ĐÁNH GIÁ kết QUẢ PHƯƠNG PHÁP TIÊM TINH TRÙNG vào bào TƯƠNG NOÃN TRÊN BỆNH NHÂN hội CHỨNG OAT tại TRUNG tâm hỗ TRỢ SINH sản QUỐC GIA TRONG 5 năm 2012 2017

ABP : Androgen-binding protein Protein mang AndrogenACTH : Adrenocorticotropic hormone Hormone kích vỏ thượng thận AMH : Anti-Müllerian hormone Hormon kháng ống Muller ASRM : American So

TRỊNH THỊ THÚY

§¸NH GI¸ KÕT QU¶ PH¦¥NG PH¸P TI£M TINH

TRïNG VµO BµO T¦¥NG NO·N TR£N BÖNH NH¢N HéI CHøNG OAT T¹I TRUNG T¢M Hç TRî SINH S¶N

QUèC GIA TRONG 5 N¡M 2012- 2017

ĐỀ CƯƠNG LUẬN VĂN THẠC SỸ Y HỌC

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

TRỊNH THỊ THÚY

§¸NH GI¸ KÕT QU¶ PH¦¥NG PH¸P TI£M TINH

TRïNG VµO BµO T¦¥NG NO·N TR£N BÖNH NH¢N HéI CHøNG OAT T¹I TRUNG T¢M Hç TRî SINH S¶N

QUèC GIA TRONG 5 N¡M 2012- 2017

Chuyên ngành: Sản phụ khoa

Mã số:

ĐỀ CƯƠNG LUẬN VĂN THẠC SỸ Y HỌC

Người hướng dẫn khoa học:

TS Hồ Sỹ Hùng

ABP : Androgen-binding protein (Protein mang Androgen)

ACTH : Adrenocorticotropic hormone (Hormone kích vỏ thượng thận)

AMH : Anti-Müllerian hormone (Hormon kháng ống Muller)

ASRM : American Society Reproductive Medicine

(Hội y học sinh sản Mỹ)

BMI : Body Mass Index (Chỉ số khối cơ thể)

CI : Confidence Interval (Khoảng tin cậy)

ESHRE : European Society of Human Reproduction and Embryology

(Hiệp hội sinh sản và phôi người châu Âu)

FSH : Follicle-Stimulating Hormone (Hormon kích thích nang noãn)

FET : Frozen embryo transfers (Chuyển phôi trữ lạnh)

GnRH : Gonadotropin Releasing Hormon (Hormon giải phóng)

GTMTT : Giãn tĩnh mạch thừng tinh hCG: human Chorionic Gonadotropin

(Hormon rau thai người)

HTSS : Hỗ Trợ Sinh Sản

ICSI : Intra Cytoplasmic Sperm Injection

(Tiêm tinh trùng vào bào tương noãn)

IVF : In Vitro Fertilisation (Thụ tinh trong ống nghiệm)

IAD : Insémination Artificielle avec sperm du Donner

(Thụ tinh nhân tạo với tinh trùng người hiến)

IUI : Intrauterine Insemination (Bơm tinh trùng vào buồng tử cung)

IU : International Unit (Đơn vị quốc tế)

KTBT : Kích thích buồng trứng

(Vi phẫu trích xuất tinh trùng từ mào tinh)

NIH : National Institutes of Health (Viện nghiên cứu sức khỏe Quốc gia)

OR : Odd Ratio (Tỷ suất chênh)

PZD : Partial Zona Dissection (Tách một phần màng trong suốt)

PR : Progressive (di động tiến tới)

PN : Non - Progressive (di động không tiến tới)

QKBT : Quá kích buồng trứng

ROC : Receiver Operating Characteristic

(Đường cong đặc trưng hoạt động bộ thu nhận)

SHBG : Sex hormone-binding globulin (Globulin mang hormon sinh dục)

SET : Single Embryo Transfer (Chuyển một phôi)

STD : Sexual Transmitted Disease (Bệnh lây truyền qua đường tình dục)

SUZI : Subzonal Sperm Injection (Tiêm tinh trùng vào dưới màng zona)

TEFNA : Testicular Fine Needle Aspiration

(Chọc hút tinh trùng từ tinh hoàn bằng kim nhỏ )

TESA : Testicular sperm aspiration (Chọc hút tinh trùng từ tinh hoàn)

TESE : Testicular Sperm Extraction (Trích tinh trùng từ tinh hoàn)

WHO : World Health Organization (Tổ chức Y tế Thế giới)

