NGHIÊN cứu đặc điểm lâm SÀNG, cận lâm SÀNG và HIỆU QUẢ điều TRỊ ở BỆNH NHÂN đa u tủy XƯƠNG SAU GHÉP tế bào gốc tự THÂN tại BỆNH VIỆN BẠCH MAI

Thời gian qua đã chứng kiến một cuộc cách mạng trong điều trị đa utủy xương do sự ra đời của một số loại thuốc mới có hiệu quả, kết hợp vớiviệc tăng cường sử dụng phương pháp ghép tế bào

ĐỖ QUANG LINH

NGHI£N CøU §ÆC §IÓM L¢M SµNG, CËN L¢M SµNG

Vµ HIÖU QU¶ §IÒU TRÞ ë BÖNH NH¢N §A U TñY

X¦¥NG SAU GHÐP TÕ BµO GèC Tù TH¢N T¹I BÖNH VIÖN

B¹CH MAI

ĐỀ CƯƠNG LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC

ĐỖ QUANG LINH

NGHI£N CøU §ÆC §IÓM L¢M SµNG, CËN L¢M SµNG

Vµ HIÖU QU¶ §IÒU TRÞ ë BÖNH NH¢N §A U TñY

X¦¥NG SAU GHÐP TÕ BµO GèC Tù TH¢N T¹I BÖNH VIÖN

B¹CH MAI

Chuyên ngành: Huyết học truyền máu

Mã số:

ĐỀ CƯƠNG LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC

Người hướng dẫn khoa học:

GS TS Phạm Quang Vinh

CD cluster differentiation: chùm biệt hóa

CMV Cytomegalovirus

cp Centipoise: đơn vị đo độ nhớt

del(17p) mất đoạn nhiễm sắc thể 17 tại nhánh ngắn

ĐUTX Đa u tủy xương

FISH Fluorescence in situ hybridation: Kỹ thuật lai huỳnh quang tại

IMWG International Myeloma Working Group

(nhóm làm việc quốc tế về đa u tủy xương)ISS International Staging System: hệ thống xếp loại quốc tế về đa u

tủy xương

LDH enzym lactat dehydrogenase

MP phác đồ melphalan - prednisolon

M-protein paraprotein: protein đơn dòng

MPT phác đồ melphalan – prednisolon - thalidomide

MRI Magnetic resonance imaging: hình ảnh cộng hưởng từ

NST nhiễm sắc thể

SDF-1α Stroma cell-Derived Factor-1 α (Yếu tố xuất phát từ tế bào u 1 α)t(11;16) chuyển đoạn giữa nhiễm sắc thể 11 và 16

t(14;16) chuyển đoạn giữa nhiễm sắc thể 14 và 16

t(4;14) chuyển đoạn giữa nhiễm sắc thể 4 và 14

TBG tế bào gốc

TNF- a tumor necrosis factor a: yếu tố hoại tử khối u anpha

VEGF vascular endothelial growth factor: yếu tố tăng sinh nội mạc mạchWHO world health organization: tổ chức y tế thế giới

Chương 1: TỔNG QUAN 3

1.1 Bệnh đa u tủy xương 3

1.1.1 Khái niệm 3

1.1.2 Lịch sử về bệnh đa u tủy xương 3

1.1.3 Dịch tễ 5

1.1.4 Cơ chế bệnh sinh 5

1.1.5 Triệu chứng lâm sàng 7

1.1.6 Triệu chứng cận lâm sàng 10

1.1.7 Chẩn đoán 12

1.1.8 Tiên lượng bệnh 17

1.1.9 Điều trị 18

1.2 Ghép tế bào gốc tự thân trong điều trị ĐUTX 20

1.2.1 Lịch sử của phương pháp ghéo tế bào gốc trong điều trị ĐUTX 20

1.2.2 Nguyên lý của ghép tế bào gốc tạo máu 20

1.2.3 Nguồn tế bào gốc sử dụng cho ghép 21

1.2.4 Ứng dụng ghép tế bào gốc tự thân trong điều trị ĐUTX 22

1.2.5 Biến chứng của ghép tế bào gốc 23

1.2.6 Điều trị ĐUTX sau ghép tế bào gốc tự thân 24

1.3 Tình hình ghép tế bào gốc tạo máu tại Việt Nam 25

Chương 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 17

2.1 Thời gian và địa điểm nghiên cứu 17

2.2 Đối tượng nghiên cứu 17

2.3 Phương pháp nghiên cứu 17

2.3.1 Thiết kế nghiên cứu 17

2.3.2 Cách chọn mẫu 17

2.3.3 Các chỉ số, biến số đánh giá 18

2.5.1 Bệnh phẩm nghiên cứu 20

2.5.2 Thiết bị và dụng cụ nghiên cứu 20

2.6 Các bước nghiên cứu 20

2.6.1 Quy trình huy động, thu gom, bảo quản tế bào gốc 20

2.6.2 Phác đồ điều kiện hóa 21

2.6.3 Truyền khối TBG cho BN sau kết thúc điều kiện hóa 24 giờ 21

2.6.4 Theo dõi, chăm sóc và điều trị sau truyền khối TBG 21

2.6.5 Theo dõi trong 30 ngày đầu sau ghép 22

2.7 Một số tiêu chuẩn đánh giá 22

2.7.1 Tiêu chuẩn mọc mảnh ghép 22

2.7.2 Tiêu chuẩn đánh giá kết quả điều trị của IMWG năm 2006 23

2.7.3 Tiêu chuẩn đánh giá tái phát theo IMWG năm 2006 24

2.8 Các sai số trong nghiên cứu 24

2.9 Phương pháp xử lý số liệu 24

2.10 Vấn đề đạo đức nghiên cứu 25

Chương 3: DỰ KIẾN KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 26

3.1 Đặc điểm chung của đối tượng nghiên cứu 26

3.1.1 Tuổi và giới 26

3.1.2 Phân bố thể bệnh đa u tủy xương 27

3.1.4 Phác đồ tấn công sử dụng trước ghép 27

3.1.5 Thời gian nằm viện 28

3.2 Đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng của BN ĐUTX sau ghép TBG gốc tự thân 28

3.2.1 Đặc điểm lâm sàng 28

3.2.2 Liều TBG sử dụng cho ghép 29

3.2.3 Đặc điểm tế bào máu ngoại vi sau ghép 29

3.2.4 Đặc điểm tủy xương sau ghép 29

3.3.1 Diễn biến số lượng tiểu cầu theo thời gian 30

3.3.2 Diễn biến số lượng bạch cầu trung tính theo thời gian 31

3.3.3 Thời gian mọc mảnh ghép 31

3.4 Kết quả ghép tế bào gốc 32

3.4.1 Liều melphalan sử dụng để điều kiện hóa trước ghép 32

3.4.2 Tác dụng phụ của phác đồ điều kiện hóa 32

3.4.3 Biến chứng muộn sau ghép 33

3.4.4 Kết quả điều trị sau ghép TBG 33

3.4.5 Mức độ đáp ứng sau ghép và một số yếu tố liên quan 34

3.4.6 Thời gian sống thêm không bệnh sau ghép 34

3.4.7 Thời gian sống thêm toàn bộ sau ghép 35

3.4.8 Một số yếu tố liên quan 35

Chương 4: DỰ KIẾN BÀN LUẬN 36

4.1 Một số đặc điểm chung của bệnh nhân ĐUTX ghép TBG tự thân 36

4.2 Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng sau ghep TBG tự thân 36

