ĐẶC điểm DỊCH tễ học lâm SÀNG NHIỄM KHUẨN sơ SINH và TÍNH KHÁNG KHÁNG SINH của một số VI KHUẨN tại BỆNH VIỆN PHỤ sản TRUNG ƯƠNG

ĐẶT VẤN ĐỀTheo thống kê của Tổ chức Y tế thế giới và Quỹ Nhi đồng Liên Hợp Quốc nhiễm khuẩn sơ sinh là một tình trạng bệnh lý thường gặp và là một trong những nguyên nhân hàng đầu gây bệ

HÀ ĐỨC DŨNG

ĐẶC ĐIỂM DỊCH TỄ HỌC LÂM SÀNG NHIỄM KHUẨN SƠ SINH VÀ

TÍNH KHÁNG KHÁNG SINH CỦA MỘT SỐ VI KHUẨN

TẠI BỆNH VIỆN PHỤ SẢN TRUNG ƯƠNG

ĐỀ CƯƠNG LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC

HÀ ĐỨC DŨNGĐẶC ĐIỂM DỊCH TỄ HỌC LÂM SÀNG NHIỄM KHUẨN SƠ SINH VÀ

TÍNH KHÁNG KHÁNG SINH CỦA MỘT SỐ VI KHUẨN

TẠI BỆNH VIỆN PHỤ SẢN TRUNG ƯƠNG

Chuyên ngành: Nhi khoa

Mã số: 60720135

ĐỀ CƯƠNG LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC

Người hướng dẫn khoa học:

1 PGS.TS Nguyễn Thị Việt Hà

2 TS Lê Minh Trác

Hà Nội – 2018

BC: Bạch cầu

BCĐNTT: Bạch cầu đa nhân trung tính

BVPSTW: Bệnh viện Phụ sản Trung ương

CI: Khoảng tin cây (Confidence interval)

CRP: C –Reactive Protein

E coli: Escherichia coli

GBS: Streptococcusnhóm B

HIV: Human immunodeficiency virus

IFNγ: Interferon gama

K.pneumoniae: Klebsiella.pneumoniae

MRSA: Kháng Methicillin

NKSS: Nhiễm khuẩn sơ sinh

NPV: Giá trị tiên đoán âm tính (Negative predictive value)PCT: Procalcitonin

PPV: Giá trị tiên đoán dương tính

(Positive predictive value)S.aureus: Staphylococcus aureus

TNFα: Tumor Necrosis Factor-alpha

TTSS: Trung tâm sơ sinh

Tỷ số I/T: BCTT chưa trưởng thành/ BCTT trưởng thành

WHO: Tổ chức Y tế thế giới (World Health Organization)

ĐẶT VẤN ĐỀ 1

Chương 1: TỔNG QUAN 3

1.1 Khái niệm nhiễm khuẩn sơ sinh 3

1.2 Nguyên nhân 3

1.2.1 Virus 3

1.2.2 Vi khuẩn gây bệnh 3

1.2.3 Nguyên nhân do nấm 5

1.2.4 Nguyên nhân do ký sinh trùng 5

1.3 Dịch tễ học nhiễm khuẩn sơ sinh 6

1.3.1 Dịch tễ học 6

1.3.2 Các yếu tố nguy cơ của nhiễm khuẩn sơ sinh 8

1.4 Tại sao trẻ sơ sinh dễ bị nhiễm trùng 9

1.4.1 Hệ thống miễn dịch trẻ sơ sinh có chức năng chưa trưởng thành 9

1.4.2 Hàng rào da niêm mạc ở trẻ sơ sinh yếu 10

1.5 Triệu chứng lâm sàng và cận lâm sàng của nhiễm khuẩn sơ sinh 10

1.5.1 Triệu chứng lâm sàng 10

1.5.2 Các xét nghiệm 12

1.5.3 Xét nghiệm vi sinh 15

1.6 Tình hình kháng kháng sinh của trẻ bị nhiễm khuẩn sơ sinh 17

1.6.1 Dịch tễ học kháng kháng sinh của các vi khuẩn ở trẻ bị nhiễm khuẩn sơ sinh .17

1.6.2 Cơ chế kháng kháng sinh 20

1.6.3 Ảnh hưởng của tình trạng nhiễm khuẩn các vi khuẩn kháng thuốc 21 Chương 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 24

2.1 Đối tượng nghiên cứu 24

2.1.1 Tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân 24

2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ 26

2.2.2 Cỡ mẫu nghiên cứu 27

2.2.3 Cách chọn mẫu 27

2.2.4 Cách tiến hành nghiên cứu 28

2.2.5 Các biến số và chỉ số nghiên cứu 29

2.2.6.Các tiêu chuẩn sử dụng trong nghiên cứu 30

2.2.7 Kỹ thuật và công cụ thu thập số liệu 31

2.2.8 Sai số, cách khống chế sai số và yếu tố nhiễu 31

2.2.9 Xử lý và phân tích số liệu 32

2.3 Khía cạnh đạo đức trong nghiên cứu 33

Chương 3: DỰ KIẾN KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 34

3.1 Đặc điểm lâm sàng và một số căn nguyên của NKSS 34

3.2 Tình hình kháng kháng sinh của một số vi khuẩn 35

Chương 4: DỰ KIẾN BÀN LUẬN 36

DỰ KIẾN KẾT LUẬN 36

DỰ KIẾN KIẾN NGHỊ 36 TÀI LIỆU THAM KHẢO

PHỤ LỤC

Bảng 1.1 Các nguyên nhân gây NKSS phổ biến ở các nước phát triển 4

Bảng 1.2 Các nguyên nhân gây NKSS phổ biến ở các nước đang phát triển.5 Bảng 2.1 Tiêu chuẩn lâm sàng của NKSS 25

