ĐÁNH GIÁ HIỆU QUẢ điều TRỊ của GEFITINIB TRONG điều TRỊ bước một UNG THƯ PHỔI KHÔNG tế bào NHỎ có đột BIẾN EGFR DƯƠNG TÍNH tại BỆNH VIỆN PHỔI TRUNG ƯƠNG

Trongnhững năm gần đây, y học đã phát hiện được nhiều đích phân tử bệnh học tiềm năng trong ung thư phổi, thúc đẩy sự ra đờicủa những dược phẩm mới giúp ức chế hoạt động của chúng,kéo dà

VŨ THỊ THỦY

§¸NH GI¸ HIÖU QU¶ §IÒU TRÞ CñA GEFITINIB TRONG §IÒU TRÞ B¦íC MéT UNG TH¦ PHæI KH¤NG TÕ BµO NHá Cã §éT BIÕN EGFR D¦¥NG TÝNH T¹I BÖNH VIÖN PHæI TRUNG ¦¥NG

ĐỀ CƯƠNG LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC

Hà Nội – 2018

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

§¸NH GI¸ HIÖU QU¶ §IÒU TRÞ CñA GEFITINIB TRONG §IÒU TRÞ B¦íC MéT UNG TH¦ PHæI KH¤NG TÕ BµO NHá Cã §éT BIÕN EGFR D¦¥NG TÝNH T¹I BÖNH VIÖN PHæI TRUNG ¦¥NG

Chuyên ngành: Lao - Bệnh phổi

Mã số:

ĐỀ CƯƠNG LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC

NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC:

1 PGS.TS NGUYỄN VIẾT NHUNG

2 BS CK II ĐẶNG VĂN KHIÊM

Hà Nội – 2018 MỤC LỤC

ĐẶT VẤN ĐỀ 1

1.1.1 Dịch tễ học 3

1.1.2 Yếu tố nguy cơ 4

1.2 TRIỆU CHỨNG LÂM SÀNG 7

1.2.1 Giai đoạn sớm 7

1.2.2 Giai đoạn tiến triển 8

1.3 TRIỆU CHỨNG CẬN LÂM SÀNG 11

1.3.1 Chẩn đoán hình ảnh 11

1.3.2 Xét nghiệm mô bệnh học 15

1.3.3 Tế bào học 15

1.3.4 Xét nghiệm khác 16

1.4 CHẨN ĐOÁN XÁC ĐỊNH 17

1.5 ĐIỀU TRỊ UTPKTBN 19

1.5.1 Phẫu thuật 20

1.5.2 Hóa trị 20

1.5.3 Xạ trị 21

1.5.5 Điều trị theo giai đoạn 26

CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 28

2.1 ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU 28

2.1.1 Tiêu chuẩn lựa chọn 28

2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ 28

2.2 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 28

2.2.1 Thiết kế nghiên cứu 28

2.2.2 Địa điểm và thời gian nghiên cứu 29

2.2.3 Cách chọn mẫu 29

2.2.4 Phương pháp thu thập số liệu 29

2.2.7 Đạo đức nghiên cứu 35

CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 37

3.1 THÔNG TIN CHUNG 37

3.1.1 Nhân chủng học 37

3.1.2 Tiền sử 38

3.2 ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG 38

3.3 ĐẶC ĐIỂM CẬN LÂM SÀNG 40

3.4 CHẨN ĐOÁN GIAI ĐOẠN BỆNH 42

3.5 KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ 42

3.5.1 Diễn biến qua các thời kì điều trị 42

3.5.2 Đánh giá đáp ứng điều trị 43

3.5.3 Kết quả sống thêm sau điều trị và một số yếu tố liên quan 44

3.6 TÁC DỤNG KHÔNG MONG MUỐN 45

3.6.1 Tác dụng không mong muốn trên huyết học 45

3.6.2 Các tác dụng không mong muốn khác 46

Chương 4: DỰ KIẾN BÀN LUẬN 47

DỰ KIẾN KẾT LUẬN 47

TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC DANH MỤC BẢNG Bảng 1.1 Phân loại UTPKTBN của TCYTTG 2014 16

Bảng 2.2 Đánh giá tác dụng không mong muốn của phác đồ điều trị theo

bảng phân loại độc tính của WHO 33

Bảng 3.1: Thông tin chung về nhân chủng học 37

Bảng 3.2: Tiền sử hút thuốc lá, thuốc lào 38

Bảng 3.3: Tiền sử bệnh tật 38

Bảng 3.4 : Lý do đến khám bệnh 38

Bảng 3.5 : Triệu chứng lâm sàng khi vào viện 39

Bảng 3.6: Tình trạng bệnh nhân theo chỉ số Kanofsky 39

Bảng 3.7: Hình ảnh tổn thương trên Xquang 40

Bảng 3.8: Kích thước khối U trước điều trị 40

Bảng 3.9: Hình ảnh nội soi phế quản ống mềm 41

Bảng 3.10: Sinh thiết khối u và kết quả mô bệnh 41

Bảng 3.11: Xét nghiệm CEA trước điều trị 41

Bảng 3.12: Tỷ lệ các loại đột biến gen EGFR 41

Bảng 3.13: Đặc điểm T, N, M và giai đoạn lâm sàng 42

Bảng 3.14 Triệu chứng bệnh theo các thời kỳ điều trị 42

Bảng 3.15: Đáp ứng cơ năng 43

Bảng 3.16: Đáp ứng điều trị theo tháng điều trị 43

Bảng 3.17: Đáp ứng điều trị theo giai đoạn bệnh sau 6 tháng 43

Bảng 3.18: Mối liên quan giữa giai đoạn bệnh với đáp ứng điều trị 44

Bảng 3.19 Liên quan giữa vị trí u với đáp ứng điều trị 44

Bảng 3.20 Thông tin theo dõi chung 44

Bảng 3.21 Sống thêm theo tháng 45

Bảng 3.22: Tác dụng không mong muốn trên huyết học 45

Bảng 3.23 Tác dụng không mong muốn trên chức năng gan thận 46

ca mới mắc ung thư và 19.559 người chết vì UTP chiếm 21,8% [1].

