ĐÁNH GIÁ HIỆU QUẢ điều TRỊ BỆNH BẠCH BIẾN BẰNG bôi TACROLIMUS 0,1%

Khái niệm Bệnh bạch biến vitiligo - leucoderma là tình trạng giảm sắc tố da khu trú tự phát và mắc phải không phải là bệnh bẩm sinh do sự thiếu vắng của tếbào sắc tố melanocyte, do những

ĐỀ CƯƠNG LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC

Người hướng dẫn khoa học:

1 GS.Trần Hậu Khang

2 TS Đỗ Thị Thu Hiền

HÀ NỘI - 2016

DHI : Dihydroxy indole

HLA : Kháng nguyên bạch cầu người

SLE : Lupus ban đỏ hệ thống

VASI : vitiligo area and severity index (chỉ số mức độ bệnh bạch biến) VADI : Vitiligo disease activity score (chỉ số mức độ hoạt động bệnh bạch biến) UVA : Ultraviolet A

C1…C10 : Câu hỏi 1 … Câu hỏi 10

DLQI : Chỉ số chất lượng cuộc sống trong chuyên ngành Da liễu

ĐẶT VẤN ĐỀ 1

CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU 3

1.1 Khái niệm 3

1.2 Lịch sử nghiên cứu 3

1.3 Dịch tễ học 4

1.3.1 Trên thế giới 4

1.3.2 Ở Việt Nam 5

1.4 Tế bào sắc tố và quá trình hình thành melanin 6

1.4.1 Tế bào sắc tố 6

1.4.2 Quá trình sinh tổng hợp melanin 8

1.5 Một số bệnh tăng và giảm sắc tố da 11

1.5.1 Tăng sắc tố 11

1.5.2 Giảm sắc tố 12

1.6 Bệnh bạch biến 13

1.6.1 Nguyên nhân và cơ chế bệnh sinh bệnh bạch biến 13

1.6.2 Lâm sàng bệnh bạch biến 20

1.6.3 Điều trị bệnh bạch biến 25

CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 32

2.1 Đối tượng nghiên cứu 32

2.2 Vật liệu nghiên cứu 34

2.3 Phương pháp nghiên cứu 34

2.3.1 Thiết kế nghiên cứu 34

2.3.2 Cỡ mẫu nghiên cứu 34

2.3.3 Các bước tiến hành 35

2.4 Địa điểm và thời gian nghiên cứu 38

2.5 Phương pháp xử lý số liệu 38

2.6 Đạo đức nghiên cứu 38

3.1 Khảo sát đặc điểm lâm sàng và yếu tố liên quan bệnh bạch biến tại

BVDLTW từ t10/2015-t9/2016 39

3.1.1 Phân bố bệnh nhân theo nhóm tuổi 39

3.1.2 Phân bố bệnh theo giới 39

3.1.3 Phân bố bệnh nhân theo nghề nghiệp 40

3.1.4 Phân bố bệnh nhân theo địa dư 40

3.1.5 Phân bố bệnh nhân theo trình độ học vấn 40

3.1.6 Tình trạng hôn nhân 41

3.1.7 Phân bố bệnh nhân theo thời gian mắc bệnh 41

3.1.8 Vị trí, phân bố tổn thương khi phát bệnh và hiện tại 42

3.1.9 Các thể lâm sàng 42

3.1.10 Phân bố bệnh nhân theo mức độ bệnh VASI 43

3.1.11 Phân bố bệnh nhân theo mức độ hoạt động VIDA 43

3.1.12 Tiền sử các bệnh liên quan của bệnh nhân 44

3.1.12 Tiền sử gia đình bệnh nhân bị bạch biến 44

3.2 Đánh giá hiệu quả điều trị bệnh bạch biến bằng bôi tacrolimus 0,1% 45 3.2.1 Diện tích trung bình của hồi phục sắc tố của thương tổn ban đầu 45

3.2.2 Sự hồi phục sắc tố theo thời gian.? Diện tích hay màu sắc?? 45

3.2.3 Bệnh nhân đáp ứng (phục hồi sắc tố >25% của thương tổn) trong mỗi nhóm VIDA 46

3.2.4 Bệnh nhân có đáp ứng và thời gian mắc bệnh bạch biến 46

3.2.5 Bệnh nhân có đáp ứng theo từng vùng cơ thể 47

3.2.6 Bệnh nhân có đáp ứng theo type da 47

CHƯƠNG 4: DỰ KIẾN BÀN LUẬN 48

4.1 Hiệu quả điều trị bạch biến bằng VITIX phối hợp UVB dải hẹp 48

4.2 Ảnh hưởng của bệnh bạch biến đến chất lượng cuộc sống 48

4.2.1 Ảnh hưởng của bệnh đến chất lượng cuộc sống theo bảng câu hỏi 48

DỰ KIẾN KẾT LUẬN 49

DỰ KIẾN KIẾN NGHỊ 49 TÀI LIỆU THAM KHẢO

Bảng1.1: Số lượng tế bào sắc tố trung bình trên 1mm2 da 7

Bảng 1.2: Sự khác biệt giữa bạch biến loại A và loại B 23

Bảng 1.3: Mức độ hoạt động của bệnh bạch biến 25

Bảng 2.1: Mức độ hoạt động của bệnh bạch biến 36

Bảng 2.2: Mức độ hoạt động của bệnh bạch biến 37

Bảng 3.1 Diện tích trung bình của hồi phục sắc tố của thương tổn ban đầu 45

Bảng 3.2 Sự hồi phục sắc tố theo thời gian 45

Bảng 3.3 Bệnh nhân đáp ứng (phục hồi sắc tố >25% của thương tổn)VASI giảm >25%?? và mối tương quan với VIDA 46

