TÌM HIỂU và ĐÁNH GIÁ HIỆU QUẢ kết hợp PIVKA II và AFB TRONG CHẨN đoán, TIÊN LƯỢNG và điều TRỊ UNG THƯ BIỂU mô tế bào GAN tại KHOA TIÊU hóa BỆNH VIỆN BẠCH MAI

AFP có thể tăng trong một sốđiều kiện đặc hiệu ở bệnh nhân xơ gan, viêm gan mạn tính tiến triển.... Trong khi đó chỉ dấu ấn ung thư PIVKAII một protein được tạo ra do sự thiếu hụt vitami

VŨ MẠNH DUY

T×M HIÓU Vµ §¸NH GI¸ HIÖU QU¶ KÕT HîP PIVKA II Vµ AFB TRONG CHÈN §O¸N, TI£N L¦îNG Vµ §IÒU TRÞ UNG TH¦ BIÓU M¤

TÕ BµO GAN T¹I KHOA TI£U HãA BÖNH VIÖN B¹CH MAI

ĐỀ CƯƠNG LUẬN VĂN THẠC SỸ Y HỌC

HÀ NỘI – 2016

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

T×M HIÓU Vµ §¸NH GI¸ HIÖU QU¶ KÕT HîP PIVKA II Vµ AFB TRONG CHÈN §O¸N, TI£N L¦îNG Vµ §IÒU TRÞ UNG TH¦ BIÓU M¤

TÕ BµO GAN T¹I KHOA TI£U HãA BÖNH VIÖN B¹CH MAI

Chuyên ngành: Nội khoa

Mã số: 60720140

ĐỀ CƯƠNG LUẬN VĂN THẠC SỸ Y HỌC

Người hướng dẫn khoa học:

TS Nguyễn Công Long

HÀ NỘI – 2016 DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT

Pivka-γ-carboxyprothrombinII : protein gây ra bởi vitamin K vắng mặt hoặc đối kháng II

Chương 1: TỔNG QUAN 3

1.1 Dịch tễ học và các yếu tố nguy cơ của HCC 3

1.1.1 Dịch tễ học 3

1.1.2 Các yếu tố nguy cơ 5

1.2 Sơ lược giải phẫu gan 8

1.2.1 Hình thể ngoài 8

1.2.2 Sự phân chia của gan 9

1.2.3 Mạch máu và đường mật 9

1.3 Chức năng sinh lý gan 9

1.4 Chẩn đoán HCC 10

1.4.1 Đặc điểm lâm sàng 10

1.4.2 Đặc điểm cận lâm sàng 11

Chương 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 22

2.1 Đối tượng nghiên cứu 22

2.2 Địa điểm và thời gian nghiên cứu 22

2.3 Phương pháp nghiên cứu 22

2.3.1 Thiết kế nghiên cứu 22

2.3.2 Cỡ mẫu 22

2.3.3 Phương pháp chọn mẫu 22

2.4 Chỉ số nghiên cứu 22

2.4.1 Các thông tin chung 22

2.4.2 Các chỉ tiêu lâm sàng 23

2.4.3 Các chỉ tiêu cận lâm sàng 23

2.4.4 Tiêu chuẩn chẩn đoán HCC theo bộ y tế 12/2012 23

2.5.2 Công cụ thu thập số liệu 24

2.6 Xử lý số liệu 24

2.7 Sai số nghiên cứu và cách hạn chế sai số 24

2.7.1 Sai số 24

2.7.2 Cách khắc phục 25

2.8 Đạo đức nghiên cứu 25

Chương 3: DỰ KIẾN KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 26

3.1 Đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng của đối tượng nghiên cứu 26

3.2 Giá trị của AFP và PIVKAII trong chẩn đoán 31

CHƯƠNG 4: DỰ KIẾN KẾT LUẬN 32

DỰ KIẾN KẾT LUẬN 33

DỰ KIẾN KIẾN NGHỊ 33 TÀI LIỆU THAM KHẢO

PHỤ LỤC

Bảng 3.2: Đặc điểm tiền sử bản thân và gia đình của đối tượng nghiên cứu

26

Bảng 3.3: Đặc điểm phân bố theo biểu hiện lâm sàng theo đối tượng nghiên 27

Bảng 3.4: Thời gian phát hiện bệnh của đối tượng nghiên cứu 27

Bảng 3.5: Phân loại giai đoạn xơ gan theo Child-γ-carboxyprothrombinPugh 27

Bảng 3.6: Đặc điểm xét nghiệm AFP của đối tượng nghiên cứu 29

Bảng 3.7: Đặc điểm xét nghiệm PIVKAII của đối tượng nghiên cứu 29

Bảng 3.8: Đặc điểm các xét nghiệm máu khác của đối tượng nghiên cứu .29

Bảng 3.9 Đặc điểm ung thư biểu mô tế bào gan trên CT Scanne của đối tượng nghiên cứu 30

Bảng 3.10 Mối tương quan giữa kích thước khối u, số lượng khối u, huyết khối tĩnh mạch cửa và AFP, PIVKA II 31