Hơn 10 năm qua các bằng chứng khoa học đã thấy việc

sử dụng hóa trị truyền thống đã đạt hiệu quả đến mức caonhất có thể trong UTPKTBN, cụ thể thời gian sống thêm khôngquá 12 tháng Ngoài ra thuốc hóa chât vấp phải vấn đề thiếutính chọn lọc đặc hiệu trên từng cá thể, thường bị hạn chế bởinhiều độc tính, ảnh hưởng tới liều và liệu trình điều trị Trongnhững năm gần đây, y học đã phát hiện được nhiều đích phân

tử bệnh học tiềm năng trong ung thư phổi, thúc đẩy sự ra đờicủa những dược phẩm mới giúp ức chế hoạt động của chúng,kéo dài thời gian sống và nâng cao chất lượng sống của ngườibệnh Đó là chất ức chế hoạt tính tyrosine kinase (TKI,tyrosine kinase inhibitors) của thụ thể yếu tố phát triển biểu

mô (EGFR, epidermal growth factor receptor) gồm gefitinib vàerlotinib, được gọi là liệu pháp điều trị trúng đích (liệu phápđiều trị thay thể) Khoảng 10 - 50% bệnh nhân ung thư phổikhông tế bào nhỏ có đột biến ở exon 18 - 21 của gen EGFR [2] Các đột biến này tạo ra các protein EGFR có ái lực mạnh

với thuốc điều trị đích, do đó bệnh nhân ung thư phổi không

tế bào nhỏ mang những đột biến gen EGFR này thường đápứng tốt với thuốc điều trị đích [3] Với sự nâng cao về hiểu biết

về con đường dẫn truyền tín hiệu tế bào, các đích phân tử đãđược nhắm tới trong điều trị, làm thay đổi đáng kể tiên lượngUTPKTN Trong các thử nghiệm lâm sàng lớn việc sử dụng cácthuốc ức chế tyrosine kinase (TKIs) tác động vào thụ thể yếu

tố phát triển biểu mô (EGFR) ở những trường hợp có đột biếngen EGFR cho kết quả về sống không bệnh tiến triển cao hơn

1 cách có ý nghĩa thống kê so với hóa trị liệu Bên cạnh đó, độ

an toàn của thuốc cũng được chứng minh với các tác dụngkhông mong muốn ít hơn nhiều so với hóa chất Vì vậy, cácthuốc nhằm vào đích phân tử của các tế bào này phải kể đếnErlotinib và Gefitinib đã được chỉ định điều trị UTPKTBN có độtbiến EGFR tại nhiều nơi trên thế giới Tại Việt Nam, từ năm

2009, các thuốc TKIs đã được chấp hành rộng rãi trên lâmsàng nhờ vào tính ưu việt của nó so với hóa trị, cùng với sựhiểu biết sâu sắc hơn của các bác sĩ về dữ liệu thuốc KhoaUng Bướu Bệnh viện Phổi Trung Ương là một trong những cơ

sở chuyên khoa khám chữa bệnh đầu tiên sử dụng thuốc sinhhọc phân tử cho bệnh nhân Hiện nay có các nghiên cứu hiệuquả tác dụng của thuốc điều trị đích Erlotinib trên bệnh nhânUTPKTBN song có ít nghiên cứu đánh giá tác dụng Gefitinibtrên bệnh nhân UTKTBN ở giai đoạn muộn Vì vậy chúng tôitiến hành đề tại nghiên cứu này với 2 mục tiêu:

1 Nhận xét một số đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng của ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn IIIB,

IV có đột biến EGFR (+).

2 Đánh giá kết quả điều trị và các tác dụng không mong muốn của thuốc điều trị đích Gefitinib trong điều trị bước 1 ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn IIIB, IV có đột biến EGFR (+) tại Bệnh viện Phổi trung ương.

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU

1.1 DỊCH TỄ HỌC VÀ CÁC YẾU TỐ NGUY CƠ

1.1.1 Dịch tễ học

Ung thư phế quản hay ung thư phổi là bệnh lý ác tính pháttriển từ biểu mô phế quản, tiểu phế quản, phế nang hoặc từcác tuyến của phế quản Bệnh gồm 2 nhóm khác nhau vềđiều trị và tiên lượng: ung thư phổi tế bào nhỏ (chiếm 15-20%) và ung thư phổi không phải tế bào nhỏ (chiếm 80-85%)Ung thư phổi là nguyên nhân hàng đầu của các ca tử vongliên quan tới ung thư ở nam giới, và đứng thứ hai, chỉ sau ungthư vú ở nữ giới [1], ước tính chiếm gần 1/5 các trường hợp tửvong do ung thư hàng năm (khoảng 1,6 triệu người chết,

19,4% của tổng số tử vong do ung thư) Trong năm 2002, trênthế giới có khoảng 1.400.000 ca mới mắc UTP chiếm 12,5%tổng số các ca mới mắc ung thư, nam mắc nhiều hơn nữ với tỉ

lệ mắc chuẩn theo tuổi ở nam là 30,9/100.000 dân và ở nữ giới

là 12,6/ 100.000 dân Theo Globocan 2012 [1] toàn thế giới cókhoảng 1,8 triệu người mới mắc UTP Ở Việt Nam, cũng theoGlobocan 2012 nước ta có 21.865 người mới mắc UTP chiếm24.4 % tổng số ca mới mắc ung thư và 19.559 người chết vìUTP chiếm 21,8% [1] Theo Globocan 2012 thì ở Việt Nam UTP

và ung thư gan là 2 loại ung thư gặp nhiều nhất ở nam giới Ở nữgiới, UTP có tỷ lệ mắc chỉ sau ung thư vú và ung thư cổ tử cung

Tỉ lệ mắc ung thư phổi ở các nước kém phát triển thấp hơn

ở các nước phát triển, mặc dù tỉ lệ mới mắc và tử vong đangdần tăng [1], [4]

Tổ chức Y tế Thế giới dự đoán các ca tử vong do ung thư phổitrên toàn thế giới sẽ tiếp tục tăng, chủ yếu là do vấn đề tăng sửdụng thuốc lá trên toàn cầu

Theo số liệu của các ghi nhận ung thư trên thế giới tỉ lệ mắcUTP ở nam giới cao hơn nữ giới, xét riêng về yếu tố gây UTP làthuốc lá thì phơi nhiễm với yếu tố này của nam và nữ cũng rấtkhác nhau, nam giới có tỉ lệ hút và nghiện thuốc lá cao hơn nữgiới, tuy nhiên trong những năm gần đây tỉ lệ hút thuốc ở nữ có

xu hướng gia tăng vì vậy làm thay đổi tỉ lệ mới mắc ung thư [1]

Tại Việt Nam, ghi nhận ung thư tại thành phố Hồ ChíMinh giai đoạn 1995 - 1998, tỉ lệ mắc UTP chuẩn theo tuổi ởnam là 26,9/100000 dân và ở nữ là 7,5/100.000 dân Tại Hà

Nội, tỉ lệ mắc chuẩn theo tuổi của UTP đã tăng từ 34/100.000dân (1998) lên 39,5/100.000 dân (2001 – 2004) ở nam và 8,6(1998) lên 10,5/100.000 dân (2001 – 2004) ở nữ [5].Tại HàNội, TP Hồ Chí Minh và một số tỉnh thành phía Bắc, UTP đứnghàng đầu ở nam và đứng hàng thứ ba ở nữ Ở cả hai giới, tỉ lệmới mắc UTP bắt đầu tăng nhiều ở lứa tuổi sau 40, nam tăngnhiều hơn nữ Tại Hà Nội, nam giới nhóm tuổi 65-69 có tỉ lệmới mắc UTP cao nhất [6].