ĐẶT VẤN ĐỀ 1

Chương 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU 3

1.1 Một số khái niệm về vô sinh và vô sinh nam giới 3

1.2 Tình hình nghiên cứu vô sinh, vô sinh nam trên thế giới và Việt Nam 3

1.2.1 Tình hình vô sinh và vô sinh nam trên thế giới 3

1.2.2 Tình hình vô sinh và vô sinh nam ở Việt Nam 4

1.3 Giải phẫu và sinh lý cơ quan sinh dục nam 6

1.3.1 Đặc điểm giải phẫu cơ quan sinh dục nam 6

1.3.2 Sinh lý quá trình sinh tinh 7

1.3.3 Điều hoà nội tiết nam giới 11

1.4 Nguyên nhân vô sinh nam và hội chứng Oligo-Asteno-Teratozoospermia 12

1.4.1 Nguyên nhân vô sinh nam 12

1.4.2 Các yếu tố ảnh hưởng tới chất lượng tinh dịch gây vô sinh nam 20

1.4.2 Chẩn đoán vô sinh nam do hội chứng OAT 22

1.4.3 Điều trị hội chứng OAT 23

1.5 Các phác đồ kích thích buồng trứng trong thụ tinh trong ống nghiệm .24

1.5.1 Phác đồ dài 24

1.5.2 Phác đồ ngắn 25

1.6 Tiêm tinh trùng vào bào tương noãn 26

1.6.1 Chỉ định tiêm tinh trùng vào bào tương noãn 26

1.6.2 Kỹ thuật tiêm tinh trùng vào bào tương noãn 26

1.7 Một số yếu tố ảnh hưởng đến phương pháp ICSI 28

1.7.1 Nguyên nhân vô sinh 28

1.7.2 Tuổi của người vợ 29

1.7.3 Chất lượng noãn 29

1.7.4 Số lượng phôi chuyển 29

1.7.5 Cách chuyển phôi 30

1.8.6 Một số yếu tố khác 30

2.1.1 Tiêu chuẩn chọn vào nghiên cứu 31

2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ 31

2.2 Địa điểm và thời gian nghiên cứu 31

2.3 Cỡ mẫu nghiên cứu 31

2.4 Thiết kế và quy trình nghiên cứu 32

2.4.1 Thiết kế nghiên cứu 32

2.4.2 Quy trình nghiên cứu 32

2.5 Biến số và chỉ số nghiên cứu 32

2.5.1 Người chồng 32

2.5.2 Người vợ 33

2.6 Kỹ thuật và công cụ trong nghiên cứu 34

2.6.1 Xét nghiệm tinh dịch đồ 34

2.6.2 Các tiêu chuẩn liên quan đến nghiên cứu 34

2.6.3 Quy trình lọc rửa tinh trùng 35

2.6.4 Thụ tinh trong ống nghiệm bằng phương pháp ICSI 35

CHƯƠNG 3: DỰ KIẾN KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 38

3.1 Một số đặc điểm và yếu tố liên quan vô sinh nam hội chứng OAT 38

3.1.1 Đặc điểm nam giới vô sinh hội chứng OAT 38

3.1.2 Đặc điểm người vợ của đối tượng nghiên cứu 41

3.2 Hiệu quả và các yếu tố ảnh hưởng đến kết quả phương pháp ICSI/ OAT 42

3.2.1 Hiệu quả kích thích buồng trứng 42

3.2.2 Hiệu quả tiêm tinh trùng vào bào tương noãn và nuôi cấy phôi 45

3.2.3 Kết quả chuyển phôi 46

3.2.4 Kết quả có thai 47

3.3 Một số yếu tố ảnh hưởng đến kết quả phương pháp ICSI/OAT 47

3.3.1 Các yếu tố người chồng 47

3.3.2 Các yếu tố người vợ 48

CHƯƠNG 4: DỰ KIẾN BÀN LUẬN 51

DỰ KIẾN KẾT LUẬN 51

Bảng 1.1 Các nhóm nguyên nhân của vô sinh nam 13

Bảng 1.1 So sánh chỉ số tinh dịch đồ bình thường theo tiêu chuẩn năm 1999 và 2010 23

Bảng 3.1 Phân bố nhóm tuổi của nam giới hội chứng OAT 38

Bảng 3.2 Chỉ số khối cơ thể (BMI) của nam giới hội chứng OAT 38

Bảng 3.3 Nghề nghiệp của đối tượng nghiên cứu 39

Bảng 3.4 Địa dư của đối tượng nghiên cứu 39

Bảng 3.5 Thời gian vô sinh của đối tượng nghiên cứu 39

Bảng 3.6 Loại vô sinh do người chồng 40

Bảng 3.7 Tiền sử liên quan đến hội chứng OAT 40

Bảng 3.8 Thể tích tinh hoàn của đối tượng nghiên cứu 40

Bảng 3.9 Loại vô sinh của người vợ 41

Bảng 3.10 Tuổi của người vợ 41

Bảng 3.11 Nguyên nhân vô sinh kèm theo của người vợ 41

Bảng 3.1.2 Các chỉ số đánh giá dự trữ buồng trứng theo nhóm phác đồ kích thích buồng trứng 42

Bảng 3.13 Số chu kỳ kích thích buồng trứng 42

Bảng 3.14 Tỷ lệ sử dụng phác đồ kích thích buồng trứng 43

Bảng 3.15 Đặc điểm và kết quả kích thích buồng trứng 43

Bảng 3.16 Nồng độ progesterone ngày tiêm hCG 44

Bảng 3.17 Nồng độ progesteron ngày tiêm hCG liên quan có thai 44

Bảng 3.18 Nồng độ progesteron ngày tiêm hCG theo nhóm phác đồ KTBT 44

Bảng 3.19 Kết quả trữ lạnh và có thai từ mẫu tinh trùng chọc hút 45

Bảng 3.20 Kết quả tiêm tinh trùng vào bào tương noãn 45

Bảng 3.21 So sánh kết quả ICSI bằng tinh trùng tươi và tinh trùng rã đông 46

Bảng 3.22 Kết quả chuyển phôi theo phác đồ KTBT 46

Bảng 3.23 Tỷ lệ có thai sau từng chu kỳ KTBT 47

Bảng 3.26 Các yếu tố người vợ ảnh hưởng kết quả có thai 48

Bảng 3.27 Liên quan độ tuổi người vợ và tỷ lệ có thai lâm sàng 48

Bảng 3.28 Liên quan giữa thời gian vô sinh và tỷ lệ có thai 49

Bảng 3.29 Liên quan giữa độ dày niêm mạc tử cung và tỷ lệ có thai 49

Bảng 3.30 Liên quan giữa tính chất niêm mạc tử cung và tỷ lệ có thai 50

Bảng 3.31 Liên quan giữa số lượng, chất lượng phôi chuyển và tỷ lệ có thai 50 Bảng 3.32 Liên quan giữa phác đồ KTBT và tỷ lệ có thai 50

Hình 1.1 Cấu tạo tinh hoàn và mào tinh 7

Hình 1.2 Quá trình hình thành tinh trùng 9

Hình 1.3 Các giai đoạn biệt hoá từ tinh tử thành tinh trùng 10

Hình 1.4 Tinh trùng trưởng thành 11

Hình 1.5 Tiêm tinh trùng vào bào tương noãn 28

ĐẶT VẤN ĐỀ

Vô sinh nói chung và vô sinh nam giới nói riêng là một vấn đề sứckhỏe sinh sản gây ảnh hưởng lớn tới chất lượng cuộc sống của nhiều cặp vợchồng Tỷ lệ vô sinh trên thế giới hiện nay khoảng 12%-15%, tương đương50-80 triệu người [1] Theo Tổ chức Y tế thế giới (WHO, 1985), có khoảng20% là vô sinh không rõ nguyên nhân, 80% có nguyên nhân, trong đó vô sinh

do nữ chiếm 40%, do nam chiếm 40% và do cả vợ và chồng là 20%

Theo Tremellen (2008), cứ 20 người đàn ông thì có một người liên quanđến hiếm muộn Nguyên nhân hiếm muộn do nam giới có thể do tinh trùng ít,yếu, bất thường hình thái tinh trùng, nhiễm khuẩn, xuất tinh ngược dòng, hoặckhông có tinh trùng Trong đó vô sinh do hội chứng Oligo-Astheno-Teratozoospermie– OAT (thiểu, nhược năng, dị dạng tinh trùng) khá phổ biến,chiếm khoảng 34,6% trong tổng số trường hợp vô sinh nam [8]

