môi trường [5]

Sarcom xương có thể phối hợp với u nguyên bào võng mạc Hội chứng

Li – Fraumeni, Rothmund- Thomson được biết đến dưới thuật ngữ: sarcom

xương có tính chất gia đình thường gặp trên những bệnh nhân có đột biến gensinh dưỡng gây ra u nguyên bào võng mạc Những thành viên mắc bệnh tronggia đình mang dòng tế bào mầm ức chế một trong các alen của gen RB1 Vaitrò đột biến gen TP53 đối với sự phát triển của sarcom xương thể hiện mốiliên quan giữa bệnh với hội chứng Li – Fraumeni, một hội chứng đặc trưngbởi những đột biến của dòng tế bào mầm TP53 [20],[21] Các tác giả trên thếgiới đều ghi nhận tần suất xuất hiện sarcom xương thường cao hơn trongnhững gia đình có hội chứng Rothmund – Thomson Các nghiên cứu cho thấyđột biến RECQL14 xuất hiện trên 2/3 bệnh nhân có hội chứng Rothmund-Thomson [23].

Đối với người trưởng thành Sarcom xương có liên quan với một số bệnh

lý xương như bệnh Paget xương hoặc sau xạ trị (vì lý do khác), nhồi máuxương, viêm tủy xương mạn tính và một số u xương lành tính khác được coi lànhững tổn thương hay yếu tố thuận lợi tạo ung thư xương [24],[24]

1.4 Triệu chứng của ung thư xương nguyên phát

U có thể gặp ở mọi vị trí, tuy nhiên các vị trí hay gặp gồm: xương dài(hành xương), đầu trên xương chày và đầu trên và dưới xương đùi (gần khớpgối), đầu trên xương cánh tay…Với xương dẹt: thường gặp u ở xương chậu vàxương bả vai U có thể hình thoi hoặc hình cầu, cứng chắc, ranh giới rõ, da

trên u có thể nóng hơn vùng lân cận Teo cơ hoặc sưng nề hoặc biến dạng lànhững triệu chứng gợi ý một u xương [2],[9],[16].

1.4.2 Một số phương pháp chẩn đoán

Xquang: Chụp Xquang thường quy là xét nghiệm cận lâm sàng, đơn

giản, rẻ, bước đầu cho phép chẩn đoán có hay không u xương Chẩn đoánhình ảnh thường quy cho phép xác định u dạng tạo xương, tiêu xương hoặchỗn hợp

Hình 1.1: Chụp X quang xương đùi sarcom xương: hình ảnh tam giác Codman điển hình (mũi tên) do chất dạng xương khoáng hóa trong các mô

mềm nằm sát xương [27].

Kết hợp với lâm sàng và các xét nghiệm cận lâm sàng khác [2]

Chụp cắt lớp và cộng hưởng từ: rất có giá trị trong chẩn đoán đặc biệtcác u nhỏ, sâu như xương bả vai, xương chậu, cột sống…và đánh giá được uxâm nhập vỏ hay không điều XQ thường quy không giải quyết được Tuynhiên, chụp MRI cũng có hạn chế nhất định trong chẩn đoán u xương vì vỏ

xương không chứa proton vì vậy không có tín hiệu, chụp cộng hưởng từ lại tỏ

ra rất hữu hiệu trong việc đánh giá sự xâm lấn khối u ra phần mềm và dọc ốngtủy Sự phối hợp 2 phương pháp MRI và CT là cần thiết giúp các nhà lâmsàng có cái nhìn toàn cảnh từ đó đưa chiến lược điều trị thích hợp [27],[28],[29]

Hình 1.2: MRI T1 Lưu ý cường độ tín hiệu bất thường trong tủy xương và khối mô mềm (mũi tên màu đen) Mở rộng khối u sớm được thể hiện bên

ngoài mảng tăng trưởng vào chỗ nối (mũi tên trắng) [26].

Xạ hình xương: Là phương pháp có độ nhạy cao nhưng không đặc hiệutrong chẩn đoán u xương Phương pháp này rất hữu ích để xác định những vitổn thương vệ tinh như: tổn thương nhảy cóc, di căn xa, bệnh lý thể nhiềuxương và tái phát u sau mổ Do vậy xạ hình xương cũng có giá trị trong xếploại giai đoạn các ung thư xương [30],[31]

PET scanning: Sử dụng chất FDG tiêm tĩnh mạch và ghi lại hình ảnhchuyển hóa của u xương bằng PET scanning dựa trên cơ chế sự hấp thụ củaFDG trong u thường cao hơn trong mô bình thường và mức độ hấp thụ liênquan đến độ mô học của u Ngoài ra PET scanning giúp phát hiện tái phát usau điều trị tốt hơn CT và MRI [32].