Ở nữ giới, xu hướng cũng tương tự như tình hình chungtrên thế giới, UTP đứng vào hàng thứ ba hoặc thứ tư trong sốcác loại ung thư Tỉ lệ mắc UTP ở nữ giới đứng sau ung thư vú,ung thư dạ dày (như ở Hà Nội, Hải Phòng, Thái Nguyên) và cóthể dưới ung thư cổ tử cung như ở Huế, Cần Thơ

1.1.2 Yếu tố nguy cơ

1.1.2.1 Khói thuốc lá

Khói thuốc lá được chứng minh là nguyên nhân hàng đầudẫn đến UTP Tác dụng của khói thuốc lá đối với UTP được thểhiện rõ ở tất cả các khía cạnh gồm lượng thuốc hút, loại thuốchút, thời gian hút, tuổi bắt đầu hút đến khoảng thời gian bỏ,trong đó thời gian hút là khía cạnh có tác động lớn nhất.Những bằng chứng đầu tiên về tác dụng của thuốc lá đối vớiUTP được phát hiện từ năm 1939 và sau đó được khẳng địnhbằng một loạt các nghiên cứu dịch tễ học cho đến ngày nay[7] So với những người không hút thuốc lá, nguy cơ mắc UTP

ở những người có hút thuốc lá cao gấp 10 lần hoặc hơn Trong

số những người hút thuốc lá, nguy cơ mắc cũng cao hơn ở

những người hút thường xuyên so với những người đã bỏthuốc Thực tế, một lượng nguy cơ vẫn cao hơn ở những người

đã bỏ thuốc so với những người chưa hút thuốc bao giờ

Ở quy mô quần thể, mức tiêu thụ thuốc lá tăng lên cũngkéo theo tỉ lệ mới mắc tăng lên vào khoảng thời gian 20-30năm sau đó Xu hướng sẽ là ngược lại khi mức độ tiêu thụthuốc lá giảm xuống Ngoài ra, nhiều nghiên cứu cũng chỉ rarằng, những người không trực tiếp hút thuốc nhưng hít phảikhói thuốc, hay hút thuốc lá thụ động cũng có nguy cơ mắcUTP cao hơn từ 1,4 – 2,0 lần [8]

1.1.2.2 Phơi nhiễm liên quan đến nghề nhiệp

Có khoảng 15% UTP ở nam giới và 5% UTP ở nữ giới là dophơi nhiễm nghề nghiệp Nhiều tác nhân phơi nhiễm nghềnghiệp được phát hiện làm tăng cao nguy cơ mắc UTP, trong

đó lớn nhất là phơi nhiễm với amiăng Một nghiên cứu chỉ rarằng, những công nhân không hút thuốc lá nhưng có phơinhiễm với amiăng có nguy cơ mắc UTP cao gấp 8 lần nhữngcông nhân không hút thuốc lá và không phơi nhiễm vớiamiăng Khi cộng hưởng với tình trạng hút thuốc lá, nghĩa làvừa hút thuốc vừa phơi nhiễm với amiăng, nguy cơ UTP có thểtăng lên gấp 45 lần so với nguy cơ của những người khônghút thuốc lá và không phơi nhiễm với amiăng Mối liên quangiữa phơi nhiễm với amiăng và UTP cũng đã được cộng đồng ởcác nước phát triển tiếp nhận một cách rộng rãi từ những năm

1960 và 1970, dẫn đến việc giảm và loại trừ một loạt các sảnphẩm gia dụng có sử dụng amiăng [8], [9]

Ngoài amiăng, nhiều phơi nhiễm hóa chất trong côngnghiệp cũng được cho rằng làm tăng nguy cơ mắc UTP Nhữnghóa chất này bao gồm asen, sulfur dioxide, ete,formaldehyde, crôm, hydrocarbon thơm đa nguyên tử, niken,silicat, sợi nhân tạo, radon và bức xạ ion hóa Những phơinhiễm này liên quan đến nhiều ngành công nghiệp khác nhaunhư công nghiệp năng lượng hạt nhân, chế tạo ô tô, đúc vàluyện kim, kính, gốm, cách nhiệt, vật liệu, hóa dầu, đóng tàu,sơn và khai mỏ Phơi nhiễm trong những ngành công nghiệpnày có thể tương tác với tình trạng hút thuốc lá làm tăng caonguy cơ mắc UTP Chính vì vậy, ở nhiều nơi làm việc, người tacũng thực hiện chính sách không khói thuốc đồng thời lắp đặt

hệ thống thông gió chuyên dụng nhằm giảm thiểu nguy cơUTP cho công nhân [10], [11]

1.1.2.3 Chế độ dinh dưỡng

Có nhiều bằng chứng cho thấy chế độ dinh dưỡng vớinhiều hoa quả và rau xanh là yếu tố bảo vệ đối với nhiều loạiung thư, đặc biệt là UTP Các loại vitamin và khoáng chất cótác dụng giảm nguy cơ mắc ung thư như beta-carotene và cácloại carotenoid khác, vitamin A, E, C, D, canxi và axit folic tựnhiên Các thành phần này có tác động đến quá trình hìnhthành ung thư bằng cách ngăn ngừa sự tổ hợp ADN, kiểm soáthoạt động của hormone tăng trưởng hay cải thiện mức độphản ứng của hệ miễn dịch Loại vitamin có mối liên quanchặt chẽ nhất đối với UTP là beta-carotene (tiền chất củavitamin A), vitamin A và các chất tổng hợp có cấu trúc vitamin

A Bằng chứng từ các nghiên cứu trong phòng thí nghiệmcũng như thực nghiệm đều cho thấy tính hợp lý về mặt sinhhọc trong tác dụng bảo vệ đối với tình trạng UTP [7].