Nguyên nhân của hội chứng OAT có thể do bất thường nhiễm sắc thể,tinh hoàn lạc chỗ, giãn tĩnh mạch thừng tinh, nhiễm trùng và chấn thương, rốiloạn nội tiết tố như suy giáp, u nội tiết của vỏ thượng thận, viêm quanh màotinh hoàn, tuyến tiền liệt hay niệu đạo, thoát vị bẹn tái phát, đái tháo đường,thừa cân, suy dinh dưỡng hoặc trường hợp bệnh nhân nghiện rượu, thuốc lá,

ma túy…

Kỹ thuật thụ tinh trong ống nghiệm (TTTON) cổ điển được xem là kỹthuật đem lại hiệu quả thành công cao nhất đối với các cặp vợ chồng hiếmmuộn – vô sinh Tuy nhiên, kỹ thuật này cũng trở nên bất lực trước nhiềutrường hợp, đặc biệt là những trường hợp vô sinh do hội chứng OAT nặng Ởnhững bệnh nhân này, tinh trùng không có khả năng xuyên qua màng trongsuốt của noãn, do đó, kỹ thuật tiêm tinh trùng vào bào tương noãn (ICSI –intracytoplasmic sperm injection) được áp dụng để giải quyết vấn đề này Với

kỹ thuật ICSI, tinh trùng được chọn lọc và tiêm trực tiếp vào tế bào chất củanoãn, làm tăng tỉ lệ thụ tinh của noãn lên xấp xỉ 70% [4].

Kỹ thuật ICSI đã được thực hiện thành công tại Việt Nam từ năm 1998

và đã đạt được một số thành tựu Tuy nhiên, đến thời điểm hiện tại, vẫn chưa

có một nghiên cứu nào đánh giá hiệu quả của kỹ thuật ICSI trên bệnh nhân vô

sinh do hội chứng OAT, vì vậy chúng tôi tiến hành nghiên cứu đề tài: “Đánh

giá hiệu quả phương pháp tiêm tinh trùng vào bào tương noãn các trường hợp vô sinh do chồng bị hội chứng OAT tại Trung tâm Hỗ trợ sinh sản Quốc gia trong 5 năm từ 2012 đến 2016”.

Mục tiêu:

1 Đánh giá hiệu quả phương pháp tiêm tinh trùng vào bào tương noãn các trường hợp vô sinh do chồng bị hội chứng OAT điều trị tại trung tâm hỗ trợ sinh sản Quốc gia từ tháng 1/2012 đến tháng 12/2016.

2 Đánh giá hiệu quả của phương pháp tiêm tinh trùng vào bào tương noãn theo mức độ hội chứng OAT.

Chương 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU

1.1 Một số khái niệm về vô sinh và vô sinh nam giới

Vô sinh là tình trạng một cặp vợ chồng không có thai sau một nămchung sống, sinh hoạt tình dục thường xuyên, không dùng bất cứ một biệnpháp tránh thai nào [10], [11], [12] Trong thường hợp nguyên nhân vô sinh

đã rõ rang thì việc tính thời gian không đặt ra nữa Đối với các cặp vợ chồng

đã lớn tuổi hoặc có các yếu tố nguy cơ thì nên thăm dò sớm để có kế hoạchcan thiệp điều trị, tiết kiệm thời gian vì khi phụ nữ càng lớn tuổi thì khả năng

có thai càng khó khăn [13]

Vô sinh nguyên phát hay còn gọi là vô sinh I là trường hợp người phụ

nữ chưa có thai lần nào, còn vô sinh thứ phát hay còn gọi là vô sinh II là trước

đó người phụ nữ đã có thai ít nhất một lần

Vô sinh nữ là vô sinh mà nguyên nhân hoàn toàn do người vợ, còn vôsinh nam là vô sinh mà nguyên nhân hoàn toàn do người chồng Vô sinhkhông rõ nguyên nhân là trường hợp cặp vợ chồng đã được làm tất cả các xétnghiệm thăm dò hiện có nhưng không tìm được nguyên nhân vô sinh

Vô sinh nam vô căn là trường hợp nam giới không tìm thấy yếu tố liênquan đến vô sinh, không có tiền sử mắc các bệnh ảnh hưởng đến khả năngsinh sản, thể chất hoàn toàn bình thường, các xét nghiệm nội tiết, di truyền vàsinh hóa bình thường Tuy nhiên, kết quả phân tích tinh dịch đồ cho thấy códấu hiệu bất thường [11]

1.2 Tình hình nghiên cứu vô sinh, vô sinh nam trên thế giới và Việt Nam

1.2.1 Tình hình vô sinh và vô sinh nam trên thế giới

Theo Hội Y học sinh sản Hoa Kỳ, khoảng 6,1 triệu người Mỹ bị vôsinh, một phần ba là do nữ, một phần ba là do nam giới, phần còn lại là do cả

hai hoặc KRNN [11] Một nghiên cứu khác tại Hoa Kỳ cho thấy, có khoảng10% số cặp vợ chồng trong độ tuổi sinh đẻ bị vô sinh [12]

Ở Châu Phi, Larsen và cs (2000), khi nghiên cứu ở 10 trong số 28 quốcgia trong khu vực đã công bố tỷ lệ vô sinh nguyên phát chiếm 3% các cặp vợchồng ở lứa tuổi sinh sản, còn tỷ lệ vô sinh thứ phát cao hơn nhiều [13]