1.4.3 Chẩn đoán tế bào học qua chọc hút tế bào bằng kim nhỏ và sinh thiết

1.4.3.1 Chẩn đoán tế bào học qua chọc hút tế bào bằng kim nhỏ (FNA): được

dùng rộng rãi ở Việt nam và trên thế giới Bệnh phẩm thu được ngoài chẩnđoán tế bào học, mô bệnh học còn có thể sử dụng để làm các xét nghiệm khácnhư hóa mô miễn dịch tế bào, phân tích về nhiễm sắc thể Chẩn đoán tế bàohọc chọc hút kim nhỏ có hạn chế do số lượng tế bào ít, rải rác nhiều khi chỉ cótính chất định tính hoặc gợi ý Chẩn đoán tế bào học chọc hút kim nhỏ thườngđược chỉ định trong các trường hợp tái phát sau điều trị khi đã có dấu hiệu chỉđiểm, gợi ý trên lâm sàng và cận lâm sàng đặc biệt là CĐHA Các nghiên cứuchỉ ra rằng xét nghiệm tế bào học có độ chính xác chỉ đạt 55- 89.5% và dươngtính giả khoảng khoảng 5% Tuy nhiên, phương pháp này vẫn có ưu điểmnhất định đơn giản, giá rẻ, dễ thực hiện và vẫn được coi là xét nghiệm đầu taytại các cơ sở khám chữa bệnh tuyến tỉnh, khu vực [32],[33]

1.4.3.2 Sinh thiết kim: có thể được coi là 1 thủ thuật, khác với chọc hút kim

nhỏ, sau gây tê người ta dùng Trocart chọc vào u, bệnh phẩm có đường kính2- 3 mm Phương pháp này đặc biệt hữu ích với các u rõ trên CĐHA, u ở sâu(cột sống, xương chậu…) Chẩn đoán mô bệnh học sẽ dễ dàng và chính xáchơn do kích thước bệnh phẩm lớn, một ưu điểm khác là đơn giản hơn sinhthiết mở, ít reo rắc tế bào u và thường được chỉ định trong phẫu thuật bảo tồn

Độ chính xác của phương pháp này khoảng 85 – 87% và không có dương tínhgiả [1],[34]

1.4.3.3 Sinh thiết mở

Sinh thiết mở là phương pháp can thiệp hạn chế : dùng dao rạch da trên

u lấy u, đường rạch da cần phải gần u hạn chế làm tổn thương da – cơ nếu có

dự định phẫu thuật bảo tồn chi Hướng rạch da theo chiều dọc của chi nếu u ởxương dài, theo chiều thớ cơ lớn nhất dưới da nếu u ở xương dẹt Không bóctách cơ tránh tụ máu và lan tràn tế bào ung thư Phải cầm máu thật kỹ, có thểdẫn lưu nhỏ khi đóng da

Bệnh phẩm đạt yêu cầu bao gồm các tiêu chí sau : kích thước tối thiểu

> 1 cm đường kính, tươi, có u và mô lành Không có quá nhiều tổ chức hoại

tử, chảy máu hoặc toàn mô lành phản ứng Nếu u dạng nang, thể tiêu xương,bệnh phẩm cần có cả rìa u và thành phần trong ổ tiêu xương Cố định ngaysau sinh thiết gửi làm xét nghiệm mô bệnh học kèm phim Xquang

Sinh thiết mở có nhiều ưu điểm: chính xác, đủ lớn giúp chẩn đoán,phân loại và xếp độ ác tính mô bệnh học và các kỹ thuật khác (hóa mô miễndịch, PCR…) Kết quả mô bệnh học có ý nghĩa quyết định trong điều trị : cắtchi hay điều trị bảo tồn, phạm vi phẫu thuật và các phương pháp điều trị bổsụng… Hạn chế của phương pháp này là đường rạch khá rộng rất dễ nhiễmtrùng gây khó khăn đặc biệt với phẫu trị Vì vậy sinh thiết mở được coi như 1cuộc phẫu thuật cần tuân thủ nguyên tắc vô trùng và người thực hiện cần cókiến thức nhất định về phẫu thuật xương

Hiện nay tại bệnh viện K sinh thiết mở các u xương được thực hiệnthường quy

1.5 Chẩn đoán mô bệnh học sarcom xương

Đa số các u xương và sarcom xương có thể chẩn đoán trên tiêu bảnchuẩn nhuộm 2 màu HE Nhuộm HMMD được chỉ định trong 1 số trườnghợp khó hoặc cần phân biệt với một số bệnh lý khác

Phân loại các u xương theo Tổ chức Y tế Thế giới (WHO) năm 2013 [17]

U sụn không điển hình/sarcom sụn độ I 9222/1

Trung gian (hiếm khi di căn)

Trung gian (tiến triển tại chỗ)