4.3 Thời gian mọc mảnh ghép 36

4.4 Kết quả ghép TBG tự thân 36

DỰ KIẾN KẾT LUẬN 37

DỰ KIẾN KIẾN NGHỊ 37 TÀI LIỆU THAM KHẢO

PHỤ LỤC

Bảng 1.1 Phân loại giai đoạn bệnh theo Durie-Salmon và ISS 14

Bảng 1.2 Phân loại ĐUTX theo tiến triển bệnh 15

Bảng 1.3 Các yếu tố tiên lượng bệnh 17

Bảng 2.1 Bảng chỉ số 18

Bảng 2.2 Tiêu chuẩn đánh giá kết quả điều trị của IMWG năm 2006 23

Bảng 2.3 Các loại sai số 24

Bảng 3.1 Phân bố bệnh nhân theo tuổi 26

Bảng 3.2 Phân bố giai đoạn bệnh theo ISS 27

Bảng 3.3 Thời gian nằm viện của bệnh nhân 28

Bảng 3.4 Thời gian nằm viện của bệnh nhân 29

Bảng 3.5 Đặc điểm tế bào máu ngoại vi sau ghép của bệnh nhân 29

Bảng 3.6 Đặc điểm tủy xương sau ghép 29

Bảng 3.7 Đặc điểm xét nghiệm hóa sinh sau ghép 30

Bảng 3.8 Thời gian mọc mảnh ghép 31

Bảng 3.9 Liều melphalan để điều kiện hóa trước ghép 32

Bảng 3.10 Đặc điểm lâm sàng và một số tác dụng phụ của quá trình ghép 32

Bảng 3.11 Biến chứng muộn sau ghép TBG 33

Bảng 3.12 Mức độ lui bệnh so sánh trước ghép và sau ghép TBG tự thân 33

Bảng 3.13 Mức độ đáp ứng sau ghép với giới tính 34

Bảng 3.16 Mối liên quan giữa tuổi BN với thời gian sống thêm 35

Bảng 3.17 Mối liên quan giữa phác đồ tấn công trước ghép với thời gian sống thêm 35

DANH MỤC CÁC BIỂU ĐỒ, SƠ Y Biểu đồ 3.1 Phân bố bệnh nhân theo nhóm tuổi 26

Biểu đồ 3.2 Phân bố bệnh nhân theo giới 26

Biểu đồ 3.3 Phân bố thể bệnh ĐUTX 27

Biểu đồ 3.4 Các phác đồ sử dụng trước ghép 27

Biểu đồ 3.5 Phân bố BN theo triệu chứng lâm sàng 28

Biểu đồ 3.6 Phân bố tỷ lệ tương bào trong tủy xương 29

Biểu đồ 3.7 Diến biến số lượng tiểu cầu sau ghép 30

Biểu đồ 3.8 Diến biến số lượng tiểu cầu sau ghép 31

Biểu đồ 3.9 Tỷ lệ gặp tác dụng phụ sau ghép 32

Biểu đồ 3.10 Mức độ lui bệnh sau ghép TBG tự thân 33

Sơ đồ 2.1 Mô hình nghiên cứu 25

DANH MỤC CÁC HÌNH

Hình 1.1 Hậu quả của bệnh lý đa u tủy xương 7Hình 1.2 Hình ảnh hồng cầu chuỗi tiền trong máu ngoại vi 10Hình 1.3 Tóm tắt lịch sử điều trị đa u tủy xương 18

ĐẶT VẤN ĐỀ

Đa u tủy xương (Kahler) là một bệnh máu ác tính, đặc trưng bởi sự tăngsinh và tích lũy bất thường của các tương bào ác tính dẫn tới sự tăng sản xuấtcác paraprotein trong máu và nước tiểu gây tổn thương các cơ quan khác [1].Bệnh thường gặp ở người trên 40 tuổi, tỷ lệ nam/nữ là 1:1 (theo WHO năm2001) Theo thống kê tại Mỹ, bệnh đa u tủy xương chiếm khoảng 1% cácbệnh lý ung thư và khoảng 10% các bệnh máu ác tính, với tỷ lệ mắc hàng nămkhoảng 4,3/100.000 dân [2]

Thời gian qua đã chứng kiến một cuộc cách mạng trong điều trị đa utủy xương do sự ra đời của một số loại thuốc mới có hiệu quả, kết hợp vớiviệc tăng cường sử dụng phương pháp ghép tế bào gốc tự thân và chăm sóc hỗtrợ đã được cải thiện Tỷ lệ sống của bệnh nhân đa u tủy xương đã tăng hơngấp đôi trong 10 năm qua, một thành tựu to lớn so với bất kỳ bệnh ung thưnào khác [3]

Trước khi phương pháp ghép tế bào gốc ra đời ra đời, việc điều trị bệnhmáu ác tính phụ thuộc hoàn toàn vào hoá trị liệu Việc tăng liều lượng cũngnhư phối hợp nhiều loại hoá chất đã mang lại những kết quả khả quan về tỷ lệlui bệnh hoàn toàn cũng như kéo dài thời gian sống thêm nhưng cũng tăng tỷ

lệ tử vong do biến chứng nhiễm trùng, chảy máu và độc tính của thuốc Sự rađời của phương pháp ghép tế bào gốc tạo máu đã trở thành chỗ dựa vững chắccho các phác đồ đa hoá trị liệu liều cao Ghép tế bào gốc tạo máu tự thân giúpcho tủy xương của bệnh nhân phục hồi nhanh hơn, rút ngắn một cách đáng kểthời gian “suy tủy” sau đa hoá trị liệu liều cao, giảm tỷ lệ tử vong do các biếnchứng Hiệu quả điều trị bệnh đa u tủy xương bằng ghép tế bào gốc tự thân rấttốt nhưng sau một khoảng thời gian nhất định bệnh có thể tiến triển hoặc táiphát trở lại

Tại Việt Nam, ghép tế bào gốc tạo máu điều trị các bệnh máu ác tính đãđược thực hiện thành công tại bệnh viện Huyết học - Truyền máu thành phố

Hồ chí Minh, viện Huyết học – Truyền máu Trung ương, bệnh viện Nhi Trungương, bệnh viện Quân đội 108, bệnh viện Bộ Công an và bệnh viện BạchMai Bắt đầu từ tháng 12/2012 bệnh viện Bạch Mai bắt đầu thực hiện ghép tếbào gốc tạo máu Cho đến nay, sau sáu năm thực hiện đã tiến hành ghép tếbào gốc tự thân được bệnh nhân đa u tủy xương Nhằm đẩy mạnh hơn nữaviệc ứng dụng hiệu quả và áp dụng một cách thường quy của phươngpháp này trong điều trị bệnh đa u tủy xương, chúng tôi tiến hành đề tài:

« Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và hiệu quả điều trị bệnh

đa u tủy xương bằng ghép tế bào gốc tự thân tại bệnh viện Bạch Mai giai đoạn 2013 – 2019 », với 2 mục tiêu:

1 Mô tả đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng của bệnh nhân đa u tủy xương sau ghép tế bào gốc tự thân.