Ở Châu Âu, vô sinh nam chiếm 20% [1] Tại Pháp, tỷ lệ vô sinh chiếm13,5% các cặp vợ chồng Theo Thonneau (1991), có khoảng 15% các cặp vợchồng không thể có con sau một năm, trong đó do nam giới chiếm 20% [14].Ali Hellani cũng cho rằng khoảng 10%-15% cặp vợ chồng vô sinh, nguyênnhân do nam chiếm 50% và khoảng 30%-40% vô sinh nam KRNN [15].Theo Irvine (2002), vô sinh chiếm 14%-17%, trong đó nguyên nhân do namgiới khó xác định [16] Krauz và cs cũng cho rằng nguyên nhân gây vô sinh

do nam khoảng 50% Trong đó, khoảng 40% - 50% những người này là do cóbất thường về số lượng và chất lượng tinh trùng [17]

Ở các nước Châu Á: Takahashi và cs (1990) nghiên cứu trên 173 mẫutinh dịch của các bệnh nhân vô sinh nam giới tại Nhật Bản cho thấy có 35,8%

VT, 19,6% có số lượng tinh trùng giảm nghiêm trọng, 9,8% giảm vừa và34,7% có tinh dịch đồ bình thường [18] Theo Aribarg (1995), vô sinh ở TháiLan chiếm 12 % các cặp vợ chồng ở lứa tuổi sinh đẻ [19] Nhìn chung, tỷ lệ

vô sinh thay đổi từ 10% - 20%, trong đó nguyên nhân vô sinh do nam và nữtương đương nhau, tỷ lệ này có xu hướng ngày càng tăng, tỷ lệ vô sinh KRNNcòn nhiều

1.2.2 Tình hình vô sinh và vô sinh nam ở Việt Nam

Ở Việt Nam, một số công trình nghiên cứu về vô sinh cho thấy tỷ lệ vôsinh có xu hướng tăng Theo kết quả điều tra dân số năm 1980, tỷ lệ này là7% - 10%, đến năm 1982, tỷ lệ vô sinh chung ở Việt Nam lên đến 13%, trong

đó vô sinh nữ 54%, vô sinh nam 36%, vô sinh KRNN 10% [20]

Nghiên cứu của Nguyễn Khắc Liêu và cs tại Viện Bảo vệ Bà Mẹ và trẻ

sơ sinh từ năm 1993 - 1997 trên 1.000 trường hợp vô sinh cho thấy tỷ lệ sinh

vô nữ chiếm 54,5%, vô sinh nam chiếm 35,6%, vô sinh KRNN là 10% [21]

Ngô Gia Hy (2000) nhận định rằng trong số các cặp vợ chồng vô sinhthì nguyên nhân do người chồng là 40%, do người vợ là 50% và do cả hai vợchồng là 10% [22]

Theo Phan Văn Quyền (2000) tỷ lệ vô sinh là 10%-15% [23] TheoTrần Thị Trung Chiến và cs (2002) tỷ lệ vô sinh là 5%, trong đó vô sinh donam giới chiếm 40,8% [20]

Theo Trần Quán Anh và Nguyễn Bửu Triều, cứ 100 cặp vợ chồng thì cókhoảng 15 cặp vợ chồng không thể có con, trong đó trên 50% nguyên nhân là

do nam giới và tỷ lệ này đang có chiều hướng gia tăng mạnh [24]

Theo Trần Thị Phương Mai (2001), vô sinh nguyên nhân do nữ giớikhoảng 30% - 40% Vô sinh nam giới khoảng 30% các trường hợp Khoảng20% các trường hợp tìm thấy nguyên nhân vô sinh ở cả hai vợ chồng Bêncạnh đó, có khoảng 20% các cặp vợ chồng không tìm thấy nguyên nhân [25]

Báo cáo của Nguyễn Viết Tiến tại Hội thảo quốc tế “Cập nhật về hỗ trợsinh sản” (2013) tại Hà Nội cho thấy kết quả điều tra ở Việt Nam thì tỷ lệ vôsinh là 7,7% Trong đó, nguyên nhân do nam giới chiếm 25 - 40%, do nữ 40 -55%, còn lại do cả hai vợ chồng và KRNN [26]

Nguyên nhân chủ yếu của vô sinh nam là do rối loạn sinh tinh Ngoài

ra, vô sinh nam còn do một số nguyên nhân khác như: rối loạn về tình dục vàxuất tinh, rối loạn nội tiết, tắc ống dẫn tinh… Theo Trần Đức Phấn (2010)trong số các cặp vợ chồng vô sinh có 44% có tinh dịch đồ bất thường [27]

Để hiểu rõ hơn cơ chế bệnh sinh của vô sinh nam chúng tôi trình bàymột số nội dung về giải phẫu và sinh lý cơ quan sinh dục nam có liên quanđến vô sinh nam

1.3 Giải phẫu và sinh lý cơ quan sinh dục nam

1.3.1 Đặc điểm giải phẫu cơ quan sinh dục nam

Cơ quan sinh dục nam gồm hai tinh hoàn nằm trong bìu, đường dẫntinh và dương vật Tinh hoàn hình trứng có chiều dài 4,1 - 5,2cm và chiềurộng 2,5 - 3,3cm Trẻ mới đẻ, thể tích tinh hoàn khoảng 3ml và người trưởngthành là 15ml đến 30ml [28] Mỗi tinh hoàn có khoảng 150 đến 200 tiểu thuỳđược ngăn cách bằng các vách xơ, mỗi tiểu thuỳ được cấu tạo từ 3 đến 4 ốngsinh tinh, có chức năng sản xuất ra tinh trùng Ống sinh tinh có chiều dàikhoảng 30cm đến 150cm với đường kính 150 đến 200 micromet xếp lại vớinhau Xen giữa các ống sinh tinh là các tế bào Leydig có chức năng bài tiếttestosteron Ống sinh tinh chiếm tới 99% thể tích tinh hoàn, trong khi các tếbào Leydig chiếm khoảng 1% thể tích [28]

Các ống sinh tinh sẽ đổ vào các ống thẳng, tiếp đến là lưới tinh hay còngọi là lưới Haller nằm trong trung thất của tinh hoàn Lưới tinh đổ vào khoảng

