NHẬN xétđặc điểm các THỂ lâm SÀNG, mối LIÊN QUAN của HS CRP và một số yếu tố KHÁC với TIÊN LƯỢNG của NHỒI máu não KHU vực ĐỘNG MẠCH não GIỮA GIAI đoạn cấp

Napoli và cộng sự nghiên cứu vềảnh hưởng của protein phản ứng C với tiên lượng của nhồi máu não cho thấyprotein phản ứng C tăng cao có liên quan đến mức độ nặng của bệnh [2], [3],[4].. P

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

NGUYỄN THỊ BÍCH THIỆN

NHËN XÐT §ÆC §IÓM C¸C THÓ L¢M SµNG, MèI LI£N QUAN CñA HS - CRP Vµ MéT Sè YÕU Tè KH¸C VíI TI£N L¦îNG CñA NHåI M¸U N·O KHU VùC §éNG M¹CH N·O GI÷A GIAI §O¹N CÊP

ĐỀ CƯƠNG LUẬN VĂN BÁC SĨ CHUYÊN KHOA CẤP II

HÀ NỘI - 2016

BỘ Y TẾ

NGUYỄN THỊ BÍCH THIỆN

NHËN XÐT §ÆC §IÓM C¸C THÓ L¢M SµNG, MèI LI£N QUAN CñA HS - CRP Vµ MéT Sè YÕU Tè KH¸C VíI TI£N L¦îNG CñA NHåI M¸U N·O KHU VùC §éNG M¹CH N·O GI÷A GIAI §O¹N CÊP

Chuyên ngành: Thần kinh

Mã số: CK 62722140

ĐỀ CƯƠNG LUẬN VĂN BÁC SĨ CHUYÊN KHOA CẤP II

Người hướng dẫn khoa học:

PGS.TS Nguyễn Văn Liệu

HÀ NỘI - 2016 DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT

(Alberta Stroke Program Early CT score)

CT scan Computed Tomography Scanning (Chụp cắt lớp vi tính)MRI Magnetic Resonance Imaging (Chụp cộng hưởng từ)

CRP C - Reactive Protein (Protein phản ứng C)

Hs-CRP High sensitive C-Reactive Protein (Protein phản ứng C độ nhạy cao)HDLc Low Density Lipoprotein Cholesterol (Cholesterol tỉ trọng thấp)LDLc Low Density Lipoprotein Cholesterol (Cholesterol tỉ trọng thấp)

THA Tăng huyết áp

TBMMN Tai biến mạch máu não

TMNTQ Thiếu máu não thoáng qua

XVĐM Xơ vữa động mạch

YTNC Yếu tố nguy cơ

ĐẶT VẤN ĐỀ 1

Chương 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU 3

1.1 Tổng quan về đột quỵ não 3

1.1.1 Đặc điểm giải phẫu các động mạch não 3

1.1.2 Đặc điểm sinh lý tuần hoàn và chuyển hoá ở não 4

1.1.3 Đặc điểm lâm sàng nhồi máu não 4

1.1.4 Các yếu tố nguy cơ của đột quỵ nhồi máu não 11

1.1.5 Nguyên nhân và chẩn đoán nhồi máu não 15

1.1.6 Chẩn đoán nhồi máu não 16

1.2 Tổng quan về protein C phản ứng 19

1.2.1 Cấu tạo, nguồn gốc của CRP 19

1.2.2 Vai trò và sự thay đổi của CRP 20

1.2.3 Động học của CRP trong quá trình viêm 20

1.2.4 Các yếu tố ảnh hưởng đến nồng độ của CRP 21

1.3 Các nghiên cứu về nhồi máu não tại Việt Nam và trên Thế giới 26

1.3.1 Nhồi máu não và các yếu tố nguy cơ 26

1.3.2 Protein phản ứng C và đột quỵ não 26

Chương 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 29

2.1 Đối tượng 29

2.1.1 Đối tượng nghiên cứu 29

2.1.2 Tiêu chuẩn chọn mẫu 29

2.1.3 Địa điểm và thời gian nghiên cứu 29

2.2 Phương pháp nghiên cứu 30

2.2.1 Thiết kế nghiên cứu 30

2.2.2 Cỡ mẫu 30

2.2.3 Cách thức chọn mẫu 30

2.2.4 Quy trình nghiên cứu 31

2.2.6 Các biến số thu thập cho mục tiêu 1 và 2 35

2.2.7 Phương pháp xử lý và phân tích số liệu 36

2.3 Cách khắc phục sai số 37

2.4 Vấn đề đạo đức trong nghiên cứu 37

Chương 3: DỰ KIẾN KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 39

3.1 Đặc điểm của đối tượng nghiên cứu 39

3.1.1 Đặc điểm chung của đối tượng nghiên cứu 39

3.1.2 Phân bố các yếu tố nguy cơ nhồi máu não ở đối tượng nghiên cứu 39

3.1.3 Đặc điểm lâm sàng của nhóm nghiên cứu 40

3.1.4 Đặc điểm hình ảnh chụp não cắt lớp vi tính ở nhóm bệnh 41

3.1.5 Đặc điểm thể lâm sàngnhồi máu não động mạch não giữa 42

3.1.6 Đặc điểm một số xét nghiệm liên quan của nhóm nghiên cứu 42

3.2 Đặc điểm của Hs-CRP ở bệnh nhân NMN động mạch não giữa giai đoạn cấp và giá trị trong tiên lượng hồi phục 43

Chương 4: DỰ KIẾN BÀN LUẬN 51

4.1 Đặc điểm chung đối tượng nghiên cứu 51

4.2 Đặc điểm các thể lâm sàng ở BN NMN động mạch não giữa 51

4.3 Đặc điểm của hs - CRP và 1 số yếu tố khác ở bệnh nhân NMN động mạch não giữa giai đoạn cấp và giá trị trong tiên lượng hồi phục 51

DỰ KIẾN KẾT LUẬN 52

DỰ KIẾN KHUYẾN NGHỊ 52 TÀI LIỆU THAM KHẢO

PHỤ LỤC

Bảng 1.1 Bảng phân loại BMI của TCYTTG năm 2000 31

Bảng 2.2 Phân loại huyết áp theo JNCVII 32

Bảng 3.1 Phân loại đối tượng nghiên cứu theo tuổi và giới 39

Bảng 3.2 Tỷ lệ các yếu tố nguy cơ NMN của đối tượng nghiên cứu 39

Bảng 3.3 Triệu chứng khởi phát đột quỵ của nhóm NC 40

Bảng 3.4 Mức độ rối loạn ý thức đánh giá theo thang điểm Glasgow 40

Bảng 3.5 Mức độ lâm sàng đánh giá theo thang điểm NIHSS 40

Bảng 3.6 Điểm Rakin lúc vào viện và ra viện của nhóm NC 41

Bảng 3.7 Đặc điểm bán cầu não tổn thương 41

Bảng 3.8 Đặc điểm động mạch não tổn thương 41

Bảng 3.9 Phân bố thể tích ổ tổn thương theo nhánh ĐM não giữa chi phối 42

Bảng 3.10 Đặc điểm thể nhồi máu não 42

Bảng 3.11 Đặc điểm tổng thể lipid và glucose máu trong nhóm NC 42

Bảng 3.12 So sánh chẩn đoán NMN bằng hs – CRP và CNCLVT lần đầu 43

Bảng 3.13 Mối liên quan giữa hs - CRP và thang điểm Glasgow 43

Bảng 3.14 Mối liên quan giữa hs - CRP và thang điểm NIHSS 43

Bảng 3.15 Sự tương quan giữa hs -CRP huyết thanh với một số thông số lâm sàng 44

Bảng 3.16 Mô hình hồi quy tuyến tính đa biến giữa thể tích tổn thương và các thông số 44

Bảng 3.17 Diễn biến nồng độ hs-CRP theo thời gian 44

Bảng 3.18 Mỗi liên quan giữa nồng độ hs-CRP và tuổi của bệnh nhân 45

Bảng 3.19 hs-CRP1 với một số yếu tố nguy cơ 45

Bảng 3.20 hs-CRP2 với một số yếu tố nguy cơ 46

Bảng 3.21 hs-CRP3 với một số yếu tố nguy cơ 46

Bảng 3.23 Hồi quy đa biến logistic mối liên quan giữa một số yếu tố nguy

cơ trong tiên lượng nhồi máu não 47

Bảng 3.24 Mối tương quan giữa CRP và tiên lượng bệnh 48

Bảng 3.25 Nồng độ hs-CRP và thang điểm Rankin cải biên 48

Bảng 3.26 Phân tích đa biến một số yếu tố nguy cơ với mức độ hồi phục 49

Bảng 3.27 Kết quả điều trị và tỷ lệ phục hồi 49

Bảng 3.28 Hs-CRP và kết quả điều trị NMN 50

Hình 1.1 Tuần hoàn động mạch não 3

Hình 1.2 Những cơ chế chính trong sự chết tế bào do nhồi máu não 7

Hình 1.3 Hình ảnh NMN ĐM não giữa bên phải trên phim CLVT 18

Hình 1.4 Phân chia các vùng theo thang điểm ASPECTS 18

Hình 1.5 Cấu tạo phân tử CRP 19

Hình 1.6 Động học của CRP trong quá trình viêm 21

ĐẶT VẤN ĐỀ

Nhồi máu não là bệnh lý thường gặp trong lâm sàng thần kinh, lànguyên nhân gây tử vong cao hoặc để lại nhiều di chứng về thể chất và tâmthần cho những người sống sót sau nhồi máu não Trên thế giới tỷ lệ nhồi máunão hiện mắc vào khoảng 1,3‰, tỷ lệ mới mắc là 22/100.000 người/ năm Tửvong do độ nhồi máu não đứng hàng thứ hai sau bệnh tim, chiếm khoảng 10%toàn bộ số tử vong ở các nước phát triển và khoảng 30% bệnh nhân nhồi máunão chết trong năm đầu Đột quỵ nhồi máu não còn để lại hậu quả tàn tật chongười bệnh với một tỷ lệ đáng sợ Ở Hoa Kỳ, trung bình hằng năm có khoảng700.000 người bị đột quỵ não, trong đó 500.000 người là mới mắc, 200.000người bị tái phát, tử vong khoảng 200.000 người và chi phí điều trị là khoảng