Ác tính

Sarcom xương nguyên bào sụn 9181/3

Sarcom xương nguyên bào xương 9180/3

Sarcom xương tế bào nhỏ 9185/3

CÁC U XƠ

Trung gian (tiến triển tại chỗ)

Ác tính

CÁC U MÔ BÀO XƠ

U mô bào xơ lành tính/ u xơ không xương hóa 8830/0

CÁC U TẠO MÁU

Ác tính

U lympho non-Hodgkin nguyên phát của xương 9591/3

CÁC U GIÀU TẾ BÀO KHỔNG LỒ HỦY XƯƠNG

Lành tính

Tổn thương tế bào khổng lồ của các xương nhỏ

Trung gian (tiến triển tại chỗ, hiếm khi di căn)

Loạn sản xơ xương

Harmartom sụn trung mô

Sarcom đa hình độ cao không biệt hóa của

xương

8830/3

Sarcom xương thông thường là típ hay gặp nhất

XQuang: Hình ảnh hỗn hợp tạo xương và tiêu xương, tam giác Codman(có phản ứng màng xương)

Vi thể: U có nhiều hình thái Mật độ tế bào cao Các tế bào u bất thục sản

rõ, kích thước và hình thái không đều, nhân tăng sắc, hạt nhân lớn (dạng biểu

mô, dạng tương bào, tế bào tròn, nhỏ…) Tiêu chuẩn quan trọng nhất giúp

chẩn đoán là các vùng xương tân sản, giúp phân biệt với các dạng sarcomkhác: cấu trúc dạng xương (không phải bè xương), xung quanh không có viền

tế bào tạo xương Sarcom xương thông thường được chia thành các dưới típvới những hình thái đặc trưng như:

Sarcom xương nguyên bào xương

Sarcom xương nguyên bào sợi

Sarcom xương nguyên bào sụn

Các biến thể: thể giàu tế bào khổng lồ, giống u nguyên bào xương,dạng biểu mô, típ tế bào sáng

Sarcom xương nội tủy độ thấp: Vị trí cổ xương đùi và xương chày hay

gặp nhất

XQuang: Nền cản quang, thường không có phản ứng màng xương

Vi thể: trên nền nguyên bào xơ, tế bào ít biến đổi, có cấu trúc dạngxương không có viền tế bào tạo xương Tế bào u trong nguyên bào xơ sarcomxương nội tủy độ thấp dương tính với kháng thể MDM2 và CDK4, trong khicác tổn thương xơ lành tính âm tính

Sarcom xương típ giãn mạch là sarcom xương nội tủy độ ác tính cao.

Thường gặp ở cổ xương đùi

XQuang: Hình ảnh tiêu xương, tam giác Codman, phá hủy vỏ xương,không thấy khoáng hóa trên XQuang

Vi thể: Đặc trưng của u là nhiều khoang rộng chứa đầy hồng cầu ngăncách nhau bởi vách dày, mỏng không đều Tế bào u trong vách kích thước lớn,

đa hình, nhân tăng sắc rõ, nhiều nhân chia không điển hình Hiếm có chấtdạng xương Xương lành cạnh u có hình ảnh u gặm nhấm phá hủy

Sarcom xương típ tế bào nhỏ thuộc độ ác tính cao, tế bào u hình tròn,

hoặc ovan, chất nhiễm sắc thay đổi từ mịn đến thô, tỷ lệ chân chia cao U tạoxương đa dạng, nếu gặp hình ảnh tạo xương dạng đăng ten cần phân biệt vớihình ảnh lắng đọng tơ huyết giữa các tế bào trong sarcom Ewing

Sarcom xương vỏ ngoài (Sarcom xương cận vỏ) thuộc loại ác tính độ

thấp, phát triển từ bề mặt của xương

XQuang: không có phản ứng màng xương

Vi thể: U gồm các tế bào hình thoi, mật độ tế bào thấp, hình thái đều ítbiến đổi Không có hoặc rất ít nguyên bào xương bao quanh các bè xương Cóthể gặp tế bào u bất thường là dấu hiệu tiến triển thành sarcom độ cao Tổnthương này thường gặp trong tổn thương thứ phát U có thể có vùng giàu tếbào sụn và mũ sụn Mũ sụn có tế bào bất thường nhẹ và không xếp dạng “cột”như trong u xương sụn 2 dấu ấn miễn dịch MDM2 và CDK4 có thể giúpphân biệt sarcom sụn típ vỏ ngoài với những tổn thương xơ – xương khác.