1.1.2.4 Các yếu tố khác

- Một số yếu tố khác cũng được ghi nhận làm tăng lênphần nào nguy cơ mắc UTP như yếu tố di truyền, nhiễm xạ,chỉ số khối cơ thể, tình trạng sử dụng rượu, đặc điểm nội tiết(ở phụ nữ) Với yếu tố di truyền, một số nghiên cứu cho thấynhững người có thành viên khác trong gia đình mắc UTP cónguy cơ mắc cao hơn Đặc điểm này có thể do sự thừa hưởngcủa một đoạn gien trên nhiễm sắc thể 6q23-25, ảnh hưởngđến tính mẫn cảm với UTP Các gien này tác động đển khảnăng chỉnh sửa ADN bị biến đổi và kiểm soát quá trình nhânlên của tế bào [7]

- Tuổi: UTP hay gặp ở lứa tuổi 35 - 75, với đỉnh cao ở lứatuổi 55 - 65

- Giới: Nam nhiều hơn nữ, tỉ lệ nam/nữ khoảng 6:1 TạiViệt Nam, từ trước năm 1994 tỉ lệ mắc nam/nữ khoảng 8:1;hiện nay tỉ lệ này chỉ còn 4:1, [12]

- Yếu tố gen trong UTP: UTPKTBN và UTPTBN khác nhau

về các đặc trưng hình thái, phương pháp điều trị và tiênlượng Sự khác nhau này có liên quan đến những khác nhau

về phân tử giữa các kiểu mô bệnh học, gồm cả những gien cóảnh hưởng đến chu kỳ tế bào [13]

Người ta thường đề cập đến 3 nhóm gen chính: gen gâyung thư, gen kiềm chế khối u và gen sửa chữa DNA Sự hoạthóa gen gây ung thư cũng như mất chức năng của 2 gen cònlại khiến tế bào tăng trưởng và phân chia không kiếm soát

dẫn tới ung thư [14]

Gen gây ung thư phổi như ebrB1 mã hóa protein tăngtrưởng biểu mô, RAF mã hóa protein tăng trưởng Serin-threonine kinase, HRAS ,KRAS mã hóa các protein G ( nơi tiếpnhận các yếu tố tăng trưởng) phức hệ RAS-GTP báo hiệu trạngthái phân bào, khi đột biến gen RAS thường làm tế bào tăngtrưởng không kiểm soát, dẫn đến ung thư

Gen kiềm chế khối u tiêu biểu nhất là P53 khi hoạt hóakích thích tế bào chết theo chương trình, khi đột biến gen p53làm tế bào mất khả năng kiểm soát sự tăng trưởng của tếbào

1.2.2 Giai đoạn tiến triển

Các biểu hiện tại chỗ của bệnh

- Các biểu hiện của bệnh tiến triển tại chỗ

- Các hội chứng cận u

- Các biểu hiện di căn xa

- Các triệu chứng toàn thân

1.2.2.1 Các biểu hiện tại chỗ của bệnh:

- Ho: Là triệu chứng hay gặp nhất ở bệnh nhân UTPchiếm khoảng trên 50% số bệnh nhân Ho trong UTP do nhiều

yếu tố, có thể do khối u ở trung tâm, viêm phổi tắc nghẽn, đã

di căn nhu mô hoặc tràn dịch màng phổi

- Ho máu: có nhiều mức độ khác nhau, thường số lượng

ít, lẫn với đờm thành dạng dây máu đỏ hoặc hơi đen, đôi khichỉ khạc máu đơn thuần

- Đau ngực: Là triệu chứng thường gặp, có thể xảy ra ởbệnh nhân UTP giai đoạn rất sớm mà không có xâm lấnmàng phổi, thành ngực hoặc trung thất

- Khó thở: là triệu chứng khá thường gặp ở bệnh nhânUTP và thường tăng dần Các nguyên nhân gây khó thở ởbệnh nhân UTP bao gồm: khối u gây tắc nghẽn khí quản, phếquản gốc, tràn dịch màng phổi, tràn dịch màng ngoài timhoặc ở bệnh nhân có bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính kèmtheo

- Viêm phổi, áp xe phổi: có thể xuất hiện sau chỗ hẹp phếquản do khối u chèn ép gây ứ đọng đờm, làm tăng khả năngnhiễm trùng

Các triệu chứng do u xâm lấn và chèn ép như là:

+ Hội chứng giao cảm ( Claude – Bernard –Horner): sụp

mi, co đồng tử, lác ngoài, nửa mặt da khô đỏ do u phổi xâmlấn hạch thần kinh giao cảm và đám rối thần kinh vùng cổ.+ Hội chứng trung thất:

 Nấc và khó thở: do chèn ép thần kinh hoành

 Khàn tiếng: khối u phổi trái lan vào trung thất hoặc dohạch di căn ở sát mặt dưới đoạn ngang quai động mạchchủ gây chèn ép thần kinh quặt ngược Khi soi thanhquản thấy dây thanh âm trái bị liệt

+ Hội chứng chèn ép tĩnh mạch chủ trên: là một biếnchứng tương đối thường gặp của UTP, chủ yếu là do các hạchcạnh khí quản ở bên phải to lên hoặc do khối u nguyên phát ởthùy trên lan rộng về trung tâm, biểu hiện gây sưng nề mặt,

đỏ mặt, ho, các tĩnh mạch cổ và ngực giãn → phù áo khoác.+ Hội chứng chèn ép tim cấp: tràn dịch màng ngoài tim+ Nuốt nghẹn: u chèn ép vào thực quản gây nuốt nghẹn→cần chụp thực quản để biết liên quan của u với thực quản.+ Chèn ép ống ngực chủ: tràn dưỡng chấp màng phổi.+ Viêm bạch huyết lan tỏa: viêm bạch huyết lan tỏa từkhối u ra nhu mô là một tiến triển đáng ngại Thường biểuhiện khó thở, ho, thiếu oxy tăng dần theo mức độ lan rộngcủa sự xâm nhập

1.2.2.2 Hội chứng cận u

Thường gặp trong ung thư phổi tế bào nhỏ

Bao gồm:

+ Hội chứng Pierre-Marie:

 Các đầu ngón tay và ngón chân to ( dùi trống).

 Đau các khớp ở chi như: cổ tay, khuỷu, gối, cổ chân

 Các đầu chi trên và dưới to lên nhất là cổ tay, cổ chân

 Dấu hiệu rối loạn vận mạch và cường giao cảm- phế vịnhư: xanh tím cục bộ, da nóng, tiết mồ hôi, tê bì

 Tăng sinh màng xương ở các xương dài

+ Hội chứng tăng canxi huyết: do khối u bài tiết chấtgiống PTH Những triệu chứng sớm của tăng canxi huyết baogồm: khát nước, đau đầu, sốt, cảm giác gai rét, đa niệu, cogiật, buồn nôn và nôn Khi canxi máu tăng cao có thể xuấthiện co giật, lú lẫn, hôn mê và có thể tử vong

+ Hội chứng hạ natri máu ác tính: do khối u bài tiết chấtgiống ADH hay còn gọi là hội chứng tiết hormon chống bàiniệu không phù hợp Triệu chứng lâm sàng của hạ natri máuthường không điển hình và được chẩn đoán nhờ các kết quảxét nghiệm

+ Hội chứng tăng tiết ACTH: Tăng cân thường là triệuchứng sớm, sau thấy mặt tròn như mặt trăng, da mặt đỏ, bụngbéo phệ Da toàn thân teo mỏng, dễ bị tím khi va chạm, huyết