Bảng 3.4 Bệnh nhân có đáp ứng và thời gian mắc bệnh bạch biến 46

Bảng 3.5 Bệnh nhân có đáp ứng theo từng vùng cơ thể sau 2-3-4 tháng 47

Bảng 3.6 Bệnh nhân có đáp ứng theo type da sau 4-5-6 tháng 47

Sơ đồ 1.1: Quá trình tổn hợp melanin trong tế bào sắc tố) 9

Sơ đồ 1.2: Sự tác động của các yếu tố tạo melanin 10

Sơ đồ 1.3: Phác đồ điều trị bạch biến 27

ĐẶT VẤN ĐỀ

Bạch biến (vitiligo) là một rối loạn sắc tố da thường gặp, biểu hiệnbằng một hoặc nhiều đám mất sắc tố do sự thiếu vắng tế bào melanocyte vùngtổn thương [1] Bệnh chiếm từ 1-2% dân số thế giới và có thể gặp ở bất kỳ lứatuổi nào Theo Đặng Văn Em lứa tuổi hiện tại hay gặp là 30-39 chiếm26,23%, dưới 40 tuổi là 65,57 Tỷ lệ mắc bệnh ở nữ nhiều hơn nam và ở tất cảcác chủng tộc [1]

Căn nguyên và cơ chế bệnh sinh của bạch biến được nhiều tác giảnghiên cứu nhưng hiện nay chưa hoàn toàn biết rõ Nhiều tác giả cho rằngsinh bệnh học bệnh bạch biến có liên quan đến cơ chế di truyền, thần kinh thểdịch, tự gây độc (self-destruction), tự miễn và virus [1]

Bệnh tuy không ảnh hưởng lớn đến sức khỏe, lao động nhưng do tiếntriển mạn tính, thời gian điều trị kéo dài, hiệu quả điều trị thấp, hay xuất hiệnnhững vùng hở, nên ảnh hưởng tới thẩm mỹ, chất lượng cuộc sống của ngườibệnh Khoảng 15-25% trường hợp thương tổn có thể tự lành, nhưng đa sốtrường hợp bệnh kéo dài có khi suốt đời Nhiều trường hợp người bệnh cảmthấy xấu hổ, hạn chế giao tiếp, tự ti vào bản thân, thậm chí mất ăn mất ngủ vì

lo lắng Do đó bạch biến là môt trong các bệnh da có ảnh hưởng đến chấtlượng cuộc sống

Từ trước đến nay, nhiều tác giả trên thế giới đã nghiên cứu về bạchbiến Parson D, Dorga S và cộng sự (2003) khảo sát chất lượng cuộc sống củangười bệnh bị bạch biến Năm 1999 Handa S, Kaur I nghiên cứu đặc điểmlâm sàng trên 1436 bệnh nhân bạch biến

Ở Việt Nam, các nghiên cứu chủ yếu tập trung vào dịch tễ và ảnhhưởng của bạch biến đến chất lượng cuộc sống, chưa có nghiên cứu đánh giá

hiệu quả điều trị … Năm 2002 và 2008 Vũ Mạnh Hùng nghiên cứu đặc điểmlâm sàng và một số chỉ số miễn dịch trong bệnh bạch biến, hay năm 2007Phạm Thị Mai Hương nghiên cứu ảnh hưởng của bệnh bạch biến đến chấtlượng cuộc sống người bệnh

Các nghiên cứu về bệnh bạch biến không nhiều tuy nhiên thực tế tỷ lệbệnh lại khá cao (1-2% dân số) Đặc biệt là vấn đề chưa có thuốc điều trị đặchiệu và thực sự hiệu quả đối với bệnh bạch biến Vì vậy việc nghiên cứu vềbạch biến là vô cùng cần thiết Bên cạnh việc nghiên cứu về đặc điểm lâmsàng, dịch tễ học, cơ chế bệnh sinh, thì việc tìm hiểu về các thuốc điều trị đặcbiệt là các thuốc mới cũng như những yếu tố ảnh hưởng đến chất lượng cuộcsống là một trong những đòi hỏi cần thiết Chính vì vậy chúng tôi tiến hành

nghiên cứu đề tài: “Đánh giá hiệu quả điều trị của bệnh bạch biến bằng

bôi tacrolimus 0,1%” Với mục tiêu:

1 Khảo sát đặc điểm lâm sàng và yếu tố liên quan bệnh bạch biến tại Bệnh viện da liễu Trung ương từ 10/2015 - 9/2016.

2 Đánh giá hiệu quả điều trị bệnh bạch biến bằng bôi tacrolimus 0,1%.

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU

1.1 Khái niệm

Bệnh bạch biến (vitiligo - leucoderma) là tình trạng giảm sắc tố da khu

trú tự phát và mắc phải (không phải là bệnh bẩm sinh) do sự thiếu vắng của tếbào sắc tố (melanocyte), do những tế bào melanocyte bị phá hủy [1][4][5].Biểu hiện mất sắc tố là những đám da trắng ranh giới không rõ, không có vẩy,không teo da, không ngứa

Theo Grimes - 1996 và Pitsch -1998, nguyên nhân những tế bàomelanocyte này bị phá hủy là do cơ chế tự miễn dịch Do vậy, hiện nay xếpbệnh bạch biến là bệnh tự miễn dịch với nhiều biến đổi miễn dịch tại chỗ vàtoàn thân, đặc biệtđã phát hiện được kháng thể chống tế bào melanocyte trongmáu bệnh nhân bạch biến [1] mà hiệu giá của kháng thể này tương quan vớimức độ bệnh của bệnh nhân bạch biến

Bạch biến là một bệnh da mất sắc tố mãn tính, lành tính, không lây,nguyên nhân rất phức tạp, điều trị còn khó khăn làm ảnh hưởng đến tâm lýbệnh nhân khi tiếp xúc với cộng đồng và xã hội [2]