20 ống ra, các ống ra tiến vào đoạn đầu mào tinh tạo thành các ống mào tinh.Các ống mào tinh hợp dần với nhau để tạo thành một ống dẫn tinh duy nhấtnằm trong thừng tinh cùng với mạch máu, thần kinh và mô liên kết [29] Cácống mào tinh có chiều dài lên tới 5 đến 6 mét trong khi mào tinh chỉ dàikhoảng 4 đến 5cm nên các ống này phải bện chặt với nhau

Mào tinh gồm ba phần, đầu mào tinh có hình tam giác, hơi dày nằm ởsát cực trên của tinh hoàn, thân mào tinh nằm dọc theo tinh hoàn và đuôi màotinh nh [30] Theo Clavert và cộng sự (1995), mào tinh rất ít có khả năng đềkháng do vậy rất dễ bị các nhiễm trùng thứ phát sau viêm nhiễm đường tiếtniệu và khi bị viêm tắc đường dẫn tinh sẽ dẫn đến vô sinh do không có tinhtrùng do tắc nghẽn [31]

Hình 1.1 Cấu tạo tinh hoàn và mào tinh [32]

Các tuyến phụ của đường dẫn tinh bao gồm ti tinh, tuyến tiền liệt, tuyếnhành niệu đạo và các tuyến niệu đạo Nhiệm vụ của các tuyến này là bài tiếtcác dịch hoà lẫn với tinh trùng để tạo thành tinh dịch

1.3.2 Sinh lý quá trình sinh tinh [33],[34]

Quá trình sinh tinh diễn ra liên tục từ l c bắt đầu dậy thì cho đến tậncuối đời và được chia ra bốn giai đoạn: tinh nguyên bào, tinh bào, tinh tử vàtinh trùng trưởng thành

1.3.2.1 Giai đoạn tinh nguyên bào.

Các tế bào mầm sinh dục trong ống sinh tinh sẽ biệt hoá thành các tinhnguyên bào, tinh nguyên bào phân chia gián phân để tăng nhanh về số lượng.Một số tinh nguyên bào biệt hoá thành tinh bào I Tinh nguyên bào được chialàm 3 loại dựa vào đặc điểm của nhân tế bào:

Loại A sẫm màu: (tinh nguyên bào chủng): tinh nguyên bào là những

tế bào mầm nằm trong ống sinh tinh, có khả năng gián phân thường xuyên

để tạo ra hai tế bào con: một tế bào có khả năng gián phân để làm nguồn dựtrữ sinh tinh vô hạn, tế bào còn lại sẽ biệt hoá thành tinh nguyên bào loại Anhạt màu.

Loại A nhạt màu (tinh nguyên bào bụi): sau vài lần phân chia, tinhnguyên bào bụi biệt hoá thành tinh nguyên bào loại B

Loại B (tinh nguyên bào vảy): loại này gián phân để tăng số lượng tếbào Tinh nguyên bào vảy biệt hoá thành tinh bào I có bộ nhiễm sắc thể lưỡngbội 2n = 46

1.3.2.2 Giai đoạn tinh bào.

Ở giai đoạn này, tinh bào I tiến hành giảm phân lần 1 tạo nên 2 tinh bào

II, mỗi tinh bào II có bộ nhiễm sắc thể đơn bội n = 23 Các nhiễm sắc thể giớitính X và Y cũng phân ly cho hai tinh bào Tinh bào II vừa được sinh ra sẽtiến hành giảm phân lần 2 ngay để thành tinh tử (tiền tinh trùng) Mỗi tinh tửmang bộ nhiễm sắc thể đơn bội Giảm phân lần 1 thường diễn ra trong khoảng

24 ngày, trong khi đó giảm phân lần 2 chỉ xảy ra trong vài giờ, do vậy trênphiến đồ cắt ngang tinh hoàn ít khi tìm thấy tinh bào II

1.3.2.3 Giai đoạn tinh tử

Tinh tử hay tiền tinh trùng sinh ra sau giảm phân có bộ nhiễm sắc thểđơn bội n = 23 Có hai loại tinh tử: loại mang nhiễm sắc thể X và loại mangnhiễm sắc thể Y Tinh tử không phân chia mà trải qua quá trình biệt hoá để trởthành tinh trùng, quá trình này gồm bốn hiện tượng chính liên quan đếnnhững biến đổi hình thái của tinh tử

Hình 1.2 Quá trình hình thành tinh trùng [32]

Tạo túi cực đầu: Bộ Golgi biến đổi tạo thanh túi cực đầu, các hạt giàu

glycoprotein xuất hiện trong những túi của bộ Golgi Các túi này hợp thànhmột túi duy nhất nằm sát với cực trên của nhân

Tạo mũ cực đầu: đặc trưng của giai đoạn này là nhân cô đặc, dẹt ra, túi

cực đầu trải rộng ôm lấy nửa cực trước của nhân tạo ra “mũ cực đầu”

Tạo đoạn cổ và dây trục: nhờ những biến đổi của hai tiểu thể trung tâm

gần và xa di chuyển về phía cực của nhân đối lập với cực có túi cực đầu

Loại bỏ bào tương: bào tương lan dần về phía sau đuôi tinh trùng, để

lại một lớp màng xung quanh túi cực đầu, nhân và đoạn cổ tinh trùng Khốibào tương hơi phình lên, gọi là “giọt bào tương”

Tinh tử trưởng thành (tinh trùng chưa trưởng thành) không còn dính vớinhau mà tách ra để đi vào lòng ống sinh tinh Các thành phần không cần thiết

sẽ bị loại bỏ trong quá trình biệt hoá và được các tế bào Sertoli thực bào Dấu

hiệu để nhận biết tinh trùng chưa trưởng thành hoàn toàn là giọt bào tươngcòn bám quanh cổ tinh trùng

Hình 1.3 Các giai đoạn biệt hoá từ tinh tử thành tinh trùng [32].