Sarcom xương vỏ xương (sarcom xương nguyên bào sụn cận vỏ) là u có

độ ác tính trung gian xuất phát từ bề mặt của xương

XQuang: Có phản ứng màng xương (hình ảnh cỏ cháy, mặt trời), xoangtủy không bị xâm lấn hiếm khi xâm nhập tủy xương, u thường có đế rộng

Vi thể: Thành phần sụn trong u nhiều, đôi khi có mô đệm nhày Nhữngvùng sinh xương có hình ảnh một sarcom xương độ ác tính trung gian xenlẫn những vùng dạng sụn: Các tế bào hình thoi trên nền chất dạng xương.Đôi khi có những vùng nguyên bào xơ giống sarcom xương nguyên bào xơ.Nếu u có thành phần sarcom xương típ thông thường thì diện tích của phầnnày không nhiều

Sarcom xương típ bề mặt độ cao là một u tạo xương ác tính độ cao,

xuất phát từ bề mặt của xương Phần lớn u nằm ở phía ngoài xương

U bào mòn xương và xâm nhập nhiều vào trong mô mềm cạnh xươngtạo khối chia thùy ranh giới Hình thái mô bệnh học của sarcom xương bề mặt

độ cao giống sarcom xương típ thông thường: u có mật độ tế bào cao, cấu trúclộn xộn gồm các tế bào hình thoi nhân lớn, bào tương hẹp, nhân đa hình,nhiều nhân chia Chẩn đoán hình ảnh khá điển hình giúp phân biệt 2 u nêutrên Tiên lượng và điều trị cũng khác nhau, sarcom xương típ bề mặt đô caokhông đáp ứng nhiều với hóa trị vì vậy hóa trị tiền phẫu không có ý nghĩa vàcũng không phải là yếu tố tiên lượng đối với sarcom xương típ bề mặt độ cao

1.6 Các phương pháp điều trị sarcom xương

1.6.1 Điều trị phẫu thuật

Phẫu thuật vẫn là phương pháp cơ bản nhằm loại bỏ u, ngăn chặn táiphát tại chỗ vì vậy cần cắt bỏ u và mô mềm quanh u tối đa

Lựa chọn phương pháp phẫu thuật dựa vào một số tiêu chí : vị trí u, kíchthước hoặc mức độ xâm lấn ngoài tủy, có hay không di căn xa… [12],[35],[36] Chỉ định phẫu thuật cắt u vẫn được áp dụng trong trường hợp u đáp ứngtốt với hóa chất, tỷ lệ sống thêm tăng từ 2 đến 3 lần so với hóa trị đơn thuần [37],[38],[39],[40]

Có hai phương pháp phẫu thuật chính với sarcom xương là cắt cụt, tháokhớp và bảo tổn chi.

Chỉ định cắt cụt, tháo khớp áp dụng cho những trường hợp: có tổnthương mạch và thần kinh, trẻ em dưới 12 tuổi, tổn thương lan rộng xâm lấnphần mềm, không còn đủ cơ đảm bảo chức năng nuôi dưỡng và che phủ sauphẫu thuật [41],[42]

Phẫu thuật bảo tồn là phương pháp cắt bỏ khối u, ghép phục hồi đoạnxương mất bằng xương tự thân, xương đông khô và các vật liệu nhân tạo…thậm chí tạo khớp giả Thực tế cho thấy tỷ lệ di căn, tái phát tại chỗ trongphẫu thuật cắt u luôn cao hơn phẫu thuật cắt cụt chi Điều trị hóa chất tiềnphẫu làm giảm rõ rệt chỉ định cắt cụt chi, tháo khớp Chỉ định phẫu thuật bảotồn khi u còn khu trú, chưa xâm lấn mạch máu, thần kinh chính của chi, đủ cơvừa đảm bảo chức năng vận động và che phủ dinh dưỡng tái tạo mức độ đápứng hóa chất tiền phẫu của u là III, IV theo phân loại của Huvos [39],[43],[44],[45]

1.6.2 Điều trị hóa chất

Sarcom xương, sarcom Ewing, u mô bào sợi ác tính là các u ác tính

độ cao có chỉ định hóa trị liệu Thường áp dụng phác đồ đa hóa trị trướcphẫu thuật và sau phẫu thuật Kết quả nghiên cứu qua theo dõi kết quả điềutrị sau phẫu thuật đơn thuần của 11 nghiên cứu được tiến hành tại Mỹ từ

1946 – 1971, cho thấy khoảng 1 nửa số bệnh nhân có di căn trong vòng 6tháng sau điều trị so với thời điểm chẩn đoán (không phát hiện có di căn),chủ yếu gặp di căn ở phổi Chỉ có khoảng dưới 20%, bệnh nhân sống đượctrên 5 năm Từ kết quả trên, các nhà nghiên cứu cho rằng có khoảng 80%bệnh nhân sarcom xương đã có vi di căn ngay tại thời điểm chẩn đoán

Đó là lý do giải thích tại sao phải sử dụng hóa trị hỗ trợ trong điều trị ungthư xương [25]