1.2 Lịch sử nghiên cứu

Bệnh bạch biến được ghi nhận ở rất nhiều sách của mọi tôn giáo lớn,với mô tả đầu tiên của nó có niên đại hơn 3000 năm (hơn 1500 năm trướcCông nguyên) Bệnh bạch biến có thể được bắt nguồn từ tiếng Latin có nghĩavitium "tì vết", hay ý nghĩa có thể vitulum "tì vết nhỏ."Ngoài ra, nguồn gốcLatin có thể từ những đốm trắng tương tự như những mảng trắng trên con bê(vitelius) Trước đạo Hindu Vedic và các văn bản Ai Cập cổ đại cho một bảnghi rõ ràng của các dát mất sắc tố Các huyền thoại Vedic là sự thần thánh hóacủa thuyết của mặt trời, Bhagavantam, phát triển bệnh bạch biến sau khi nhìn

thấy của con trai ngoài giá thú của ông Trong một trong những cuốn sách vănbản đầu tiên của y học Ayurveda, các Charaka Samhita (100 AD), svitra("trắng") được ghi nhận là một chẩn đoán Giới thiệu ban đầu khác cũng đượcbao gồm trong các kịch bản Koranand Phật giáo Một mô tả chính xác cũngtồn tại trong một bộ sưu tập các lời cầu nguyện Shinto Nhật Bản, Amarakosa(có niên đại từ 1200 năm trước công nguyên) [3].

Theo một số tài liệu trong giai đoạn cổ đại, bệnh bạch biến bị “phânbiệt đối xử” do bị nhầm lẫn với bệnh phong Ở Ấn Độ cổ đại, bệnh bạch biến

đã được coi Swetakushta (bệnh phong trắng) Thậm chí đến ngày nay, phụ nữ

mắc bệnh này sẽ không thể lập gia đình Thủ tướng đầu tiên của Ấn Độ,Jawaharlal Nehru (1889-1964), bạch biến xếp cùng với bệnh sốt rét và bệnhphong là ba chính "lời nguyền" y tế đau đớn tổ quốc mình Người Ai Cập cổđại cũng đã có những cố gắng điều trị cho bệnh này, thậm chí họ đã sử dụngphương pháp điều trị quang hóa từ rất nhiều năm về trước vì cả hai tácphẩmAi Cập và Ấn Độ cổ đại miêu tả psoralen có chứa cây trồng như Ammimajus và Psoralea corylifolia được áp dụng cho các dát nhạt và sau đó tiếpxúc với ánh sáng mặt trời [3]

Bệnh bạch biến không được biết đến ở châu Âu vào thời Trung cổ và cóthể đã bị nhầm lẫn với bệnh phong và các rối loạn khác biểu hiện với giảm sắc

tố Những người bị "Phong Cùi" bị cấm làm việc để kiếm sống, ngoại trừ bằngviệc ăn xin Họ thường bị bắt bớ, đuổi ra khỏi thị trấnvà buộc phải sống trong

sự cô lậpvới những người phong cùi khác xa các trung tâm dân cư chính [3]

1.3 Dịch tễ học

1.3.1 Trên thế giới

Trên thê giới bệnh chiếm tỷ lệ từ 1-2% dân số, tương đương khoảng từ70-100 triệu người mắc Từ tiểu lục địa Ấn Độ tỷ lệ mắc cao nhất đã đượcbáo cáo ở Ấn Độ (cao 8,8% trong Delhi (Bahl & Bhatia, 1971)) tiếp theo làMexico và Nhật Bản (Sehgal & Srivastava, 2007) [6]

Theo Klaus Wolff và cộng sự -2005 bệnh bạch biến gặp cả hai giới,mọi lứa tuổi, nhưng 50% khởi đầu từ 10-30 tuổi, một số ca khởi đầu từ trẻ sơsinh và người già [1].

Theo Habif – 2010, bệnh bạch biến là một bệnh tự miễn dịch liên quanvới các tự kháng thể (tự kháng thể bạch biến) từ tế bào sắc tố Bệnh chiếm 1%dân số và 50% bệnh nhân bạch biến khởi phát từ trước 20 tuổi [1]

Theo Dana Kazlow và JamesSpencer – 2002, bệnh bạch biến chiếmkhoảng 2% dân số thế giới, gặp ở mọi lứa tuổi, mọi giới và mọi chủng tộc

Bệnh có tính chất di truyền (30%) và chịu tácđộng của nhiều yếu tốnhư stress, chấn thương da….[2]

Thực tế, bệnh bạch biến gặp rất nhiều, có thể xuất hiện một cách đơn thuần, nhưng cũng có thể ngẫu nhiên liên quan đến một số bệnh khác nhưbệnh tuyến thượng thận, tiểu đường, thiếu máu, thiểu sản tủy, bệnh tuyếngiáp…

1.4 Tế bào sắc tố và quá trình hình thành melanin

1.4.1 Tế bào sắc tố (melanocyte)

Màu da và tóc của mỗi người đều do sự tổng hợp sắc tố melanin của tếbào sắc tố (melanocyte), ngoài ra melanin còn có tác dụng ngăn cản tia cựctím do melanin là một chuỗi phức hợp polimer của iode và quinone có tácdụng hấp thụ tia cực tím [1]

Tế bào sắc tố là loại tế bào có tua, nằm xen kẽ với các tế bào đáy ở lớpđáy của thượng bì, có nguồn gốc từ mào thần kinh của lớp phôi thai giữa,hình thành vào tuần thứ 8-10 của thời kỳ bào thai Các tế bào mào thần kinhcủa lớp phôi thai giữa khi đến thượng bì sẽ phát triển thành tế bào sắc tố non

và cuối cùng biệt hóa thành tế bào sắc tố trưởng thành, mỗi tế bào sắc tố có 36tua tiếp xúc với 36 tế bào keratin để vận chuyển melanin tới các tế bào sừngtạo thành một đơn vị melanin - thượng bì [1][2][4][5][15] (Hình 1.1) Sốlượng tế bào sắc tố chiếm 5-10% các tế bào thượng bì Sắp xếp các tế bào sắc

tố với tỷ lệ 10 đến 12 tế bào đáy có một tế bào sắc tố [1][2]

Hình 1.1: Tế bào melanocyte

Ở những vùng da khác nhau có mật độ tế bào sắc tố khác nhau Ở mặt, bộphận sinh dục nam và những vùng da tiếp xúc với ánh nắng mặt trời có số lượng

tế bào sắc tố nhiều hơn ở các vùng da khác [1], ở mặt có khoảng 1200 TB/mm2,

ở bộ phận sinh dục nam có 1700TB/mm2, ở da ngực có khoảng 800TB/mm2

Bảng1.1: Số lượng tế bào sắc tố trung bình trên 1mm 2 da

(Nguồn: theo Ortonne J.P et al-2003)