Bảng 2.2 Tiêu chuẩn cận lâm sàng của NKSS 26

Bảng 2.3 Các biến số và chỉ số nghiên cứu 29

Bảng 3.1 Các dữ liệu cơ bản của bệnh nhân NKSS sớm và muộn 34

Bảng 3.2 Đặc điểm phân bố vi sinh vật của NKSS sớm và muộn 34

Bảng 3.3 Đặc điểm lâm sàng của từng nhóm vi sinh vật gây bệnh 34

Bảng 3.4 Sự kháng một số kháng sinh của các chủng vi khuẩn phân lập được 35

ĐẶT VẤN ĐỀ

Theo thống kê của Tổ chức Y tế thế giới và Quỹ Nhi đồng Liên Hợp Quốc nhiễm khuẩn sơ sinh là một tình trạng bệnh lý thường gặp và là một trong những nguyên nhân hàng đầu gây bệnh tật và tử vong ở trẻ sơ sinh [1] mặc dù ngày nay y học hiện đại đã phát triển nhiều biện pháp phòng và điều trị tình trạng nhiễm khuẩn [2] Hơn 40% các trường hợp tử vong ở trẻ dưới 5 tuổi xảy ra ở giai đoạn dưới một tháng tuổi, mang tới cái chết cho 3,1 triệu trẻ sơ sinh mỗi năm [1] Phần lớn các trường hợp tử vong xảy ra tại các nước đang hoặc kém phát triển Nguyên nhân của các trường hợp tử vong này chủ yếu là do nhiễm khuẩn sơ sinh, viêm màng não và viêm phế quản phổi [3] Mặc dù được cứu sống, tỷ lệ trẻ sơ sinh bị nhiễm khuẩn có các di chứng về phát triểm tâm thần vận động về sau này khá cao, là gánh nặng đối với y tế cộng đồng của các quốc gia [4] Nhiễm khuẩn sơ sinh được định nghĩa là một hội chứng lâm sàng xuất hiện trong vòng 28 ngày đầu của cuộc đời với biểu hiện của hội chứng nhiễm khuẩn toàn thân và xuất hiện vi khuẩn trong máu [5] Theo báo cáo của WHO, tỷ lệ mắc nhiễm khuẩn sơ sinh ước tính là 2202 trên 100.000 ca sinh sống với tỷ lệ tử vong dao động từ 11% đến 19% 3 trong số 10 ca tử vong vì nhiễm khuẩn sơ sinh được cho là do nhiễm các chủng vi khuẩn kháng thuốc [6],[7] Nguyên nhân gây nhiễm khuẩn sơ sinh có thể do các vi khuẩn Gram dương, Gram âm hoặc do nấm

Candida [8] Sự đa dạng của các tác nhân gây bệnh thay đổi theo từng vùng,

từng quốc gia và từng thời gian do sự thay đổi về chỉ định sử dụng các loại kháng sinh trong điều trị cũng như sự thay đổi lối sống, điều kiện chăm sóc y tế [9], [10] Nhiều yếu tố được xác định có ảnh hưởng tới sự gia tăng nguy cơ cũngnhư tỷ lệ nhiễm khuẩn ở trẻ sơ sinh [8] Trong một phân tích gộp tại Trung

Quốc, căn nguyên hàng đầu gây nhiễm khuẩn là Staphylococcus tiếp đến là các

vi khuẩn Gram âm Trên 60% các trường hợp nhiễm Staphylococcus aureus kháng methicillin trong khi đó tỷ lệ các vi khuẩn gram âm như Escherichia

và Klebsiella kháng các cephalosporin thế hệ thứ ba lên tới 50% [11] Nguyên nhân hàng đầu gây nhiễm khuẩn sơ sinh là Escherichia coli (42%)

và Streptococcus nhóm B (23%) được công bố trong một nghiên cứu tại

Mỹ [12] Tại Việt Nam, trong một nghiên cứu trên 2202 trẻ theo dõi NKSS

có chỉ định cấy máu tại bệnh viện Nhi đồng 1, 17,5% trẻ có kết quả cấy

máu dương tính với nguyên nhân chủ yếu là gram âm như Klebsiella(20%), Acinetobacter (15%) và Escherichia coli (5%) [13] Theo nghiên cứu từ năm

2006 của Nguyễn Thanh Hà và cộng sự tại Bệnh viện Phụ sản Trung Ương thì tỷ lệ nhiễm khuẩn sơ sinh sớm là 57,6% [14] Chẩn đoán và điều trị nhiễm khuẩn sơ sinh là một thách thức với các bác sỹ chuyên khoa sơ sinh vì các dấu hiệu, triệu chứng lâm sàng không đặc hiệu và mất nhiều thời gian để

có được kết quả xét nghiệm khẳng định tình trạng nhiễm khuẩn Trong trườnghợp đó các liệu pháp kháng sinh theo kinh nghiệm là rất cần thiết cho tới khi chúng ta có thể loại trừ được tình trạng nhiễm khuẩn Khả năng kiểm soát nhiễm khuẩn khó khăn hơn cũng như hiệu quả điều trị ngày càng giảm do tìnhtrạng kháng kháng sinh có xu hướng gia tăng trên toàn thế giới [15] Xuất

phát từ vấn đề này,chúng tôi thực hiện đề tài: “Đặc điểm dịch tễ học lâm sàng nhiễm khuẩn sơ sinh và tính kháng kháng sinh của một số vi khuẩn tại bệnh viện Phụ sản Trung ương” với hai mục tiêu:

1 Mô tả đặc điểm dịch tễ học lâm sàng của nhiễm khuẩn sơ sinh tại bệnh viện Phụ sản Trung ương.

2 Nhận xét tình trạng kháng kháng sinh của một số vi khuẩn gây

nhiễm khuẩn sơ sinh tại bệnh viện Phụ sản Trung ương.

Chương 1 TỔNG QUAN

1.1 Khái niệm nhiễm khuẩn sơ sinh

 Nhiễm khuẩn sơ sinh (NKSS) là tình trạng tổn thương viêm của mộthay nhiều cơ quan trong cơ thể do nhiễm trùng gây ra ở thời kỳ sơ sinh [16] Khái niệm NKSS được dùng trong thực hành thường là nhiễm khuẩn huyết sơ sinh

 Nhiễm khuẩn sơ sinh gồm các bệnh nhiễm khuẩn xuất hiện trong 28ngày đầu của cuộc sống, với các mầm bệnh mắc phải trước, trong hoặc sau sinh Dựa vào thời điểm xuất hiện triệu chứng của bệnh, NKSS được chia làm 2 loại là NKSS sớm (xảy ra trong 3 ngày đầu của cuộc sống) hay còn gọi là nhiễm khuẩn từ mẹ sang con và NKSS muộn (từ ngày thứ 4 trở đi) thường liên quan tới nhiễm khuẩn chéo trong bệnh viện [17],[18]

1.2 Nguyên nhân

1.2.1 Virus

Nhìn chung các tác nhân virus ít có vai trò trong nguyên nhân gây NKSS, tuy nhiên cũng có thể gặp một số virus sau [20]:

 Các virus gây nhiễm khuẩn sơ sinh khởi phát sớm như: Herpes

simplex, Enterovirus, Parechovirus [19]

 Một số virus liên quan đến nhiễm khuẩn bẩm sinh như: Rubella, Cytomegalovirus, Virus HIV.

 Các virus theo mùa và thường liên quan đến truyền ngang như: Influenza virus, Adenovirus, Virus hợp bào hô hấp(RSV), Rhinovirus, Rotavirus

1.2.2 Vi khuẩn gây bệnh

Nguyên nhân gây NKSS rất đa dạng và thay đổi theo thời gian, theo từng khuvực, từng quốc gia.