2 Bước đầu đánh giá hiệu quả điều trị của phương pháp ghép tế bào gốc tự thân trong điều trị bệnh lý đa u tủy xương.

1 Chương 1

1.1 Bệnh đa u tủy xương

1.1.1 Khái niệm

Đa u tủy xương còn gọi là bệnh Kahler là một bệnh ác tính về máu, do

sự tăng sinh ác tính của dòng tương bào Bệnh đa u tủy xương có thể dẫn tớicác biến chứng như thiếu máu, suy thận, đau nhức xương, gãy xương, tăngcanxi máu và dễ nhiễm trùng [4]

1.1.2 Lịch sử về bệnh đa u tủy xương

Mặc dù bệnh đa u tủy xương có thể xuất hiện cả ngàn năm, nhưngtrường hợp đầu tiên được mô tả đầy đủ bởi bác sỹ Solly năm 1844 Bệnh nhântên là Sarah Newbury, giới nữ, 39 tuổi, khởi phát bệnh với mệt và đau xương

do gãy nhiều xương BN tử vong sau khi khởi phát bệnh 4 năm Sau khi BN

tử vong, tử thiết cho thấy trong xương có rất nhiều chất màu đỏ Bác sỹ Sollycho rằng là bệnh viêm và biểu hiện đầu tiên là tổn thương mạch máu và tổnthương các chất trong xương Chất này được thải qua thận Trường hợp BN đa

u tủy xương nổi tiếng nhất là BN nam, tên là Thomas Alexander McBean, 45tuổi, biểu hiện bệnh là mệt mỏi nhiều, và bác sỹ nhận thấy nước tiểu của BN

bị đông cứng Tháng 9 năm 1844, BN rướn người thì đột nhiên cảm thấy gãycác xương sườn và không thể xoay trở được vì rất đau BN được điều trị bằngcách rút bỏ khoảng 500 ml máu, điều trị này làm cho BN bớt đau nhưng mệtmỏi nhiều hơn Sau đó BN được dùng thép và quinine BN bớt đau trong mộtthời gian, sau đó đau trở lại và tử vong sau 16 tháng Khi tử vong, BN được tửthiết và cho thấy xương sườn dễ gãy, xốp mềm, chất xương như thạch và có

màu đỏ Khi xem dưới kính hiển vi thấy có nhiều tế bào to, hình tròn hoặc bầudục chứa một đến hai nhân và tiểu hạch màu sáng Nước tiểu của BN McBean

có tỉ trọng cao, khi đun lên có màu đục Ông Henry Bence Jones mô tả đó làmột loại protein Danh từ bệnh Kahler được dùng để mô tả bệnh đa u tủyxương do bác sỹ Loos mô tả gồm các triệu chứng đau xương, tiểu protein vàkhi tử thiết cho thấy tế bào to, tròn trong xương Tế bào tương bào được mô tảbởi bác sỹ Waldeyer năm 1875 Năm 1929, Arinkin là người đầu tiên thựchiện việc chọc hút tủy xương để chẩn đoán bệnh đa u tủy xương Danh từprotein Bence Jones được mô tả lần đầu tiên bởi tác giả Fleischer năm 1880.Vào năm 1928, Perlzweig chứng minh rằng đa u tủy xương có tăng proteinmáu Năm 1939, Tiselius và Kabat chứng minh hoạt tính kháng thể trên cunggammaglobulin, và cho thấy có đỉnh cao nhọn trên điện di protein máu rất đặctrưng cho bệnh đa u tủy xương Năm 1953, Grabar và William đã mô tả điện

di miễn dịch của các BN ĐUTX [5]

Trong danh pháp của Tổ chức y tế thế giới (WHO) năm 1972, Mathé vàRappaport định nghĩa bệnh đa u tủy xương là bệnh “ung thư của hệ thốngtương bào” ở các mức độ biệt hóa khác nhau gây ra u có tính chất lan tỏa hoặckhu trú Bệnh thường kết hợp với hiện tượng tăng Ig đơn dòng trong (IgA,IgG, IgD hoặc protein chuỗi nhẹ) trong huyết thanh hoặc nước tiểu [6]

Trong những năm 1970 đến 1975, các tác giả Durie, Salmon và Smith đãdưa ra các tiêu chuẩn chẩn đoán giai đoạn bệnh dựa trên đánh giá các chỉ sốkhối u [7] Tuy nhiên hệ thống này còn một số hạn chế đặc biệt trong phânloại các tổn thương xương Đến năm 2005, Greipp và cộng sự đã đưa ra phânloại bệnh ĐUTX mới – Hệ thống phân loại quốc tế ISS [8] Phối hợp với đó làphân loại về tiên lượng bệnh được chia ra thành các nhóm nguy cơ dựa vào

tổn thương nhiễm sắc thể Phát hiện các yếu tố nguy cơ di truyền tế bào giúpbác sỹ điều trị có thể bước đầu tiên lượng tình trạng bệnh [7].

1.1.3 Dịch tễ

Bệnh đa u tuỷ xương chiếm 1% trong tất cả các bệnh ung thư, chiếm10% trong các bệnh lý ác tính về huyết học [2] Bệnh thường có giai đoạn đầukhông biểu hiện triệu chứng, đó là giai đoạn tăng gamma đơn dòng không xácđịnh (MGUS: Monoclonal Gammopathy of Undetermined Significance) .Tăng gamma đơn dòng không xác định chiếm khoảng 3% dân số trên 50 tuổi,diễn tiến dần đến bệnh đa u tuỷ xương với tỷ lệ khoảng 1% một năm [9] Sau

đó một số bệnh nhân chuyển sang giai đoạn ác tính mà không biểu hiện triệuchứng, gọi là đa u tuỷ xương tiềm ẩn (SMM: Smoldering multiple myeloma)[10] Dần dần chuyển sang bệnh đa u tủy xương có triệu chứng Tỷ lệ hàngnăm của bệnh đa u tuỷ xương là 4,3/100.000 dân Bệnh thường xảy ra ở ngườilớn tuổi, tuổi trung bình là 69 tuổi [11] Bệnh đa u tuỷ xương thường xảy ra ởngười da đen gấp đôi người da trắng, thường gặp ở nam nhiều hơn nữ [12]

Các yếu tố nguy cơ bao gồm lớn tuổi, chủng tộc da đen, béo phì, tiếp xúcvới thuốc trừ sâu, tiền sử gia đình có người đã từng bị tăng gamma đơn dòngkhông xác định hoặc đa u tủy xương Cả hai yếu tố môi trường và gen đều đóngvai trò quan trọng trong việc phát triển của bệnh đa u tủy xương [13]