Fitzpatrick’s Dermatology in general medicine [15]

Do vậy, màu da người do melanin tạo thành, nó không liên quan đến sốlượng tế bào sắc tố và phụ thuộc vào vị trí, loại và kích thước các hạt melanin(melanosome) [2]

1.4.2 Quá trình sinh tổng hợp melanin

Theo Fitzpatrick và cộng sự, tiền thân sắc tố da là ở trong máu, đến daqua hệ thốngoxy hóa để thành sắc tố do trong máu có enzym oxydaza (men cóprotein Cu), ở bệnh nhân bạch biến thì enzym này giảm [1]

Sắc tố melanin được tổng hợp trong một bào quan đặc biệt gọi làmelanosome, trong đó chứa enzym tổng hợp sắc tố, quan trọng nhất làtyrosinase Quá trình tổng hợp và giáng hóa của melanin trong tế bào sắc tốqua các giai đoạn như sau [1], [8]:

- Tổng hợp tyrosinase: tyrosinase được sản sinh bởi màng polyribosomecủa hệ thổng lưới nội bào, là enzym xúc tác quá trình chuyển tyrosin thànhdopaquinone

- Sự thoái hóa của các bọc melanosome trong các tế bào sừng

- Melanin bị mất đi cùng với sự bong ra của các tế bào sừng trong chutrình phát triển của tế bào sừng

Có 3 loại melanin ở người:

- Eumelanin (màu nâu đen): có ở phần bầu dục melanosome tạo màu nâu đencho da, mắt, tóc, tác dụng bảo vệ tốt do hấp thu tia cực tím, chống lại bức xạ mặttrời Eumelanin hình thành do quá trìnhoxy hóa, chủ yếu là 5,6-dihydroxylindole(DHI) và thứ yếu làaxit 5,6-dihydroxylindole-2-carboxylic (DHICA)

Eumelanin là polyme phức tạp với siêu cấu trúc có tất cả các vòng củadopaquinone và tan trong tất cả các dụng môi

- Phaeomelanin (màu vàng đỏ): có ở phần hình cầu melanosome tào màuvàng đỏ cho tóc, có chứa lưu huỳnh gắn vào vị trí nitơ và hình thành qua quátrình trùng hợpoxy hóa cysteindopa, là dẫn xuất tan trong kiềm củadopaquinone.

- Neuromelanin là loại pha trộn hình thành bởi các con đường khác nhautrong quá trình tổng hợp eumelanin và phaeomelanin

Tế bào sắc tố chỉ sản xuất hai loại sắc tố melanin là eumelanin vàphaeomelanin Sơ đồ 1.1 tóm tắt quá trình hình thành melanin từ tyrosin trong

Eumelanin Melanin Phaeomelanin

(tạo sắc tố nâu/đen, (tạo sắc tố vàng/đỏ

tác dụng bảo vệ tốt) tác dụng bảo vệ thấp)

Sơ đồ 1.1: Quá trình tổn hợp melanin trong tế bào sắc tố)

*Nguồn: theo Lengene S.et al (1997), The sun and the skin [16].

Quá trình sản xuất melanin chịu nhiều tác động của nhiều yếu tố khácnhau (Sơ đồ 1.2)

Kích thích tạo sắc tố

Ức chế tạo sắc tố

Sơ đồ 1.2: Sự tác động của các yếu tố tạo melanin

Tuyến yên Nội tiết sinh dục

Thyroid tiết ra Triiodtyronine Lõi thượng thận tiết

NoAdernalin

Vai trò của melatonin:

- Đối kháng với MSH (melanoctes stimulierender hormone) là hóc môntuyến ức tiết ra và là một dẫn chất của tryptopan qua khâu serotonin, ức chếtiết ra gonadotropin

- Một yếu tố nội tiết có chức năng điều chỉnh ức chế phân bố hạt sắc tốtrong tế bào sắc tố (phân bố rải đều nhìn da sẫm màu, nếu melanin thu về mộtchỗ thì da sẽ nhạt màu) Như vậy số lượng hạt melanin như nhau, cách sắpxếp khác nhau sẽ cho màu da khác nhau Bệnh bạch biến có vai trò củamelatonin hay không, điều khiển melatonin để điều trị bệnh bạch biến cóđược không và sự liên quan bệnh bạch biến với kháng thể kháng giáp…

- Tác động cho tế bào melanocyte có thể co lại hoặc giãn ra

Tyrosinase rất quan trọng trong tạo sắc tố và có một số yếu tố tác độngđến tyrosinase là:

- Đồng hoạt hóa tyrosinase Do vậy, sử dụng đồng điều trị bệnh giảm,mất sắc tố

- Nhóm –SH (sulfydride) ức chế men tyrosinase, dùng điều trị sạm da

- Diethyldithiocarmamate ức chế men tyrosinase, do ức chế Dopa-βhydroxylase đưa đến tăng NoAdrenalin NoAdrenalin ức chế tạo sắc tố

1.5 Một số bệnh tăng và giảm sắc tố da

1.5.1 Tăng sắc tố

1.5.1.1 Nguyên nhân tăng sắc tố da

- Do tăng số lượng tế bào sắc tố

- Do tăng lượng melanin

- Tăng sắc tố sau viêm mặc dù tế bào sắc tố không tăng

1.5.1.2 Các bệnh tăng sắc tố da

- Nám má: do các tác nhân làm thay đổi nội tiết tố

- Tàn nhang: do các tác nhân làm thay đổi nội tiết tố

- Đồi mồi: do phơi nắng, chúng xuất hiện chủ yếu trên các vùng da thườngxuyên tiếp xúc với ánh nắng mặt trời như mặt, bàn tay hoặc cánh tay Các vùng

da này thường có những mảng nhỏ sậm màu trên da

- Tăng sắc tố sau viêm: xuất hiện khi các tổn thương da lành đi, để lạicác vùng da sậm màu Triệu chứng thường xuất hiện sau khi lành mụn, hoặcsau các cuộc phẫu thuật thẩm mỹ như mài mòn da lành sẹo, điều trị bằng laser

và lột da bằng hóa chất

1.5.2 Giảm sắc tố

1.5.2.1 Nguyên nhân giảm sắc tố da

- Không có hoặc giảm tế bào sắc tố

- Số lượng tế bào sắc tố bình thường nhưng giảm hoặc mất chức năngsản xuất melanin