Trong lịch sử điều trị ung thư, hóa chất đã được sử dụng để điều trịsarcom xương từ những thập niên 60 thế kỷ trước nhưng kết quả không đượcnhư mong muốn do hiểu biết về sarcom xương và hóa chất còn hạn chế.Sarcom xương là u ác tính không hoặc ít nhạy cảm hay nói 1 cách khác là “trơ”với một số thuốc điều trị ung thư như: 5-FU, Hydroxyurea, Methotrexate (liềuthông thường), Procarbazine Chỉ có một số rất ít thuốc có tác dụng [30]

Có hai tiến bộ đem lại sự lạc quan trong hóa trị liệu ung thư:

Tiến bộ thứ nhất là sự ra đời của Methotrexate, Methotrexat là thuốcchữa ung thư thuộc nhóm chống chuyển hóa Cơ chế tác dụng chính của thuốc

là ức chế cạnh tranh với enzym dihydrofolat reductaza là enzym khử axitdihydrofolinic thành các axit tetrahydrofolic khác nhau, quá trình này cần thiếtcho sự tổng hợp DNA Do đó, Methotrexate ức chế tổng hợp DNA, ức chế sựtăng sinh tế bào Để có thể dùng thuốc với liều cao nói trên (liều điều trị 8-12g/m2), người ta phải phối hợp với axit folinic (leucovorin) để giảm độc tínhcủa Methotrexate vì axit folinic có khả năng tái lập lại dự trữ folate, mặt khác

nó còn làm cho thuốc tập trung với nồng độ cao tại u [12],[27],[49]

Tiến bộ thứ hai được nhắc tới là việc sử dụng Adriamycine trong điềutrị ung thư xương Loại kháng sinh chống ung thư này được dùng rộng rãi đầutiên ở Ý và đã tỏ ra hiệu quả đối với nhiều loại ung thư khác nhau trong đó cóung thư xương Một số loại thuốc khác cũng có tác dụng điều trị ung thưxương là Ciplatine, Isophosphamide, Vincristin, Etoposide [27],[40],[49]

1.6.2.2 Điều trị hóa chất trước phẫu thuật:

Phương pháp này còn gọi là hóa trị liệu tân bổ thể (NeoadjuvantChemotherapy) áp dụng từ trong những năm 1960 Sự ra đời của phươngpháp này có liên quan với phẫu thuật bảo tồn chi Hóa trị tân bổ thể được ápdụng lần đầu tiên tại trung tâm ung thư Memorial Sloan Kettering cùng vớiviệc sản xuất những bộ phận giả để thay thế theo đơn đặt hàng của các bệnhnhân đã được lựa chọn để phẫu thuật bảo tồn Tại đây người ta chia BN thành

2 nhóm điều trị hóa chất trước và sau phẫu thuật Kết quả lâm sàng, chẩnđoán hình ảnh và mô bệnh học cho thấy những BN được điều trị hóa chất tiềnphẫu có tiến triển, tiên lượng tốt hơn hẳn nhóm điều trị hóa chất sau mổ [15].

Vì vậy, hiện nay, chỉ định điều trị hóa chất trước phẫu thuật ngày càng đượcchỉ định rộng rãi Một ưu điểm quan trọng khác là giảm được tỷ lệ và thờigian phải cắt cụt hoặc tháo khớp Thời gian hóa trị 2-3 tháng trước phẫu thuật,thường phối hợp đa thuốc, đa phương thức và cơ chế dược lực : có thể gâyhoại tử gần như toàn bộ u, giảm kích thước u nguyên phát tạo vỏ giả của u(bao bọc xung quanh khối u và được tạo bởi những tổ chức bị chèn ép, phảnứng) vốn rất mỏng, dễ vỡ, hay chảy máu, sẽ trở nên cứng hơn, dễ phân biệtranh giới giữa u và tổ chức lành, giảm tình trạng phù nề, chảy máu Tất cảnhững yếu tố nói trên một mặt tạo điều kiện thuận lợi trong bảo tồn chi, mặtkhác cho phép đánh giá khả năng đáp ứng với hóa chất của u và được coi làyếu tố quan trọng để tiên lượng, Các tác giả đều thống nhất: hoại tử u tỷ lệthuận với khả năng đáp ứng thuốc và tiên lượng, khi hoại tử u > 90% thì đượccoi là đáp ứng tốt với hóa trị và tiên lượng tốt, tỷ lệ di căn thấp, thời gian sốngthêm dài [38],[49]

Có 2 phương pháp hóa trị chính là toàn thân hoặc tại chỗ Toàn thân làđưa thuốc quan đường tĩnh mạch, tại chỗ là đưa thuốc trực tiếp vào u quađộng mạch trực tiếp nuôi u Phương pháp tiêm hóa chất vào u bằng đườngđộng mạch cho kết quả tốt hơn, tuy nhiên kỹ thuật này chỉ được thực hiện ởmột số Bệnh viện chuyên khoa hoặc trung tâm điều lớn điều trị ung thư, nơi

có trang thiết bị hiện đại và đội ngũ y-bác sỹ được đào tạo cơ bản chuyên sâu.Gần đây, một số nghiên cứu cho rằng không có sự khác biệt giữa 2 phươngpháp và khẳng định phương pháp tiêm hóa chất trực tiếp vào u qua đườngmáu ít độc tính hơn [38],[44]