Ở các quốc gia phát triển thì nguyên nhân hàng đầu gây NKSS sớm là liên cầu nhóm B (GBS) chiếm một nửa số nguyên nhân, tiếp đó là Escherichia coli (E coli) [21] Còn nguyên nhân gây NKSS muộn hàng đầu là do Tụ cầu trắng gây bệnh, tiếp theo là do E coli, Klepsiella , và nấm Candida sp Các tác nhân gây bệnh này thường gặp ở trẻ rất nhẹ cân [22],[23]

Bảng 1.1 Các nguyên nhân gây NKSS phổ biến ở các nước phát triển

Nguyên nhân NKSS sớm Nguyên nhân NKSS muộn

Streptococcus nhóm B 43–58 Tụ cầu trắng gây bệnh 39–54

Các vi khuẩn Gram âm khác 7–8 Klebsiella sp. 4–9

Staphylococcus aureus 2–7 Staphylococcus aureus 6–18

Tụ cầu trắng gây bệnh 1–5 Candida albicans 6–8

Pseudomonas aeruginosa 3–5

Các chủng Candida 3–4

Ở các nước đang phát triển hầu hết các tác nhân gây bệnh được phân lập trong môi trường bệnh viện trước 72h của cuộc đời và sau đó không có sự khác nhau nhiều Điều này có thể xảy ra do quy trình vệ sinh, phòng chống nhiễm khuẩn trong quá trình đỡ đẻ hoặc mổ đẻ chưa tốt, nhiều nơi vẫn có tập tục sinh tại nhà và có nguy

cơ mắc phải các nguyên nhân gây bệnh tại cộng đồng thậm chí là sau 72h Vì vậy có nhiều nghiên cứu các bác sỹ lâm sàng phân loại NKSS tại cộng đồng và NKSS mắc phải tại bệnh viện

Bảng 1.2 Các nguyên nhân gây NKSS phổ biến ở các nước đang phát triển

Nguyên nhân NKSS sớm Nguyên nhân NKSS muộn

Có thể thấy các nguyên nhân hàng đầu gây NKSS ở các nước đang phát triển tại

cả cộng đồng và bệnh viện đều là Klebsiella sp sau đó là do S aureus và E coli, điều

này khác với các nước phát triển [24],[25],[26],[27]

1.2.3 Nguyên nhân do nấm

Nấm thường ít khi là căn nguyên gây NKSS sớm, chủ yếu gặp ở NKSS muộntrên những trẻ có yếu tố nguy cơ như thở máy lâu ngày, duy trì catheter tĩnh mạch trung ương kéo dài hoặc phải điều trị kháng sinh phổ rộng [28].

Nguyên nhân hay gặp nhất là do nấm Candida và thường gặp 3 loại:

1.2.4 Nguyên nhân do ký sinh trùng

Người ta thường nhắc đến vai trò của Toxoplasma trong nhiễm trùng bẩm

- NKSS bao gồm NKSS sớm (xảy ra từ lúc sinh đến 72h tuổi) và NKSS muộn (xảy ra sau 72h tuổi) [17],[18] Tỷ lệ mắc NKSS và các căn nguyên gây NKSS thay đổi tùy theo từng quốc gia, từng khu vực Trong một phân tích gộp từ các nghiên cứu được tiến hành ở châu Phi cận Sahara và tiểu lục địa Ấn Độ cho thấy tỷ lệ NKSS dao động từ 2,9 (95% CI 1,9-4,2) đến 24 (95% CI 21,8-25,7) cho

1000 ca sinh sống Nguyên nhân phổ biến của NKSS là ba chủng là

Staphylococcus aureus, E coli và Klebsiella [33] Tại Iran, theo một nghiên cứu hồi cứu từ năm 2006-2014 trên tất cả trẻ sơ sinh được chẩn đoán NKSS có 90 trường hợp có kết quả cấy máu dương tính hầu hết các vi khuẩn phát triển trong

nuôi cấy là S aureus và E.coli [34] Một nghiên cứu tại Nepal năm 2015 cho kết

quả cấy máu dương tính 59(16,9%) trên 350 trẻ được theo dõi NKSS Trong số các trường hợp dương tính có 27(46%) là vi khuẩn Gram dương và 32(54%) là trực khuẩn

Gram âm Các chủng vi khuẩn cao nhất được phân lập là S.aureus(35,6%), sau đấy là

K pneumoniae (15,3%) [35].

- Theo nghiên cứu tổng hợp tại Anh năm 2006-2008 thì tỷ lệ NKSS là

8/1000 trẻ sinh sống, phần lớn các trường hợp nhiễm trùng xảy ra ở trẻ sinh

non (<37 tuần) và nhẹ cân (<2500 g) (tương ứng là 82% và 81%) Tỷ lệ NKSS

sớm là 0,9/1000 ca sinh sống và Streptococcus nhóm B (58%) và E.coli (18%)

là những vi khuẩn gây bệnh phổ biến nhất Tỷ lệ NKSS muộn là 3/1000 trẻ

sinh sống và vi khuẩn gây bệnh phổ biến nhất là Tụ cầu trắng gây bệnh (54%),

Enterobacteriaceae (21%) và Staphylococcus aureus (18% và 11% trong số

này là aureus kháng methicillin) Nấm chiếm 9% tổng số nguyên nhân gây

NKSS muộn (72% Candida albicans) [23] Một nghiên cứu hồi cứu khác về

dữ liệu thu thập được tại đơn vị chăm sóc tích cực sơ sinh (NICU) của Bệnh

viện Trẻ em Đại học Cairo ở Ai Cập, được tiến hành trong thời gian 12 tháng

có tổng cộng có 953 trẻ sơ sinh được nhận vào, trong số đó 314 trẻ sơ sinh được chẩn đoán NKSS với 123 trường hợp NKSS sớm và 191 với NKSS

muộn Tổng cộng có 388 mẫu cấy máu đã thu được, với 166 kết quả dương tính Tổng số mẫu cấy dịch nội khí quản là 127; trong số đó 79 người có kết quả dương tính Trong số các vi khuẩn phân lập được nhiều nhất trong nhóm

cấy máu là Klebsiella pneumoniae (42%) và tụ cầu khuẩn Coagulase âm tính (19%) trong khi ở nhóm cấy nội khí quản là Klebsiella pneumoniae (41%) và Pseudomonas aeruginosa (19%) [36].

- Những tiến bộ gần đây trong chăm sóc sơ sinh đã cải thiện thành công tỷ

lệ sống và giảm các biến chứng ở trẻ sinh non Tuy nhiên, NKSS vẫn là nguyênnhân chính gây tử vong ở trẻ rất nhẹ cân Tại Đài Loan nghiên cứu hồi cứu trong 5 năm từ 2005 đến 2009 ở trẻ sơ sinh có cân nặng cực kỳ thấp (<1500 g)

có tỷ lệ NKSS là 152 trên 1000 ca sinh sống Nguyên nhân chủ yếu (60,7%) là

do các vi khuẩn Gram dương và Tụ cầu trắng gây bệnh (CoNS) (52,5%) là mầm bệnh phổ biến nhất được xác định Tỷ lệ NKSS sớm là 1% và muộn là 14,2% NKSS sớm có tỷ lệ tử vong cao hơn nhiều so với muộn (40% so với

4,7%) Escherichia coli (40%) là tác nhân gây bệnh hàng đầu của NKSS sớm

trong khi CoNS (54,7%) là tác nhân gây bệnh hàng đầu của NKSS muộn [37]

1.3.2 Các yếu tố nguy cơ của nhiễm khuẩn sơ sinh

1.3.2.1 Yếu tố nguy cơ từ mẹ

Các yếu tố nguy cơ từ mẹ chủ yếu liên quan đến NKSS sớm

 Vi khuẩn đi qua đường máu trong trường hợp mẹ bị nhiễm khuẩn huyết:+ Mẹ bị sốt ≥ 38◦C trước và trong khi chuyển dạ, bạch cầu tăng cao, CRP (+)