áp tăng cao, rối loạn sinh dục, mệt và yếu cơ

+ Vú to, giọng cao, teo tinh hoàn do khối u bài tiết chấtgiống gonadotropin

+ Hội chứng giả nhược cơ, hội chứng da liễu: viêm da cơ

1.2.2.3 Các biểu hiện di căn xa:

- Di căn não: di căn thường gặp nhất của UTP là di cănnão Các biểu hiện của di căn não đa dạng tùy thuộc vị trí tổnthương và mức độ phù não và chảy máu Bệnh nhân có thể

biểu hiện đau đầu, nôn, buồn nôn, kém tập trung, co giật, lúlẫn, liệt các dây thần kinh sọ…

- Di căn xương: UTP có thể di căn tới bất kỳ xương nào,các xương trục (gồm xương sọ, cột sống) và các xương dàithường bị di căn nhất

- Di căn gan: thường gây mệt mỏi, sút cân, khó chịuthượng vị, đau vùng hạ sườn phải, nôn và buồn nôn Biểu hiệnsuy chức năng gan chỉ có khi khối di căn lớn hoặc quá nhiềutổn thương di căn Khi có di căn gan tiên lượng bệnh xấu

- Di căn tuyến thượng thận và hạch trong ổ bụng: thườngđược phát hiện trên CLVT thực hiện trong khi đánh giá UTP,hầu hết các tổn thương này không có triệu chứng

- Các vị trí di căn khác có thể gặp trong UTP như: da, mômềm, tụy, ruột, buồng trứng và tuyến giáp

1.2.2.4 Các biểu hiện toàn thân:

- Chán ăn, gầy sút cân là biểu hiện phổ biến

- Thiếu máu, sốt, hạch ngoại vi

ác tính của một tổn thương Chụp X quang phổi chuẩn cung

cấp nhiều thông tin quan trọng như vị trí, kích thước, ranhgiới, sự xâm lấn của tổn thương [11].

Hình ảnh Xquang UTP rất đa dạng thường là khối mờ ởphổi, bờ không đều, có hình ảnh chân cua, có khi kèm theohình ảnh hạch di căn, đông đặc phế nang, hình ảnh tràn dịchmàng phổi, xâm lấn phá hủy xương sườn Trên xquang phổichuẩn có thể thấy: Khối mờ ở phổi không đều dưới dạng u đặc

có khi hoại tử ở trung tâm, bờ không đều, tua gai hoặc hìnhảnh nhiều bờ cong, rốn phổi to, hình ảnh xẹp phổi hoặc viêmphổi tắc nghẽn [11], [12]

Vị trí u: u có thể ở trung tâm hay ngoại vi, vị trí u gặp ởthùy trên hơn thùy dưới, bên phải nhiều hơn bên trái

Theo Nguyễn Việt Cồ và Tô Kiều Dung [17] khối u thùytrên chiếm 52,4%, thùy dưới chiếm 29,14%, u phổi phải là64,2%, u phổi trái là 35,3%

1.3.1.2 Chụp cắt lớp vi tính (CLVT).

Trên phim chụp CLVT có thể xác định được vị trí, mật

độ, cấu trúc, sự phát triển, xâm lấn, mức độ lan tràn của tếbào ung thư vào hạch trung thất, di căn xa và góp phần xếploại giai đoạn bệnh (TNM) với độ nhạy từ 70-90% và độ đặchiệu từ 60-90%

UTP điển hình trên phim chụp CLVT là tổn thương có tỉtrọng mô mềm giống như nhu mô phổi, đôi khi xuất hiện hìnhảnh kính mờ hay gặp trong ung thư biểu mô tuyến [18]

Theo Đỗ Đức Hiển (1994) [19]CLVT có thể phát hiện cáckhối u trung tâm nằm trong vùng mù của phổi trên phim chuẩn

mà nội soi ống mềm cũng không phát hiện được Do khả năngcắt được nhiều lớp mỏng nên CLVT cho phép đánh giá vị trí khối

u một cách chính xác kể cả khối u bị che lấp hoàn toàn

Chụp CLVT cho biết vị trí, mật độ khối u, tỉ trọng của khối

u ngoại vi cũng như trong lòng của khối u Giá trị của chụpCLVT ngực có thể tóm tắt như sau:

+ Chỉ ra được sự phát triển, xâm lấn của các hạch trongtrung thất

+ Vị trí mức độ lan tràn của các hạch

+ Xác định vị trí u, kể cả các khối u di căn

+ Dựa trên tỉ trọng của tổn thương trước và sau thuốccản quang có thể nhận định được tổn thương có xu hướnglành tính hay ác tính

Ngoài vai trò xác định đặc điểm khối u, đánh giá giaiđoạn, hạch trung thất trên thì CLVT có vai trò rất lớn tronghướng dẫn sinh thiết xuyên thành chẩn đoán mô bệnh học

1.3.1.3 Hình ảnh cộng hưởng từ hạt nhân (MRI).

Được chỉ định khi có di căn xa, tổn thương ở đỉnh phổihay ống sống, thành ngực hay mạch máu lớn có độ nhạy và

độ đặc hiệu cao hơn chụp cắt lớp vi tính (CLVT) ngực Một sốnghiên cứu cho thấy MRI không tỏ ra vượt trội CLVT trong việcđánh giá đường kính khối u trung tâm và thua kém chụp CLVTkhi xác định những khối u ngoại vi Tuy nhiên 3 vùng mà MRI

tỏ ra vượt trội chụp CLVT đó là: Đánh giá khối u vùng đỉnhphổi: với việc xác định tình trạng xâm lấn thành ngực, xươngsườn, các mạch máu lớn, đám rối cánh tay, ống tủy với độnhạy 94% so với 63% trong chụp CLVT; Đánh giá xâm lấn

thành ngực vượt trội hơn chụp CLVT trong việc xác định mô

mỡ ngoài màng phổi với những thâm nhiễm khó thấy [19]

1.3.1.4.Chụp cắt lớp bằng phát xạ Positron (PET: Positron Emission Tomography).

PET có thể phân biệt u lành với u ác đạt hiệu quả caohơn các phương pháp khác nhờ ứng dụng các nguyên lýchuyển hóa của tế bào ung thư PET rất có giá trị trong đánhgiá di căn hạch và các khối u di căn khác, theo Frager (2000)

độ nhạy và độ đặc hiệu của PET đạt 85% Một số nghiên cứucho thấy PET có độ nhạy 95% trong chẩn đoán UTP loại không

tế bào nhỏ với những khối u có đường kính trên 3cm, vớinhững tổn thương có đường kính nhỏ hơn 1cm, PET có độnhạy thấp hơn [20] PET kết hợp với CLVT (PET/CT) cho hiệuquả chẩn đoán bệnh cao hơn và chính xác hơn PET đơn thuần

1.3.1.5 Chụp SPECT

Là một công cụ chẩn đoán không xâm nhập sử dụngđồng vị phát tia gama để ứng dụng xạ hình (99m Tc MIBI), cógiá trị trong chẩn đoán đánh giá di căn xương, hạch trung thất