Bảng 3.11: Giá trị của PIVKA-γ-carboxyprothrombinII trong chẩn đoán sớm HCC 31

Bảng 3.12: Giá trị của AFP trong chẩn đoán sớm HCC 32

Bảng 3.13: Giá trị kết hợp của AFP và PIVKA II trong chẩn đoán sớm HCC 32

Bảng 3.14: Giá trị tiên lượng của AFP hoặc PIVKA II 32

Y

Hình 1.1 Giải phẫu gan 8 Hình 1.2 Hình ảnh cấu trúc AFP 11 Hình 1.3 Hình ảnh cấu tạo PIVKA II 12

ĐẶT VẤN ĐỀ

Ung thư biểu mô tế bào gan (HCC -γ-carboxyprothrombin Hepatocellular carcinoma) là loạiung thư gan nguyên phát phổ biến nhất, và cũng là loại ung thư có số lượngmắc nhiều thứ 5 trên toàn thế giới [1] HCC đứng thứ 5 trong ung thư phổbiến ở nam và đứng thứ 7 ở nữ giới Trên thế giới, có khoảng hơn 782.000 camắc mới và 746.000 ca tử vong năm 2012 là nguyên nhân gây tử vong đứnghàng thứ 2 trong các bệnh ung thư [2]

Tỷ lệ mắc HCC khác nhau giữa các vùng địa lý trên thế giới, do sựkhác biệt về tần suất của các yếu tố nguy cơ, trực tiếp nhất là tình trạng nhiễmvirus viêm gan (HBV và HCV) Việt Nam nằm trong những quốc gia có tỷ lệmắc HCC cao nhất thế giới, phù hợp với tỷ lệ nhiễm HBV và HCV cao Theo

số liệuGLOBOCAN 2012, Việt Nam ung thư gan là loại ung thư đứng thứ 2sau ung thư phổi và loại gây tử vong hàng đầu ở nam giới [2]

HCC phát triển âm thầm với các triệu chứng nhẹ hoặc không có đến khitiến triển bệnh nặng hơn và rất ít có hy vọng chữa bệnh Việc phát hiện HCC

ở giai đoạn O hoặc A theo phân loại Barcelona sẽ giúp cho việc tiên lượng,điều trị cho bệnh nhân hiệu quả hơn tiên lượng tái phát tốt hơn và làm chothời gian sống trung bình của bệnh nhân cao hơn

Trong đó dấu ấn ung thư AFP (alpha -γ-carboxyprothrombin fetoprotein) đã được sử dụngrộng rãi nhất để chẩn đoán và giám sát HCC Độ nhạy và độ đặc hiệu củaAFP thay đổi từ 39-γ-carboxyprothrombin64% và từ 76-γ-carboxyprothrombin91% [3-γ-carboxyprothrombin4] AFP có thể tăng trong một sốđiều kiện đặc hiệu ở bệnh nhân xơ gan, viêm gan mạn tính tiến triển vàkhông có sự liên quan đến sự phát triển và xâm lấn của khối u

Trong khi đó chỉ dấu ấn ung thư PIVKAII (một protein được tạo ra do

sự thiếu hụt vitaminK hay còn được gọi là des -γ-carboxyprothrombin gamma -γ-carboxyprothrombin carboxyprothrombin(DCP)), là chỉ dấu ấn ung thư thường phản ánh tình trạng của bệnh, kích

thước của khối u và xự xâm lấn của khối u Ngoài ra PIVKAII còn phản ánhtình trạng tái phát, hoặc thất bại điều trị HCC.

Tại Việt Nam cũng đã có công trình nghiên cứu về việc áp dụngPIVKA II trong chẩn đoán sớm HCC trên bệnh nhân nhiễm HBV, nhưngchưa có nghiên cứu kết hợp PIVKA II và AFP trong chẩn đoán tiên lượng vàđiều trị HCC

Vậy nên chúng tôi thực hiện đề tài:“Tìm hiểu và đánh giá hiệu quả kết hợp PIVKA II và AFB trong chẩn đoán, tiên lượng và điều trị ung thư biểu mô tế bào gan tại khoa tiêu hóa bệnh viện Bạch Mai”với mục tiêu sau.

1 Nhận xét đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng của HCC tại khoa tiêu hóa bệnh viện Bạch Mai.

2 Đánh giá giá trị kết hợp của AFB và PIVKAII trong chẩn đoán ung thư biểu mô tế bào gan.

Chương 1 TỔNG QUAN

1.1 Dịch tễ học và các yếu tố nguy cơ của HCC

1.1.1 Dịch tễ học

-γ-carboxyprothrombin Trên thế giới: Ung thư biểu mô tế bào gan (HCC) là loại ung thư phổbiến thứ 6 trên thế giới, nhưng nguyên nhân phổ biến thứ 2 tử vong do ungthư[5].Ở phụ nữ, HCC là căn bệnh ung thư phổ biến thứ 7 và là căn bệnh ungthư gây tử vong thứ 9 [6] Có đến 80% trường hợp mắc HCC do nhiễmVGVRB, VGVRC [7]