50 tỷ USD/năm Ở Việt Nam, từ năm 1995 trở lại đây, nhiều nghiên cứu chothấy tỉ lệ bị đột quỵ não hằng năm tăng cao Theo nghiên cứu của Lê VănThính và cộng sự (2008) ở 78 bệnh viện từ tuyến tỉnh trở lên trong 64 tỉnh,thành cả nước, tỷ lệ tử vong do đột quỵ ở các bệnh viện miền Bắc: 4,4%,miền Trung: 4,1% và miền Nam: 5% (tháng 5 – 2008) [1] Bên cạnh việc tiếpcận bệnh nhân một cách có hệ thống khi đánh giá lâm sàng, việc ứng dụngcác kỹ thuật tiên tiến như: chụp cắt lớp vi tính não, chụp cộng hưởng từ giúpcho việc chẩn đoán và điều trị đột quỵ được nhanh chóng và chính xác Từđầu thập niên 80, đã có những phát hiện về vai trò của viêm trong bệnhnguyên xơ vữa động mạch Với những hiểu biết mới này, Protein phản ứng C,chất chỉ điểm nhạy nhất của viêm và nhiễm trùng, được chứng minh là yếu tố

dự đoán biến cố tim mạch có tính thuyết phục và độc lập Protein phản ứng Ccòn được xem là chất chỉ điểm sinh học tối ưu, được khuyến cáo thăm dò đểđánh giá nguy cơ tim mạch ở người lớn Hiện nay, bằng những phương pháp

có độ nhạy cao, người ta có thể đo được nồng độ protein phản ứng C ở nhữngmức rất thấp (< 0,2 mg/l), tạm dịch là protein phản ứng C độ nhạy cao (High

sensitivity C-Reactive Protein, Hs-CRP) Trên thế giới và ở Việt Nam đã cónhiều nghiên cứu về mối liên quan giữa tổn thương xơ vữa động mạch vànồng độ Hs-CRP trên các đối tượng mạch vành, hội chứng chuyển hoá, đáitháo đường, tăng huyết áp,…Những nghiên cứu này đã củng cố giả thuyết chorằng vữa xơ động mạch là một bệnh viêm Napoli và cộng sự nghiên cứu vềảnh hưởng của protein phản ứng C với tiên lượng của nhồi máu não cho thấyprotein phản ứng C tăng cao có liên quan đến mức độ nặng của bệnh [2], [3],[4] Pinky Talreja Mishra và cộng sự nghiên cứu về nồng độ Hs-CRP trênbệnh nhân đột quỵ não cho thấy có sự tăng đáng kể nồng độ Hs-CRP ở cảbệnh nhân nhồi máu não và chảy máu não chứng tỏ có một phản ứng viêmtrong đợt cấp, và sự tăng Hs-CRP có liên quan đến mức độ nặng tổn thươngthần kinh trong đột quỵ Với mục tiêu là làm cho tuổi thọ con người ngàycàng tăng, để giúp cho cộng đồng duy trì được cuộc sống khỏe mạnh và cóích, việc tìm hiểu một trong những căn bệnh nguy hiểm và thường gặp là độtquỵ nhồi máu não cần phải được đi sâu nghiên cứu, đặc biệt là những nghiêncứu có tính chuyên biệt về mối liên quan của các chất chỉ điểm sinh học trongviệc tiên lượng nhồi máu não giai đoạn cấp Chúng tôi tiến hành đề tài:

“Nhận xét đặc điểm các thể lâm sàng, mối liên quan của hs – CRP và một

số yếu tố khác với tiên lượng của nhồi máu não khu vực động mạch não giữa giai đoạn cấp” với mục tiêu:

1 Đánh giá một số đặc điểm lâm sàng của các thể nhồi máu não khu vực động mạch não giữa giai đoạn cấp.

2 Nhận xét mối liên quan hs-CRP và một số yếu tố khác với tiên lượng của nhồi máu não khu vực động mạch não giữa giai đoạn cấp.

Chương 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU

1.1 Tổng quan về đột quỵ não

1.1.1 Đặc điểm giải phẫu các động mạch não [5],[6]

Não được tưới máu bởi hai hệ thống động mạch: hệ động mạch cảnhtrong và hệ động mạch sống - nền

Hình 1.1 Tuần hoàn động mạch não

- Hệ động mạch cảnh trong đi ở phía trước cung cấp máu cho khoảng2/3 trước của bán cầu đại não và chia thành 4 ngành tận: động mạch nãotrước, động mạch não giữa, động mạch thông sau và động mạch mạch mạctrước Mỗi động mạch não chia làm hai loại ngành: ngành nông cung cấp máucho vỏ não, ngành sâu đi vào trong não

- Hệ động mạch sống - nền đi ở phía sau phân bố máu cho thân não,tiểu não, mặt dưới thùy thái dương và thùy chẩm Các nhánh nối thông ở nền

sọ của hai hệ động mạch này tạo thành đa giác Willis

1.1.2 Đặc điểm sinh lý tuần hoàn và chuyển hoá ở não

Lưu lượng tuần hoàn não: trung bình ở người lớn là 49,8 ± 5,4ml/100gnão/ phút (chất xám: 79,7 - 10,7ml/100g não/phút, chất trắng: 20,5 ± 2,5ml/100gnão/phút) Thể tích máu não là 4 - 5ml/100g Thời gian chuyển máu trung bình:3,2 - 3,5 giây Ở trẻ em, lưu lượng tuần hoàn não khu vực lớn hơn ở người lớn

Từ lứa tuổi 60 trở đi, lưu lượng tuần hoàn não giảm xuống nhanh chóng

Đột quỵ hay còn gọi là tai biến mạch não là tình trạng bệnh lý não biểuhiện bởi các thiếu sót chức năng thần kinh xảy ra đột ngột với các triệu chứngkhu trú hơn là lan tỏa, tồn tại hơn 24 giờ hoặc tử vong trong 24 giờ, loại trừnguyên nhân chấn thương sọ não [7], [8] Đột quỵ hiện nay được chia làm hailoại chính: một là đột quỵ nhồi máu não (cerebral infarction) hay còn gọithiếu máu não cục bộ (ischaemic stroke); hai là đột quỵ xuất huyết não(haemorrhagic stroke) bao gồm xuất huyết trong não và xuất huyết khoangdưới nhện [9], [8] Do đặc tính của bệnh đột quỵ là đột ngột, tiến triển nhanhđến thiếu sót thần kinh, bệnh có thể diễn tiến nặng ngay từ đầu, nên ngườithầy thuốc cần có một nhận định đúng đắn nhất để xử lý kịp thời những tìnhhuống của bệnh, hạn chế tử vong và những biến chứng thường gặp khác Điềuquan trọng đối với người bác sĩ là cần biết tiếp cận một cách có hệ thống khiđánh giá triệu chứng đột quỵ Khi gặp một bệnh nhân có các thiếu sót thầnkinh ở những mức độ khác nhau, vấn đề chẩn đoán phân biệt là bước đầu tiên

và quan trọng nhất Bên cạnh đó, các thăm khám cận lâm sàng, đặc biệt là các

kỹ thuật chẩn đoán hình ảnh cũng đóng vai trò quan trọng trong việc cung cấpcác thông tin cần thiết cho chẩn đoán [10], [8]

1.1.3 Đặc điểm lâm sàng nhồi máu não

1.1.3.1 Định nghĩa

Nhồi máu não hay còn gọi là thiếu máu não cục bộ xảy ra khi mạchmáu não bị tắc, mô não thuộc động mạch đó chi phối không được nuôi dưỡngdẫn hoại tử, gây ra những biểu hiện thần kinh khu trú phù hợp với vùng não

bị tổn thương [7],[10]

1.1.3.2 Dịch tễ học

Thiếu máu não cục bộ chiếm khoảng 80–85% các trường hợp đột quỵ.Theo số liệu thống kê ở Mỹ (2006) có khoảng 700.000 trường hợp đột quỵmỗi năm (500.000 ca mới và 200.000 ca tái phát), trong đó khoảng 157.000trường hợp tử vong mỗi năm Cứ mỗi năm có khoảng 100.000 trường hợp bịthiếu máu não cục bộ thoáng qua với khoảng 1/3 số này sẽ bị đột quỵ sau đó.Trong năm 1994 ở Mỹ có khoảng 3.000.000 bệnh nhân đột quỵ sống sót Ởchâu Âu cứ 100 000 dân có 141 – 219 người mắc cơn đột quỵ đầu tiên, trong