1.3.2.4 Giai đoạn trưởng thành tinh trùng.

Thời gian để hoàn tất một chu kỳ tạo tinh trùng khoảng 64 – 72 ngày.Tinh trùng chưa trưởng thành không có khả năng tự thụ tinh Do đó, tinhtrùng lấy ra từ ống sinh tinh và phần đầu của mào tinh không có khả năng diđộng và không thể tự thụ tinh được với noãn

Tinh trùng sẽ trưởng thành trong khi di chuyển ở mào tinh (khoảng 20ngày) Tuy vậy, sự trưởng thành này chỉ về mặt hình thái Để có thể thụ tinhđược với noãn, tinh trùng trưởng thành còn phải tiếp tục hoàn thiện về mặtchức năng Các bước hoàn thiện bao gồm sự trưởng thành về sinh lý, sinh hoácũng như chuyển hoá Khi di chuyển trong đường sinh dục nữ, chức năng củatinh trùng sẽ được hoạt hoá Trong thụ tinh ống nghiệm, hiện tượng hoạt hóanày xảy ra khi tinh trùng gặp môi trường nuôi cấy thuận lợi và được tách bỏkhỏi tinh tương có chứa những yếu tố ức chế hoạt hóa tinh trùng

Khi trích xuất tinh trùng từ tinh hoàn hay mào tinh (TESA, PES,MESA…), người ta thấy rằng tinh trùng lấy ở tinh hoàn khả năng thụ tinhkém kể cả khi cho thụ tinh bằng phương pháp tiêm tinh trùng vào bào tươngnoãn [35], và nếu có thai thì tỷ lệ sảy thai cũng cao hơn so với tinh trùng từmào tinh [36[,[37] Tỷ lệ thụ tinh sau tiêm vào bào tương noãn bằng tinhtrùng lấy từ mào tinh cũng gần tương đương so với tinh trùng lấy từ mẫu mẫuxuất tinh [38] Những trường hợp cho tinh trùng từ mào tinh thụ tinh với noãnbằng phương pháp thụ tinh ống nghiệm thông thường thì khả năng thụ tinhcũng rất kém Đây là cơ sở của phương pháp tiêm tinh trùng vào bào tươngnoãn cho các trường hợp chọc hút tinh trùng từ mào tinh

Hình 1.4 Tinh trùng trưởng thành [39]

1.3.3 Điều hoà nội tiết nam giới

Vùng dưới đồi bài tiết hormon GnRH theo dạng xung, có tác dụng kíchthích tuyến yên tổng hợp và bài tiết ra hormon FSH và LH Cũng giống nhưvùng dưới đồi, tuyến yên bài tiết hai hormon này dưới dạng xung Tại tinhhoàn, FSH gắn vào các thụ thể trên bề mặt tế bào Sertoli, kích thích sản xuấttinh trùng, ngoài ra trên tế bào Sertoli còn có các thụ thể tiếp nhận testosteron

Cả FSH và testostosteron đều cần thiết cho quá trình sản sinh tinh trùng [40]

Các tế bào Leydig có tác dụng tổng hợp và bài tiết ra hormontestosteron Ở nam giới bình thường, mỗi ngày bài tiết khoảng 6mgtestosterone, trong đó khoảng 98% tồn tại dưới dạng gắn kết với SH G vàalbumin, chỉ có một phần nhỏ testosterone ở dạng tự do mới có hoạt tínhsinh học Hormon LH của vùng dưới đồi kích thích các tế bào Leydig tổnghợp và bài tiết testosterone.

1.4 Nguyên nhân vô sinh nam và hội chứng Teratozoospermia (OAT)

Oligo-Asteno-1.4.1 Nguyên nhân vô sinh nam

Theo hiệp hội tiết niệu châu Âu (EAU), trong tất cả các cặp vợ chồng

vô sinh có khoảng 50% liên quan đến nam giới với thông số tinh dịch bấtthường khả năng sinh sản của nam giới giảm có thể là do hậu quả của:

- Bất thường niệu – sinh dục bẩm sinh hoặc mắc phải

- Khối u ác tính

- Nhiễm trùng đường niệu sinh dục

- Tăng nhiệt độ bìu (có thể là hậu quả của giãn tĩnh mạch thừng tinh)

Bảng 1.1 Các nhóm nguyên nhân của vô sinh nam [22]

Thiểu năng nội tiết

hoặc hệ thống hỗ trợ

của tinh hoàn

Tinh hoàn giảm sản xuất

tinh trùng

Các yếu tố làm giảm sự lưu thông của tinh dịch

Bẩm sinh/

Di truyền

Thiểu năng tuyến sinh dục

Bẩm sinh/

Di truyền

Mất đoạn ngắn trên NST Y, Klinelelters Tinh hoàn lạc chỗ Loạn sản tinh hoàn

Bẩm sinh/

di truyền

Bất thường cấu trúc đường dẫn tinh

Nhiễm khuẩn Nhiễm

khuẩn huyết

Nhiễm khuẩn

Quai bị Sốt rét

Nhiễm trùng

Viêm tuyến tiền liệt Lối sống Béo phì

Hút thuốc Rượu bia

Tăng nhiệt

độ tại tinh hoàn

Giãn tĩnh mạch thừng tinh

Trong tất cả các trường hợp do khối u hoặc do khám và điều trị cần phải được xem xét

Bệnh toàn

than

Tiểu đường Miễn dịch Bệnh tự miễn

Kháng thể kháng tinh trùng

1.4.1.1 Nguyên nhân truớc tinh hoàn.

* Nguyên nhân suy vùng dưới đồi tuyến yên.