+ Đặc điểm vị trí địa lý: Tỷ lệ mắc HCC phân bố không đồngđều ở các nơi trên thế giới, những vùng có tỷ lệ nhiễm Hepatitis BVirus (HBV) mãn tính cao là những vùng có tỷ lệ mắc HCC cao, hầuhết ở các nước đang phát triển chiếm đến 83%, trong đó riêng TrungQuốc đã chiếm 50% các trường hợp mắc mới [2]

Vùng có tỷ lệ mắc HCC cao ở nam giới, các khu vực có tỷ lệmắc bệnh cao như Đông Á (31,9/100.000 dân) và Đông Nam Á(22,2/100.000 dân) Khu vực Nam Âu và Bắc Mỹ có tỷ lệ mắc trungbình (tương ứng là 9,5 và 9,3/100.000 dân) Tỷ lệ mắc thấp nhất làBắc Âu và Nam Trung Á (4,6 và 3,7/100.000 dân)

Ở nữ giới tỷ lệ mắc lại thấp hơn rất nhiều, khu vực mắc caonhất là ở Đông Á và Tây Phi (10,2 và 8,1/100.000 dân), thấp nhất làBắc Âu và Micronesia (1,9 và 1,6/100.000 dân) [2]

Ở các nước có nhiều chủng tộc, thống kê thấy cũng có khác nhau lớntheo chủng tộc Ở các nước đa chủng tộc và có nhiều dân nhập cư như Mỹ,

người ta thấy rõ sự khác nhau về tỷ lệ mắc bệnh UTGNP giữa các chủng tộc

và các thế hệ nhập cư [9]

+ Đặc điểm về giới: Ở tất cả các thống kê, nam giới đều bị UTgan nhiều hơn nữ giới, thường từ 2 -γ-carboxyprothrombin 10 lần Tỷ lệ này tăng cao hơn ởcác nước có tỷ lệ mắc cao so với các nước có tỷ lệ mắc thấp Ở Mỹ,

tỷ lệ nam/nữ là 3/1,4 (=2,14) còn ở các nước Châu Á như TrungQuốc, Nhật Bản, In-γ-carboxyprothrombinđô-γ-carboxyprothrombinnê-γ-carboxyprothrombinxi-γ-carboxyprothrombina, tỷ lệ nam/nữ là khoảng 4/1,1 (=3,64).Nguyên nhân nam cao hơn nữ chưa được hiểu đầy đủ, nhưng có thểcắt nghĩa một phần bởi ở nam, các yếu tố nguy cơ như viêm gan virút, nghiện rượu phổ biến hơn [10]

+ Đặc điểm về tuổi: Về lứa tuổi, HCC thường được phát hiện ở độ tuổi

50 –60 Theo Okuda, tuổi trung bình của HCC ở Nhật Bản là 56,8 tuổi đốivới nam giới và 59,9 tuổi đối với nữ giới [11] Nhiều nghiên cứu cho thấybệnh nhân HCC tại những vùng có nguy cao như Trung Quốc, Châu Phithường có tuổi trung bình thấp hơn 10 – 20 tuổi so với vùng có nguy cơ thấpnhư Mỹ hay Châu Âu [12]

-γ-carboxyprothrombin Tại Việt Nam.Khoảng 85% trường hợp ung thư gan xảy ra ở các nướcđang phát triển [17]

Việt Nam là nước nằm trong khu vực Đông Nam Á – vùng có tỷ lệ mắcHCC cao Hiện chưa có công trình nghiên cứu nào thống kê đầy đủ trên phạm

vi toàn quốc nhưng các nghiên cứu điều tra của các bệnh viện ở khu vực phíaBắc, miền Trung và miền Nam đều cho thấy tỷ lệ ung thư gan nguyên phát ởnước ta là rất cao

Ở Hà Nội, theo báo cáo của Phạm Hoàng Anh và cộng sự điều tra tại

22 cơ sở điều trị trong 3 năm (1991 -γ-carboxyprothrombin 1993) ước tính tỷ lệ ung thư gan chiếm15,91/100.000 đối với nam giới và 4,24/100.000 đối với nữ giới, đứng thứ 3trong số các loại ung thư [13]

Tại Bệnh viện trung ương Huế, Trần Văn Huy cho thấy HCC đứng thứ

2 sau ung thư dạ dày, tỷ lệ nam/nữ là 4,56 và tuổi trung bình là 52,8 ± 12,0trong đó tập trung nhiều nhất ở lứa tuổi 45 -γ-carboxyprothrombin 59, số bệnh nhân nhập viện vìung thư gan ngày một tăng trong 10 năm qua [14]

Tại thành phố Hồ Chí Minh và các tỉnh thành miền Nam, theo NguyễnChấn Hùng và cộng sự (1997) UTGNP ở nam giới chiếm tỷ lệ 24,5/100.000dân, đứng hàng thứ 6 trong số các ung thư, còn ở nữ giới chiếm tỷ lệ6,6/100.000 dân [15]

Theo tác giả Hoàng Trọng Thảng, ở Việt Nam tần suất mắc ung thưgan là 20,8/100.000 dân, đứng thứ 3 sau ung thư phổi và ung thư dạ dày.HCC là một trong những loại ung thư phổ biến nhất, tỷ lệ mắc bệnh nam>nữ.Nhiễm virus viêm gan B mạn tính liên quan đến 91,3% nguy cơ gây HCC[16]