đó tỷ lệ đột quỵ thiếu máu não ở Đức là 105,7/100.000, ở Anh là 86/100.000,

ở Pháp là 87,8/100.000 người và 1/3 đến 1/2 trong số đó bị chết trong nhữngnăm đầu sau đột quỵ [11] Các báo cáo của 22 trung tâm nghiên cứu thựcnghiệm đột quỵ bao gồm: Canada, Úc, Trung Quốc, Pháp, Đức, Hồng Kông,

Ấn Độ, Ixraen, Ý, Nhật, Nga, Anh, Mỹ… đều thống nhất rằng:

- Điều kiện địa lý khác nhau dẫn đến cơ chế bệnh sinh khác nhau

- Nền kinh tế khác nhau, mức độ tử vong cũng sẽ khác nhau

- Trình độ dân trí (sự hiểu biết, thời gian đến bệnh viện, thủ tục nhậpviện…) khác nhau, mức độ tử vong sẽ khác nhau Ở các nước chậm pháttriển, người dân chưa hiểu nhiều về đột quỵ, họ tin vào số mệnh và cho rằngđột quỵ không thể tránh được, không thể điều trị được, không thể ngăn chặnhậu quả [7], [12] Hạn chế này góp phần dẫn đến tỷ lệ tử vong tại các nướcchậm phát triển cao hơn các nước phát triển [8], [13] Trung Quốc, Nhật, cácnước châu Á, chủng tộc da đen có tỷ lệ chảy máu não, vữa xơ động mạchtrong não, bệnh mạch máu nhỏ nhiều hơn chủng tộc da trắng do ở nhữngnước này có tỷ lệ người mắc bệnh tăng huyết áp cao Chính vì vậy, vấn đề đặt

ra là phải điều trị hạ huyết áp sớm, thay đổi chế độ ăn với giảm muối Mặtkhác, ở những người da trắng, tỷ lệ rối loạn các động mạch ngoài sọ chiếm ưuthế do họ thường ăn nhiều chất có cholesterol (do khí hậu lạnh), cho nên cầnphải có chế độ ăn giảm cholesterol… Ở Việt Nam, theo thông báo của Bộ Y

tế về tử vong ở những bệnh viện lớn tại Hà Nội vào cuối những năm 80 vàđầu năm 90 của thế kỷ vừa qua cho thấy đột quỵ lại là nguyên nhân gây tửvong đứng hàng đầu [14]

1.1.3.4 Cơ sở sinh lý bệnh

Thiếu máu não cục bộ là do nghẽn mạch tạm thời hoặc lâu dài do huyếtkhối hoặc thuyên tắc một mạch máu, hậu quả là giảm cung cấp máu gây nhồimáu não Vùng nhồi máu có thể được chia làm hai: vùng trung tâm có lưulượng máu rất thấp (10 – 15ml/ 100g não/ phút), các tế bào sẽ chết gọi là vùnghoại tử không có khả năng điều trị Vùng chu vi có lưu lượng máu não

23ml/100g não/phút, tế bào không chết nhưng không hoạt động gọi là vùng

tranh tối tranh sáng hay còn gọi là vùng nửa tối Nếu được tưới bù do tuần

hoàn bàng hệ hoặc nhờ thuốc giúp hấp thụ oxy, vùng này được hồi phục, vì

vậy gọi là vùng điều trị Thời gian tồn tại vùng nửa tối gọi là “cửa sổ điều trị”

thường là 3 – 72 giờ, quá thời gian đó các tế bào chuyển sang hoại tử Vì vậyphải điều trị càng sớm càng tốt “thời gian là não – time is brain” Về cơ chếvùng nửa tối sở dĩ tồn tại nhờ các yếu tố tăng trưởng thần kinh (FGF, TGF,IGF) [15] Trong thiếu máu não cấp, lưu lượng máu não giảm dẫn đến giảmthiểu dự trữ năng lượng (ATP) và nhiên liệu để tổng hợp chúng (glucose,glycogen, và các nguồn khác như acid béo tự do – FFA, ketone) Bình thườngchuyển hoá ái khí có hiệu suất cao, giáng hoá 1 mol glucose cho ra 36 molATP Trong vùng thiếu máu, trữ lượng oxy giảm, chuyển hoá phải dungđường yếm khí với hiệu suất giảm xuống mức thấp nhất, 1 mol glucose chỉcho 2 mol ATP Mặt khác, chuyển hoá yếm khí còn sản sinh acid lactic gâytoan hoá mô tại chỗ ATP đóng vai trò quan trọng cung cấp năng lượng chocác bơm ion đảm bảo áp suất thẩm thấu trong tế bào cân bằng với gian bào,đảm bảo năng lượng dẫn truyền xung thần kinh, sinh tổng hợp lipid, protein,polysaccaride, DNA, RNA, và các hoá chất trung gian Nếu tổng hợp ATP bị

ức chế do thiếu oxy và/hoặc thiếu máu (giảm glucose), dự trữ năng lượng chỉ

duy trì một thời gian ngắn Lưu lượng máu khi giảm khoảng 50% sẽ gây giảmhoạt động điện não, nếu giảm dưới 40% thì sẽ làm mất sóng điện não Trongvùng thiếu máu não mức độ vừa phải, năng lượng còn đủ để có thể duy trì chohoạt tính synapse, vì thế tế bào vùng thiếu máu có thể còn sống được

Hình 1.2 Những cơ chế chính trong sự chết tế bào do nhồi máu não [16]

Sự suy giảm ATP làm cho các bơm ion Ca++, K+, Na+ hoạt động kém sẽdẫn đến Ca++, Na+ ồ ạt vào trong nội bào, K+ đi ra ngoại bào, khởi động sự rốiloạn chuyển hoá dẫn đến chết tế bào Quá trình rối loạn chuyển hoá glucoseyếm khí và luồng Ca++, Na+ ồ ạt vào nội bào dẫn đến sự giải phóng các hoáchất trung gian, các acid amine kích thích sản sinh glutamade, aspartate,glycin, GABA, dopamine, serotonin và norepinephrin làm tăng acid hoá vùng

mô não thiếu máu gây chết tế bào Trong vùng thiếu máu não, gốc tự do tăngquá mức, ngoài nguồn sản sinh từ acid arachidonic, các gốc tự do còn đượcsinh ra từ hệ thống enzyme hoạt hoá với Ca++ chuyển từ xanthindehydrogenase sang xanthinoxidase, kích hoạt men nitric oxide synthase vàgiải phóng gốc tự do nitric oxide (NO) Sự tăng sản xuất gốc tự do hydroxyl(HO) phá hủy cấu trúc protein, acid nucleic, làm suy giảm các enzyme phụ

thuộc phospholipid, làm thay đổi vận chuyển nước qua màng, ly giải tế bàodẫn đến chết tế bào Ở vùng thiếu máu, hệ miễn dịch bị kích thích sản xuất racytokin và PAF (Platelet Activating Factors – yếu tố hoạt hoá tiểu cầu) cũngđược phóng thích từ tiểu cầu, hồng cầu, bạch cầu và tế bào nội mô Ở chấttrắng, tổn thương do thiếu máu não không thông qua các acid amine Sau khiATP giảm, khử cực màng bị rối loạn, Na+, Cl-, Ca++ và nước ồ ạt đi vào trong

tế bào và trong myelin gây phá hủy neuron

1.1.3.5 Phân loại nhồi máu não cấp

Phân loại theo thời gian diễn tiến được ứng dụng trong lâm sàng, phân

loại này dựa vào thời gian tiến triển của thiếu máu não cục bộ cấp và tùythuộc vào mức độ hồi phục của bệnh [9], [10], [8]:

- Thiếu máu não cục bộ thoáng qua

- Thiếu sót thần kinh do thiếu máu não có hồi phục

- Đột quỵ thiếu máu não tiến triển

- Nhồi máu não hay thiếu máu não cấp hoàn toàn

Phân loại trên có ưu điểm và thông dụng khi tiếp cận bệnh nhân độtquỵ Sau nhiều nghiên cứu cả hồi cứu và tiến cứu, nhiều tác giả nhận ranhững hạn chế của nó khi đánh giá về tiên lượng phục hồi và tiên lượng tửvong cũng như khả năng can thiệp nội mạch Một vài phân loại theo hướnggiải phẫu học và theo cơ chế bệnh sinh được đưa ra sau thời gian ứng dụngtrong các nghiên cứu về tiên lượng có giá trị hơn các phân loại trước, trong đó

có hai phân loại được sử dụng trong nhiều nghiên cứu là phân loại của

BAMFORD và phân loại TOAST [14]

Phân loại BAMFORD

Phân loại Bamford được đề nghị năm 1991 trong chương trình nghiêncứu đột quỵ ở cộng đồng dân vùng Oxford và đến nay vẫn còn sử dụng rộngrãi vì phân loại này đơn giản và nhanh, chỉ dựa trên các triệu chứng và dấuhiệu Phân loại này có giá trị trong dự đoán tiên lượng và nguy cơ tái phát

nhồi máu não Ban đầu, Bamford và cộng sự chia bệnh nhân nhồi máu nãovào bốn nhóm:

 Nhồi máu não tuần hoàn trước toàn bộ: liệt nửa người (có thể mất cảmgiác ít nhất hai trong ba phần cơ thể); bán manh đồng danh và rối loạn chức năngcao cấp của não: nói khó, quên, rối loạn ý thức Đây là nhồi máu xuyên bán cầunhánh nông và sâu của động mạch não giữa do huyết khối tại chỗ hay thuyên tắc

từ động mạch cảnh trong Tỷ số thuyên tắc/huyết khối là 2/1

 Nhồi máu não tuần hoàn trước một phần: bệnh nhân có biểu hiện haitrong ba thành phần của nhồi máu não tuần hoàn trước toàn bộ Nguyên nhân:

+ Thuyên tắc từ tim hay động mạch lớn gần đường giữa tại nhánh củađộng mạch não giữa (thân của động mạch não trước ít bị hơn)

+ Tắc gốc động mạch não giữa ở bệnh nhân có tuần hoàn bên tốt đượctái thông nhanh chóng và nhồi máu dưới vỏ lớn ở vùng phân bố của độngmạch đậu vân

+ Nhồi máu vùng giáp ranh hay vùng phân bố động mạch mạch mạc trước

 Nhồi máu não ổ khuyết: bốn hội chứng chủ yếu

+ Liệt nửa người đơn thuần (khoảng 50% trường hợp): yếu một bên mặt

và tay hay nửa người; có thể có triệu chứng cảm giác; thường do tổn thương baotrong, cầu não, có thể ở vành tia hay cuống tiểu não, hiếm ở hành tủy

+ Mất cảm giác nửa người đơn thuần (5%) với tất cả các loại cảm giác,ngoại trừ cảm giác sâu; thường do tổn thương đồi thị, có thể ở thân não

+ Mất cảm giác, liệt nửa người (35%); vị trí tổn thương giống liệt nửangười vận động đơn thuần nhưng thường gặp ở nhồi máu dưới vỏ não lớn

+ Liệt nửa người, thất điều (10%): yếu cơ, thất điều tiểu não nửa ngườikèm nói lắp, bàn tay vụng về; tổn thương thường ở cầu não, bao trong haycuống tiểu não Trong hội chứng ổ khuyết không có bán manh hay rối loạnchức năng cao cấp của não; suy giảm ý thức và hội chứng thân não Bệnhđược cho là do tắc các động mạch xuyên vì thoái hóa mạch máu nhỏ

 Nhồi máu não tuần hoàn sau: bệnh nhân có bất kỳ các triệu chứng

và dấu hiệu của rối loạn chức năng thân não, tiểu não, đồi thị hay vùng chẩm:song thị, chóng mặt, thất điều, mất cảm giác nửa mặt hay hai bên, hội chứngHorner, yếu chi tuỳ theo vị trí tổn thương Hai dạng nhồi máu ít gặp nhưngquan trọng vì có thể phẫu thuật cứu sống bệnh nhân là nhồi máu tiểu não vàđồi thị

+ Nhồi máu tiểu não: nhẹ thì bệnh nhân có chóng mặt, nôn, mất thăngbằng, rung giật nhãn cầu đánh ngang; nặng thì bị nhức đầu vùng chẩm, nôn

ói, lơ mơ nên khó nhận ra thất điều nhưng luôn có dấu hiệu kinh điển của thânnão Một số trường hợp có não úng thủy cấp, bệnh nhân hôn mê, có dấu hiệumàng não, rất dễ nhầm với xuất huyết màng não, đặc biệt nếu không có yếu

cơ rõ ràng hay mất cảm giác chi Chẩn đoán chủ yếu dựa trên cộng hưởng từ

+ Nhồi máu đồi thị: biểu hiện lâm sàng rộng và có thể nhanh chóng tửvong nếu không được nhận ra và xử trí thích hợp Tổn thương lớn thường gâychèn ép não giữa có liệt chức năng nhìn, đồng tử nhỏ, lơ mơ, ngủ nhiều, vôcảm Nhồi máu đồi thị cận đường giữa hai bên do bít tắc nhánh nhỏ đơn độccủa động mạch não sau gây ra quên ngược chiều và thuận chiều Nhồi máuvùng này thường do thuyên tắc hay dòng chảy thấp Từ nghiên cứu củaBamford, đột quỵ được chia thành năm hội chứng lâm sàng sau:

 Hội chứng tuần hoàn trước toàn bộ (chiếm khoảng 20% trường hợp)

 Hội chứng tuần hoàn trước 1 phần (30%)

 Hội chứng ổ khuyết (25%)

 Hội chứng tuần hoàn sau (25%)

 Không thuộc hội chứng nào (khoảng 1%)

Phân loại TOAST

Phân loại của Lausanne Stroke Registry được sử dụng trong xếp loạitheo nguyên nhân bệnh để có kế hoạch điều trị và dự phòng hiệu quả tai biếnthiếu máu não:

 Nhồi máu não động mạch lớn: xơ vữa động mạch với hẹp trên 50%đường kính hay tắc động mạch ngoài sọ hoặc động mạch lớn trong sọ, không

có bệnh căn bất thường nào khác; hẹp dưới 50% của ba động mạch lớn trong

sọ, không có bệnh căn nào khác và bệnh nhân có ít nhất hai trong năm yếu tốnguy cơ: trên 50 tuổi, tăng huyết áp, đái tháo đường, hút thuốc lá hay tănglipid máu

 Lấp mạch não từ tim: gặp ở bệnh nhân hẹp van hai lá, bệnh vanđộng mạch chủ hay van ba lá hậu thấp, viêm nội tâm mạc, rung nhĩ, hộichứng suy nút xoang, sau nhồi máu cơ tim cấp, phình vách thất, loạn độnghay bất động tim

 Nhồi máu não động mạch nhỏ: nhồi máu các nhánh động mạchxuyên ở bệnh nhân tăng huyết áp, không có bệnh căn nào khác

 Nguyên nhân khác: bóc tách, loạn sản sợi cơ, phình mạch hình túi,

dị dạng động–tĩnh mạch, huyết khối tĩnh mạch não, viêm mạch, bệnh về máu,migraine

 Không phân loại: không có bất cứ bệnh căn nào kể trên có thể xácđịnh là nguyên nhân của nhồi máu

1.1.4 Các yếu tố nguy cơ của đột quỵ nhồi máu não

1.1.4.1 Các yếu tố nguy cơ không thể điều chỉnh

- Tuổi:

Nhiều nghiên cứu trong và ngoài nước đều đưa đến kết luận ĐQN tăngdần theo lứa tuổi và tăng vọt lên từ lứa tuổi 50 trở lên Tuổi càng lớn thì bệnhmạch máu càng nhiều mà trước hết là vữa xơ động mạch Tuổi càng lớn thìtích tụ càng nhiều yếu tố nguy cơ [14], [17]

- Giới tính:

Bệnh thường gặp ở nam nhiều hơn nữ Tuy nhiên, tỉ lệ tử vong doĐQN ở nữ cao hơn nam [14], [17]

- Di truyền:

Nghiên cứu ở những cặp song sinh đã phản ánh rõ nét tính di truyềntrong bênh ĐQN, có sự gia tăng xấp xỉ gần năm lần tỉ lệ mắc bệnh ĐQN ởnhững trẻ song sinh cùng trứng so với các trẻ song sinh khác trứng Các yếu

tố nguy cơ trên không thể nào thay đổi được nhưng nó giúp cho chúng ta tầmsoát tích cực hơn các yếu tố nguy cơ khác

1.1.4.2 Các yếu tố nguy cơ có thể điều chỉnh

- Tăng huyết áp:

Tăng huyết áp được xem là nguy cơ hàng đầu trong cơ chế bệnh sinhcủa ĐQN Tăng huyết áp lâu dài gây tổn thương thành mạch hình thành cácmảng xơ vữa, tạo huyết khối tắc mạch, tạo các phình mạch nhỏ trong não, dễgây trạng thái nhồi máu ổ khuyết, chảy máu não và các rối loạn khác Tănghuyết áp tâm thu, tâm trương hoặc cả tâm thu lẫn tâm trương là yếu tố nguy

cơ độc lập gây ra tất cả các loại ĐQN Nhưng tỉ lệ các loại THA gây ĐQNnhư thế nào còn bỏ ngỏ Khi huyết áp tâm thu ≥ 160mmHg và hoặc huyết áptâm trương ≥ 95mmHg thì nguy cơ đột quỵ tăng 3,1 lần ở nam giới và 2,9 lần

ở nữ so với người có huyết áp bình thường Nếu huyết áp tâm thu 140 159mmHg và huyết áp tâm trương 90 - 94 mmHg thì gia tăng 50% nguy cơđột quỵ Kiểm soát tốt huyết áp < 140/90mmHg đối với tất cả các bệnh nhân,trên bệnh nhân tiểu đường < 130/80mmHg sẽ hạn chế ĐQN [14]

Bệnh lý tim mạch:

Các nguyên nhân chủ yếu của tắc mạch não nguyên nhân từ tim là rungnhĩ, nhồi máu cơ tim, phì đại thất trái, bệnh tim do thấp, các tai biến của van timgiả Rung nhĩ là dấu chỉ điểm tim mạch rõ ràng nhất và có thể điều trị được.Điều trị tốt rung nhĩ, kiểm soát thuốc chống đông tốt ở những bệnh nhân rungnhĩ nhất là bệnh nhân có nguy cơ cao, để giảm nguy cơ tắc mạch não [14], [17]

- Đái tháo đường:

Ở tất cả các nước Âu Châu và Bắc Mỹ, các nghiên cứu chứng minhrằng đái tháo đường là yếu tố nguy cơ gây ra tất cả các thể ĐQN, nhưng ởNhật Bản và Trung Quốc dường như không thấy đó là yếu tố nguy cơ Chưa

có nghiên cứu nào chỉ ra cho chúng ta thấy khi kiểm soát tốt đái tháo đườngthì giảm tỉ lệ mới mắc ĐQN, nhưng dự phòng tốt tăng đường máu thì có thểlàm giảm tổn thương não ở giai đoạn cấp của tai biến Nguy cơ ĐQN tươngđối là 1,8 ở nam và 2,2 ở nữ ở nhóm đái tháo đường [14]

- Rối loạn lipid máu:

Theo JD Neaton, D Wentworth khi LDL cholesterol tăng 10% thìnguy cơ tim mạch tăng lên 20% thông qua xơ vữa động mạch Không chỉ thế,

sự giảm HDL cholesterol cũng làm tăng nguy cơ các bệnh tim mạch trong đó

có ĐQN Mức độ HDL thấp (2,30mmol/l) cộng với sự tăng huyết áp sẽ giatăng gấp đôi nguy cơ đột quỵ Hậu quả của vữa xơ động mạch có thể là chảymáu não hay nhồi máu não, hoặc vừa chảy máu vừa nhồi máu não Khi phântích các nghiên cứu làm giảm lipid máu cho thấy vai trò của các statin làmgiảm nguy cơ ĐQN 29%, tử vong chung giảm 22% (Heberk PR và cộng sự1997), các thử nghiệm phòng ngừa thứ phát giảm nguy cơ ĐQN 32% còn thửnghiệm tiên phát chỉ giảm 22% [14]

- Thuốc lá:

Thuốc lá làm biến đổi nồng độ lipid mà quan trọng là giảm HDLcholesterol, ngoài ra còn tăng fibrinogen, tăng tính đông máu, độ nhớt máu,

tăng kết dính tiểu cầu Hút thuốc lá trực tiếp hay thụ động cũng đều làm tăngnguy cơ bệnh lý tim mạch, nhất là tuỳ số lượng kết hợp với thời gian hút Sau

2 - 3 năm ngừng thuốc mới giảm nguy cơ, đó là điều mà đã được JE Manson,

H Tosteson, P.M Ridker đồng cộng sự chứng minh Phân tích 32 nghiên cứuđộc lập đưa đến kết luận hút thuốc lá độc lập gây đột quỵ cho cả 2 giới và chomọi lứa tuổi, tăng 50% nguy cơ so với nhóm không hút thuốc lá [14]

- Béo phì:

Béo trung tâm là yếu tố nguy cơ không trực tiếp gây ĐQN mà có lẽthông qua các bệnh tim mạch Những kết quả nghiên cứu trái ngược nhau, ởBắc Mỹ, Châu Phi cận Sahara và Châu Âu cho rằng béo phì là yếu tố nguy cơgây ra các thể ĐQN Còn ở Ấn Độ và Trung Quốc lại thấy ngược lại TheoA.G Shaper, SG Wannamethee, M Walker thì tăng trọng lượng quá mức >30% làm tăng nguy cơ ĐQN Nguy cơ ĐQN tương đối với nhóm có BMI cao

là 2,33 so với nhóm BMI thấp khi nghiên cứu trên 28643 nam [14]

- Hoạt động thể lực:

Nhiều nghiên cứu cho thấy ít vận động thể lực làm tăng nguy cơ đột quỵcho cả 2 giới và không phân biệt chủng tộc Một thống kê ở nước ngoài cho thấycông nhân ngành đường sắt từ 49 đến 59 tuổi, tỉ lệ chết do vữa xơ động mạch là1,3% đối với công nhân làm việc nặng nhọc, 3,9% với công nhân làm việc chântay vừa phải, 5,9% đối với nhân viên bàn giấy, ít vận động thể lực Tuy nhiêngắng sức quá mức cũng gây ĐQN nhất là người có THA [14]

- Rượu Tác động của rượu như một yếu tố nguy cơ đối với bệnh ĐQNđang được bàn cãi Rượu gia tăng hay giảm nguy cơ ĐQN phụ thuộc vào mức

độ tiêu thụ rượu và thể ĐQN Một số nghiên cứu đã đưa ra biểu đồ đườngcong phụ thuộc theo liều rượu uống dạng J, liên quan giữa lượng rượu uống

và nguy cơ ĐQN do NMN [14] Ngoài ra còn một số nguy cơ khác như: uốngthuốc ngừa thai, yếu tố tâm lý, và một số yếu tố nguy cơ mới như: Proteinphản ứng C, lipoprotein (a) máu, tăng fibrinogen, tăng homocystein, khánginsulin [14], [18]

1.1.5 Nguyên nhân và chẩn đoán nhồi máu não

Nguyên nhân nhồi máu não

- Thiếu máu cục bộ não hay NMN xảy ra khi một mạch máu bị tắc mộtphần hoặc toàn bộ, hậu quả của sự giảm đột ngột lưu lượng tuần hoàn não khuvực không được nuôi dưỡng sẽ bị hoại tử [15]

- Vị trí của ổ nhồi máu thường trùng hợp với khu vực tưới máu củamạch, cho phép trên lâm sàng phân biệt được tắc mạch thuộc hệ động mạchcảnh hay hệ động mạch sống - nền [5] Có 3 nguyên nhân lớn [15]

1.1.5.1 Huyết khối mạch

Do tổn thương thành mạch tại chỗ, tổn thương đó lớn dần lên, rồi gâyhẹp và tắc mạch chủ yếu gồm có: Xơ vữa mạch, viêm động mạch, bóc táchđộng mạch cảnh, động mạch sống lưng, động mạch đáy não

Các bệnh về máu: tăng hồng cầu, hồng cầu liềm U não chèn ép mạchnão, chèn ép động mạch não sau, túi phồng to đè vào động mạch não giữa

1.1.5.2 Co thắt mạch Làm cản trở lưu thông máu:

Co thắt mạch sau xuất huyết dưới nhện Co thắt mạch não hồi phụcnguyên nhân không biết, co thắt mạch sau đau nửa đầu, sang chấn, sản giật

1.1.5.3 Nghẽn mạch

Là cục tắc từ một mạch ở xa não bong ra theo đường tuần hoàn lên nãođến chỗ lòng mạch nhỏ hơn sẽ nằm lại và gây tắc mạch, có thể gồm:

- Tắc mạch nguồn gốc xơ vữa

- Nguồn gốc do tim: Bệnh do cấu trúc tim (bẩm sinh hoặc mắc phải saunhồi máu cơ tim, sùi loét) Loạn nhịp tim (rung nhĩ, hội chứng yếu xoang).Viêm nội tâm mạc cấp do vi khuẩn

- Nguồn gốc không biết:

+ Trẻ em và người lớn khoẻ mạnh

+ Phối hợp với tăng đông thứ phát, sau các bệnh hệ thống, carcinoma,sản giật, thuốc tránh thai, thuốc chống đông

1.1.6 Chẩn đoán nhồi máu não

- Lâm sàng: Dựa theo định nghĩa về ĐQN của Tổ chức Y tế Thế giới(WHO: World Heath Organization) (1990) [15]

Dựa vào hình ảnh chụp cắt lớp vi tính hoặc chụp cộng hưởng từ xác định

là nhồi máu não (hình ảnh giảm tỉ trọng nhu mô não) Chụp CLVT cần đượcthực hiện đầu tiên để chẩn đoán phân biệt giữa NMN và chảy máu não, trong

3 giờ đầu và có khi đến 48 giờ hình ảnh chụp CLVT có thể bình thường, một

số thống kê cho thấy có đến 1/3 trường hợp chẩn đoán NMN trên lâm sàngnhưng hình ảnh CLVT lại bình thường lúc nhập viện Hình ảnh tổn thươngtrên phim CLVT hay cộng hưởng từ là tiêu chuẩn để chẩn đoán xác địnhNMN CLVT đánh giá chính xác 70 - 80% trường hợp MRI sọ não: có độnhạy 88 - 100% độ đặc hiệu 95 - 100% Ưu điểm MRI là phát hiện sớm trongvòng vài phút vị trí, kích thước, kể cả những tổn thương mà trên phim CLVTkhông phát hiện được như nhồi máu dưới vỏ, hành não, tiểu não hay ổ nhồimáu quá nhỏ [19]

Nhồi máu não động mạch não giữa [9]

 Nhồi máu nhánh nông của động mạch não giữa

- Các rối loạn cảm giác, vận động, thị giác đối diện với bên tổn thươngbao gồm:

+ Liệt nửa người với ưu thế tay – mặt do tổn thương hồi trán lên

+ Giảm cảm giác nông và sâu nửa người do tổn thương hồi đỉnh lên+ Bán manh bên đồng danh hoặc bán manh góc nếu tổn thương nhánhsau của động mạch não giữa

- Các rối loạn thần kinh – tâm lý phụ thuộc vào bên tổn thương

* Nếu tổn thương bán cầu ưu thế (bán cầu trái đối với đa số người thuậntay phải):

+ Thất ngôn Broca hoặc Wernike

+ Mất thực dụng ý vận (Apraxie Ideomotrice )

+ Hội chứng Gerstmann nếu tổn thương ở phía sau thùy đỉnh bao gồm:mất nhận biết ngón tay (Agnosie digital), mất phân biệt phải – trái, mất khảnăng tính toán (Acalculie) và mất khả năng viết (Agraphie)

* Nếu tổn thương bán cầu não không ưu thế:

+ Hội chứng Alton – Babinski: Phủ định, không chấp nhận nửa người liệt+ Thờ ơ với các rối loạn

+ Đôi khi có lú lẫn

 Nhồi máu nhánh sâu của động mạch não giữa:

- Liệt hoàn toàn, đồng đều nửa người bên đối diện

- Thường không có rối loạn cảm giác

- Không có rối loạn thị trường

- Đôi khi có thất ngôn dưới vỏ (Aphasie sous cortical) do tổn thươngnhân xám của bán cầu ưu thế

 Nhồi máu toàn bộ động mạch não giữa:

Các triệu chứng nặng nề của cả hai loại nhồi máu nhánh nông và nhánhsâu phối hợp

Các thể lâm sàng nmn động mạch não giữa:

- Nhồi máu động mạch lớn và vừa

- Nhồi máu nhỏ (Nhồi máu ổ khuyết)

Hình 1.3 Hình ảnh NMN ĐM não giữa bên phải trên phim CLVT

- Thang điểm ASPECTS (Alberta Stroke Program Early CT Score),

đưa ra năm 2000 Theo đó diện cấp máu động mạch não giữa được chia làm

10 vùng: Nhân bèo, nhân đuôi, bao trong, thùy đảo, các vùng vỏ nãoM1,M2,M3 tương ứng với các nhánh trước, giữa và sau của động mạch nãogiữa, các 11 vùng M4,M5,M6 tương ứng các nhánh trên nhưng ở tầng caohơn (hình 1.8) Theo thang điểm này, bình thường, không có nhồi máu nãođược tính 10 điểm Mỗi vùng bị tổn thương sẽ bị trừ đi 1 điểm Khi tổnthương >3 vùng (ASPECTS 1/3 động mạch não giữa

Hình 1.4: Phân chia các vùng theo thang điểm ASPECTS: I: thùy đảo, IC: bao trong, L: nhân bèo, C: nhân đuôi Các vùng vỏ não từ M1- M6.[20]

1.2 Tổng quan về protein C phản ứng (CRP)

1.2.1 Cấu tạo, nguồn gốc của CRP

Từ những năm 1930, tại viện nghiên cứu Y học Rockerfeller, Tillett vàFrancis đã phát hiện trong huyết thanh bệnh nhân mắc viêm phổi một loạiprotein có khả năng kết tủa với polysacarid lấy từ vỏ phế cầu C, đặt tên làprotein phản ứng C (C - reactive protein, CRP) Năm 1941 Abernethy, pháthiện CRP là một cấu tạo bất thường trong phân đoạn α-globulin của huyếtthanh người Nếu tiêm protein tiêm cho thỏ, sau một thời gian ở thỏ xuất hiệnkháng thể đặc hiệu, kháng thể đó kết tủa khi tiếp xúc với huyết thanh người

có chứa CRP và không kết tủa khi tiếp xúc với huyết thanh người bìnhthường Độ kết tủa phụ thuộc vào nồng độ CRP trong huyết thanh bệnh nhân[27] CRP là một protein thuộc thành phần nhóm pentaxin, dưới kính hiển viđiện tử, phân tử CRP có cấu trúc dạng đĩa với 5 chuỗi peptid có hình dạngtương tự nhau Chúng được sắp xếp một cách đối xứng chung quanh một lỗtrung tâm Mỗi chuỗi polypeptide có 206 acid amin, với trọng lượng phân tử120.000 daltons [21]

Hình 1.5 Cấu tạo phân tử CRP

Trước đây, các nhà nghiên cứu cho rằng CRP được gan sản xuất radưới tác động của interleukin-6 khi cơ thể bị nhiễm trùng (cấp tính hay mạntính), chấn thương hoại tử mô, bệnh lý ác tính hoặc các bệnh lý tự miễn Tuy

nhiên gần đây, các nhà khoa học nhân thấy các mô khác như tổn thương xơvữa ở người, tế bào cơ trơn mạch vành, tế bào nội mạc động mạch chủ, tế bào

mỡ thận, đại thực bào phế nang cũng tham gia tổng hợp CRP

1.2.2 Vai trò và sự thay đổi của CRP

Chức năng sinh lý chính xác của CRP chưa rõ ràng, nhưng trong bệnh lýngười ta đã ghi nhận dường như nó đóng một vai trò quan trọng trong hàngrào bảo vệ đầu tiên của cơ thể (hệ miễn dịch bẩm sinh) Với sự hiện diện củacác ion canxi, CRP liên kết với polysaccharides của nhiều loại vi khuẩn, nấm

và ký sinh trùng nhất định CRP cũng được biết đến có thể liên kết với cấutrúc lipid khác nhau như liposome và lipoprotein, trong đó chúng có thể kếthợp với LDL và VLDL CRP vừa là một chất ức chế quá trình viêm, vừa cóvai trò của một tiền chất gây viêm, CRP tham gia hoạt hóa bổ thể theo conđường cổ điển, từ đó khởi động quá trình viêm [22] CRP tăng trong:

- Các bệnh nhiễm trùng do: vi khuẩn, virus, nấm, ký sinh trùng

- Các tình trạng dị ứng và các bệnh dị ứng: hồng ban nút, hồng ban vòng

- Bệnh lý viêm không nhiễm trùng: viêm khớp dạng thấp, viêm cột sốngdính khớp, viêm khớp vảy nến, viêm khớp thiếu niên tiến triển, lupus ban đỏ

hệ thống, xơ cứng bì, viêm da cơ, viêm đa cơ, Takayasu

- Hoại tử: Nhồi máu cơ tim, tắc mạch, viêm tuỵ cấp

- Chấn thương: Phẫu thuật, phỏng gãy xương

- Các loại ung thư

- Bệnh Crohn, viêm loét đại trực tràng chảy máu

- Xơ gan,viêm gan mạn tính, suy gan, suy thận

1.2.3 Động học của CRP trong quá trình viêm

Trước khi bắt đầu có diễn tiến tăng CRP sau một kích thích, cần ít nhấtvài giờ cho sự hoạt hóa neutrophil, tạo IL-6, trình diện tổng hợp tại gan CRPbắt đầu được tiết ra trong vòng 4-6 giờ sau kích thích viêm và đạt đỉnh trongkhoảng 36-48 giờ Đo hàng loạt CRP tại thời điểm 24 và 48 giờ sau khởi phát

bệnh lý đã cải thiện độ nhạy cảm lên tương ứng 82% và 84% Một điều quantrọng phải lưu ý là: CRP vẫn duy trì sự tăng trong vòng 24-48 giờ sau khởiphát nhiễm trùng [22] Thời gian bán hủy sinh học là 19 giờ, giảm 50% nồng

độ mỗi ngày sau khi kích thích viêm cấp tính đă được giải quyết, trở về bìnhthường vào ngày thứ 5-7 sau đợt viêm, bất chấp nó vẫn đang tiếp diễn, trừ phi

Trung Quốc; 1,2 mg/l (0,2-7,9) ở người Malaysia; và 1,9 mg/l (0,2-10,0) ởngười Ấn Độ và nồng độ CRP ở người Ấn Độ cao hơn người Trung Quốcmột cách có ý nghĩa [23]

độ tuổi 25-74) và tại Glasgow, Scotland 1254 đối tượng (604 nam và 650 nữ,

độ tuổi 25-64) cho kết quả: nồng độ CRP trung bình tăng dần theo lứa tuổi,khoảng 1 mg/l ở những người trẻ (25-30), khoảng 2 mg/l ở những người già(70-74) và có xu hướng tăng cao hơn ở phụ nữ [25]

1.2.4.3 Các bệnh lý tim mạch

Nồng độ CRP ở bệnh nhân THA cao hơn so với người bình thường

- Điều này đã được khẳng định trong nhiều nghiên cứu Susan,Lakoski, và cộng sự trong một nghiên cứu tại Hoa Kỳ năm 2005 với 6814 đốitượng đã đưa ra kết quả: nồng độ CRP trung bình của nhóm THA là 2,3 ±0,07 mg/l cao hơn một cách có ý nghĩa so với nhóm huyết áp bình thường 1,6