Cũng tương tự như vô sinh do suy vùng dưới đồi tuyến yên ở nữ giới,

vô sinh do suy vùng dưới đồi tuyến yên ở nam giới rất hiếm gặp, nhưng cóthể điều trị được bằng liệu pháp hỗ trợ hormon Suy vùng dưới đồi bẩm sinhthường gặp là hội chứng Kallmann, bệnh nhân không dậy thì, tinh hoàn nhỏ

và hệ thống lông không phát triển, có thể kèm theo dị tật sứt môi, hở hàm ếch,teo thận, cử động nhãn cầu bất thường, sa mi mắt, và đôi khi cơ quan thínhgiác cũng có thể bị ảnh hưởng, nồng độ hormon gonadotropin và steroid sinhdục thấp, kèm theo tổn thương khứu giác 30% các trường hợp do nguyênnhân đột biến gen KAL1, FGFR1, PROK2, PROKR2 và gen FGF8 [46]

Suy tuyến yên có thể gặp suy toàn bộ hoặc suy từng phần của thuỳ

trước tuyến yên Khi phần tuyến bài tiết FSH và LH bị tổn thương sẽ biểuhiện bệnh cảnh của suy sinh dục Nguyên nhân suy tuyến yên có thể gặp trướcdậy thì hoặc sau đẻ do mất máu gây hoại tử tuyến yên (hội chứng Sheehan) Uvùng sọ hầu, khối u cạnh tuyến yên, tổn thương não, tia xạ vùng não, nhồimáu tuyến yên sau bệnh lý nặng toàn thân, chảy máu não thất, nhiễm khuẩn

là các nguyên nhân gây ra suy tuyến yên

* Nguyên nhân do tăng prolactin máu.

Tăng prolactin máu chiếm 11% các trường hợp nam giới vô sinh do íttinh trùng và chiếm 16% các trường hợp có rối loạn cương dương Là nguyênnhân hay gặp nhất trong số các nguyên nhân rối loạn nội tiết vùng dưới đồituyến yên [47],[48] Khi nồng độ prolactin máu tăng cao sẽ ức chế tuyến yênbài tiết FSH và LH, ức chế tinh hoàn bài tiết testosterone và ức chế sản xuấttinh trùng, biểu hiện lâm sàng là vô sinh do giảm mật độ tinh trùng [49]

Tăng prolactin máu có thể gặp trong suy gan, sử dụng một số thuốc gây

tăng tiết prolactin hoặc do khối u tuyến yên (microadenome hoặc macroadenome)

gây bài tiết prolactin Các bệnh nhân tăng prolactin thường giảm nhu cầu tìnhdục, rối loạn cương dương, tuyến vú to, bài tiết sữa, đau đầu, nhìn mờ do khối

u tuyến yên chèn ép [50]

* Nguyên nhân do bệnh lý tuyến giáp.

Hormon tuyến giáp có liên quan chặt chẽ đến chức năng sinh dục, giảmhormon tuyến giáp trong bệnh lý suy giáp trạng dẫn đến suy giảm ham muốntình dục và giảm cương dương Nồng độ hormon T4 cũng liên quan mật thiếtđến mật độ tinh trùng, do vậy các bệnh nhân bị suy tuyến giáp cần điều trị bổsung hormon tuyến giáp

Ngược lại bệnh nhân cường giáp mật độ và tỷ lệ tinh trùng di độngcũng giảm do nồng độ testosterone giảm, tăng globulin gắn kết hormon sinhdục và tăng hormon LH Một số nghiên cứu ghi nhận tinh dịch đồ trở về bình

thường 9-12 tháng sau khi chức năng tuyến giáp trở về bình thường Khoảng0,5% nam giới vô sinh do rối loạn chức năng tuyến giáp [51].

* Nguyên nhân do tăng hormon tuyến thượng thận.

Bệnh lý tuyến thượng thận thường gặp là hội chứng Cushing, nguyênnhân do tuyến yên tăng tiết CTH, do đó kích thích tuyến thượng thận tăng bàitiết cortisol Cushing thường gặp ở nữ giới hơn nam giới, với tỷ lệ 8 nữ 1 nam.Trên nam giới bị mắc bệnh này thì nồng độ hormon LH và testosterone giảmthấp Có rất ít nghiên cứu về liên quan giữa bệnh này với suy tinh hoàn nhưngmột số ít nam giới biểu hiện giảm mật độ tinh trùng khi bị Cushing Nếu sinhthiết tinh hoàn thì sẽ thấy biểu hiện giảm quá trình sản sinh tinh trùng, màngđáy của ống sinh tinh dày lên và giảm số lượng tế bào Leydig [52]

* Nguyên nhân do đái tháo đường.

Bệnh đái tháo đường có thể gây vô sinh do bệnh nhân bị liệt dương Cótới 50% bệnh nhân đái tháo đường bị liệt dương, ngoài ra các bệnh nhân đáitháo đường cũng biểu hiện rối loạn xuất tinh Ngoài ra chức năng sinh tinhcủa các bệnh nhân đái tháo đường cũng bị ảnh hưởng, tuy nhiên người ta chưabiết chính xác cơ chế đái tháo đường gây giảm sinh tinh

1.4.1.2 Nguyên nhân tại tinh hoàn.

* Nguyên nhân do đột biến di truyền.

Nguyên nhân vô sinh do bất thường NST giới tính thường gặp nhất làhội chứng Klinefelter Tần số của bệnh khoảng 1/1000 trẻ sơ sinh nam[24],[35],[36] Khoảng 80% bệnh nhân mang bộ nhiễm sắc thể 47XXY và20% thể khảm 47XXY/46XY

Biểu hiện lâm sàng của hội chứng Klinefelter thường không đặc hiệutrong thời kỳ trẻ nhỏ Ở giai đoạn sơ sinh và trẻ nhỏ rất khó nhận biết vì không

có dị dạng quan trọng hoặc có những dị dạng nhưng không đặc hiệu như tinhhoàn lạc chỗ, lỗ đái lệch thấp, dương vật kém phát triển Ở giai đoạn dậy thì có

thể thấy người cao, chân tay dài nhưng nhiều trường hợp có hình thái nam bìnhthường Thường thấy tinh hoàn không phát triển, mào tinh hoàn đôi khi lớnhơntinh hoàn, tinh hoàn teo nhỏ, dáng người giống nữ, chứng vú to, FSH tăng cao

và thường vô sinh do VT Bởi vậy, chẩn đoán hội chứng này thường ở giai đoạndậy thì và trưởng thành Theo Simpson, hội chứng Klinefelter thường là vôsinh do VT và TT [37] Tuy nhiên Krausz và Forti (2000) thấy ở một số ít bệnhnhân Klinefelter thể khảm tinh hoàn vẫn có thể sinh tinh nên vẫn có khả năngsinh sản nhưng thường là thiểu tinh nặng (TTN) [17]

kể, chính vì vậy các tác giả khuyến cáo cần phải điều trị sớm cho bệnh nhântrước thời điểm này

Phẫu thuật hạ tinh hoàn trước tuổi dậy thì sẽ giảm được nguy cơ này,tuy nhiên cần phẫu thuật sớm mới bảo toàn được chức năng sinh tinh [53]

* Suy tinh hoàn.