1.1.2 Các yếu tố nguy cơ

Những nghiên cứu trên thế giới chỉ ra rằng HCC gồm nhiều giai đoạn tácđộng bởi nhiều yếu tố nguy cơ trong đó có các yếu tố nguy cơ thường gặp là:

 Tỷ lệ mắc HCC thấp hơn ở những người mang virus ở trạng tháikhông hoạt động, nhưng vẫn lớn hơn rất nhiều so với tỷ lệ mắc của dân sốchung [20]

 Nguy cơ người nhiễm HCC thấp hơn đáng kể khi có miễn dịch vớiHBV [18]

-γ-carboxyprothrombin Một số yếu tố khác đã được báo cáo là làm tăng nguy cơ HCC trong sốnhững người mang HBV bao gồm cả quan hệ tình dục nam; tuổi lớn hơn(hoặc thời gian dài hơn của nhiễm trùng); Chủng tộc châu Á hoặc châuPhi; xơ gan; tiền sử gia đình của HCC; tiếp xúc với aflatoxin, rượu, thuốclá; hoặc đồng nhiễm với virus viêm gan C hoặc viêm gan D (HDV) HCCcũng tăng lên ở những bệnh nhân có nồng độ cao hơn của sự sao chép HBV,như được chỉ ra bởi sự hiện diện của viêm gan B kháng nguyên e (HBeAg) vànồng độ HBV-γ-carboxyprothrombinDNA cao Ngoài ra, nó đã được đề xuất trong nghiên cứu châu

Á rằng kiểu gen C liên quan đến bệnh gan nặng hơn kiểu gen B [23]

-γ-carboxyprothrombin Ở Việt Nam: Theo Nguyễn Sào Trung và cộng sự có khoảng 72,5%trường hợp HCC có HbsAg dương tính Theo Văn Tần và Hoàng Danh Tấnthì tỷ lệ đó là 74%

1.1.2.2 HCV

Bệnh viêm gan C mãn tính là một yếu tố nguy cơ lớn đối với sự pháttriển của HCC Dấu mốc của bệnh viêm gan C được tìm thấy trong một tỷ lệbiến của bệnh nhân HCC; ví dụ, 44% -γ-carboxyprothrombin 66% tại Ý [24], [25] 27% -γ-carboxyprothrombin 58% ởPháp, 60% -γ-carboxyprothrombin 75% ở Tây Ban Nha, và 80% -γ-carboxyprothrombin 90% bệnh nhân HCC tại NhậtBản [27] Một tỷ lệ cao HCC nguy cơ được tăng lên gấp 17 lần ở những bệnhnhân nhiễm HCV so với các điều khiển HCV âm tính (95% CI, 14 -γ-carboxyprothrombin22) [26]

1.1.2.3 Rượu

Uống rượu nặng, được định nghĩa là uống hơn 50-γ-carboxyprothrombin70 g/ ngày trong thờigian dài, là một yếu tố nguy cơ HCC Hiện chưa rõ liệu nguy cơ HCC đượcthay đổi đáng kể ở những người có lượng cồn thấp hoặc trung bình

Cũng có bằng chứng cho một tác dụng hiệp đồng của uống rượu nặngvới HCV hoặc HBV, với những yếu tố này có lẽ là hoạt động cùng nhau đểlàm tăng nguy cơ HCC thêm tích cực thúc đẩy xơ gan Ví dụ, Donato và cộng

sự [26] báo cáo rằng những người uống rượu, HCC tăng lên với những ngườiuống lượng rượu hàng ngày hơn 60g Tuy nhiên, với sự hiện diện đồng thờicủa nhiễm HCV, đã có thêm sự gia tăng gấp 2 lần nguy cơ HCC qua đã thấyvới rượu sử dụng một mình (tức là, một tác dụng hiệp đồng tích cực)

1.1.2.4 Aflatoxin

AFB 1 (aflatoxin B1) là một loại chất độc được sản xuất bởi Aspergillusnấm Nấm này phát triển dễ dàng trên các loại thực phẩm như ngô và đậuphộng được lưu trữ trong điều kiện ẩm ướt ấm áp Thí nghiệm động vật chothấy AFB 1 là một hepatocarcinogen mạnh mẽ, dẫn đầu Cơ quan Nghiên cứuQuốc tế về Ung thư để phân loại nó như là chất gây ung thư

Khi nuốt phải, AFB 1 được chuyển hóa thành một hoạt động trung gian,AFB 1 -γ-carboxyprothrombin exo -γ-carboxyprothrombin 8,9-γ-carboxyprothrombinepoxide, có thể liên kết với DNA và gây ra thiệt hại, baogồm cả sản xuất một đột biến đặc trưng trong các gen ức chế khối u p53 (p53

249 ser) đột biến này đã được quan sát thấy ở 30% -γ-carboxyprothrombin60% của các khối uHCC ở khu vực aflatoxin đặc hữu [18]