- Giảm sắc tố do rối loạn quá trình tạo sắc tố

Bất kỳ sự thiếu hụt nào trong các khâu sau đều gây ra mất sắc tố khu trúhoặc lan tỏa:

+ Không có sự di chuyển của nguyên bào sắc tố dưới da

+ Không có sự biệt hóa của nguyên bào sắc tố thành tế bào sắc tố

+ Trục trặc trong quá trình gián phân của tế bào sắc tố

+ Rối loạn tổng hợp và chức năng của men Tyrosinase

+ Rối loạn quá trình tổng hợp phức hợp melanosome

+ Rối loạn quá trình vận chuyển men Tyrosinase

+ Thay đổi cấu tạo melanosome

+ Rối loạn quá trình tạo sắc tốở melanosome

+ Rối loạn quá trình vận chuyển melanosome

+ Sự thoái biến của melanosome

+ Tế bào sắc tố bị phá hủy

- Loang trắng loang đen (piebaldism)

- Mất sắc tố quanh Nevus (halonevus)

- Giảm sắc tố thể chấm giọt không rõ nguyên nhân

- Trắng da giả giang mai (leukoderma pseudosyphyliticum)

- Hội chứng Vogt – Koyanagi – Harada: Gồm lông, tóc bạc; rụng tóc, rốiloạn vận động, những dấu hiệu kích thích màng não

- Hội chứng Chediak – Higashi: bệnh có tính chất gia đình, chủ yếu gặpởtrẻ em biểu hiện bằng bạch tạng, nhiễm khuẩn da, nhiễm khuẩn ruột… vàthường chết sớm

- Hội chứngWaadenburg: gồm chùm tóc trắng trên trán, điếc một hoặchai bên…

1.6 Bệnh bạch biến

1.6.1 Nguyên nhân và cơ chế bệnh sinh bệnh bạch biến

1.6.1.1 Nguyên nhân

Bạch biến (vitiligo)là một bệnh mất sắc tố ở da, lông, tóc do tế bào sắc

tố mất chức năng tạo ra sắc tố dẫn tới biểu hiện tổn thương da như dát, mấtmảng sắc tố Nguyên nhân của bạch biến hiện nay chưa rõ ràng, nghiên cứucho thấy bệnh có thể phát sinh do: Tự miễn dịch, di truyền, virút hoặc nguyênnhân thần kinh

Đặc biệt chấn thương tâm lý (stress) có một tầm quan trọng trong sựphát sinh phát triển bệnh bạch biến Giải thích cơ chế tác động hiện nay vẫn

còn những vấn đề chưa rõ, nhưng có lẽ cũng như trong một số bệnh chịu tácđộng của stress như vảy nên, rụng tóc vùng (Pelade)… là khi bị stress dẫn đếngiảm đáp ứng miễn dịch nói chung (cả miễn dịch tế bào cũng như đápứngthần kinh) sẽ là điều kiện để bạch biến xuất hiện hoặc nặng lên [1].

Ánh nắng quá mạnh hoặc chấn thương da là yếu tố kích thích cho bệnhbạch biến xuất huện hoặc phát triển mà Grimes và cộng sự - 1996 và Fritsch -

1998 đã gặpở 1/3 tổng số bệnh nhân bạch biến [1]

Có ba giả thuyết về nguyên nhân gây ra bệnh bạch biến:

Các tế bào sắc tố bị thương bởi các tế bào thần kinh bất thường hoạt động

Có thể có một phản ứng tự miễn dịch chống lại các tế bào sắc tố (cơ thể

có thể phá hủy mô của chính nó)

Các tế bào sắc tố tự hủy [12]

1.6.1.2 Cơ chế bệnh sinh

 Cơ địa di truyền

Cơđịa di truyền trong bệnh bạch biến được thể hiện qua tiền sự gia đình và

sự liên quan đến kháng nguyên phù hợp tổ chức (HLA: Human leucocyteantigen) và gen bạch biến

- Tiền sử gia đình:

Theo Grimes và cộng sự (1996) đã nghiên cứu phả hệ của những bệnh nhânbạch biến cho thấy có từ 20-30% có tiền sử gia đình [10] Theo Fritsh tỉ lệ này là30% [21] Theo Arnold tỷ lệ này là 35% [22] Theo Habif – 2010 tỷ lệ này là30% Theo Vũ Mạnh Hùng, Đặng Văn Em, Văn Đình Hoa – 2005, trên 135bệnh nhân bạch biến thì tiền sử gia đình chiếm 16,3% trong đó anh chị em ruột45,45%, bố mẹ 22,72%, chú bác cô dì 13,64%, ông bà 9,09%, con và cháu 9%.Trong những nghiên cứu dịch tễ của các tác giả khác nhau thấy sự ditruyền từ cha mẹ cho con dao động từ 3-7% Nghiên cứu mở rộng trong họhàng bao gồm thế hệ thứ 1, thứ 2 và thứ 3 thấy bệnh có xu hướng tậptrung

trong số ít những người họ hàng Những tư liệu này gợiý về tínhđa gen, sự độtbiến các gen khác nhau liên quan đến tần suất cao mắc bệnh bạch biến và hìnhnhư không di truyền theo quy luật Mendel [5],[17],[18],[19],[20].