1.1.4 Cơ chế bệnh sinh

Trong bệnh ĐUTX, các nhà nghiên cứu đều giả thiết rằng các tế bào

đa u tủy có nguồn gốc từ các tế bào dòng lympho B Trong cơ thể các bệnhnhân ĐUTX có một dòng tế bào B thể hiện trật tự gene Ig tương tự như dòng

tế bào đa u tủy Khi sử dụng kỹ thuật FISH, một số nghiên cứu đã phát hiện ra

là các đột biến nhiễm sắc thể của các tế bào đa u tủy cũng được thấy ở các tếbào B CD19+ Nghiên cứu về hình thái, di truyền và chức năng của các tế bào

B này đã xác định đây là các tế bào B nhớ có các kháng nguyên bề mặt CD19,

CD27 và không có CD38 Việc phân tích trật tự gene chuỗi nặng của các bệnhnhân ĐUTX đã chứng minh các tế bào B nhớ này xuất xứ từ khu vực hậutrung tâm mầm Các nghiên cứu invitro bằng kỹ thuật nuôi cấy tạo dòng tếbào trên môi trường bán đặc như thạch agar hoặc methylcellulose chứng minhrằng, ở vào một thời điểm nhất định, khả năng tăng sinh và phát triển dòng chỉ

có ở một số rất ít tế bào đa u tủy mặc dù tất cả đều có đặc tính tăng sinh.Nghiên cứu của Hamburger và Salmon cho thấy tỷ lệ các tế bào gốc đa u tủy

có khả năng tạo cụm chỉ chiếm khoảng 0,001% đến 0,1% của tổng số các tếbào u [14]

Trong bệnh ĐUTX, các bất thường di truyền được chia thành 2 nhóm:nhóm đa bội chiếm tỷ lệ 55 - 60% và nhóm không đa bội chiếm tỷ lệ khoảng

40 - 45% Gần một nửa các bệnh nhân MGUS và ĐUTX thuộc nhóm đa bội

có 48 - 75 nhiễm sắc thể do xuất hiện nhiều trisomie nhiễm sắc thể 3, 5, 7, 9,

11, 15, 19, và 21 [15] Các bất thường di truyền khác như mất 17p hoặc độtbiến p53, đột biến RAS, chuyển đoạn MYC… có tần xuất tương đương nhau

ở cả hai nhóm đa bội và không đa bội Trong bệnh ĐUTX, nhóm bất thườngkhông đa bội chủ yếu là các đột biến của gene mã hóa Ig Dạng đột biến haygặp là chuyển đoạn nhiễm sắc thể xảy ra ở vùng chuyển đổi Ig trên nhiễm sắcthể 14q32 Đa số các đột biến gene đều do những sai sót xảy ra ở một trong

ba quá trình biến đổi gene đặc hiệu của tế bào B: quá trình tái tổ hợp ba đoạngene VDJ, quá trình tái tổ hợp chuyển đổi Ig hoặc đột biến soma quá mức

Vi môi trường tủy xương gồm có các tế bào của hệ thống tạo máu, các

tế bào không thuộc hệ thống tạo máu, thành phần ngoài tế bào và dịch lỏng.Trong bệnh ĐUTX, sự cân bằng giữa các thành phần tế bào, thành phần ngoài

tế bào và thành phần dịch lỏng trong tủy xương bị phá vỡ Các bất thường ditruyền dẫn đến sự thể hiện quá mức các phân tử kết dính trên bề mặt các tếbào đa u tủy đồng thời làm cho các tế bào này nhạy cảm hơn đối với các chất

kích thích tăng trưởng Hiện tượng kết dính và tương tác giữa tế bào đa u tủyvới các tế bào trong vi môi trường tủy xương sẽ hoạt hóa các tế bào này, khởiđộng và tăng quá trình sao chép gene dẫn đến sinh tổng hợp nhiều loạicytokine và các yếu tố tăng trưởng như: IL-6, IGF-1, VEGF, TNF-a, SDF-1a,TGF-b, bFGF, MIP-1a, SCF, HGF, IL-1b, IL-3, IL-10, IL-15, và IL-21, Ang-1

và matrix metalloproteinases (MMP-2 và MMP-9) Các cytokine và các yếu

tố tăng trưởng có khả năng thúc đẩy quá trình tăng sinh mạch máu, quá trìnhtồn tại, phân chia và tăng sinh cũng như phát triển khả năng kháng thuốc củacác tế bào ĐUTX Một số cytokine như IL-1, IL-5, TNFα, TNFβ có khả nănglàm tăng hoạt động huỷ cốt bào đồng thời ức chế tạo cốt bào gây nên tìnhtrạng tiêu xương, huỷ xương và gãy xương bệnh lý

1.1.5 Triệu chứng lâm sàng

Hình 1.1 Hậu quả của bệnh lý đa u tủy xương

Những biểu hiện hậu quả lâm sàng của bệnh ĐUTX bao gồm: Đauxương, gãy xương, thiếu máu, xuất huyết, nhiễu trùng, tăng canxi máu, hộichứng tăng độ nhớt huyết tương và giảm chức năng thận [1], [16], [17].

Ngoài ra con có các dấu hiệu hiếm gặp khác như gan to (5%), lách to(4%), hạch to (1%) hay sốt (0,7%), suy nhược, mệt mỏi [18]

Thiếu máu

Thiếu máu gặp ở 73% bệnh nhân vào thời điểm chẩn đoán.Thiếu máu

là hậu quả của tình trạng các tế bào dòng tương bào ác tính xâm lấn tủy xương

và là hậu quả của suy thận [20]

Tăng canxi máu

Tăng canxi huyết (≥11 mg / dL) được tìm thấy trong 10–15% bệnhnhân tại thời điểm chẩn đoán Nó có thể phát triển ở bất kỳ thời gian trongquá trình bệnh Triệu chứng bao gồm mệt mỏi, khát nước, táo bón, chán ăn,buồn nôn, nôn mửa, lú lẫn, có thể hôn mê Tăng canxi máu không kiểm soát

có thể dẫn đến suy thận mạn tính hoặc thậm chí tử vong [19], [21]

Nhiễm trùng

Nhiễm trùng rất phổ biến ở bệnh nhân ĐUTX Nguyên nhân gây nhiễmtrùng là do khả năng đề kháng của cơ thể bị suy giảm Trong ĐUTX, các tếbào ung thư tiết ra một lượng lớn Ig nhưng là Ig bất thường, không có hoạttính kháng thể để bảo vệ cơ thể Ngược lại chúng còn gây trở ngại cho việctổng hợp kháng thể có ích, hậu quả là giảm các Ig bình thường dễ gây nhiễm

trùng Ngoài ra giảm bạch cầu và liệu pháp corticosteroid cũng là những yếu

tố nguy cơ Nhiễm trùng thường biểu hiện bằng viêm phổi, nhiễm trùng huyếthoặc viêm màng não Viêm phổi do phế cầu và các vi khuẩn gram âm lànguyên nhân thường gặp nhất [19]

Chèn ép tủy sống

Xảy ra khi khối u phát triển tại xương đốt sống gây chèn ép khoang tủy.Đây là biểu hiện hiếm gặp với tỷ lệ dưới 5% BN Các dấu hiệu lâm sàng gồmđau lưng kèm theo rối loạn cảm giác và vận động các chi, rối loạn đại tiểu tiện

là sự gia tăng các protein đơn dòng và tăng canxi máu

Sự lắng đọng các protein đơn dòng (đặc biệt là các chuỗi nhẹ) tại các tổchức biểu mô cầu thận dẫn đến kém đàn hồi và tổn thương tổ chức lọc cầuthận, cuối cùng làm mất chức năng và gây xơ hóa cầu thận, dẫn đến suy thận[1], [16], [17], [18]

Nguyên nhân thứ hai dẫn đến suy thận đó là tăng canxi máu Tăngcanxi làm thay dổi hệ số lọc và lắng đọng canxi, đồng thời làm giảm lượngmáu đến thận dẫn đến quá trình suy thận tiến triển nhanh hơn [1], [22], [23]

Ngoài ra, các thuốc điều trị và hỗ trợ điều trị cũng ảnh hưởng đến thậnnhư các thuốc chống nấm amphotericin B, hay cyclosporine A , thậm chíthuốc chống tiêu xương và hạ canxi máu biphosphonate nếu truyền quá nhanhcũng có thể gây nên suy thận [1], [22], [23].