1.1.2.5 Xơ gan

Đa số UT gan đều phát triển trên một gan đã xơ, nhất là xơ gankiểu hậu viêm gan, nốt tái tạo to Xơ gan thường là giai đoạn pháttriển nặng của một bệnh viêm gan mạn tính với những nguyên nhânkhác nhau Người ta nghĩ rằng sự tái tạo tế bào ở các nốt xơ gan là cơ

sở dễ dẫn đến sự biến đổi ác tính, thành UT gan Tỷ lệ mắc bệnh UT

gan hàng năm tăng theo mức độ nặng của thương tổn gan: 0,5 -γ-carboxyprothrombin 1%với viêm gan mạn và xơ gan Nguyên nhân hay gặp nhất của xơ gan

và viêm gan mạn tính là HBV, HCV và rượu [9]

Xơ gan là yếu tố nguy cơ cao gây UT gan, nhiều tác giả chorằng xơ gan là tình trạng tiền UT, 30% -γ-carboxyprothrombin 40% bệnh nhân chết vì xơgan đã tìm thấy có UT gan và 90% bệnh nhân UT gan có liên quanvới xơ gan [28], [29] Theo Nguyễn Sào Trung, tỷ lệ HCC kèm theotổn thương xơ gan là 71,4%

1.1.2.6 Các yếu tố khác

Ngoài những yếu tố đã nêu ở trên,nhiều nghiên cứu trên thế giới cũngcho thấy ung thư gan có mối liên quan với các bệnh lý rối loạn chuyển hóa:sắt, đồng, thiếu α1 antitrypsin, đái tháo đường, tăng lipip máu, hút thuốc lá,các yếu tố dinh dưỡng, nội tiết, dùng thuốc tránh thai…

1.2 Sơ lược giải phẫu gan

1.2.1 Hình thể ngoài

Hình 1.1 Giải phẫu gan

Gan có màu nâu đá, mật độ chắc, trọng lượng khoảng1500gram Kích thước chỗ to nhất thùy phải dài 25-γ-carboxyprothrombin28cm, rộng 16-γ-carboxyprothrombin20cm và dày 6-γ-carboxyprothrombin8cm Gan có hình giống quả dưa hấu cắt lệch từ tráisang phải theo hướng nhìn lên trên, ra trước và sang phải Nhìn bềngoài của gan như bị chia bởi dây chằng liềm ở mặt trên và rãnh dọctrái ở mặt dưới làm 2 thùy: thùy phải lớn và thùy trái nhỏ Gan có 3mặt: trên, dưới và mặt sau [30]

1.2.2 Sự phân chia của gan

-γ-carboxyprothrombin Thùy: theo cách cổ điển để phân chia gan theo hình thể ngoài làm 2thùy trái và phải ngăn cách nhau bởi dây chằng liềm

-γ-carboxyprothrombin Phân thùy: tĩnh mạch trên gan phải chia gan phải thành hai phân thùytrước và sau, tĩnh mạch trên gan trái chia gan trái thành 2 phân thùy giữa vàbên Riêng thùy đuôi được gọi là thùy lưng

-γ-carboxyprothrombin Phân thùy: các phân thùy lại được chia nhỏ thành hạ phân thùy từ Iđến VIII.

1.2.3 Mạch máu và đường mật

-γ-carboxyprothrombin Động mạch gan: nguồn máu nuôi dưỡng cho gan là động mạch ganriêng tách ra từ động mạch gan chung Đến cửa gan thì chia làm 2 ngành phải(to) và trái (nhỏ) đi vào thùy phải và trái, sau đó lại tiếp tục chia nhánh vàocác phân thùy, hạ phân thùy

-γ-carboxyprothrombin Tĩnh mạch cửa: là tĩnh mạch có chức năng đưa các chất dinh dưỡngcũng như chất độc từ hệ tiêu hóa về gan để gan chọn lọc, dự trữ, đào thải hayđiều hòa Tĩnh mạch cửa được hợp bởi tĩnh mạch mạc treo tràng trên, tĩnhmạch lách, tĩnh mạch túi mật, vị trái, vị phải, cạnh rốn Tĩnh mạch cửa cùngvới động mạch gan riêng, ống mật tạo thành cuống gan Ở rốn gan tĩnh mạchcửa chia làm 2 nhánh trái và phải để đi vào gan trái và phải, sau đó tiếp tụcchia nhánh vào các phân thùy và hạ phân thùy

-γ-carboxyprothrombin Đường mật: đường dẫn mật từ các hạ phân thùy tập hợp lại thànhđường dẫn mật của các phân thùy sau đó lại đổ về ống gan phải và ống gantrái Ở cửa gan ống gan phải và trái hợp với nhau tạo thành ống gan chung sau

đó hợp với ống túi mật tạo thành ống mật chủ [30]

1.3 Chức năng sinh lý gan

Gan là tuyến lớn nhất của cơ thể, đơn vị chức năng chính củagan là tiểu thùy gan có chức năng sau

-γ-carboxyprothrombin Chức năng chuyển hóa Glucid, Protein, Lipid

-γ-carboxyprothrombin Chức năng tạo mật

-γ-carboxyprothrombin Gan còn tham gia vào quá trình miễn dịch.