- Liên quan với kháng nguyên phù hợp tổ chức:

Người ta đã xác mình được bạch biến có liên quan với kháng nguyênphù hợp tổ chức thuộc lớp HLA lớp I và lớp II như HLA-A30, HLA-DR4,HLA-DR6, HLA-CW6, HLA-CW7, HLA-DQw3 [1],[2]

Nghiên cứu HLA lớp II trên hai thể bạch biến là thể thông thường và thểquanh nốt ruồi (halo nevus) thấy trong bạch biến thể thông thường có liênquan thuận với HLA-DR4, DR53 và liên quan nghịch với HLA-DR còn trongthể quanh nốt ruồi (halo nevus) không có sự liên quan như trên nhưng có dấuhiệu liên quan nghịch với HLA-DR11 Điều đó gợi ý sinh bệnh học về genkhác nhau ở các thể khác nhau của bệnh bạch biến [1],[5]

- Liên quan gen trong bệnh bạch biến:

Trong nhiều trường hợp bệnh bạch biến xuất hiện như một bệnh ditruyền qua gen trội (gen DR4, B13, B35) Nuôi cấy dài ngày tế bào sắc tố củabệnh nhân bạch biến chứng minh sự dãn ra của hệ thống lưới nội bào Sự biếnđổi này gợiý của sự thiếu hụt trong cấu trúc gen và chức năng bên trong của tếbào sắc tố [2],[23]

Theo Grimes và cộng sự (1996) nghiên cứu về gen trong bệnh bạch biếnđãxácđịnh gen bệnh bạch biến nằmở nhiễm sắc thể số 6 (Chromosome-6) [10].Gần đây, đã có một số nghiên cứu đi sâu về gen, một số thay đổi các acidamin trong chuỗi protein… Các gen liên quan trong bệnh bạch biến đã đượcnghiên cứu bào gồm các gen dưới đây [19],[20],[24],[25],[26]:

- CAT (11p13) mã hóa catalase

- VIT1 (2np21) mã hóa yếu tố bạch biến 1 (vẫn còn nghiên cứu thêm)

- AIRE (21q22.3) mã hóa yếu tố diều hòa tự miễn

- COMT (21Q22.3) mã hóa catecholamine-O-methyltransferase.

- MITF (3p14.1-p12.3) mã hóa yếu tố sao chép

- GTPCH (14q22.1-q22.2) mã hóa GTP – cyclohydroxylase 1

- CTLA4 (2q33) mã hóa kháng nguyên tế bào lympho T gây độc 4

- KIT (4q12) mã hóa thụ thể tyrosine kinase

- FOX3 (1p32-p31) mã hóa yếu tố sao chép liên quan sự biết hóa của cácnguyên bào sắc tố

- ACE (17q23) mã hóa enzym chuyển angiotensin

- AIS 1 (1p31.3-p32.2) mã hóa yếu tố nhạy cảm tự miễn dịch

- ESR 1 (6q25.1) mã hóa thụ thểestrogen 1

- PTPN22 (1p13) mã hóa protein tyrosine phosphatase

- SLEV 1 (17p13) mã hóa yếu tố liên quan bạch biến với lupus ban đỏ

- LMT mã hóa protein phân tử lượng thấp

- TAP-1 và TAP-2 mã hóa protein kết hợp ATP tham gia vận chuyểnpeptid từ chất nguyên sinh vào lòng mạng lưới nội nguyên sinh, rất cầncho sự biểu lộ các MHC lớp I

 Giả thuyết các yếu tố hóa sinh

Giả thuyết này được gợiý khi có sự gia tăng của 7-BH4 biopterin) và H2O2 trong thượng bì do hoạt hóa của 4a-hydroxy-BH4heshydratase thấp, 7-BH4 tăng sẽức chế phenylalanine hydroxylase là yếu tốchích dẫn đến sự thiếu hụt sản xuất melanin Hơn nữa catalase hoạt hóa rấtthấp ở thượng bì trong bệnh nhân bạch biến làm tăng tính gây độc của H2O2

(tetrahydro-có thể rất độc và là tác nhân chính trực tiếpức chế quá trình sản xuất melanin

và phá hủy tế bào sắc tố

Sự thiếu hụt sinh tổng hợp catecholamine và tăng hoạt hóa củamonoamin oxidase A trong thượng bì của bệnh nhân bạch biến có thể là bằngchứng về sự liên quan của stress với bệnh bạch biến, thông qua sự hình thành

H2O2 [1],[5],[17],[27],[28],[29],[30]

 Giả thuyết thần kinh-thể dịch

Giả thuyết này dựa trên nghiên cứu siêu cấu trúc tại chỗ tổn thương củabạch biến thể đứt đoạn (segmental vitiligo) thấy có sự bất thường của phầntận cùng thần kinh nhất là sự tổn thương ở những trục thứ yếu, tăng hoạt tínhmiễn dịch các neuropeptid Y và peptid hoạt mạch so sánh với chỗ da bìnhthường, từ đó gây tổn thương tế bào sắc tố [1],[17],[31],[32]

Theo Grimes -1996, những nghiên cứu gần đây chứng minh sự sinh tổnghợp tetrahydrobioprotein, catecholamine và quá trình phóng thích nó bị khácthường trong những bệnh nhân bạch biến và đã kết luận rằng sự phóng thíchkhông bình thường của các neuropeptid, catecholamine do điều khiển của hệthần kinh gây ra tổn thương những tế bào melanocyte, điều tiết các tuyến mồhôi và những thay đổi sức đề kháng căn bản của thượng bì Nồng độcatecholamine trong vùng da bạch biến không được xem là đủ để giết chết tếbào sắc tố Tuy nhiên sự sản xuất nhiều catecholamin sẽ tạo ra các sản phẩmoxy hóa, từ đó gây độc tế bào.Ngoài ra còn thấy có sự tăng tiết mồ hôi tại chỗtổn thương bạch biến [1],[2]

Giảm hoặc mất sắc tố có thể gây ra bởi một số tác nhân độc thần kinhđược giải phóng gần tế bào sắc tố như norepinephrin hoặc một vàicatecholamin khác Sự rối loạn của hệ thống thần kinh thực vật đã được rấtnhiều tác giả nghiên cứu[4]