1.1.6 Triệu chứng cận lâm sàng

Tế bào máu ngoại vi

Thiếu máu đẳng sắc hồng cầu bình thường xuất hiện với tỷ lệ khoảng70% số BN Số lượng bạch cầu thường không thay đổi nhưng giảm tiểu cầubiểu hiện khoảng 5% số BN tại thời điểm chẩn đoán [19]

Tốc độ máu lắng tăng và hồng cầu lưới giảm trên tiêu bản kính hiển vimáu ngoại vi có thể quan sát thấy hình ảnh hồng cầu chuỗi tiền (Hình 1.1A)[1], [17], [22]

A: Hình ảnh hồng cầu chuỗi tiền trong máu ngoại vi.B: Hình ảnh

tương bào tủy.

Hình 1.2 Hình ảnh hồng cầu chuỗi tiền trong máu ngoại vi (rouleaux formation) và tương bào tủy [24]

Tăng độ nhớt huyết tương

Gặp ở 20 – 40% BN, do sự sản xuất protein đơn dòng bất thường Tăng

độ nhớt huyết tương biểu hiện lâm sàng bởi tam chứng cổ điển: xuất huyếtniêm mạc, rối loạn thị giác và tổn thương thần kinh như đau đầu, co giật, có thểhôn mê Xét nghiệm đo độ nhớt cho kết quả trên 4 cp (giá trị bình thường từ1,4 – 1,8cp) Các phương pháp điều trị bao gồm điều trị hỗ trợ, trao đổi huyếttương, tách huyết tương và quan trọng nhất là điều trị bệnh gốc [1], [25]

Điện di miễn dịch huyết thanh và nước tiểu

Điện di miễn dịch huyết thanh cố định được dùng để định danh từngloại Ig Khoảng 50% các trường hợp protein đơn dòng là IgG, 20% là IgA,chuỗi nhẹ là 15 – 20%, IgD là 2% và chỉ có 0,5% với IgM, trong khi nồng độcủa các Ig bình thường giảm Nồng độ chuỗi nhẹ tự do trong huyết thanhđược xác định bằng kháng thể đặc biệt Bình thường tỷ lệ giữa 2 loại chuỗinhẹ này là κ/λ là 0,26-1,65 Trong bệnh đa u tủy xương tỷ lệ này thay đổi[19], [26] Khoảng 20% BN có kết quả điện di bình thường Những BN nàythuộc nhóm ĐUTX không tiết [12]

Điện di miễn dịch cố định nước tiểu để xác định protein Bence-Jonestrong nước tiểu, gặp ở những BN ĐUTX chuỗi nhẹ, và khoảng 1/3 số BN này

có creatinin huyết thanh ≥2mg/dl [19]

Định lượng Beta-2 Microglobumin để đánh giá sự luân chuyển của tế bàokhối u Sự gia tăng nồng độ của Beta-2 Microglobumin là chỉ số tiên lượng xấu,được xếp vàoyếu tố tiên lượng trong hệ thống phân loại ISS [8], [19]

Tủy đồ và sinh thiết tủy xương

Là xét nghiệm rất cần thiết để chẩn đoán bệnh Trong bệnh ĐUTX, tỷ

lệ tế bào plasmo >10% (Hình 1.1B), thâm nhiễm và xâm lấn, lấn át tổ chứctạo máu Trong nghiên cứu của Raijkumar và cộng sự, trong số 1027 bệnhnhân được chẩn đoán ĐUTX có triệu chứng, số lượng trung bình của tế bàoplasmo trong tủy xương là 50%, có 4% BN có ít hơn 10% tế bào plasmo

Điều đó được giải thích là số lượng nhỏ các tế bào plasmo được phát hiện là

do sự tăng sinh bù đắp của tủy xương [19] Nếu BN có khối u đơn độc ngoàitủy cần làm sinh thiết và mô bệnh học khối u để chẩn đoán

Chẩn đoán hình ảnh

Các phương pháp chẩn đoán hình ảnh giúp phát hiện các tổn thươngxương X-quang thông thường cho thấy khoảng 80% số BN tại thời điểm chẩnđoán có tổn thương xương dạng khuyết xương, loãng xương hoặc gãy xươngbệnh lý Tổn thương thường gặp ở xương đốt sống, xương sọ, xương sườn,xương chậu, đầu gần xương cánh tay và xương đùi [27] Xạ hình xương cũng

là một kỹ thuật có giá trị trong chẩn đoán sàng lọc, nhưng phương pháp này chỉphát hiện được tổn thương xương khi có khoảng 50% bè xương bị tổn thương

Các bất thường di truyền

Các nghiên cứu cho thấy hầu hết các BN ĐUTX đều có bất thường vềNST và gen Bằng kỹ thuật FISH, các chuyển đoạn NST có thể gặp làt(11;14), t(4;14), t(14,16) [28] Về số lượng NST, có thể gặp mất NST 13, mấtNST 17p, thêm NST 1q, đa bội hoặc thiểu bội Thay đổi số lượng NST gópphần vào cơ chế bệnh sinh và tiên lượng bệnh [29]

1.1.7 Chẩn đoán

Chẩn đoán xác định

Dựa trên các biểu hiện sau:

- Có globulin đơn dòng trong huyết thanh và/ hoặc trong nước tiểu

- Tăng tương bào trong tủy xương

- Có ảnh hưởng đến một hay nhiều cơ quan khác: suy thận, thiếu máu,tăng canxi máu, tăng độ quánh máu, bột thận hoặc nhiễm khuẩn

- Nếu tương bào tủy >10% nhưng không có tổn thương mô thì gọi là đa

u tủy xương không triệu chứng [30]

Để thuận lợi cho chẩn đoán, có một số tiêu chuẩn sau:

Tiêu chuẩn của Bart Barloge (1999):

- Tiêu chuẩn chính

o Có u tương bào trên sinh thiết tủy hoặc ở một tổ chức,

o Tương bào tủy >30%

o Tăng protein đơn dòng trong máu và/ hoặc nước tiểu

 IgG >3500mg/dl và/hoặc

 IgA >2000mg/dl hoặc

 Chuỗi nhẹ >1g/24h trong nước tiểu

- Tiêu chuẩn phụ:

o Tương bào tủy từ 10-30%

o Tăng Ig đơn dòng trong máu và/ hoặc nước tiểu:

IgG < 3500mg/dl hoặc

IgA < 2000mg/dl hoặc

Chuỗi nhẹ <1g/24h trong nước tiểu

o Tổn thương mất xương, khuyết xương trên X-quang

o Giảm Ig bình thường trong máu: IgM <50mg/dl, IgA <100 mg/dl,IgG <600mg/dl

Tiêu chuẩn theo IMWG (2003):

Đến năm 2003, Hiệp hội nghiên cứu về ĐUTX quốc tế (IMWG) đã cócông bó một hệ thống danh pháp, hướng dẫn chẩn đoán, theo dõi và điều trịbệnh ĐUTX Hệ thống hướng dẫn này bao gồm tiêu chuẩn chẩn đoán, hệthống phân loại giai đoạn bệnh cũng như đưa ra các phác đồ điều trị cho BNĐUTX

Tiêu chuẩn chẩn đoán theo IMWG:

- Tương bào tủy ≥10% và/ hoặc u tương bào

- Có protein đơn dòng trong huyết thanh và/hoặc trong nước tiểu

- Có bằng chứng hủy hoại cơ quan khác do rối loạn tăng sinh tương bào (CRAB):

o Tăng canxi máu >2,75mmol/l

o Suy thận: creatinin >173µmol/l

- Tỷ lệ tương bào trong tủy xương ≥60%

- Tỷ lệ giữa 2 loại chuỗi nhẹ tự do (κ/λ) trong huyết thanh >100 lần,trong đó chuỗi nhẹ bệnh lý >100mg/l (tiêu chuẩn này tương đương và có thểthay thế cho tiêu chuẩn (a) trong nhóm CRAB nêu trên) Trong trường hợp

BN không có tăng Ig đơn dòng và cũng không có thay đổi bất thường về tỷ lệchuỗi nhẹ tự do nhưng vẫn có tăng tỷ lệ tương bào >10% trong tủy xương thì

BN sẽ được xếp vào nhóm ĐUTX không tiết

- Có trên một tổn thương xương trên MRI với kích thước ≥5mm [31]

Chẩn đoán giai đoạn bệnh

Có 2 cách phân loại là theo Durie-Salmon và ISS (bảng 1.1)

Bảng 1.1 Phân loại giai đoạn bệnh theo Durie-Salmon và ISS

Giai đoạn Tiêu chuẩn Durie-Salmon Tiêu chuẩn ISS

I Có tất cả các biểu hiện sau:

- Hb >10g/dl

- Canxi <12 mg/dl

- Cấu trúc xương bình thường hoặc chỉ có

u tương bào ở tủy xương

Chẩn đoán theo tiến triển bệnh

Bảng 1.2 Phân loại ĐUTX theo tiến triển bệnh [32].

- Protein đơn dòng ≥30g/l

- Tương bào tủy ≥10%

- Không có cơ quan hoặc mô bị tổn

thương

- Không có tổn thương xương

Có một trong các biểu hiện sau:

Chẩn đoán phân biệt

Tăng gamma đơn dòng chưa xác định (MGUS )

Tăng gamma đơn dòng chưa xác định chiếm 3,2% ở người trên 50 tuổi

và 5,8% ở người trên 70 tuổi [9] Tăng gamma đơn dòng chưa xác định đặctrưng bởi M-protein <30g/L, tương bào trong tủy <10%, không có bằngchứng của phá hủy mô do bệnh tăng sinh kháng thể đơn dòng [33] Giai đoạnnày tiến triển thành bệnh ĐUTX với tỷ lệ khoảng 1% một năm Yếu tố chínhlàm cho MGUS tiến triển thành bệnh ĐUTX bao gồm loại M-protein, bấtthường tỷ lệ chuỗi nhẹ tự do và hơn 95% có bất thường về gen, NST

Đa u tủy xương tiềm ẩn (SMM).

Danh từ đa u tủy xương tiềm ẩn được định nghĩa đầu tiên bởi tác giảKyle và Greipp khi thấy sự hiện diện của M-protein huyết thanh >30 g/L và

có trên 10% tương bào trong tủy xương, nhưng không có tổn thương hủyxương hay những biểu hiện lâm sàng của bệnh gamma đơn dòng [67] Tiêuchuẩn của ĐUTX tiềm ẩn bao gồm nồng độ M-protein >30 g/L, và/ hoặc có

>10% tương bào trong tủy xương, không có bằng chứng của hủy các cơ quan

do bệnh tăng gamma đơn dòng Khoảng 10% BN ĐUTX có tiền sử ĐUTXtiềm ẩn Hầu hết các trường hợp đa u tủy xương tiềm ẩn sẽ diễn tiến thànhbệnh ĐUTX [19]

Bệnh bạch cầu cấp dòng tương bào (Plasma cell leukemia).

Bệnh bạch cầu cấp dòng tương bào được mô tả bởi Kyle năm 1974, đặctrưng bởi số lượng tế bào tương bào máu ngoại vi chiếm >20% trong tổng sốbạch cầu (số lượng tuyệt đối >2.109/L) [34] Có 2 dạng bạch cầu dòng tươngbào: bệnh mới chẩn đoán và bệnh diễn tiến trên nền bệnh ĐUTX đã chẩnđoán Biểu hiện lâm sàng của bệnh bạch cầu dòng tương bào rất nặng, rất khóđiều trị, thường kháng trị với các liệu pháp thông thường

U tương bào đơn độc

U tương bào đơn độc chiếm khoảng 3% trong các loại rối loạn dòngtương bào, khối u thường nằm trên cột sống Chẩn đoán thường dựa vào sinhthiết khối u, giải phẫu bệnh lý cho thấy có tương bào trong mẫu mô của khối

u Ngoài ra, không phát hiện bằng chứng tăng tương bào trong tủy xương.Điều trị bao gồm xạ trị tại chỗ Sau 10 năm theo dõi 2/3 BN có thể chuyểnthành ĐUTX, thời gian trung bình là 2 năm

U tương bào ngoài tủy (Extramedullary plasmacytoma).

U tương bào ngoài tủy là loại u tương bào xuất phát ngoài tủy xương,thường ở đường hô hấp trên mũi, xoang, mũi hầu và hạnh nhân) Những vịtrí khác bao gồm tuyến cận giáp, mắt, phổi, lách, ống tiêu hóa, tinh hoàn và

da Trong hầu hết các trường hợp chỉ có một vị trí nhưng đôi khi cũng gặp ởnhiều vị trí khác nhau Chẩn đoán dựa trên sinh thiết [35]

Đa u tủy xương thể không tiết.

Đây là dạng đặc biệt của bệnh đa u tủy xương, rất khó chẩn đoán Cách duynhất là chứng minh được sự hiện diện của tương bào trong tủy xương Số lượngtương bào trong tủy chiếm >10% Chuỗi nhẹ tự do (FLC) trong huyết thanh bấtthường Định lượng chuỗi nhẹ tự do là cách để theo dõi đáp ứng điều trị [36]

Đa u tủy xương dạng đặc xương (Hội chứng POEMS).