kỳ để tầm soát HCC ở những đối tượng nguy cơ cao, ví dụ bệnh nhân bị xơgan, bị VGVRB… Trong một nghiên cứu tầm soát ở Nhật, người ta đã pháthiện 63% trường hợp HCC có kích thuớc <5cm mà bệnh nhân hoàn toànkhông có triệu chứng

Một số ít các trường hợp có triệu chứng không đặc hiệu như: đau bụngkhông rõ ràng, cảm giác nặng hoặc tức ở vùng hạ sườn phải hoặc thượng vị,mệt mỏi, sụt cân, đầy bụng, chán ăn hoặc gan to đuợc phát hiện tình cờ tronglúc khám bệnh

1.4.1.2.Giai đoạn tiến triển

Ở giai đoạn này các triệu chứng cơ năng có thể gặp: đau tức hạ sườnphải, gầy sút, mệt mỏi, chán ăn, sốt nhẹ đôi khi có sốt cao dao động… kèmtheo các triệu chứng thực thể như: gan to, bề mặt cứng lổn nhổn, cổ trướng,vàng da, hội chứng tăng áp lực tĩnh mạch cửa, hội chứng suy tế bào gan…Chẩn đoán HCC khi đã ở giai đoạn di căn ngoài gan chiếm tới 10-γ-carboxyprothrombin20%tổng số ca HCC Các cơ quan di căn có thể gặp như phổi (10%), hạch bạchhuyết trong ổ bụng, tĩnh mạch cửa, xương, và tuyến thượng thận Di căn nãohiếm xảy ra (chiếm 0,2-γ-carboxyprothrombin2%) Di căn ngoài gan thường gặp ở những bệnh nhân

có đường kính khối u lớn hơn 5cm Nếu di căn phúc mạc, có thể xuất hiện cổtrướng Đôi khi, khối ung thư lớn có thể bị vỡ vào ổ bụng, khi chọc dò ổ bụnghút ra máu không đông.

1.4.2 Đặc điểm cận lâm sàng.

14.2.1 AFP (alpha – fetoprotein)

Hình 1.2 Hình ảnh cấu trúc AFP [36]

Xét nghiệm máu được sử dụng rỗng rãi nhất để chẩn đoán HCC là nồng

độ AFP (alpha-γ-carboxyprothrombinfetoprotein) trong huyết thanh

Alpha – fetoprotein à 1 glycoprotein có một chuổi đơn, trọng lượng phân

tử 70.000 dalton và carbohydrat chỉ chíếm 2,5%, thời gian bán huỷ: 5 ngày AFPđược tổng hợp chính ở gan phôi thai và túi noãn hoàng, rồi vào dịch ối, đi quarau thai và vào máu mẹ AFP cao nhất vào tuần thai thứ 13 sau đó giảm dầntrong máu mẹ AFP chỉ thấy vết ở người trưởng thành khỏe mạnh.Tính chất lýhoá và trình tự Aminoacid thì tương tự Albumin Như vậy chức năng chuyênchở đang được bàn luận cho những phân tử khác như: Oestrogen, Acid béo Tuynhiên, một hiệu quả ức chế miễn dịch cũng được tìm thấy trong thời kỳ thainghén Đàn ông và phụ nữ không có thai: < 8,5 ng/ml (Heise 1990)

Nồng độ AFP thường tăng ở những bệnh nhân bị HCC nhưng khôngliên quan nhiều tới đặc điểm lâm sàng của HCC như kích thước, giai đoạncũng như tiên lượng của HCC Tuy nhiên, sự tăng cao AFP chỉ xảy ra trong60-γ-carboxyprothrombin80% các trường hợp Như vậy có một số HCC có trị số AFP bình thường.Cần lưu ý có một số nguyên nhân khác cũng làm tăng AFP như ở phụ nữ có

thai, ung thư nguyên bào buồng trứng hoặc tinh hoàn [31], và ở một số loạiung thư ác tính khác (hay gặp nhất là ung thư dạ dày) [32].

AFP cũng tăng ở những bệnh nhân có bệnh lý gan mạn mà không bịHCC như viêm gan cấp hoặc mạn tính [33] AFP tăng nhẹ ở những bệnh nhân

xơ gan do VGVRC [34] Theo một nghiên cứu ở 357 bệnh nhân mắc VGVRC

mà không có HCC, có tới 23% trường hợp AFP >10 mcg/L Trong một báocáo khác, AFP giảm đáng kể ở bệnh nhân xơ gan do VGVRC có điều trị bằngpeginterferon và ribavirin [35] Hơn thế nữa, AFP tăng thường gặp hơn ởnhững bệnh nhân HCC do VGVRC hơn là do bệnh lý gan rượu

Độ nhậy, độ đặc hiệu và giá trị chẩn đoán của AFP trong HCC phụthuộc vào các đặc điểm về dân số, điểm cutoff được lựa chọn và tiêu chuẩnđược sử dụng để chẩn đoán Trong 5 nghiên cứu có hệ thống, với điểm cutoff

là >20mcg/L thì độ nhậy từ 41-γ-carboxyprothrombin65%, độ đặc hiệu từ 80-γ-carboxyprothrombin94% [34]

1.4.2.2 PIVKA II.

Hình 1.3 Hình ảnh cấu tạo PIVKA II [36]