Tại bệnh viện K cơ sở Tân Triều hiện đang dùng phác đồ ICE điều trịbước 1 sarcom xương nguy cơ cao hoặc đã có di căn, bao gồm:

 Ifosfamide 2000mg/m2 truyền tĩnh mạch ngày 2 đến ngày 4

 Ciplatin 100mg/m2 da truyền TM ngày 1

 Epirubicin 90mg/m2 truyền tĩnh mạch ngày 1

Chu kỳ 21 ngày sau 3 đợt điều trị, sinh thiết u được thực hiện vào ngàythứ 8 của chu kỳ thứ 3 với mục đích đánh giá mức độ đáp ứng thuốc của u

1.6.2.1 Điều trị hóa chất sau phẫu thuật:

Phương pháp này còn được gọi là hóa trị liệu hỗ trợ hay hóa trị liệu bổsung, được chỉ định vào khoảng 2 -3 tuần sau phẫu thuật Sự phối hợp này cảithiện đáng kể thời gian sống thêm cũng như tỷ lệ sống sau 5 năm của bệnh nhân

Ưu điểm của sử dụng hóa chất sau phẫu thuật là giảm nguy cơ tích tụ nhữngdòng tế bào kháng thuốc tại u nhưng cũng có nhược điểm là không ngăn chặnsớm được các vi di căn, không đánh giá được sự đáp ứng của u với hóa chất vàkhông có khả năng làm giảm tỷ lệ tái phải cắt cụt hoặc tháo khớp [38],[50]

1.6.3 Điều trị xạ trị

Hầu hết ung thư xương ít nhạy cảm với tia xạ trừ một số loại nhưsarcom Ewing, u tế bào nội mô mạch máu ác tính, u tế bào ngoại mạc mạchmáu… [3.41.55] Xạ trị được chỉ định trong một số trường hợp đặc biệt nhưkhông có chỉ định phẫu thuật (u lớn, sâu, vùng nguy hiểm, nhạy cảm…), bệnhnhân từ chối phẫu thuật…

1.7 Đánh giá đáp ứng hóa chất của ung thư xương

1.7.1 Đánh giá đáp ứng hóa chất của ung thư xương trên lâm sàng và chẩn đoán hình ảnh

Các u xương đều được chỉ định: chụp X quang thông thường, chụp cắtlớp vi tính và chụp cộng hưởng từ…một mặt phục vụ chẩn đoán… mặt khácgiúp phẫu thuật viên có cái nhìn toàn diện trước mổ và cũng là cơ sở so sánhtrước và sau điều trị hóa chất

Tiêu chí đánh giá đáp ứng với các u đặc (RESIST), phiên bản 1.1 [48] Các tiêu chuẩn đánh giá sự đáp ứng thuốc gồm :

- Thuyên giảm hoàn toàn (Đáp ứng hoàn toàn): được định nghĩa là u

biến mất hoàn toàn

- Thuyên giảm một phần (Đáp ứng một phần): Được xác định là thể

tích u giảm ≥ 30% dựa trên các phép đo tiền phẫu (đường kính lớn nhất)

- Bệnh tiến triển: được định nghĩa là tăng kích thước bất kỳ theo không

gian 3 chiều khoảng 20% so với kích thước trước điều trị Sự xuất hiện tổnthương mới hoặc tăng kích thước từ 5 mm trở lên

- Bệnh ổn định: tổn thương không tăng hoặc không giảm.

Tỷ lệ đáp ứng khách quan được xác định là tổng của tỷ lệ thuyên giảmhoàn toàn và thuyên giảm một phần Tỷ lệ kiểm soát bệnh được xác định làtổng của tỷ lệ bệnh thuyên giảm hoàn toàn, thuyên giảm một phần và tỷ lệbệnh ổn định

Đánh giá mức độ hoại tử u sau hóa trị là thước đo hiệu quả và mức độđáp ứng thuốc của u Có 2 cách xác định hoại tử u bằng chụp cộng hưởng từ(trước mổ) hoặc bằng xét nghiệm mô bệnh học (sau mổ cắt u) Với mô bệnhhọc, hoại tử u được tính theo tỷ lệ % trên tiêu bản với diện tích u theo đườngkính lớn nhất

1.7.2 Đánh giá đáp ứng hóa chất của ung thư xương trên lâm sàng và chẩn đoán hình ảnh