Hội chứng POEMS bao gồm bệnh đa thần kinh (polyneuropathy), ganlách hạch lớn, bệnh lý nội tiết, có xuất hiện M-protein và có tổn thương da.Bệnh cảnh lâm sàng bao gồm viêm mãn tính dây thần kinh gây thoái hoá đadây thần kinh Tổn thương thần kinh vận động nhiều hơn thần kinh cảm giác

Có nhiều sang thương đặc xương Biểu hiện lâm sàng là gan to, tăng sắc tố da,sang thương mao mạch trên da, vú to ở nam giới, teo tinh hoàn, phù gai thị,rậm lông Loại M-protein thường là IgA Lambda <30 g/L và có ít hơn 5%tương bào trong tủy xương Sinh thiết tại vùng xương đặc giúp chẩn đoán [19]

1.1.8 Tiên lượng bệnh

Theo một số nghiên cứu đã chứng minh rằng, việc kết hợp giữa yếu tố

di truyền, chỉ số LDH và phân loại theo ISS đã giúp cải thiện đáng kể việcđánh giá tiên lượng bệnh (bảng 1.3)

Bảng 1.3 Các yếu tố tiên lượng bệnh [37].

Cao Nồng độ LDH > ngưỡng giới hạn cao của giá

trị bình thường

Chỉ số R-ISS

I ISS I và nguy cơ tiêu chuẩn về yếu tố di

truyền và chỉ số LDH huyết thanh bình thường

III ISS III và một trong hai tiêu chuẩn:

-Nguy cơ cao về yếu tố di truyền

-Chỉ số LDH huyết thanh cao

Theo nghiên cứu của Paumbo và cộng sự, thời gian sống thêm khôngbệnh (PFS) trung bình là 66 tháng đối với bệnh nhân có giai đoạn R-ISS I, 42tháng đối với bệnh nhân có R-ISS giai đoạn II và 29 tháng đối với bệnh nhân

có R-ISS giai đoạn III Thời gian sống thêm toàn bộ (OS) sau 5 năm là 82%cho giai đoạn R-ISS I, 62% cho R-ISS giai đoạn II và 40% cho R-ISS giaiđoạn III Thời gian sống thêm trung bình là 83 và 43 tháng đối với bệnh nhângiai đoạn II và R-ISS giai đoạn III [37]

1.1.9 Điều trị

Cùng với quá trình lịch sử phát triển của các phương tiện chẩn đoáncũng như tiêu chuẩn chẩn đoán bệnh, các nhà khoa học đã tìm ra nhiều loạithuốc có hiệu quả đối với bệnh ĐUTX (Hình 1.3)

Hình 1.3 Tóm tắt lịch sử điều trị đa u tủy xương

Giai đoạn trước khi ghép tế bào gốc tạo máu tự thân ra đời, điều trị bệnhĐUTX chỉ gồm các thuốc thuộc nhóm akyl hóa như Melphalan và Prednisolon.Các phác đồ kết hợp kết hợp Melphalna và Prednisolon (MP) cho tới nay vấnđược coi là phác đò chuẩn để điều trị bệnh Năm 1986, phương pháp ghép tếbào gốc tạo máu tự thân ra đời và được ứng dụng điều trị cho tới nay Từ nhữngnăm 90 thế kỷ XX, các thuốc mới như Thalidomide, Bortezomib,Lenalidomide đã trở thành những thuốc được lựa chọn hàng đầu cho điều trịĐUTX

Điều trị ĐUTX không có chỉ định ghép tế bào gốc tự thân.

Đa số các BN ĐUTX là người lớn tuổi và mắc các bệnh lý nội khoa kếthợp do đó tiên lượng thường xấu hơn đối với phương pháp ghép tế bào gốc tựthân so với BN trẻ tuổi Theo NCCN 2017, có thể lựa chọn phác đồ VCD, VRDhoặc Rd (liều thấp dexamethason) để điều trị cho các BN ĐUTX lớn tuổi [38]

Điều trị tấn công bệnh ĐUTX có chỉ định ghép tế bào gốc tự thân.

Hiện nay trên thế giới, hầu hết các BN ĐUTX trẻ tuổi được áp dụngphương pháp ghép TB gốc tự thân Việc điều trị một số đợt hóa trị liệu trướcghép tế bào gốc nhăm mục đích tiêu diệt các tế bào ung thư và các tương bàoxâm lấn tủy trước khi gạn tách tế bào gốc máu ngoại vi phục vụ cho quá trìnhghép [19].

Điều trị hỗ trợ

Là một phần quan trọng trong quá trình điều trị bệnh, bao gồm:

- Nếu có tổn thương xương: thuốc nhóm biphosphonates

- Tia xạ: nếu đau không kiểm soát, hoặc chèn ép tủy sống

- Tăng canxi máu: lợi tiểu, biphosphonates

- Tăng độ nhớt máu: gạn huyết tương

- Thiếu máu: erythropoietin

- ĐIều trị nhiễm khuẩn

- Điều trị suy thận [1], [39]

Khoảng 15% BN đa u tủy xương không có biểu hiện triệu chứng.Những BN này thường chỉ được theo dõi [40]

1.2 Ghép tế bào gốc tự thân trong điều trị ĐUTX.

1.2.1 Lịch sử của phương pháp ghéo tế bào gốc trong điều trị ĐUTX

Trước khi phương pháp ghép tế bào gốc ra đời ra đời, việc điều trị bệnhmáu ác tính phụ thuộc hoàn toàn vào hoá trị liệu Sự kết hợp của melphalanvới prednisolone đã trở thành phác đồ tiêu chuẩn cho BN ĐUTX trong gần 30năm Những thay đổi trong tiêu chuẩn điều trị bắt đầu khi hóa trị liệu liều caođược báo cáo bởi McElwain và Powles năm 1983 [41] Họ đã chứng minhrằng sử dụng melphalan liều cao có thể đạt được lui bệnh ở BN có nguy cơcao Nhưng những phản ứng có hại của melphalan sau đó đã được xác nhậntrong một nghiên cứu của Selby và cộng sự năm 1987 [42] Để khắc phục tìnhtrạng suy tủy kéo dài gây ra bởi liều cao melphalan, tế bào gốc tự thân ra đời

như là một phương pháp hỗ trợ Đến những năm 1990, phương pháp sử dụng

tế bào gốc máu ngoại vi đã được chứng minh là có hiệu quả vượt trội so vớighép tủy xương Với một liệu trình hóa trị liệu liều cao, sau đó kết hợp vớighép tế bào gốc tự thân, 20-50% BN đạt lui bệnh hoàn toàn Tuy nhiên sau

đó, hầu hết các BN đều bị tái phát [43], [44]

1.2.2 Nguyên lý của ghép tế bào gốc tạo máu

Các tế bào gốc tạo máu có khả năng tự nhân lên và khả năng biệt hóathành tất cả các dòng tế bào máu trưởng thành Các tế bào gốc tạo máuthường rất ít và chiếm tỷ lệ 1/104 đến 1/106 tế bào tủy xương Trong giai đoạn