để xác định giai đoạn trong UTP chính xác hơn CLVT và giúpchúng ta dự báo khả năng đáp ứng và theo dõi đáp ứng hóatrị Trong nhiều nghiên cứu cho thấy độ nhậy 85,7%-89,8%,

độ đặc hiệu 100%, độ chính xác trên 90%, [20], [21]

1.3.1.6 NSPQ bằng ánh sáng trắng.

NSPQ ống mềm là phương pháp an toàn, hiệu quả cao, chophép quan sát tình trạng niêm mạc khí phế quản, vị trí u àn,hiệu quả cao, cho phép quan sát tình trạng niêm mạc khí phếquản, vị trí u nguyên phát, khoảng cách từ u tới carina, do đó

giúp phân loại ung loại UTP chính xác hơn Nhiều nghiên cứutrong nước đã ghi nhận tổn thương khí phế quản trong UTP khiNSPQ thường gặp là: Thâm nhiễm niêm mạc (13-42%), u sùitrong lòng phế quản (22-55%), chít hẹp (24-30%), bít tắc lòngphế quản, đè ép từ ngoài vào, cựa phế quản nề, giãn rộng, u lồivào trong lòng phế quản, không thấy tổn thương (3-20%).

Qua NSPQ ta có thể thực hiện các kĩ thuật lấy bệnhphẩm làm chẩn đoán tế bào, mô bệnh học như sinh thiết phếquản, sinh thiết xuyên thành phế quản, chải phế quản, chọchút xuyên thành phế quản, nội soi phế quản có đầu dò siêu

âm phối hợp với kỹ thuật chọc hút bằng kim nhỏ

Ở Việt Nam, hiệu quả NSPQ đạt 68-75% Theo NguyễnChi Lăng (1993) [22]trong số 430 trường hợp có biểu hiện lâmsàng, Xquang nghi ung thư được soi phế quản, kết quả tế bàohọc cho thấy 307/430 (71,39%) trường hợp được chẩn đoán làUTP Những nghiên cứu trên khẳng định vai trò cần thiết củanội soi trong chẩn đoán UTP

1.3.1.7 NSPQ sử dụng ánh sáng huỳnh quang.

Dưới ánh sáng huỳnh quang, các mô ung thư hoặc lớpniêm mạc phế quản bị thâm nhiễm ung thư sẽ biến đổi mầusắc, định hướng rất tốt cho lựa chọn vị trí chọc sinh thiết quasoi phế quản Gần đây soi phế quản huỳnh quang kết hợp vớiánh sáng trắng cho tỷ lệ phát hiện bệnh cao hơn và địnhhướng vị trí sinh thiết chính sác hơn so với soi phế quản ánhsáng trắng thông thường Hiện nay, ở Bệnh viện Phổi Trung

ương tiến hành đồng thời cả 2 phương pháp soi phế quản trên [23]

Với những tổn thương ở sát thành ngực, trong trung thấtkhông tiếp cận được với những kỹ thuật khi nội soi phế quảnngười ta dùng kỹ thuật này lấy bệnh phẩm qua thành ngựcnhờ vào kim sinh thiết Kỹ thuật cho kết quả cao với khối unhỏ dưới 2cm tỉ lệ chẩn đoán đạt tới 80- 90% [24], [25]

Theo Ngô Quý Châu (1992) nghiên cứu giá trị chẩn đoánUTP bằng chọc hút kim nhỏ qua thành ngực thì thấy tỉ lệdương tính là 75% [25]

1.3.1.8 Nội soi trung thất.

Được chỉ định khi nội soi phế quản và tiến hành một số kĩthuật khác không có chẩn đoán hoặc có tổn thương ung thưnghi có xâm nhập hạch trung thất trên CLVT ngực Kỹ thuậtnày chủ yếu lấy bệnh phẩm từ hạch hoặc khối u để xétnghiệm mô bệnh học

1.3.1.9 Nội soi lồng ngực.

Kỹ thuật được áp dụng khi nghi ngờ UTP có xâm lấnmàng phổi gây tràn dịch màng phổi Góp phần đánh giá sựlan tràn của khối u trong lồng ngực và làm sinh thiết chẩnđoán mô bệnh học

- Xét nghiệm mô bệnh học bệnh phẩm sau phẫu thuật.

1.3.3 Tế bào học

Xét nghiệm tế bào học các bệnh phẩm như: đờm, dịchchải rửa phế quản, chất quét tổn thương qua soi phế quản,phiến đồ áp các mảnh sinh thiết, bệnh phẩm sau phẫu thuật,chọc hút kim nhỏ xuyên thành phế quản hoặc chọc hút kimnhỏ xuyên thành ngực Với các trường hợp di căn hạch, xươnghoặc dưới da, xét nghiêm tế bào học giúp cho chẩn đoán giántiếp

Bảng 1.1 Phân loại UTPKTBN của TCYTTG 2014

- UTBM tế bào nhỏ

UTBM tế bào nhỏ tổ hợp

- UTBMTBLTKNT

Hỗn hợp TBLTKNT

- U cacxinoit

U cacxinoit điểnhình

U cacxinoit khôngđiển hình

6 Các UTBM không xếp loại khác

- UTBM giống u lymphobiểu mô

- Ung thư biểu mô NUT

3 UTBM tuyến

- Tổn thương tiềnxâm lấn:

- UTBMT xâm lấn tốithiểu

- UTBMT xâm lấn + Lepidic + Chùm nang + Nhú

+ Vi nhú + Đặc + UT tuyếnnhầy xâm nhập Biến thể

* Dạng keo

* Tuyến thai

- UTBM nang dạngtuyến

- UT biểu mô -cơ biểumô

- U tuyến đa hình

* Ruột

8 UTBM vảy

tuyến-1.3.4 Xét nghiệm khác

- Carcinoembryonic antigene (CEA) là tumor marker cótác dụng chẩn đoán sàng lọc UTP và chẩn đoán UTP tế bàotuyến và tế bào lớn Nhưng một số u lành tính và ác tính khácCEA cũng tăng cao [28],

- CEA theo dõi tiên lượng UTPKTBN, đặc biệt là tế bàotuyến Hơn nữa CEA còn có vai trò quan trọng trong việc theodõi điều trị bệnh và phát hiện tái phát UTP tế bào tuyến [28],[29]

- Cytokeratin-19 fragment (CYFRA21-1) là một tumormarker nhạy cảm nhất với UTP tế bào không nhỏ đặc biệt là

tế bào vẩy nhưng CYFRA21-1 cũng cao ở huyết thanh củangười bệnh ung thư tiết niệu, tiêu hóa, phụ khoa và một sốbệnh ác tính khác CYFRA21-1 cũng tăng nhẹ [28], [30]

- ProGRP xuất hiện nồng độ cao trong máu khi bệnh ởgiai đoạn tiến triển và nó cũng tăng nhẹ ở người bệnh mắckhối u lành tính và ác tính khác Nhiều nghiên cứu cho thấykhi ProGRP > 500mg/L thì chẩn đoán UTP tế bào không nhỏ

- Neuro specific enolase đặc hiệu cho khối u thần kinh(NSE) là một tumor marker có độ nhậy, độ đặc hiệu cao đểchẩn đoán u thần kinh nội tiết NSE có tác dụng hỗ trợ chẩnđoán UTP tế bào nhỏ, khi nồng độ NSE >100mg/L ở ngườibệnh nghi ác tính ở phổi thì nghĩ nhiều đến UTP tế bào nhỏ.NSE dùng theo dõi điều trị UTP tế bào nhỏ [31].