+ Viêm nội mạc tử cung

+ Nhiễm khuẩn bánh rau

 Nhiễm khuẩn ối:

+ Nhiễm trùng ối, màng ối, ối có mủ, mùi bất thường

+ Thời gian vỡ ối > 18 giờ

+ Thời gian chuyển dạ kéo dài > 12 giờ

+ Thăm khám âm đạo thường xuyên, vệ sinh vô khuẩn kém

1.3.2.2 Yếu tố nguy cơ về phía con

 Trẻ bị ngạt sau sinh, trẻ có điểm APGAR<7

 Trẻ đẻ non, nhẹ cân có thể là các nguyên nhân làm tăng nguy cơ NKSS [38],[39]

1.3.2.3 Yếu tố nguy cơ từ môi trường

 Thực hiện đỡ đẻ, mổ đẻ không đảm bảo vô trùng

 Quá trình chăm sóc vệ sinh kém không đảm bảo: Vệ sinh tay, giường bệnh, lồng ấp, phòng ốc và các trang thiết bị…)

 Quá trình thực hiện thủ thuật trên trẻ sơ sinh: Đặt nội khí quản,

Catheter, thở máy kéo dài, truyền tĩnh mạch là các yếu tố làm tăng nguy cơ NKSS [40]

1.4 Tại sao trẻ sơ sinh dễ bị nhiễm trùng

1.4.1 Hệ thống miễn dịch trẻ sơ sinh có chức năng chưa trưởng thành

1.4.1.1 Miễn dịch tế bào: Trẻ sơ sinh còn hạn chế về số lượng tế bào và/ hoặc

chất lượng đáp ứng miễn dịch chống nhiễm [41]

 Tế bào trình diện kháng nguyên: Sau khi vượt qua các hàng rào bảo

vệ, các mầm bệnh xâm nhập tiếp xúc trực tiếp với các tế bào miễn dịch trọng điểm bao gồm bạch cầu đơn nhân, đại thực bào, và tế bào “đuôi gai” nhưng các tế bào miễn dịch này lại thiếu hụt cả về số lượng lẫn chất lượng nên khả năng nhận diện các tác nhân gây bệnh kém, do đó chức năng thực bào, chức năng diệt khuẩn và khuếch đại phản ứng miễn dịch ở trẻ sơ sinh còn hạn chế

 Bạch cầu đa nhân trung tính (BCĐNTT): Trong trường hợp bị nhiễm khuẩn, bào thai và trẻ sơ sinh không sản xuất nhanh được BCĐNTT, điều này coi là giảm số lượng thực bào cơ bản trong giai đoạn này Hoạt động thực bào kém do khả năng thay đổi hình dạng, khả năng hóa ứng động và khả năng bám dính đều giảm Sự thiếu hụt BCĐNTT làm tăng nguy cơ bùng phát

nhiễm khuẩn ở trẻ sơ sinh

 Các đại thực bào: 2/3 có kiểu hình chưa trưởng thành nên việc sản xuất các cytokine và các yếu tố hóa ứng động kém Đại thực bào đáp ứng kémvới các yếu tố hóa ứng động thể hiện không phân biệt được các yếu tố sinh lý (IFN- γ) và các yếu tố bệnh lý (lipopolysaccharide của vỏ vi khuẩn).

 Các tế bào diệt tự nhiên (Natural Killer cells): Do gan sản xuất từ tuầnthứ 6 của thời kỳ bào thai So với người lớn thì các tế bào trong máu cuống rốn là tương đương nhưng hoạt tính thì yếu hơn

 Lympho T: khả năng sản xuất ra các lymphokine kém dẫn đến khả năng hoạt hóa các tế bào “diệt” tự nhiên, đại thực bào kém và tác động ngay trên các lympho bào T để lựa chọn các tế bào viêm tại ổ nhiễm khuẩn và nhânlên sự đáp ứng miễn dịch, dẫn đến các tế bào lympho ở trẻ sơ sinh bị suy giảmmiễn dịch, không có khản năng tập trung một cách hiệu quả ở các ổ viêm Khả năng sản xuất interleukin 2 kém dẫn đến việc giảm khả năng tăng sinh bạch cầu lympho

âm, có khả năng liên kết và hoạt hóa bổ thể

 IgA: có hai loại IgA, IgA huyết thanh không có ở trẻ sơ sinh, IgA tiết chỉ có ở biểu mô đường ruột khoảng 4 tuần sau đẻ

 Bổ thể: Nồng độ trong huyết thanh giảm dẫn đến giảm chức năng, thiếu các enzyme để đảm bảo hoạt động của chúng

1.4.2 Hàng rào da niêm mạc ở trẻ sơ sinh yếu

Diện tích da và niêm mạc ở trẻ sơ sinh rất rộng, mỏng, chất bảo vệ tiết

ra thiếu, đáp ứng với các phản ứng viêm kém, không có khả năng khu trú ổ viêm Niêm mạc không có IgA tiết nên dễ bị nhiễm khuẩn, đặc biệt là đường tiêu hóa và đường hô hấp [16]

1.5 Triệu chứng lâm sàng và cận lâm sàng của nhiễm khuẩn sơ sinh

1.5.1 Triệu chứng lâm sàng

1.5.1.1 Các triệu chứng chung của NKSS

Sau khi xâm nhập vào cơ thể, vi khuẩn gây ra một loạt các phản ứng của

hệ miễn dịch Các đại thực bào được hoạt hóa khi chúng tiếp xúc với các độc

tố là các sản phẩm của màng tế bào vi khuẩn Các đại thực bào ở dạng hoạt động sản xuất ra các hóa chất trung gian gây viêm như interleukin, yếu tố hoại

tử u (TNF-α) Các chất này gây tăng tính thấm thành mạch, thay đổi trương lực thành mạch, giảm chức năng tim, tăng sức cản mạch máu phổi, hoạt hóa

hệ thống đông máu và hoạt hóa ứng động các tế bào bạch cầu khác Một loạt các phản ứng trên thể hiện nhiễm khuẩn hệ thống biểu hiện trên lâm sàng các

dấu hiệu rối loạn chức năng nhiều cơ quan Các biểu hiện lâm sàng NKSS

được tập hợp trong các nhóm triệu chứng sau [16],[42],[43],[44]:

(1) Rối loạn điều hòa thân nhiệt: sốt cao, hạ thân nhiệt

(2) Triệu chứng thần kinh: Cử động tăng hay dễ bị kích thích, co giật,

thóp phồng, giảm trương lực cơ, hôn mê

(3) Triệu chứng tim mạch và tuần hoàn: Trẻ xanh tím, da nổi vân, thời gian hồi phục màu da kéo dài Refill > 2 giây, nhịp tim nhanh > 180 lần/phút, huyết áp hạ

(4) Triệu chứng hô hấp: Da tím, thở rên, cánh mũi phập phồng, rối loạn nhịp thở trẻ thở nhanh ≥ 60 lần/phút hoặc ngừng thở > 20 giây, có kéo cơ hô hấp