 Giả thuyết tự gây độc (self - destruction hypothesis)

Theo Grimes -1996, những sản phẩm như thiol, phenolic, catechol vànhững thành phần của catechol được sản sinh trong quá trình sinh tổng hợpmelanin trong bệnh bạch biến đã tăng rõ rệt

Theo Arnold và cộng sự thì các chất thiol, các phức hợp phenolic,catechol, mercaptoamines và một vài quinolon gây sự mất sắc tố thông qua ứcchế tyrosinase và trực tiếp gây hiện tượng độc tế bào trên tế bào sắc tố

Theo Facti C và cộng sự tìm ra thụ cảm thể Glutamat (m Glu R) ở tê bàosắc tố, nghiên cứu Glutamat và Cystein (CSA) gây thiệt hại qua cơ chế độc tếbào với tế bào sắc tố chuột (có sự lan rộng vùng mất sắc tố khi tiêm Glutamat

và Cystein cho chuột) và tế bào sắc tố người trong môi trường nuôi cấy

Yang F nghiên cứu thấy chất 4-tertiary butylphenol đã gây mất sắc tốthông qua việcức chế tyrosinase và trực tiếp gây tổn thương hoặc giết chết tếbào melanocyte

Những nghiên cứu trong ống nghiệm và trên người đã chứng minh được

sự phá hủy tế bào melanocyte do phenol và catechol và cũng chứng minhđược việc gây tăng diện tích mất sắc tố hoặc leucoderma do catechol vàphenolic Thực tế là những công nhân công nghiệp mà có tiếp xúc vớicatechol và phenol có thể phát triển rộng vùng mất sắc tố hoặc trắng da(leucoderma)

 Giả thuyết tự miễn dịch

Một số yếu tố gợi ý cho giả thuyết tự miễn dịch trong bệnh bạch biến vàđược một số tác giả xếp vào bệnh tự miễn có đặc hiệu cơ quan với sự có mặtcủa kháng thể chống tế bào Melanocyte trong máu.[4][5]

Thuyết này được xác nhận bởi việc hay gặp những bệnh miễn dịch vàhiện tượng miễn dịch đã quan sát được trong những bệnh nhân bạch biến Những bệnh nhân và gia đình của họ đã gặp một số bệnh miễn dịch baogồm [31],[33],[34],[35],[36],[37],[38],[39],[40]:

- Tăng, thiểu năng chức năng tuyến giáp (hype-hypothyroidism), viêmtuyến giáp Hashimoto (Hashimoto’s thyroiditis)

- Bệnh đái đường phụ thuộc insulin (insulin-dependent diabetes mellitus)

- Rụng tóc từng đám (Alopecia areata)

- Viêm khớp dạng thấp (Rhematoidarthritis)

- Bệnh Addision (Addision disease)

- Viêm da cơ địa (Atopic dermatitis).

- Hen (Asthma)

- Lichen phẳng (Lichen planus)

- Cứng bì từng mảng (Morphea)

- Lichen cứng teo (Lichen slerosus and atrophicus)

- Trạng thái suy giảm polyendocrin

- Xơ gan (Cirrhosis)

- Vảy nến (Psoriasis)

- Nhược cơ (Myasthenia gravis)

- Hội chứng Down (Down’s syndrome)

- Bệnh lympho

- Bệnh sacom Kaposi (Kaposi’s sarcoma)

- Bệnhác tính của dạ dày - ruột (Gastrointestinal malignacies)

- Bệnh AIDS (Acquired immunodeficiency syndrome)

- Lupus ban đỏ hệ thống (Systemic lupuserythematosus: SLE)

Những liên quan này gợi ý rằng trong bạch biến phản ứng tự miễn dịchđóng một vai trò nhất định trong cơ chế bệnh sinh của bệnh

Một nghiên cứu tại Anh với 656 người có 219 bệnh nhân bạch biến thì

có 70 bệnh nhân có bệnh tuyến giáp tự miễn, 60 bệnh nhân bạch biến có bệnh

tự miễn khác [1]

Giả thuyết tự miễn dịch được đưa ra khi thấy có sự thay đổi cả miễn dịchdịch thể và miễn dịch qua trung gian tế bào trong sự phá hủy tế bào sắc tốởbệnh nhân bạch biến [14]

Một bằng chứng thuyết phục chứng tỏ miễn dịch có liên quan đến bệnh

là sự có mặt của kháng thể lưu hànhở những bệnh nhân bạch biến Vai trò củamiễn dịch dịch thể càng được củng cố khi quan sát thấy các tế bào sắc tố bịphá hủy ở da của những con chuột khỏe mạnh được tiêm huyết thanh củabệnh nhân bạch biến [14]

Ngoài ra còn có sự tham gia của miễn dịch qua trung gian tế bào Các tếbào T-CD8 hoạt động được tìm thấy ở quanh tổn thương bạch biến.

 Cytomegalovirus DNA (CMV)

Nhiễm cytomegalo virút DNA đã cho thêm hiểu biết về những hoạt độngđáp ứng miễn dịch dịch thể và miễn dịch qua trung gian tế bào và góp phầnmột cơ chế mới trong cơ chế bệnh sinh bệnh bạch biến Vì vậy, một giả địnhrằng nhiễm CMV có thể là nguyên nhân hoặc góp phần với những đáp ứngmiễn dịch khác thường xảy ra trong những bệnh nhân bạch biến [1]

Ngoài ra, còn có một số giả thuyết khác như xác định vai trò của nhữngyếu tố phát triển tế bào melanocyte và sự tăng hoạt động của các thụ thểmelatonin có thể là trung gian gây độc của các phức hợp tạo ra trong quá trìnhbiến đổi melanin được tích lại trong tế bào melanocyte là nguyên nhân gây tếbào melanocyte bị phá hủy [1]

Với những vấn đề đã hiểu biết trên, có thể nói rằng bệnh bạch biến tự miễndịch có đặc hiệu cơ quan, đặc trưng cho một bệnh không đồng nhất với đanguyên nhân hoặc có thể là kết quả từ sự ức chế hoạt động phức tạp của một sựbiến hóa những phức hợp trong quá trình sinh tổng hợp melanin được tích lại lànguyên nhân sự phá hủy tế bào melanocyte trong bệnh bạch biến [1]