- Các xét nghiệm máu: công thức máu, sinh hóa máu,điện tim, nước tiểu, đo chức năng hô hấp, siêu âm

1.4 CHẨN ĐOÁN XÁC ĐỊNH

Chẩn đoán lâm sàng phối hợp với chụp X quang ngựcthẳng nghiêng, CT scanner, soi phế quản và sinh thiết u, nếukhông có kết quả nên chọc hút xuyên thành ngực vào khối ulấy bệnh phẩm làm chẩn đoán mô bệnh học hoặc tế bào học.Chẩn đoán xác định UTP dựa trên bằng chứng mô bệnh học làung thư

Phân loại TNM cho ung thư phổi theo IASLC lần 8

T – khối u nguyên phát

Tx

U không đánh giá được, hoặc tìm thấy tế bào ung thư trong đờm hoặc dịch rửa phế quản nhưng không quan sát được trên hình ảnh hoặc soi phế quản

T0 Không có bằng chứng khối u nguyên phát

Tis Ung thư tại chỗ

T1

Kích thước lớn nhất của khối u ≤ 3cm, được bao quanh bởi nhu mô phổi hoặc lá tạng màng phổi, không có bằng chứng xâm lấn vượt quá đoạn gần của phế quản thùy

T1a Ung thư biểu mô tuyến xâm lấn tối thiểu

T1a Kích thước lớn nhất ≤ 1cm

T1b 1cm < Kích thước lớn nhất ≤ 2cm

T1c 2cm < Kích thước lớn nhất ≤ 3cm

Khối u trên 7cm hoặc xâm lấn một trong các thành phần sau: cơ hoành, trung thất, tim, mạch máu lớn, khí quản, thần kinh thanh quản quặt ngược, thực quản, than đốt sống, carina; các nốt riêng biệt ở thùy phổi khác cùng bên

N2 Di căn hạch trung thất cùng bên và hạch dưới carinaN3

Di căn hạch trung thất đối bên, hạch rốn phổi đối bên, hạch cơ bậc thang hoặc hạch thượng đòn cùng bên hoặc đối bên

M- Di căn xa

M0 Không có di xa

M1 Có di căn xa

M1a Nốt khối u ở thùy phổi đối bên; nốt ở màng phổi,

màng tim hoặc tràn dịch màng phổi hoặc màng

tim ác tínhM1b Di căn đơn ổ ở 1 cơ quan

M1c Di căn đa ổ ở 1 hoặc nhiều cơ quan

Bảng 1.2 Đánh giá giai đoạn bệnh

và kéo dài sống thêm đối với căn bệnh tiến xa tại chỗ, cũngnhư di căn xa Liệu pháp đa mô thức (kết hợp nhuần nhuyễn

phẫu xạ hóa trị) đã và đang tiếp tục được vận dụng tối đa đểtăng sống thêm cho các bệnh nhân UTP Điều trị trúng đích làchiến lược mới trong điều trị UTP hiện nay.

Chỉ định điều trị UTPKTBN phụ thuộc vào giai đoạn bệnh,chức năng hô hấp và toàn trạng bệnh nhân [32], [33], [34], [35]

1.5.1 Phẫu thuật

Là phương pháp điều trị tốt nhất cho các bệnh nhân cóung thư còn ở một bên lồng ngực và có thể cắt bỏ được Ởgiai đoạn I và II, khi các tổn thương còn khư trú, việc cắt bỏđược chỉ định Đối với giai đoạn IIIA cắt được, hóa trị tân bổtrợ hoặc bổ trợ sau mổ, có xạ trị thêm hay không để cải thiệntiên lượng các bệnh nhân

Các ung thư giai đoạn IIIB với hạch N3 hoặc u T4 có xâmlấn tim, mạch máu lớn, không mổ được Tương tự là các ungthư phổi có tràn dịch màng phổi ác tính hay có các hạt đốibên M1a hoặc di căn xa M1b thì không mổ được Tuy nhiên dicăn đơn độc tới não hay thượng thận được cắt bỏ bệnh nhân

có thể sống lâu hơn

Hiện nay cắt thùy phổi kết hợp với vét hạch trung thất làphẫu thuật chuẩn giúp cắt bỏ hoàn toàn khối u Nếu u ăn lanqua rãnh liên thùy thì có thể cắt thùy với cắt phân thùy, cắthai thùy hoặc cắt phổi Mới đây, có sự trỗi dậy khuynh hướngcắt phân thùy đối với tổn thương nhỏ, hạch âm Trong 50 nămqua, tỉ lệ tử vong sau mổ đã giảm đáng kể nhờ kỹ thuật mổ vàgây mê hồi sức [10], [17], [36], [37]

1.5.2 Hóa trị.

Phác đồ kết hợp dựa trên Platinum đã trở thành chuẩn

để điều trị các UTPKTBNtiến xa Hóa trị cũng được khuyến

khích dùng trong liệu pháp đa mô thức cho căn bệnh còntrong giai đoạn sớm Vào năm 1998, Rapp và cộng sự báo cáohóa trị dựa trên Cisplatin đã cải thiện sống còn của các bệnhnhân UTPKTBN giai đoạn tiến xa Ngày nay bằng sự kết hợpCisplatin hay Carboplatin với Paclitaxel, Gemcitabin,Pemetrexed, Docetaxel hay Vinorelbin là liệu pháp chuẩn chocác bệnh nhân ở giai đoạn IIIB, IV Hóa trị cải thiện kết quảđiều trị cho các bệnh nhân mà bệnh còn khu trú tại chỗ Tiêudiệt các ổ di căn vi thể là cơ chế chủ yếu mà hóa trị cải thiệnsống thêm cho bệnh nhân [32], [38], [39], [40], [41].