(5) Triệu chứng tiêu hóa: Bú kém, bỏ bú, nôn chớ, tiêu chảy, chướng

bụng, gan lách to

(6) Triệu chứng da niêm mạc: Vàng da, da có nốt mủ, ban xuất huyết,

phù nề hoặc phù cứng bì

(7) Triệu chứng tiết niệu: Trẻ có thể thiểu niệu, vô niệu

(8) Hạ đường máu, tăng đường máu, hạ Natri máu, nhiễm toan

1.5.1.2 Các triệu chứng theo nhóm nguyên nhân gây NKSS

- Trên thực tế lâm sàng rất khó để phân biệt các triệu chứng theo các nhóm nguyên nhân Có thể có một số triệu chứng khởi đầu đặc trưng cho một vài

nguyên nhân gây bệnh Một số đặc điểm lâm sàng phổ biến của ba nhóm vi khuẩn gram âm, gram dương và nấm được mô tả trong 1 nghiên cứu tại Đài Loan cho thấy: triệu chứng ngừng thở và/hoặc nhịp tim chậm, tím tái thường gặp ở các gram

âm, nấm lần lượt là 94,6 %, 100% Đối với triệu chứng giảm trương lực cơ không thấy sự khác biệt nhiều giữa các nhóm nguyên nhân là gram dương, gram âm và

nấm có tỷ lệ lần lượt là 39,6%, 62,5%, 66,7% Các triệu chứng có sự gắng sức cơ

hô hấp ở hai nhóm nguyên nhân gram dương và gram âm không khác biệt nhiều với tỷ lệ là 35,4%, 43,9% trong khi với nhóm nấm khá là cao với tỷ lệ 83,3% Cácdấu hiệu hiệu nhịp tim nhanh, sốt, hạ thân nhiệt có thể gặp ở nhóm gram dương vàgram âm nhưng tỷ lệ không cao và không khác biệt nhiều, còn ở nhóm nấm lại không gặp các triệu chứng này [37] Các nghiên cứu tại các nước đang phát triển

đều cho thấy Klebsiella pneumoniae là nguyên nhân hàng đầu và quan trọng nhất

của NKSS tại bệnh viện [24].Theo một nghiên cứu tại Haiti cho thấy trẻ sơ sinh

được chẩn đoán NKSS xác định được nguyên nhân gây bệnh là Klebsiella

pneumoniae đã được quan sát ban đầu có thời gian làm đầy mao mạch Refill kéo

dài (≥ 3 giây), và thay đổi màu da sang nhợt nhạt, thường có màu xanh đặc trưng Các dấu hiệu lâm sàng khác được quan sát như: tăng nhiệt độ, tăng nhịp tim và nhịp hô hấp [45]

1.5.2 Các xét nghiệm

1.5.2.1 Công thức máu

 Số lượng tế bào bạch cầu chung (BC) ít có giá trị chẩn đoán nhiễm

khuẩn sớm ở trẻ sơ sinh Sự khác nhau về số lượng và hình thể BC tùy thuộc vào giai đoạn NKSS sớm hay muộn cũng như phụ thuộcvào tuổi thai Các chỉ

số được sử dụng thường xuyên là tổng số tế bào bạch cầu trung tính (BCTT);

số lượng BCTT không phân chia; tỷ lệ BCTT; tiểu cầu Tuy vậy, độ nhạy và

độ đặc hiệu của các giá trị số lượng và tỷ lệ các tế bào huyết học trong chẩn đoán NKSS dao động trong khoảng lần lượt là 17-90% và 31-100%.

 Khi chỉ số BCTT chưa trưởng thành/BCTT trưởng thành (tỷ số I/T)

> 0,2 (Có tác giả đề nghị I/T>0,25) cho độ nhạy và giá trị tiên đoán âm tính trong chẩn đoán NKSS là 90% và 98% Tỷ số I/T ít bị ảnh hưởng bởi những yếu tố không nhiễm trùng cũng như phương pháp đẻ [27] Một nghiên cứu khác cho thấy, nếu chỉ sử dụng riêng tỷ số I/T để đánh giá NKSS thì độ chính xác và giá trị dự đoán dương tính thấp (Khoảng 25%) Tỷ lệ I/T có thể tăng từ

25 đến 50% ở những trẻ sơ sinh không nhiễm khuẩn

 Ở trẻ sơ sinh số lượng BC < 5000/mm3 là thấp Số lượng bạch cầu này

sẽ tăng dần và đạt tới ≥ 25000/mm3 ở thời điểm lúc mới sinh ra,

≥ 30000/mm3 lúc 12-24 giờ sau đẻ, ≥ 21000/mm3 sau 24 giờ tương xứng Tiểucầu <150000 /mm3 là thấp, có tác giả đưa ra mốc < 100000/mm3 là thấp [47],[29]

 Đếm số lượng BCTT chưa trưởng thành để dự báo nhiễm khuẩn sơ sinh sớm có độ nhạy và độ chính xác thấp Khi tủy xương bị ức chế thì số lượng các tế bào chưa trưởng thành cũng bị giảm Một số tác giả đưa ra

ngưỡngchẩn đoán số lượng bạch cầu đa nhân trung tính tăng > 25000/ mm3hoặc giảm ≤ 1500 mm3

 Số lượng tiểu cầu thấp không đặc hiệu cho chẩn đoán và thường xuất hiện ở giai đoạn muộn của nhiễm khuẩn sơ sinh.Số lượng tiểu cầu không phải là giá trị hữu ích để theo dõi đáp ứng điều trị trên lâm sàng vì tình trạng số lượng tiểu cầu thấp còn duy trì vài ngày thậm chí vài tuần sau nhiễm khuẩn

1.5.2.2 Các yếu tố viêm

Sự xuất hiện hàng loạt các phản ứng cấp tính trên một trẻ sơ sinh bị nhiễm khuẩn đó là khi vi khuẩn xâm nhập vào cơ thể dẫn đến hoạt hoá các đại

thực bào và giải phóng Cytokine viêm (TNFα, IL1β, IL-6, IL-8); các yếu tố tăng trưởng (IL-3, CSFs) Các yếu tố này gây khởi động phản ứng viêm, đượctổng hợp bởi gan ở giai đoạn cấp và hoạt hóa bạch cầu trung tính.Vì vậy, giai đoạn đầu thấy tăng các Cytokine.