± 0,07 mg/l (p < 0,0001) [22] Năm 2003, Curb và cộng sự công bố kết quảnghiên cứu theo dõi 1607 nam khỏe mạnh trong 20 năm để tìm hiểu sự liênquan giữa CRP và nhồi máu não Có 259 trường hợp nhồi máu não xảy ra.Theo các tác giả này mặc dù trong 5 năm đầu CRP và đột quỵ liên quankhông có ý nghĩa thống kê, tuy nhiên trong 15 năm tiếp theo những đối tượng

có CRP cao có tỉ lệ nhồi máu não cao hơn 3,8 lần so với nhóm đối tượng cóCRP thấp (p < 0,001) [26] Straczek C và cộng sự đã tiến hành nghiên cứutiến cứu trên 9294 đối tượng không có bệnh lý tim mạch theo dõi trong 4 năm

thấy rằng ở những người có nồng độ CRP từ 3-10 mg/l có nguy cơ mắc bệnhtim mạch cao hơn gấp 1,87 lần so với nhóm có nồng độ CRP thấp hơn 3 mg/l(Sau khi đã hiệu chỉnh các yếu tố) Tuy nhiên kết luận này không có giá trị dựđoán đối với người cao tuổi [27]

1.2.4.4 Đái tháo đường

Nồng độ CRP trong máu tăng ở bệnh nhân ĐTĐ Theo Zarida Hambali,đại học Putra, Malaysia nồng độ CRP ở bệnh nhân ĐTĐ typ 2 cao hơn mộtcách có ý nghĩa thống kê với p < 0,05; thêm vào đó theo tác giả này nồng độCRP ở bệnh nhân ĐTĐ typ 2 có microalbumin niệu cũng cao hơn một cách có

ý nghĩa so với nhóm bệnh nhân ĐTĐ typ 2 không có microalbumin niệu [25].Aruna D Pradhan và cộng sự trong một nghiên cứu tiến cứu theo dõi 27.628phụ nữ khỏe mạnh trong 4 năm thấy rằng tăng nồng độ CRP và IL-6 có liênquan với việc phát triển bệnh ĐTĐ typ 2 [12]

1.2.4.5 Béo phì và thừa cân

Những người béo phì và thừa cân có mức CRP cao hơn nhưng người cócân nặng bình thường Tổ chức Sức khỏe và Dinh dưỡng Quốc gia Hoa Kỳ đãtiến hành khảo sát 16.616 nam và nữ không mang thai ở tuổi 17 tuổi trở lên ởHoa Kỳ từ năm 1988 đến 1994 cho thấy: nồng độ CRP ở cả người thừa cân(25 kg/m2 < BMI < 30 kg/m2) và người béo phì (BMI ≥ 30 kg/m2) đều caohơn so với nhóm có cân nặng bình thường (BMI < 25 kg/m2), theo kết quảnghiên cứu nam béo phì có nồng độ CRP trung bình cao hơn 2,13 lần và với

nữ là 6,21 lần so với người có cân nặng bình thường cùng giới Ngoài ra theonghiên cứu này tỉ lệ vòng bụng/ vòng mông tương quan thuận với nồng độCRP độc lập với BMI (trích dẫn theo 4) BMI được tính theo công thức: BMI

= cân nặng (kg)/ chiều cao (m2)

1.2.4.6 Chế độ ăn

Chế độ ăn có ảnh hưởng đến nồng độ CRP và một chế độ ăn lành mạnhgiúp giảm CRP Siobhan Hickling và cộng sự đã tiến hành nghiên cứu tại

Australia trên 1.808 nam giới và 2269 phụ nữ theo dõi trong hai năm

1994-1995 về chế độ ăn bằng bảng câu hỏi sau khi đã kiểm soát được cân nặng Kếtquả cho thấy một chế độ ăn lành mạnh sẽ giúp giảm cân, giảm nồng độ CRPtrong máu một cách có ý nghĩa và độc lập với nhau [16]

1.2.4.7 Hút thuốc lá

Hút thuốc lá làm tăng nồng độ CRP máu, tăng nhiều hơn theo thời gianhút và số điếu thuốc hút Tiny Hoekstra và cộng sự đã nghiên cứu trên 1012đối tượng người già ở Phần Lan thì thấy rằng CRP cao hơn một cách có ýnghĩa thống kê ở nhóm đang hút thuốc so với nhóm đã từng hút thuốc cũngnhư nhóm chưa từng hút thuốc Nghiên cứu này cũng chỉ ra rằng CRP tăng tỉ

lệ thuận với số điếu thuốc hút hàng ngày Theo nghiên cứu của Hoàng QuốcHòa tại TP Hồ Chí Minh ghi nhận: có sự gia tăng nồng độ CRP ở nhóm hútthuốc lá so với nhóm không hút thuốc lá (p< 10 gói/năm [20]

và 1,7 mg/l ở những người thực hiện thường xuyên hoặc nhiều lần mỗi tuần.Nồng độ CRP giảm ờ những người tập thể dục được ghi nhận ở những người

có hoặc không có bệnh động mạch vành Mối quan hệ nghịch đảo giữa tập thểdục và mức độ CRP vẫn đáng kể sau khi điều chỉnh mức độ cholesterol HDL

và chỉ số khối cơ thể (BMI) Mối quan hệ nghịch đảo giữa tập thể dục và CRP

là đáng kể ở nam giới, nhưng không đạt được ý nghĩa thống kê ở phụ nữ [35].Abramson và Vaccarino nghiên cứu tại Hoa Kỳ năm 2002 trên 3638 nam vàphụ nữ khỏe mạnh trên 40 tuổi thấy rằng nồng độ CRP giảm tỉ lệ thuận với

mức độ tập thể dục, cụ thể những người tập thể dục dưới 3 lần trên một tháng

so với những người tập từ 4 đến 22 lần một tháng thì nồng độ CRP giảm hơnvới OR = 0.77; (95% CI, 0.58-1.02), còn so với những đối tượng tập trên 22lần một tháng thì giảm hơn với OR = 0.63; (95% CI, 0.43-0.93) [28]

1.2.4.9 Một số loại thuốc ảnh hưởng đến nồng độ CRP

- Aspirins

- Thuốc ức chế men chuyển và ức chế thụ thể angiotensin

- Các thuốc statin

- Các fibrate

1.2.5 Giá trị bình thường và phương pháp xét nghiệm

Theo nghiên cứu của một số tác giả cho thấy nồng độ CRP huyết thanhbình thường từ 0 - 0,5 mg/l Theo Aziz và cộng sự người khỏe mạnh có nồng

độ CRP huyết thanh từ 0 - 0,69mg/l [23] Theo kết quả nghiên cứu củaNguyễn Chí Phi và cộng sự người Việt Nam khỏe mạnh có nồng độ CRPhuyết thanh từ 0 - 0,7mg/l Hiện nay, CRP dương tính: khi trị số đo ≥ 1mg/l,đây là giá trị ngưỡng đã được thống nhất quốc tế Tuy nhiên, CRP dương tínhkhông có ý nghĩa tuyệt đối là có nhiễm trùng Ngược lại, không phải mọitrường hợp nhiễm trùng huyết đều có tăng CRP Tuy nhiên, có một mối tươngquan giữa mức độ tăng CRP và mức độ nhiễm trùng Có thể thực hiện xácđịnh nồng độ hs-CRP huyết thanh lúc đói hoặc ngẫu nhiên, ở những bệnhnhân ổn định về chuyển hóa, không mắc các bệnh nhiễm trùng hoặc các bệnhcấp tính Với mẫu huyết thanh 0,10 - 0,15 ml (tương ứng khoảng 0,3-0,5 mlmáu toàn phần), CRP có thể được đo bằng phương pháp đo độ đục(nephelometry) Ngoài phương pháp trên, người ta đã tìm ra phương pháp đoCRP bằng xét nghiệm miễn dịch đếm phần tử (Particle-counting immunoassay(PACIA), ngưng kết các hạt latex được nhạy cảm hóa kháng thể kháng CRP.Phương pháp này cải thiện được khả năng phát hiện và định lượng CRP (gọi

là CRP nhạy cảm cao - high sensitivity CRP, Hs-CRP)

1.3 Các nghiên cứu về nhồi máu não tại Việt Nam và trên Thế giới

1.3.1 Nhồi máu não và các yếu tố nguy cơ

Các nghiên cứu về nhồi máu não và các yếu tố nguy cơ đã được thựchiện từ rất sớm, các nghiên cứu đều cho thấy yếu tố nguy cơ chủ yếu củaNMN là tăng huyết áp, nghiện rượu, hút thuốc lá, rối loạn lipid máu Nghiêncứu của Hoàng Khánh (2001) tại bệnh viện Trung ương Huế trên 384 bệnhnhân ĐQN thấy tỉ lệ một số yếu tố nguy cơ như sau: THA ở thể NMN là85,96% và tương ứng rối loạn lipid máu 32,01% và 25,49%, nghiện thuốc lá21,92% và 15,53%, nghiện rượu 7,45% và 3,16%, ĐTĐ là 6,57% và 4,78%[14] Theo Bùi Thị Lan Vi nghiên cứu tại bệnh viện Chợ Rẫy thấy yếu tốnguy cơ của ĐQN như sau: tăng huyết áp 72,3% ở NMN và tương tự ĐTĐ17,8% và 16,7%, rối loạn lipid máu 74,8% và 68,1%, hút thuốc lá 66,7% và51,9%, uống rượu 35,9% và 59,3% [10] Pires SL và cs, qua nghiên cứu 262bệnh nhân nhồi máu não trên 60 tuổi tại các bệnh viên ở Sao Paulo Brazil ghinhận tăng huyết áp là yếu tố nguy cơ chính 87,8% và độc lập với giới và tuổi.Hút thuốc lá 46,9%, uống rượu 35,1%, ĐTĐ 19,9%, rối loạn lipid 15,6% [13]