Hóa trị tân bổ trợ trước mổ có hiệu quả đối với các tổnthương tiến xa tại chỗ So với hóa trị luân phiên, hóa xạ trịđồng thời được ủng hộ, mục tiêu chính là gia tăng tác dụngdiệt u của xạ trị [37]

Hóa trị có vai trò tích cực trong giai đoạn IIIA (N2) Hóatrị đơn thuần hay kết hợp với xạ trị sau mổ làm tăng tỉ lệ sốngcòn rõ ràng so với phẫu thuật đơn thuần với bệnh nhân UTP

có hạch N2 Sau năm 2002, kết quả từ các thử nghiệm rộnglớn đã khuyến khích dùng hóa trị hỗ trợ với Cisplatin kết hợpsau phẫu thuật bệnh nhân UTPKTBN ở giai đoạn II, IIIA [42]

1.5.3 Xạ trị.

Người ta sử dụng các tia phóng xạ dạng sóng điện tử (tia

X, tia gamma, cobal 60…), Các tia phóng xạ dạng hạt trongđiều trị bệnh UTP Các tia này tác động trực tiếp đến cácchuỗi ADN của tế bào, làm cho chuỗi này bị tổn thương « gẫyđoạn, đảo đoạn, đứt đoạn… » từ đó tạo ra các tế bào đột biết

và dễ bị chết Tia xạ còn gây ra hiện tượng ion hóa tạo ra các

gốc tự do (trong đó chủ yếu là các gốc tự do của phân tửnước) trong môi trường tế bào Các gốc tự do này tác độngtrực tiếp vào các chuỗi ADN, làm thay đổi tính thấm của màng

tế bào vì vậy tế bào dễ bị tổn thương Việc cung cấp oxy tốt

sẽ làm tăng độ nhạy cảm của tế bào u với tia xạ Mức độ biệthóa của tế bào ung thư đóng vai trò quan trọng trong đáp ứngcủa tổ chức ung thư với tia xạ Tế bào ung thư càng kém biệthóa càng nhạy cảm với tia xạ Thể tích khối u cũng đóng vaitrò quan trọng trong xạ trị [10], [43]

Các kỹ thuật xạ trị người ta thường dùng kỹ thuật chiếu

xạ từ ngoài vào trong điều trị UTP

Chỉ định xạ trị :

- Xạ trị triệt căn : từ giai đoạn 0 đến IIIa Nếu các điều

kiện không cho phép phẫu thuật hoặc người bệnh từ chốiphẫu thuật Tia xạ vào vùng khối u, hạch trung thất

- Giai đoạn IIIb, giai đoạn IV xạ trị có tác dụng làm giảm

bớt thể tích khối u, xạ trị làm giảm bớt triệu chứng Ở giaiđoạn này xạ trị có thể kết hợp với hóa trị

- Xạ trị tiền phẫu.

Thời gian sống thêm phụ thuộc vào giai đoạn bệnh Sốngthêm 5 năm với giai đoạn I khoảng 40% đến 50% ; giai đoạn IIkhoảng 30% ; giai đoạn IIIa khoảng 10% đến 15% ; giai đoạnIIIb dưới 5% ; giai đoạn IV dưới 2% [10]

1.5.4 Điều trị đích phân tử.

Điều trị đích ( liệu pháp nhắm đích phân tử) là dùng cácphân tử đặc hiệu để ngăn chặn sự phát triển của các tế bàoung thư bằng cách tác động vào các phân tử đặc hiệu cầnthiết cho quá trình sinh ung thư và phát triển khối u Đây làphương pháp điều trị cá thể hóa, chuyên biệt cho từng bệnhnhân, là phương pháp ít ảnh hưởng tới cơ quan lành

- Các thuốc điều trị đích được chia ra một số nhóm theo cơ

chế tác dụng chính như sau:

 Nhóm thuốc nội tiết

 Nhóm ức chế các gien kích thích tế bào phát triển

 Nhóm ức chế tăng sinh mạch máu

 Nhóm tác động theo cơ chế miễn dịch

 Các thuốc điều trị đích khác

Trong mỗi nhóm có những thuốc thuộc loại kháng thểđơn dòng, thuốc thuộc loại các phân tử nhỏ Các kháng thểđơn dòng (monoclonal antibody), tên thường gọi có đuôi là-mab, là kháng thể chỉ chỉ gắn với 1 loại kháng nguyên đặchiệu ngoài màng tế bào có vai trò dẫn truyền tín hiệu giúpkhối u phát triển Các thuốc thuộc loại phân tử nhỏ( smallmolecule inhibitor) tên gọi có đuôi là –ib đa số là các chất ứcchế kinase, tác động vào con đường tín hiệu bên trong tế bào.

- Ngoài ra còn có một số cách phân loại khác theo cơ chế

 Ức chế nhiều đích có hoạt tính kinase

 Thuốc có cảm ứng sự chết tế bào theo chương trình

 Thuốc ức chế tăng sinh mạch

Thuốc được dùng nhiều hiện nay trong điều trị UTP là :Thuốc kháng TKI Gefitinib (Iressa) và Erlotinib (Tarceva).Thuốc ức chế sinh mạch Bevacizumab

Ở các bệnh nhân có đột biến gen EGFR dương tính,không có đột biến kháng thuốc, việc sử dụng các thuốc khángTKI như: Gefitinib (Iressa) và Erlotinib (Tarceva) đã đượckhuyến cáo sử dụng Nhiều nghiên cứu đã chứng minh hiệu

quả của các thuốc này trong điều trị bệnh UTPKTBN có độtbiến EGFR dương tính [35], [46], [47].

Ở các bệnh nhân UTPKTBNkhông biểu mô vẩy có độtbiến EGFR âm tính hoặc chưa biết rõ tình trạng đột biến EGFRđược khuyến cáo có thể dùng thuốc ức chế sinh mạch(Avastin) kết hợp với hóa chất cho điều trị bước 1 [48], [49]

- Thuốc sử dụng trong nghiên cứu [14]

Genfitinib là chất ức chế chọn lọc tyrosine kinase trênthụ thể của yếu tố EGFR chứa vùng tyrosine kinase có chứcnăng tự phosphoryl hóa để EGFR kết hợp với các phân tử tínhiệu ở giai đoạn sau của con đường tín hiệu Genfitinib ức chếvùng tyrosine kinase bằng cách cạnh tranh với ATP về vị tríbám trên vùng này, làm EGFR mất khả năng phosphoryl hóagây ức chế con đường tín hiệu genfitinib ức chế vùngtyrosine kinase bằng cách cạnh tranh với ATP về vị trí bámtrên vùng này, làm EGFR mất khả năng phosphoryl hóa, gây

ức chế con đường tín hiệu nội bào và giảm khả năng sinhtrưởng của tế bào ác tính

Chuyển hóa và thải trừ

Các nghiên cứu invitro đã chứng tỏ genfitinib chuyển hóachủ yếu qua CYP3A4 Ba vị trí chuyển hóa sinh học của quátrình chuyển hóa gefitinib đã được nhận biết: chuyển hóa củanhóm N-propylmorphlino, dimethyl hóa của nhóm methoxyltrên nhân quiazoline và khử fluor-oxy hóa nhóm methylhalogen Các sản phẩm chuyển hóa được thải trừ chủ yếu qua