 CRP (C –Reactive Protein): Sự thay đổi nồng độ CRP trong nhiễm khuẩn sơ sinh đã được đánh giá trong nhiều nghiên cứu [47],[48],[27] Kết quả từ các nghiên cứu này cho thấynồng độ CRP tăng lên trong vòng 6-8 giờ sau khi bị nhiễm trùng ở trẻ sơ sinh và đạt đỉnh sau 24 giờ Độ nhạy của CRP lúc trẻ mới sinh ra thấp vì cơ thể cần có phản ứng đáp ứng viêm làm tăng nồng độ IL-6 sau đó độ nhạy này sẽ tăng lên nhanh chóng trong vòng 6-12 giờ sau sinh Theo nghiên cứu của Benitz và cộng sự, hai giá trị CRP được xác định ở thời điểm 8-24 giờ và 24 giờ sau sinh (2 lần xét nghiệm CRP

< 10mg/l) có giá trị tiên đoán âm tínhtình trạng nhiễm khuẩn sơ sinh lên tới 99,7% và còn 15% trẻ sơ sinh bị nhiễm khuẩn nhưng xét nghiệm CRP vẫn âmtính Thời gian bán hủy của CRP là 19 giờ [46],[30] Như vậy, nếu CRP không tăng trong 2 lần xét nghiệm liên tiếp tức là trẻ không có tình trạng nhiễm khuẩn hoặc nhiễm khuẩn đã hết, khi đó có thể ngừng kháng sinh

Philip và Mill khuyến cáo nếu trẻ có CRP ≥ 10mg/l, có biểu hiện ≥ 1 dấu hiệulâm sàng và/hoặc yếu tố nguy cơ cao nhiễm trùng là các trường hợp nghi ngờ bệnh lý nhiễm khuẩn Khi đó trẻ nên được chuyển đến đơn vị chăm sóc tích cực cho trẻ sơ sinh để theo dõi và điều trị bằng thuốc kháng sinh [49]

 Procalcitonin (PCT): Procalcitonin một tiền Peptide của calcitonin được giải phóng vào máu từ 3-6 giờ sau khi tiêm nội độc tố và tăng trong vòng 24 giờ Tình trạng tăng procalcitonin không liên quan với nồng độ calcitonin, trị số này có thể vẫn tiếp tục tăng ngay cả ở người đã bị cắt tuyến giáp Kết quả từ một số nghiên cứu cho thấy nồng độ Procalcitonincao ở các trẻ sơ sinh bị nhiễm trùng hoặc được chẩn đoán nhiễm trùng trên lâm sàng Ở

trẻ sơ sinh không bị nhiễm khuẩn, nồng độ procalcitonin biến đổi hàng ngày, cao nhất vào ngày thứ nhất và thứ 2 sau đẻ, sau đó giảm dần về mức bình thường.Về ý nghĩa trong chẩn đoán NKSS, tăng procalcitonin có giá trị hơn

so với tăng CRP vì procalcitonin tăng trong máu nhanh hơn tuy nhiên các nghiên cứu gần đây cho thấy tăng procalcitonin chẩn đoán NKSS muộn chínhxác hơn CRP [52] Theo Gaetano Chirio và cộng sự, định lượng procalcitonin máu là xét nghiệm có giá trị hỗ trợ chẩn đoán hơn là một xét nghiệm thay thế CRP trong chẩn đoán NKSS [46]

Các chỉ số trên cũng tăng trong những trường hợp không có nhiễm trùng nhưng có yếu tố tổn thương mô hoặc gây viêm như mẹ bị cao huyết áp, tăng

áp nội sọ, hít phân su, tan máu Đây là điểm hạn chế của xét nghiệm định lượng CRP và procalcitonin trong chẩn đoán NKSS

1.5.3 Xét nghiệm vi sinh

1.5.3.1 Cấy máu

Là tiêu chuẩn vàng để chẩn đoán nhiễm khuẩn huyết, là xét nghiệm cần được thực hiện ở tất cả các trẻ sơ sinh nghi ngờ mắc nhiễm khuẩn trước khi điều trị kháng sinh Kết quả cấy máu phụ thuộc vào nhiều yếu tố như số lượng

vi khuẩn trong lúc lấy cấy máu, kỹ thuật lấy máu làm xét nghiệm, thể tích máu lấy và việc sử dụng kháng sinh trước sinh hoặc trước lúc lấy cấy máu.Kết quả từ các nghiên cứu cho thấy để đảm bảo kết quả cấy máu chính xác, tỷ lệ vi khuẩn mọc tốt, mỗi mẫu máu cấy cần lấy ít nhất là 1ml và nên sử dụng lọ cấy máu dành cho trẻ em Các số liệu nghiên cứu trước đây cho thấy kết quả cấy máu có thể đạt được với lượng máu là 0,5ml cho mỗi mẫu cấy,

tuy nhiên việc chia đôi mẫu xét nghiệm trong 2 chai kỵ khí và ái khí sẽ làm giảm độ nhạy của xét nghiệm [53] Schelonka và đồng nghiệp cho rằng lượng máu lấy là 0,5ml thì không đủ để phân lập vi khuẩn với nồng độ ≤ 4 khuẩn lạc/ml Hơn nữa, kết quả từ một số nghiên cứu cho thấy có tới hơn 25% trẻ sơsinh có ít hơn 4 khuẩn lạc trong 1ml máu [52] Nghiên cứu của Connell và cộng sự chỉ ra rằng cấy máu với khối lượng đầy đủ không chia đôi thì cho kết quả dương tính cao hơn Ngày nay các nhà vi sinh và lâm sàng thống nhất chỉ cần lấy máu cấy vào 1 chai với thể tích ≥ 1 ml là đủ cho kết quả nuôi cấy đáng tin cậy [53].

1.5.3.2 Cấy nước tiểu

Cấy nước tiểu không phải là xét nghiệm quyết định để chẩn đoán nhiễmkhuẩn sơ sinh Khác với trẻ lớn, nhiễm khuẩn tiết niệu ở trẻ sơ sinh được hiểu

là nhiễm khuẩn tại thận và là một phần của nhiễm khuẩn huyết, và việc lấy mẫu nước tiểu ở trẻ sơ sinh rất khó khăn nhất là với trẻ non tháng [53]

1.5.3.3 Cấy dịch nội khí quản

Cấy dịch nội khí quản cũng có giá trị nếu tiến hành cấy dịch ngay sau khi đặt nội khí quản Nếu cấy sau đặt nội khí quản vài ngày thì kết quả cấy không cógiá trị chẩn đoán nhưng có giá trị đánh giá tình trạng bội nhiễm vi khuẩn hoặc nhiễm khuẩn từ môi trường bệnh viện thông qua những chăm sóc y tế [56]

1.5.3.4 Chọc dò tủy sống

Giá trị của xét nghiệm dịch não tủy trong xác định tình trạng viêm màng não ở trẻ sơ sinh còn chưa có thống nhất Kết quả từ một số nghiên cứu cho thấy sau khi đã loại trừ tình trạng thay đổi tế bào dịch não tuỷ do sang chấn,

số lượng bạch cầu dịch não tuỷ luôn hằng định ≤ 10 tế bào /mm3 ở cả trẻ non tháng hay đủ tháng không có bệnh Trong nghiên cứu của Garges và cộng sự,

số lượng trung bình của các tế bào bạch cầu ở trẻ sơ sinh trên 34 tuần bị viêmmàng não là 477/mm3 ±110 [57] Trẻ sơ sinh bị viêm màng não do vi khuẩn

gram (-) có số lượng bạch cầu cao hơn so với vi khuẩn gram(+) Giá trị của xét nghiệm tế bào dịch não tuỷ trong chẩn đoán viêm màng não giảm đáng kể nếu phân tích kết quả dịch sau khi lấy từ 2 giờ trở lên.