Pivka-γ-carboxyprothrombinII đã được phát hiện năm 1984 bởi Liebman et al Pivka-γ-carboxyprothrombinII, cònđược gọi là des-γ-carboxyprothrombingamma-γ-carboxyprothrombincarboxyprothorombin (DCP) Tại Việt Nam BệnhViện Y Dược TPHCM là 1 trong những bệnh viện đầu tiên đưa xét nghiệmPIVKAII vào tầm soát ung thư tế bào gan cho bệnh nhân

Pivka-γ-carboxyprothrombinII, còn được gọi là des-γ-carboxyprothrombingamma-γ-carboxyprothrombincarboxyprothorombin (DCP) làprothrompin bất thường do thiếu hụt nhóm carboxy (CO2) ở vị trí gammatrong 10 phân tử glutamic acid nằm ở phía đầu amin ( N-γ-carboxyprothrombin terminus hay aminotermiuns) của prothrompin Quá trình carboxylation (kết gắn nhóm CO2) lạiphụ thuộc vào sự có mặt vitaminK do vậy prothrombin bất thường có hai têngọi như trên tùy theo thói quen tác giả có thể sử dụng một trong hai tên đó.

Do mất nhóm carboxyl ở 10 phân tử glutamic acid như vậy làm giảm khảnăng kết gắn với ion Ca2+ của prothrompin, và có thể gây đảo lộn quá trìnhđông máu bình thường Nguyên nhân chính xác sản xuất DCP trong các môHCC chưa rõ ràng

Des-γ-carboxyprothrombinγ-γ-carboxyprothrombincarboxyprothrombin là một dấu hiệu của khối u huyết thanh họcnổi tiếng và được sử dụng rộng rãi cho HCC trong y học lâm sàng Nhiềunghiên cứu đã được thực hiện để điều tra tính hữu ích của DCP, và một loạt cácbằng chứng lâm sàng đã được lắp ráp như các phương pháp để đo nồng độ DCP

đã được phát triển Phần này xem xét sự phát triển của kỹ thuật để đo DCP và ýnghĩa lâm sàng của huyết thanh DCP Hơn nữa, nó mô tả nguồn gốc của DCP từhuyết thanh của bệnh nhân bị HCC và tính hữu dụng trong lâm sàng

DCP có thể được sản xuất bởi các khối u gan và mức độ thường tănglên khi bị HCC Nồng độ DCP bình thườnglà 0 -γ-carboxyprothrombin 7,5 ng/ml Với giá trị cắt là

25 ng/mL thì xét nghiệm DCP có độ nhạy là 87% và độ đặc hiệu là 85% trongchẩn đoán HCC Nhiều nghiên cứu cho thấy sự tăng DCP thường phản ảnhtình trạng của bệnh, kích thước khối u, sự xâm lấn tĩnh mạch cửa Ngoài rasau phẫu thuật cắt bỏ khối u hoặc sau điều trị ung thư gan bằng phương phápkhác, nồng độ DCP giảm nhanh Sự tăng DCP trở lại sau điều trị thể hiệnbệnh tái phát hoặc thất bại của điều trị Độ nhạy và độ đặc hiệu tổng thể củahuyết thanh Pivka-γ-carboxyprothrombinII trong việc phát hiện HCC đã được báo cáo là 48% -γ-carboxyprothrombin62%

và 81% -γ-carboxyprothrombin98%, tương ứng [38]

Các nghiên cứu bệnh chứng so sánh AFP và PIVKA II cho thấy độnhậy và độ đặc hiệu của PIVKAII cao hơn AFP Các nghiên cứu khẳng định

sự kết hợp AFP và PIVKAII làm tăng rõ rệt độ nhạy và độ đặc hiệu 90%trong chẩn đoán sớm HCC giúp cho việc tiên lượng và điều trị bệnh nhânngày càng được nâng cao

1.4.2.3 Các phương tiện chẩn đoán hình ảnh

Có rất nhiều phương tiện chẩn đoán hình ảnh được sử dụng để chẩn đoánHCC, bao gồm: siêu âm bụng, chụp CT Scanner, chụp cộng hưởng từ Trong

đó siêu âm ổ bụng kết hợp với xét nghiệm nồng độ AFP là 2 phương pháp kếthợp với nhau để tầm soát bệnh nhân HCC

 Siêu âm bụng: Mặc dù không thể phân biệt được HCC và các khối u

ác tính khác ở gan, nhưng siêu âm là một phương pháp được sử dụng rỗng rãi

để tầm soát bệnh HCC do không xâm lấn, an toàn, chi phí thấp Độ chính xáccủa siêu âm trong việc phát hiện HCC được đánh giá ở nhiều nghiên cứukhác nhau [26-γ-carboxyprothrombin27] Theo một nghiên cứu có tính hệ thống, độ nhậy của siêu

âm là 60% (95% CI 44 -γ-carboxyprothrombin76%), và độ đặc hiệu là 97% (95% CI 95-γ-carboxyprothrombin98%) [28]