ổn định, đa số các tế bào gốc tạo máu thường ở trạng thái nghỉ ngơi và chỉ cómột bộ phận nhỏ tham gia vào chu kỳ tế bào để sinh ra và biệt hoá thành các

tế bào tiền thân của các dòng tế bào máu Tế bào gốc tạo máu người có khảnăng di chuyển từ máu ngoại vi đến cư trú ở tủy xương Sau khi định cư ở tủyxương, các tế bào gốc này tăng sinh và biệt hóa nhờ tiếp nhận các tín hiệuphát ra từ môi trường tủy xương bao gồm tổ chức đệm ngoài tế bào, các tếbào nội mô và trung mô, và tạo cốt bào Các tế bào gốc sẽ sinh ra các tế bàogốc đa năng Tế bào gốc đa năng sau đó sẽ sinh ra tế bào gốc dòng lympho(CLP) và tế bào gốc dòng tủy (CMP) Tất cả những kết quả nghiên cứu về khảnăng di chuyển vào tủy xương, khả năng tái tạo lại hệ thống sinh máu của tếbào gốc tạo máu đã hình thành một nền tảng vững chắc cho kỹ huật ghép tếbào gốc tạo máu [45]

Ghép tế bào gốc tạo máu tự thân được xem như một phương pháp hỗtrợ cho đa hóa trị liệu liều cao nhằm mục đích điều trị cho các bệnh nhân mắcbệnh máu ác tính không đáp ứng hoặc kháng với các phác đồ đa hóa trị liệuchuẩn hoặc tái phát Ghép tế bào gốc tạo máu tự thân là một biện pháp hỗ trợ

hệ thống sinh máu của bệnh nhân phục hồi nhanh chóng sau đa hóa trị liệuliều cao hay nói cách khác, giúp cho phương án đa hóa trị liệu liều cao trở

thành khả thi và không đe dọa tính mạng người bệnh Việc sử dụng đa hóa trịliệu liều cao kết hợp ghép tế bào gốc tạo máu tự thân cho phép loại trừ đếnmức cao nhất các tế bào ung thư, và như vậy sẽ hạn chế tối đa khả năng táiphát Do có sự hỗ trợ của ghép tế bào gốc tạo máu tự thân nên, mặc dù hóachất được dùng tới giới hạn cao nhất cho phép, tỷ lệ tử vong trong quá trìnhđiều trị cũng thường rất thấp, khoảng 0% đến 3% [46].

1.2.3 Nguồn tế bào gốc sử dụng cho ghép

Phương pháp cổ điển để thu thập tế bào gốc tạo máu là tiến hành chọchút tủy xương nhiều lần tại vị trí gai chậu sau trên của bệnh nhân sau khi đãđược gây mê hoặc gây tê tủy sống Tủy xương chính là nguồn tế bào gốc sinhmáu đầu tiên được sử dụng cho ghép tế bào gốc tạo máu tự thân cũng nhưđồng loại Những biến chứng của phương pháp này thường nhẹ và tự hết saukhoảng hai tuần Tuy nhiên, nguồn tế bào gốc sinh máu ở máu ngoại vi dầndần thay thế cho tủy xương và hiện nay đã trở thành nguồn tế bào gốc tạomáu chủ yếu phục vụ cho ghép Hiện nay, tế bào gốc máu ngoại vi đã được sửdụng trong gần 90% các trường hợp ghép tế bào gốc tạo máu tự thân [47]

Kessinger, sau đó là Juttner và cộng sự là những người đầu tiên thôngbáo về việc sử dụng thành công tế bào gốc máu ngoại vi để phục hồi tủy sinhmáu [48], [49] Năm 1996, nghiên cứu của Schmitz và cs cho thấy, so với tếbào gốc tủy xương, tế bào gốc máu ngoại vi tăng khả năng nhận ghép, giảmnhu cầu truyền khối hồng cầu, rút ngắn thời gian phục hồi của dòng tiểu cầu,

và cuối cùng là giảm số ngày nằm viện [50] Mới đây, năm 2006, Theo deWitte và cộng sự cũng đã tiến hành đánh giá vai trò của nguồn tế bào gốc tạomáu trong ghép tự thân điều trị rối loạn sinh tủy Theo nghiên cứu này, kếtquả điều trị không có sự khác biệt giữa hai nhóm ghép tủy và nhóm ghép tếbào gốc máu ngoại vi, nhưng, tủy sinh máu của nhóm ghép tế bào gốc ngoại

vi phục hồi nhanh hơn so với nhóm ghép tủy xương [51]

Toàn bộ quá trình điều trị trước ghép của bệnh nhân là một yếu tố quantrọng quyết định sự thành bại của việc huy động và thu thập tế bào gốc Bệnhnhân đã được điều trị bằng các hóa chất hoặc bằng tia xạ, khoảng thời gian từđợt điều trị trước đó đến lúc ghép quá ngắn, tủy bị xâm lấn bới các tế bào ungthư, tủy xương nghèo tế bào vào thời điểm trước ghép là những yếu tố ảnhhưởng đến kết quả huy động và thu gom tế bào gốc máu ngoại vi Nói chung,cần xây dựng ngay từ khi chẩn đoán một kế hoạch điều trị phù hợp cho bệnhnhân mà đã được dự kiến sẽ ghép tế bào gốc tạo máu tự thân để hạn chế tối đakhả năng thất bại trong việc huy động tế bào gốc máu ngoại vi [46].

1.2.4 Ứng dụng ghép tế bào gốc tự thân trong điều trị ĐUTX

Từ năm 1996, nhóm Intergroup Francophone du Myealoma (IFM) lànhóm đầu tiên nghiên cứu hiệu quả của ghép tế bào gốc tự thân sau hóa trịliệu liều cao so với các phác đồ hóa trị liệu thông thường ở các BN dưới 65tuổi Tỷ lệ đáp ứng của nhóm ghép là 81% (lui bệnh hoàn toàn (LBHT) 22%

và lui bệnh một phần rất tốt (LBMPRT) là 16%) so với 57% (LBHT 5% vàLBMPRT 9%) ở nhóm không ghép (p<0,001) Khả năng sống thêm khôngbệnh và sống thêm toàn bộ sau 5 năm lần lượt là 28% và 52% ở nhóm ghép sovới 10% và 20% ở nhóm không ghép (p=0,03) [52] Nghiên cứu cho thấymelphalan phối hợp ghép tế bào gốc tạo máu tự thân có kết quả tốt hơn có ynghĩa thống kê so với hóa trị liệu thông thường Một nghiên cứu khác củaIFM năm 2007 ở 336 BN trên 65 tuổi được lựa chọn ngẫu nhiên điều trị theocác phác đồ khác nhau: MP, MPT và melphalan 100mg/m2 da kết hợp ghép tếbào gốc tự thân Kết quả cho thấy MEL100 và ghép tế bào gốc có tỷ lệLBMPRT là 41% so với MP là 7% Tuy nhiên không có sự khác biệt giữa hainhóm về thời gian sống thêm không bệnh (trung bình 17 tháng của MP và 19tháng của nhóm ghép), cũng như thời gian sống thêm toàn bộ (trung bình 30tháng ở nhóm MP và 38 tháng ở nhóm ghép) Khi so sánh với phác đồ MPT,

tỷ lệ đáp ứng ở mức LBMPRT là 49%, thời gian sống thêm không bệnh là 30