Nồng độ Glucose trong dịch não tủy bằng 70-80% nồng độ Glucose máulấy cùng một thời điểm Nồng độ Glucose trong dịch não tủy thấp dưới 50%

là biến đổi đặc trưng nhất của viêm màng não mủtuy nhiên nếu để dịch não tuỷ trong môi trường ít nhất 2 giờ trước khi phân tích thì lượng Glucose sẽ giảm đáng kể [57]

Cấy tìm vi khuẩn trong dịch não tủy rất có giá trị, tuy nhiên độ nhạy

thường thấp < 30%

1.6 Tình hình kháng kháng sinh của trẻ bị nhiễm khuẩn sơ sinh

1.6.1 Dịch tễ học kháng kháng sinh của các vi khuẩn ở trẻ bị nhiễm khuẩn sơ sinh

Tình hình dịch tễ học của các nhiễm khuẩn sơ sinh tại các đơn vị hồi sức sơ sinh đã được nghiên cứu nhiều mặc dù số liệu của các nhiễm khuẩn này chủ yếu tập trung ở các nhiễm khuẩn sơ sinh muộn Nhiễm khuẩn do vi khuẩn gram dương là nguyên nhân thường gặp hơn so với nhiễm khuẩn gram

âm và nấm [54],[59] Nhiễm khuẩn do tụ cầu, phần lớn là S epidermidis và

S aureus, chiếm tới 60-70% các trường hợp nhiễm khuẩn sơ sinh 15–20%

các trường hợp nhiễm khuẩn xảy ra do các vi khuẩn Gram âm, phần lớn các trường hợp nhiễm khuẩn này là nhiễm khuẩn muộn, viêm phế quản phổi mắc

phải tại bệnh viện đặc biệt là các trường hợp viêm phổi do thở máy 10% các trường hợp nhiễm khuẩn sơ sinh là do nấm, xảy ra chủ yếu ở các bệnh nhân

nhiễm khuẩn huyết do nấm Candida hoặc đặt catheter tĩnh mạch trung tâm,

tĩnh mạch rốn [56],[57],[58] Nguy cơ nhiễm khuẩn các chủng vi khuẩn kháng thuốc ở trẻ sơ sinh điều trị tại các đơn vị điều trị tích cực cao Các vi khuẩn kháng thuốc này có thể gây tình trạng nhiễm khuẩn nặng cho trẻ sơ sinh hoặc tình trạng mang vi khuẩn kháng thuốc kéo dài [60] Phần lớn các

trường hợp nhiễm khuẩn Staphylococcus tại bệnh viện kháng oxacillin do sự xuất hiện các gen kháng thuốc mecA và đa kháng với các kháng sinh khác như

kháng gentamicin, rifamipn, erythromycin và clindamycin [61] Do đó liệu pháp kháng sinh với các NKSS do nhóm nguyên nhân này ít hiệu quả

Nhiễm S aureus kháng methicillin là một tác nhân quan trọng trong

các trường hợp nhiễm khuẩn sơ sinh, có thể nhiễm đơn lẻ hoặc gây thành

dịch Dịch tễ học nhiễm khuẩn do S aureus kháng methicillin thay đổi theo

thời gian, điều kiện chăm sóc tại các đơn vị hồi sức sơ sinh [59] Nguồn

mang S aureus kháng methicillin là các bệnh nhân nằm điều trị tại các đơn

vị hồi sức tích cực sơ sinh, nhân viên y tế, môi trường bệnh viện, lây nhiễm

từ các thành viên trong gia đình đặc biệt là sự lây nhiễm từ mẹ trong quá trình sinh nở [62]

Tại các đơn vị hồi sức sơ sinh, nhiễm khuẩn do các chủng Enterococcus thường ít gặp hơn so với nhiễm các chủng Staphylococcus Tuy nhiên trẻ sơ sinh bị nhiễm khuẩn các chủng vi khuẩn Enterococcus kháng ampicillin và

gần đây là kháng vancomycin gặp với tỷ lệ cao hơn [66] Tỷ lệ nhiễm các vi khuẩn Gram âm bacilli có xu hướng ngày càng gia tăng ở các đơn vị chăm sóc y tế, đặc biệt tình trạng kháng các kháng thông thường Tình trạng kháng

đa kháng sinh của các vi khuẩn gram âm cũng gia tăng tại các đơn vị điều trị tích cực sơ sinh đòi hỏi các giám sát nghiêm ngặt về kiểm soát nhiễm khuẩn

cũng như sử dụng kháng sinh hợp lý Kết quả từ một số nghiên cứu cho thấy

tỷ lệ kháng piperacillin-tazobactam, ceftazidime, và gentamicin ngày càng tăng tại các đơn vị hồi sức sơ sinh [67] Vấn đề trở nên nghiêm trong hơn khi các vi khuẩn kháng kháng sinh tạo ra các men β-lactamase (ESBL) dẫn đến gia tăng tỷ lệ kháng các cephalosporins thế hệ ba như cefotaxime, ceftriaxone,

và ceftazidime, cũng như monobactam aztreonam [64] Klebsiella pneumonia

và Escherichia coli là hai chủng vi khuẩn sản sinh β-lactamase mạnh nhất

mặc dù men này cũng được ghi nhận thấy ở một số loại vi khuẩn khác [69]

Vấn đề trở lên nghiêm trọng hơn khi một số loại vi khuẩn như K pneumoniae

có thể tạo ra các men ly giải carbapenem như imipenem và meropenem là những thuốc được sử dụng cho điều trị các nhiễm trung do các vi khuẩn sản sinh β-lactamas [70] Một số loại vi khuẩn có khả năng đề kháng mạnh với hầu hết các loại kháng sinh, chỉ còn nhạy cảm với một số kháng sinh chưa có chỉ định điều trị cho trẻ sơ sinh như polymyxin B tigecycline – một thế hệ kháng sinh mới thuộc nhóm tetracycline hay quinolone [58]

Việc sử dụng các kháng sinh chống nấm như fluconazole trong phòng

và điều trị các trường hợp nhiễm khuẩn do nấm ở trẻ sơ sinh non tháng hoặc cân nặng rất thấp làm gia tăng tình trạng kháng kháng sinh chống nấm của

chủng Candida [71] Kết quả từ các thử nghiệm lâm sàng theo dõi ngắn hạn

chưa ghi nhận thấy tình trạng kháng fluconazole trên trẻ sơ sinh, tuy nhiên cần có các nghiên cứu theo dõi dài hơn để đánh giá nguy cơ kháng thuốc của nhóm nguyên nhân này [71]