Độ nhậy sẽ được cải thiện khi kết hợp với đánh giá nồng độ AFPtrong máu Theo một nghiên cứu tiến cứu lớn ở nhưng bệnh nhân mắcVGVRB mà không bị xơ gan, độ nhậy, độ đặc hiệu và giá trị chẩn đoándương tính của siêu âm là 71%, 93% và 15% Khi kết hợp với AFP thì độnhậy tăng lên tới 79%

-γ-carboxyprothrombin CT Scanner (Computedtomography scanner): Là một phương pháp

thường được tiến hành để đánh giá khối bất thường thấy trên siêu âm Ở một

số trung tâm, CT còn được dùng để tầm soát HCC ở những bệnh nhân xơgan Khảo sát động học theo các thì trước và sau khi tiêm thuốc cản quang rất

có giá trị gợi ý đến chẩn đoán HCC CT scanner còn giúp phát hiện huyết

khối tĩnh mạch và hiện tượng di căn của khối u Có rất nhiều nghiên cứuđánh giá vai trò của CT trong chẩn đoán HCC Một nghiên cứu hệ thống đãchỉ ra rằng, độ nhậy của CT là 68% (95% CI 55-γ-carboxyprothrombin80%) và độ đặc hiệu là 93%(95% CI 89-γ-carboxyprothrombin96%) Đối với CT có tiêm thuốc cản quang, độ nhậy của CTtrong chẩn đoán HCC đã lên lới 90%.

 Chụp bụng cộng hưởng từ (MRI – Magnetic resonance imaging):

MRI được coi là phương pháp chẩn đoán hình ảnh tốt nhất hiện nay Nó cóthể phân biệt được các tổn thương rất nhỏ trong gan (những khối u <1cm).MRI có độ nhậy, độ đặc hiệu tương tự như CT có tiêm thuốc cản quang trongchẩn đoán HCC, nhưng có độ nhậy độ đặc hiệu cao hơn ở những bệnh nhân

xơ gan mà khó phân biệt HCC với các thương tổn ác tính khác

 Chụp động mạch gan: Kỹ thuật chụp được cải tiến nhờ phương pháp

xóa nền bằng kỹ thuật số (digital subtraction angiography – DSA), DSA giúpthấy rõ hình ảnh mạch máu hơn Đa số các UTG thuộc loại tăng tính mạchmáu (khác với UTG thứ phát) Khi chụp quang động mạch, nếu thấy bờ củamạch máu không đều và khẩu kính mạch bị thay đổi, thường do nối thôngđộng-γ-carboxyprothrombintĩnh mạch bên trong u

1.4.2.4 Chẩn đoán mô bệnh học

Chẩn đoán mô bệnh học là phương pháp chính xác nhất để chẩn đoánHCC Người ta lấy bệnh phẩm bằng phương pháp sinh thiết, tử thiết, sinhthiết trong phẫu thuật Hiện nay, hay dùng nhất là sinh thiết bằng kim nhỏdưới hướng dẫn của siêm âm hoặc CT Phương pháp này có độ nhậy 90-γ-carboxyprothrombin95%

và độ đặc hiệu 95-γ-carboxyprothrombin98%

+ Hình ảnh đại thể: Có thể phân chia thành 3 loại sau: ung thư gan thểcục, ung thư gan thể lan tỏa, ung thư gan thể khối

Có thể phân chia thành 3 loại sau:

Ung thư gan thể lan tỏa (trước đây được xếp vào thể khối) có

đặc điểm:

-γ-carboxyprothrombin UT là một khối liên tục thường khá lớn, có thể chiếm gần hếtgan

-γ-carboxyprothrombin Bờ nham nhở như răng cưa gài vào tổ chức gan lành

-γ-carboxyprothrombin Gan tuy lớn nhưng ít bị biến dạng do không có những nhân UTlồi trên mặt gan Tổ chức u hầu như chỉ phát triển lan rộng tới vỏ baoGlisson

Ung thư thể khối

Làm cho gan biến dạng nhiều hơn cả, thậm chí gan có thể trởthành khối méo mó, không còn phân biệt được gan trái, gan phải Uthường phát sinh ra những nhân tròn và lớn, đội vỏ Glisson lồi trênmặt gan Ngoài khối UT lớn còn có thể thấy những nhân UT nhỏ,đứng riêng lẻ ở gần hoặc xa khối lớn Khi khối UT chỉ là một nhânnhỏ, hình tròn hoặc bầu dục, bờ không nham nhở thường nằm gọngiữa lòng gan phải thì được gọi là UT thể hạnh nhân

Ung thư thể cục

Hay gặp nhất và thường phát sinh trên nền gan xơ Tổ chức ubao gồm nhiều nhân to nhỏ không đều, lồi trên mặt gan có đườngkính lớn nhất là 5cm, nhỏ nhất là 2mm, thậm chí chỉ là những chấmtrắng trên hạt đầu đanh của xơ gan, có trường hợp chúng đứng riêng

lẻ, có những trường hợp chúng đứng chen lấn, chèn ép lẫn nhau

+ Hình ảnh vi thể: HCC có đặc điểm các tế bào có hình dáng gần giống

tế bào gan lành, có hình đa giác và nhân nằm giữa tế bào, chúng vẫn dính vớinhau và xếp thành hình bè là chủ yếu Tuy nhiên về mặt cấu trúc u có những