1.6.2 Lâm sàng bệnh bạch biến

1.6.2.1 Triệu chứng lâm sàng

Tổn thương đặc trưng của bệnh bạch biến là các dát trắng sữa hoặctrắng phấn Các dát này có hình tròn, đa cung hay bầu dục, giới hạn rõ kíchthước từ vài mm đến vài cm đường kính, thậm chí có thể thành mảng rộng lớnkích thước vào chục cm đường kính [1],[5],[22],[23],[39] Tổn thương cókhuynh hướng phát triển ra ngoại vi và liên kết với nhau, xung quanh có mộtvùng da đậm sắc hơn màu da bình thường Thực ra trong nhiều trường hợp rấtkhó phân biệt vùng có đậm sắc xung quanh tổn thương hay là sự tương phản

giữa da lành và da mất sắc tố Trên tổn thương không có vảy, không ngứa,không đau Các vết trắng dần dần lan rộng và liên kết với nhau trở thànhnhữngđám da mất sắc tố rộng hơn, tồn tại dai dẳng có khi cả chục năm Cónhững vùng da mất sắc tố tự mờ đi, thậm chí mất hẳn những thường lại phát

ra những vết mất sắc tốở các vị trí khác của cơ thể Bệnh khởi phát từ từ, rấtkhó nhận thấy, nhưng cũng có trường hợp bệnh xuất hiện một cách nhanhchóng Một số ít trường hợp bắt đầu bằng giai đoạn đỏ da hoặc một số vùng

da bị viêm tấy hơi cao hơn mặt da [41], biến đi một cách nhanh chóng, rồi sau

đó mới xuất hiện vết mất sắc tố da Trên một số bệnh nhân mùa hè sau khiphơi nắng, bờ và trung tâm các vết mất sắc tố xuất hiện da thâm dưới dạngnhư tàn nhang, nhưng đến mùađông thường biến mất Sự biến đổi này có thểgặpở một nửa số bệnh nhân bạch biến [14]

Bệnh bạch biến không phải là bệnh bẩm sinh Bệnh có thể khởi phátởbất kỳ tuổi nào nhưng thường gặp ở người trẻ, và có một số thống kê gặpở nữnhiều hơn nam [14]

Vị trí tổn thương có thể gặp mọi vị trí cơ thể, tuy nhiên người ta thấytổn thương thường xuất hiện ở mu bàn tay, cổ tay, cẳng tay, mặt, cổ, bộ phậnsinh dục và vùng xung quanh bộ phận sinh dục Có đến 80% trường hợp cácvết mất sắc tố khu trúở vùng hở (các chi, mặt và cổ) Các tổn thương sắp xếpthường có tính chất đối xứng Tuy nhiên, cũng có nhiều trường hợp chỉ cómột bên của cơ thể Tóc hay lông trên vùng tổn thương có nhiều trường hợpcũng mất sắc tố Lòng bàn tay, bàn chân và niêm mạc thường không xuất hiệntổn thương [14]

Có các loại dát bạch biến sau:

- Dát bạch biến ba sắc (trichrome vitiligo): ở trung tâm là màu trắng củatổn thương bạch biến, xen giữa là viền nâu ở rìa tổn thương (màu nhạt hơn dabình thường), ngoài cùng là vùng da bình thường [1],[5]

- Dát bạch biến bốn sắc (quadrichrome vitiligo): ở trung tâm là màutrắng của tổn thương bạch biến, tiếp theo là viền nâu (màu nhạt hơn da bìnhthường) và viền tăng sắc tố (màuđậm hơn da bình thường) ở rìa tổn thương,ngoài cùng là vùng da bình thường Thường gặpở da hồi phục sắc tố sau điềutrị [1],[5].

- Dát bạch biến viêm là tổn thương có màu ban đỏ, có bờ gờ cao trônggiống như tổn thương bệnh nấm lang ben Thường gặp bệnh giai đoạn tiếntriển [1],[5],[39]

Dát bạch biến bau đầu có thể xuất hiệnở một vị trí bất kỳ trên da Thườngchỉ là một vài chấm nhỏ, sau đó lan rộng ra cả về kích thước và số lượng tổnthương Tùy theo thể lâm sàng mà tổn thương có thể phát triển chậm trong nhiềunăm hoặc phát triển rất nhanh chỉ trong vài tuần đến vài tháng [1],[5]

1.6.2.2 Phân loại bệnh bạch biến [1]

Hiện nay, bệnh bạch biến được chia ra làm 2 loại: loại A và loại B

- Loại A: Không đứt đoạn (non-segmental)

Là loại hay gặp nhất với khởi đầu tổn thương có thể khu trú sau pháttriển lan rộng, phân bố đối xứng 2 bên và vị trí hay gặp là mu bàn tay, mungón tay, mặt, nếp gấp, nách và sinh dục và các hốc tự nhiên Dựa theo vị trítổn thương người ta chia loại A gồm các thể sau:

+ Thể khu trú (local vitiligo): Tổn thương là một hoặc hơn các dát trắng

ở những vị trí độc lập như mu tay, má, cổ… Thể khu trú càn chẩnđoán phânbiệt với thể đứt đoạn để có phương pháp điều trị hợp lý

+ Thể lan tỏa (generalized vitiligo): Tổn thương phân bố rộng rãi liênkết với nhau tạo thành hình vằn vèo và thường đối xứng hai bên cơ thể

+ Thể đầu chi hoặc mặt (acral or acrofacial vitiligo): Tổn thương khutrú đầu chi như đầu ngón tay, ngón chân, chóp mũi, môi, quanh mắt

Tổn thương da bạch biến của loại A có thể cố thủ hoặc tiến triển chậmtrong nhiều năm Trong một vài trường hợp bệnh tiến triển nhanh, mất sắc tốrộng chỉ trong 1-2 năm