Trong một nghiên cứu tại đơn vị hồi sức sơ sinh của bệnh viện Nhi Tuzla, Bosnia and Herzegovina trong một năm trên 200 trẻ sơ sinh được chẩn đoán NKSS, 29,5% bệnh nhân có kết quả cấy máu dương tính Tỷ lệ trẻ

nhiễm khuẩn do Klepsiella pneumoniae và Enterococcus faecalis đều là 16,9% 100% các trường hợp nhiễm khuẩn do Klepsiella pneumoniae nhạy

cảm với imipenem, meropenem và amikacin trong khi đó 60% các chủng vikhuẩn phân lập được kháng ceftriaxone, cefotaxime, ceftazidime, và

cefepime Enterococcus faecalis kháng với các kháng sinh thông thường như

ampicillin, gentamicin, amikacin lần lượt là 70%; 60% và 90%.Tỷ lệ

Enterococcus faecalis còn nhạy cảm với clindamycin và vancomycin đều là

100% [72] Trong một nghiên cứu khác tại Bệnh viện Nhi Kanti, Kathmandu, Nepal, Yadav N.S và cộng sự ghi nhận thấy 16,9% trẻ mắc NKSS có kết quả cấy máu dương tính trong đó 46% là nhiễm khuẩn bởi các vi khuẩn gram dương và 54% là trực khuẩn Gram âm, trong số các chủng vi khuẩn Gram dương phân lập được, tỷ lệ vi khuẩn còn nhạy cảm với gentamicin là 93% và kháng vớiampicillin 78% 100% các chủng vi khuẩn Gram âm còn nhạy cảm với Meropenem và Imipenem trong khi đó chỉ còn 28% nhạy cảm với

cefotaxime [35] Tại Việt Nam, theo nghiên cứu của Phan Thị Huệ năm 2005 tại bệnh viện Phụ sản Hà Nội tỷ lệ NKSS sớm là 41,9% trong đó tỷ lệ trẻ có kết quả cấy máu dương tính chỉ có 5,8% và tỷ lệ tử vong do NKSS sớm là 5,8% [69] Trong một nghiên cứu khác tại bệnh viện Phụ sản Trung ương năm

2006, Nguyễn Thanh Hà và cộng sự ghi nhận thấy tỷ lệ NKSS sớm rất cao (57,6%) nhưng chỉ có 1 trường hợp cấy máu dương tính [14] Nghiên cứu củaNguyễn Tuấn Ngọc năm 2009, tại Bệnh viện Đa khoa Trung ương Thái

Nguyên trên 245 trẻ sơ sinh nghi ngờ nhiễm khuẩn chỉ có 1 trường hợp cấy máu dương tính, 82,2% các trường hợp cấy dịch tị hầu dương tính với

S.epidermidis Trong số các bệnh nhi có kết quả dương tính với vi khuẩn bằng xét nghiệm nuôi cấy nước tiểu, 30% là nhiễm P.aeruginosa [74] Nghiên cứu

của Nguyễn Như Tân, Bùi Quốc Thắng tại khối sơ sinh bệnh viện Nhi Đồng 1năm 2008-2009 tỷ lệ cấy máu dương tính chiếm 8% trong tổng số trẻ sơ sinh được chẩn đoán theo dõi nhiễm khuẩn huyết và vi khuẩn gram âm chiếm 33,3% [75].Các nghiên cứu này chưa đề cập đến vấn đề kháng kháng sinh

1.6.2 Cơ chế kháng kháng sinh

1.6.2.1 Cơ chế kháng kháng sinh của vi khuẩn và nấm [76],[77].

 Làm giảm tính thấm của màng tế bào, ví dụ trong trường hợp vi khuẩnkháng tetracyclin; gen đề kháng tạo ra một protein đưa ra màng, ngăn cản kháng sinh ngấm vào tế bào; hoặc làm mất khả năng vận chuyển qua màng docản trở protein mang nên kháng sinh không được đưa vào trong tế bào

 Làm thay đổi đích tác động: thay đổi protein cấu trúc hoặc nucleotid trên tiểu phần 30S hoặc 50S của ribosom làm cho kháng sinh không bám được vào đích (ví dụ: streptomycin, erythromycin) và không phát huy được tác dụng

 Tạo ra các isoenzym không có ái lực với kháng sinh dẫn đến bỏ qua tác động của kháng sinh trên vi khuẩn, ví dụ kháng sulfamid và trimetoprim

 Tạo ra enzym: các enzym do gen đề kháng tạo ra có thể:

+ Biến đổi cấu trúc hóa học của phân tử kháng sinh làm kháng sinh mất tác dụng

+ Phá hủy cấu trúc hóa học của phân tử kháng sinh, ví dụ B-

lactamase làm cho các kháng sinh nhóm B-lactam mất tác dụng

1.6.2.1 Cơ chế lan truyền tính kháng kháng sinh [77],[78].

Khi vi khuẩn mang gen kháng thuốc, chúng có thể truyền dọc (vertical)gen đề kháng này sang các thế hệ sau qua sự phân chia của tế bào hay thông qua các hình thức vận chuyển di truyền hoặc truyền ngang (horizontal) từ vi khuẩn này sang vi khuẩn khác Gen kháng thuốc có thể được lan truyền theo các cách thức sau:

+ Trong tế bào: thông qua sự tái tổ hợp gen kháng thuốc có thể được truyền từ phân tử AND này sang phân tử AND khác ngay trong một

tế bào

+ Giữa các tế bào: thông qua các hình thức vận chuyển di truyền như tiếp hợp, biến nạp và tải nạp, gen kháng thuốc có thể truyền từ tế

bào này sang tế bào kia trong cùng một loài hay khác loài.

+ Trong quần thể vi sinh vật: thông qua sự chọn lọc dưới tác dụng của kháng sinh, các chủng vi khuẩn đề kháng được chọn lọc và phát triển thay thế các chủng vi khuẩn nhạy cảm

+ Thông qua qua không khí, thức ăn, bụi, dụng cụ… vi khuẩn kháng thuốc truyền từ người này sang người khác

1.6.3 Ảnh hưởng của tình trạng nhiễm khuẩn các vi khuẩn kháng thuốc

Tình trạng nhiễm khuẩn do các tác nhân gây bệnh kháng thuốc làm gia tăng tỷ lệ mắc bệnh và tử vong cũng như chi phí cho chăm sóc y tế Khá nhiều

nghiên cứu đánh giá về tình trạng nhiễm khuẩn sơ sinh do S aureus kháng methicillin S aureus không chỉ gây tình trạng nhiễm khuẩn ngoài da, niêm

mạc mà còn gây tình trạng nhiễm khuẩn nặng toàn thân [77] Trong một

nghiên cứu hồi cứu trên 172 trường hợp nhiễm S aureus xảy ra ở một đơn vị hồi sức sơ sinh, nhiễm S aureus kháng methicillin xảy ra ở 28% các trường

hợp chủ yếu là nhiễm khuẩn huyết, nhiễm khuẩn da mà mô mềm [79] Biểu

hiện lâm sàng của nhiễm khuẩn Staphylococcus aureus nhạy cảm và kháng methicillin là tương đối giống nhau.Mặc dù nhiễm S aureus kháng

methicillin xuất hiện ở nhóm trẻ ít tuổi hơn, tỷ lệ tử vong của các nhiễm khuẩn ở hai nhóm nhạy cảm và kháng thuốc là không khác biệt; 53% các

trường hợp nhiễm khuẩn do S aureus xảy ra ở nhóm trẻ cân nặng rất thấp

< 1000 gam và 27% xảy ra ở nhóm trẻ đủ tháng có cân nặng khi sinh trên

2500 gam Phần lớn các trường hợp nhiễm S aureus xảy ra ở nhóm trẻ có can

thiệp phẫu thuật Trong một nghiên cứu khác, Cohen-Wolkowiez và cộng sự ghi nhận thấy không có sự khác biệt về tỷ lệ tử vong chung giữa hai nhóm