1.3.2 Protein phản ứng C và đột quỵ não

Các nghiên cứu cho thấy mức CRP tăng có liên quan đến tiên lượng ởbệnh nhân ĐQN Di Napoli và cộng sự nghiên cứu về ảnh hưởng của CRP vớitiên lượng bệnh nhân NMN lần đầu trong vòng một năm nhận thấy CRP tăngcao có liên quan đến mức độ nặng của bệnh Sau một năm theo dõi, nhóm cóCRP tăng cao có tỉ lệ tử vong tăng rõ rệt (OR=2,39; CI 95%:1,28-4,49; p <0,05) bất kể các biện pháp điều trị trong thới gian theo dõi Liên quan giữaCRP và khả năng hoạt hoá bổ thể của nó được xem là vai trò chính làm giatăng các biến cố và tử vong ở bệnh NMN [30], [2], [3], [4] Pinky TalrejaMishra và cộng sự nghiên cứu về nồng độ Hs-CRP trên bệnh nhân đột quỵnão cho thấy có sự tăng đáng kể nồng độ Hs-CRP ở cả bệnh nhân nhồi máunão và xuất huyết não chứng tỏ có một phản ứng viêm trong đợt cấp, và sự

tăng Hs-CRP có liên quan đến mức độ nặng tổn thương thần kinh trong độtquỵ não, trong đó mức tăng tương quan với nhồi máu não lớn hơn là xuấthuyết não Mức tăng Hs-CRP ở nhóm bệnh nhân có kết cục tử vong củaNMN là 10,7 ± 5,4 mg/l, của CMN là 14,8 ± 6,2 mg/l [31] Rost và cộng sựnghiên cứu trên 591 nam và 871 nữ đã khỏi cơn NMN và cơn thiếu máuthoáng qua Trong thời gian 12-14 năm sau đó, có 196 trường hợp bị NMN vàcơn thiếu máu thoáng qua xảy ra Không lệ thuộc vào tuổi, những người đànông có CRP cao xảy ra NMN gấp hai lần, phụ nữ là ba lần so với nhóm cóCRP thấp Nguy cơ này không thay đổi bởi thuốc lá, choslesterol, huyết áptâm thu, ĐTĐ Nồng độ CRP trong huyết tương có ý nghĩa trong việc dự đoánNMN trong tương lai [32] Muir nghiên cứu cho thấy cùng với THA và tăngcholesterol toàn phần, nhưng người có CRP cao thì nguy cơ NMN cao hơnnhưng người có mức CRP thấp Nghiên cứu cũng cho thấy, CRP cao và thànhđộng mạch cảnh dày thì nguy cơ NMN và bị cơn đau tim cao hơn [33] Theonghiên cứu của Crub DJ và cộng sự, nhiều chứng cứ cho thấy sự liên quangiữa CRP và NMN do nghẽn mạch Nồng độ CRP có liên quan đến ĐQNtrong hai mươi năm sau đó, mặc dù sự liên quan rõ nhất trong vòng năm nămnhưng tỉ lệ NMN tăng vượt 3,8 từ 10 đến 15 năm sau đó (p< 0,001), có tươngquan thuận giữa nồng độ Hs-CRP với nồng độ cholesterol và LDL-c, tươngquan nghịch với nồng độ HDL-c ở nhóm bệnh nhân NMN Những thay đổi vềnồng độ Hs-CRP và các chỉ số lipid máu có giá trị tiên lượng nguy cơ NMN[34] Hoàng Khánh và Lê Thị Hoài Thu nghiên cứu 35 trường hợp NMN hệđộng mạch cảnh tại bệnh viện Trung ương Huế thấy rằng có mối tương quanchặt chẽ giữa nồng độ Hs-CRP và tổn thương động mạch cảnh, mức độ xơvữa động mạch cảnh càng nhiều thì nồng độ Hs-CRP càng cao [14] Tác giả

Lê Văn Tâm cho thấy năm yếu tố nguy cơ gồm tăng huyết áp, hút thuốc lá,giảm HDL-C, tăng hs-CRP và tăng Lp-PLA2 là những yếu tố độc lập thực sự

có giá trị tiên lượng nhồi máu não[36] nghiên cứu của Phạm Ngọc Linh cũng

đưa ra nhận xét nồng độ hs – CRP tăng là một dấu ấn quan trọng trong tiênlượng đột quỵ não [37] Cùng với các nghiên cứu nồng độ Hs-CRP huyếtthanh trên bệnh nhân mạch vành, đái tháo đường, tăng huyết áp, phần lớn cáctác giả Việt Nam và trên thế giới đều nhận định xét nghiệm Hs-CRP huyếtthanh có giá trị để tiên đoán, chẩn đoán sớm và theo dõi điều trị bệnh mạnhvành, góp phần giảm nguy cơ tử vong của nhồi máu cơ tim, đột quỵ não

Chương 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1 Đối tượng

2.1.1 Đối tượng nghiên cứu

Đối tượng nghiên cứu là các bệnh nhân tuổi từ 18 tuổi trở lên, đượcchẩn đoán nhồi máu não khu vực động mạch não giữa cấp đến khám và điềutrị tại khoa Cấp cứu, khoa Điều trị tích cực và khoa Nội Tim mạch bệnh việnBắc Thăng Long từ tháng 09/2016 đến tháng 09/2017

2.1.2 Tiêu chuẩn chọn mẫu

Thoả mãn các tiêu chuẩn lâm sàng và cận lâm sàng sau:

- Lâm sàng: Dựa theo định nghĩa về ĐQN của Tổ chức Y tế Thế giới(WHO: World Heath Organization) (1990) [2]

Tiêu chuẩn loại trừ:

- Nhồi máu não sau xuất huyết dưới nhện

- Nhồi máu não do chấn thương, các di căn não do ung thư

- Mắc các bệnh lý viêm nhiễm trước khi bị bệnh (có thể làm thay đổinồng độ CRP trong máu)

- Thiếu chẩn đoán hình ảnh

- Không đủ các dữ liệu cần thu thập theo bệnh án mẫu

2.1.3 Địa điểm và thời gian nghiên cứu

Địa điểm nghiên cứu: Bệnh viện Bắc Thăng Long – Đông Anh – Hà Nội.Thời gian nghiên cứu: Từ 01/09/2016 đến hết 30/06/2017

2.2 Phương pháp nghiên cứu

2.2.1 Thiết kế nghiên cứu

Chúng tôi tiến hành nghiên cứu tiến cứu, theo dõi dọc với thời giannghiên cứu 30 ngày kể từ ngày vào viện

- n là cỡ mẫu tối thiểu

- ∆ là độ sai lệch mong muốn giữa mẫu và quần thể lấy bằng 0,09

Áp dụng vào công thức trên tính được: n = 3,84 x 19 = 72,96

Nghiên cứu của chúng tôi lấy vào 75 bệnh nhân nhồi máu não khu vựcđộng mạch não giữa được chẩn đoán xác định và điều trị tại bệnh viện BắcThăng Long

2.2.4 Quy trình nghiên cứu

2.2.4.1 Thu thập thông tin nhóm bệnh nhân nghiên cứu

- Tuổi: Tuổi tính theo năm và được phân thành hai nhóm tuổi là < 60tuổi và ≥ 60 tuổi

- Giới: Được phân thành hai nhóm là nam và nữ

- Tiền sử:

+ Nghiện rượu: Có uống rượu và không uống rượu (chúng tôi chỉ chọnnhững bệnh nhân uống > 2 drinks (cữ)/ngày (1 drink = 14g rượu tương đương

355 ml bia hoặc 148 ml rượu vang đỏ hoặc 40 ml rượu mạnh)

+ Nghiện thuốc lá: Định nghĩa hút thuốc lá theo Tổ chức Khảo sát Sứckhỏe Hoa Kỳ:

 Có hút thuốc: là những người đã hút ít nhất 100 điếu thuốc và hiệntại còn đang hút

 Không hút thuốc: là những người chưa bao giờ hút thuốc lá, hoặc

đã từng hút ít hơn 100 điếu thuốc, hoặc trước đây có hút nhưng đã

bỏ thuốc lá trên 5 năm

+ Các yếu tố khác

2.2.4.2 Khám lâm sàng

Đo chỉ số khối cơ thể: Tiến hành đo chiều cao và cân nặng của bệnh

nhân bằng thước đo mẫu được gắn với cân bàn (sử dụng cân bàn hiệu TZ 20).Đơn vị biểu thị: cân nặng = kg, chiều cao = m Chỉ số khối cơ thể được tínhtoán dựa theo công thức:

Chỉ số khối cơ thể (BMI) = Bảng 1.1 Bảng phân loại BMI của TCYTTG năm 2000