Dựa vào mức độ, tỷ lệ hoại tử u người ta đánh giá sự đáp ứng của u vớihóa chất điều trị Huvos nêu phân độ đáp ứng hóa chất thành 4 độ được côngnhận và áp dụng rộng rãi trên nhiều quốc gia Hệ thống Huvos được Huvos vàcộng sự (thuộc trung tâm Memorial – Sloan – kettering) thiết lập và áp dụng.Năm 1983- 1986 trong một nghiên cứu hồi cứu 570 bệnh nhân đã cho kết quảbệnh nhân đáp ứng tốt có thời gian sống thêm 5 năm cao hơn nhóm bệnh nhânđáp ứng kém [49]

Bảng Mức độ hoại tử u trên mô bệnh học theo Huvos

Độ Tỷ lệ hoại tử u (%) Hình ảnh trên mô bệnh học

I 0-49 Không hoặc hoại tử rất ít

II 50-89 Vùng tế bào u hoại tử và/hoặc xơ hóa do điều trị

hóa chất trong vùng khối uIII 90-99 Vùng tế bào u hoại tử hoặc xơ hóa do điều trị hóa chất

chiếm gần hết, chỉ còn rất ít ổ tế bào u rải rác

IV 100 Không còn bằng chứng tế bào u trên mẫu bệnh phẩm

Đáp ứng hóa chất ở độ III và IV được coi là đáp ứng tốt, độ I và II làđáp ứng kém Việc điều trị hóa chất sẽ được tiếp tục 6 -12 tháng sau khi phẫuthuật Với các khối u đáp ứng tốt thì người ta vẫn giữ nguyên phác đồ điều trị

cũ, với các khối u đáp ứng kém có thể phải thay một loại hoặc toàn bộ hóachất khác [38]

Chương 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1 Đối tượng nghiên cứu

Đối tượng nghiên cứu gồm tất cả các bệnh nhân sarcom xương đượcđiều trị hóa chất tiền phẫu tại bệnh viện K3 cơ sở Tân Triều từ tháng 1/2014đến tháng 6/2018

2.1.1 Tiêu chuẩn lựa chọn

Bệnh nhân được chẩn đoán mô bệnh học trên sinh thiết mở là sarcom xương.Bệnh phẩm sinh thiết phải đủ để có thể định típ mô học

Bệnh nhân được hóa trị tiền phẫu theo phác đồ EOI

Sau 3 đợt hóa trị được sinh thiết lại để đánh giá mức độ đáp ứng thuốc

Đủ tiêu bản, khối nến phục vụ nghiên cứu (cắt nhuộm lại…)

Bệnh nhân có hồ sơ bệnh án đầy đủ thông tin lâm sàng cần thiết

2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ

Ung thư khác di căn xương

Sinh thiết quá nhỏ, không thể định típ mô học

Hồ sơ bệnh án của bệnh nhân không có đầy đủ, thiếu thông tin cần thiết

2.2 Phương pháp nghiên cứu

2.2.1 Thiết kế nghiên cứu

Nghiên cứu mô tả cắt ngang, hồi cứu

2.2.2 Mẫu và phương pháp chọn mẫu

Chọn mẫu không xác xuất, chọn mẫu có chủ đích: gồm tất cả các bệnhnhân có đủ tiêu chuẩn lựa chọn

n= Z2 1-α/2 (1.96)2 =24.19

Trong đó:

n: cỡ mẫu nghiên cứu

p: tỉ lệ sarcom xương trong tổng số ung thư theo nghiên cứu của PhanĐức Vĩnh Khánh và Phạm Hùng Cường (2003) (trang 1) p=1.6%

Δ: khoảng sai lệch mong muốn giữa tỷ lệ thu được từ mẫu (p) và tỷ lệcủa quần thể Δ= 0.05

α: Mức ý nghĩa thống kê Chọn α = 0.05

Z1-α/2: Giá trị thu được từ bảng Z tương ứng với giá trị α được chọn

Cỡ mẫu cần cho nghiên cứu ít nhất 25 bệnh nhân

2.2.3 Phương tiện nghiên cứu

2.2.3.1 Phương tiện thu thập thông tin

Mẫu hồ sơ nghiên cứu riêng phục vụ khai thác, thu thập thông tin từ hồ

sơ bệnh án Tìm lại tiêu bản, khối nến

2.2.3.2 Thiết bị, dụng cụ, hóa chất, vật liệu nghiên cứu

Tất cả tiêu bản nhuộm HE và HMMD, khối nến đủ điều kiện khai thácthêm (nếu cần)

2.2.4 Các bước tiến hành nghiên cứu và chỉ số nghiên cứu

2.2.4.1 Thu thập các thông tin lâm sàng được ghi nhận trong hồ sơ bệnh án

- Tuổi: được phân chia theo khoảng tuổi 10 thành các nhóm tuổi sau:

Sưng nề hoặc khối u

Hạn chế vận động

Gãy xương

Triệu chứng kèm theo: mệt mỏi, sút cân, sốt

- Thời gian xuất hiện bệnh đến lúc được chẩn đoán: được tính từ thờiđiểm khi bệnh nhân hoặc người nhà phát hiện ra có triệu chứng bệnh đến khibệnh nhân vào viện được chẩn đoán, tính bằng tháng

- Vị trí u: Chủ yếu là nhóm xương dài

Xương đùi trái và xương đùi phải: Đầu trên, đầu dưới

Xương chày trái và xương chày phải: Đầu trên, đầu dưới

Xương mác trái và xương mác phải: Đầu trên, đầu dưới

Xương cánh tay trái và xương cánh tay phải: Đầu trên, đầu dưới

Xương trụ trái và xương trụ phải: Đầu trên, đầu dưới

Xương quay trái và xương quay phải: Đầu trên, đầu dưới

- Giai đoạn lâm sàng

- Phác đồ điều trị: Tất cả các bệnh nhân được điều trị hóa chất tiền phẫutheo phác đồ Doxorubicin, Cysplatin Chu kỳ điều trị là 21 ngày Sau 3 đợt sẽđược sinh thiết mở để đánh giá đáp ứng trên mô bệnh học

2.2.4.2 Chẩn đoán mô bệnh học

Các bệnh nhân được sinh thiết mở và chẩn đoán mô bệnh học là sarcomxương những tiêu bản chất lượng kém sẽ được cắt nhuộm lại sau đó tiến hànhđọc lại tiêu bản có sự hội chẩn của thầy hướng dẫn Phân loại mô bệnh học theoPhân loại của Tổ chức Y tế Thế giới (WHO) năm 2013 gồm các típ mô học sau:

- Sarcom xương nội tủy độ thấp (sarcom xương trung tâm độ thấp)

- Sarcom xương thông thường

- Sarcom xương giãn mạch

- Sarcom xương tế bào nhỏ

- Sarcom xương vỏ ngoài (Sarcom xương cận vỏ)

- Sarcom xương vỏ xương (sarcom xương nguyên bào sụn cận vỏ)

- Sarcom xương bề mặt độ cao

2.2.4.2 Phân độ mô học

I Sarcom xương vỏ ngoài

Sarcom xương nội tủy độ thấp

II Sarcom xương vỏ xương

III

Sarcom xương thông thường Sarcom xương giãn mạch Sarcom xương tế bào nhỏ Sarcom xương bề mặt độ cao

2.2.4.3 Đánh giá đặc điểm mô bệnh học sau 3 đợt hóa trị

- Thoái hóa kính hoặc dạng tơ huyết: có hay không

Thoái hóa kính là thuật ngữ chỉ những chất trong suốt, thuần nhất, nhuộmhồng bằng thuốc nhuộm eosin Thường thấy ở ngoài tế bào đôi khi ở trong tếbào Có cấu trúc dạng sợi giống sợi sinh keo, nhưng các sợi này đều thoái hóa,phình to lên, mất dần cấu trúc dạng sợi trở nên thuần nhất và trong suốt

Thoái hóa dạng tơ huyết (hoại tử dạng tơ huyết) là thuật ngữ dùng đểchỉ những cấu trúc dạng sợi thuần nhất, hoặc dạng sợi thô hoặc dạng hạt nhỏ,bắt màu đỏ tươi với phẩm nhuộm eosin.

- Xâm nhập tế bào khổng lồ: có hay không

- Xâm nhập đại thực bào (tế bào bọt): Có hay không

- Sự hình thành xương: Có hay không

- Tính chất đa hình thái: Tăng hay giảm hay không thay đổi

- Mức độ biệt hóa

- Đánh giá đáp ứng hóa chất theo mô bệnh học theo tiêu chuẩn của

Huvos

Độ Tỷ lệ hoại tử u (%) Hình ảnh trên mô bệnh học

I 0-49 Không hoặc hoại tử rất ít

II 50-89 Vùng tế bào u hoại tử và/ hoặc xơ hóa do

điều trị hóa chất trong vùng khối u

Vùng tế bào u hoại tử hoặc xơ hóa do điềutrị hóa chất chiếm gần hết, chỉ còn rất ít ổ tếbào u rải rác

IV 100 Không còn bằng chứng tế bào u trên mẫu

2.2.5 Sơ đồ nghiên cứu

SƠ ĐỒ NGHIÊN CỨU

Lựa chọn danh sách những bệnh nhân đủ tiêu chuẩn

Tìm hồ sơ bệnh án

Thu thập thông tin vào bệnh án mẫu, loại bỏ những trường hợp trong hồ sơ bệnh án không đủ thông tin

Tìm lại tiêu bản, đọc lại toàn bộ, cắt nhuộm lại những tiêu bản lỗi

Ghi nhận dữ liệu vào bệnh án mẫu

Phân tích dữ liệu