Suy tinh hoàn đơn thuần hiếm gặp, mà thường gặp sau điều trị ung thưbằng tia xạ hoặc hoá chất Có thể suy chức năng tế bào Leydig mà biểu hiệntăng nồng độ hormon LH kèm theo giảm testosterone, tuy nhiên do các tế bàosinh tinh dễ nhạy cảm hơn so với tế bào Leydig nên các bệnh nhân nàythường bị vô sinh hơn, biểu hiện bằng giảm các chỉ số trên xét nghiệm tinhdịch đồ [54]

* Quai bị biến chứng teo tinh hoàn.

Quai bị biến chứng viêm tinh hoàn là nguyên nhân viêm nhiễm hay gặpnhất Bệnh ít khi xảy ra trước tuổi dậy thì nhưng lại khá phổ biến sau tuổi dậythì Viêm tinh hoàn hai bên gặp khoảng 25% các trường hợp bệnh nhân bịquai bị Tràn dịch màng tinh hoàn, phù nề, chèn ép gây thiếu máu nuôi dưỡng

là nguyên nhân gây ảnh hưởng đến chức năng sinh tinh trùng

Trước đây người ta phòng thiếu máu tinh hoàn khi bị quai bị bằng cáchrạch bao xơ tinh hoàn để giải phóng độ căng, tuy nhiên thiếu máu đã xảy ra từtrước khi bệnh nhân đến viện do vậy dù có rạch cũng không giúp phòng ngừađược biến chứng này

* Giãn tĩnh mạch thừng tinh.

Cơ chế sinh bệnh của giãn tĩnh mạch thừng tinh gây ra vô sinh chưađược biết một cách chính xác Tỷ lệ giãn tĩnh mạch thừng tinh cũng thay đổituỳ theo nhóm tuổi, ở trẻ 2-6 tuổi tỷ lệ này là 0,79%; 7-10 tuổi là 0,96%; 11-

14 tuổi là 7,8% và 15-19 tuổi là 14,1% Người ta ước tính tỷ lệ giãn tĩnh mạchthừng tinh chiếm khoảng 20% trong nhóm nam giới bình thường còn trongnhóm vô sinh thì tỷ lệ này là 40% [55] Theo nghiên cứu của Tổ chức Y tếThế Giới trên 9.034 nam giới, có 25,6% nam giới xét nghiệm tinh dịch đồ bấtthường có bị giãn tĩnh mạch thừng tinh [56]

- Giãn tĩnh mạch độ 0 (tiền lâm sàng) chỉ có thể phát hiện bằng siêu âm

doppler khi thăm khám lâm sàng nghi ngờ giãn tĩnh mạch thừng tinh [57].Giãn tĩnh mạch thừng tinh độ 0 không liên quan đến vô sinh và cũng không

có chỉ định điều trị [58]

- Giãn độ I: khó quan sát nhưng có thể sờ thấy búi tĩnh mạch giãn khi

bệnh nhân làm nghiệm pháp Valsalva

- Giãn độ II: có thể nhìn thấy búi giãn và sờ thấy búi tĩnh mạch giãn mà

không cần làm nghiệm pháp Valsalva

- Giãn độ III: nhìn thấy búi tĩnh mạch giãn một cách dễ dàng, búi tĩnh

mạch giãn to

Nghiên cứu của WHO cho thấy ở các bệnh nhân giãn tĩnh mạch thừngtinh có nồng độ testosterone thấp hơn so với người bình thường, do vậy sẽảnh hưởng đến quá trình sinh tinh mà biểu hiện trên tinh dịch đồ là giảm mật

độ tinh trùng, giảm tỷ lệ tinh trùng di động cũng như tỷ lệ tinh trùng bìnhthường [56]

* Xoắn tinh hoàn.

Xoắn tinh hoàn có thể làm giảm hoặc mất hoàn toàn chức năng sản xuấttinh trùng, dẫn đến giảm số lượng tinh trùng hoặc không có tinh trùng do cắtđứt nguồn máu đến nuôi dưỡng tinh hoàn, kết quả là biểu mô sinh tinh bịthiếu máu, hoại tử Bệnh nhân biểu hiện đau nhiều vùng tinh hoàn, tinh hoàn

có thể căng, xung huyết, doppler có thể thấy biểu hiện giảm dòng máu đếntinh hoàn Xoắn có thể một hoặc hai bên tinh hoàn nhưng trong một số trườnghợp xoắn một bên nhưng sau đó sinh ra kháng thể kháng tinh trùng gây vôsinh cho bệnh nhân

* Chấn thương tinh hoàn.

Chấn thương tinh hoàn thường gặp ở trẻ nhỏ , tuy nhiên y văn ghi nhậnmột số nguyên nhân như đỡ đẻ ngôi mông ở trẻ trai, chấn thương của các vậnđộng viên Sang chấn có thể bị phù nề hoặc bị tụ máu, vì vỏ bao tinh hoànchắc và không có tính chất đàn hồi nên trong cả hai trường hợp phù nề hay tụmáu đều làm tăng áp lực trong tinh hoàn, dẫn đến làm giảm dòng máu đếnnuôi dưỡng tinh hoàn, thiếu máu dẫn đến làm tổn thương biểu mô sinh tinh.Chấn thương tinh hoàn đôi khi cũng làm chấn thương mào tinh gây đứt ốngdẫn tinh, làm không có tinh trùng

Sang chấn tinh hoàn làm cho tinh trùng tiếp xúc với hệ thống miễn dịchcủa cơ thể, sinh ra kháng thể kháng tinh trùng

* Khối u tế bào Leydig.

Khối u tế bào Leydig rất hiếm gặp nhưng cũng được mô tả chi tiết vềnguyên nhân của suy tuyến yên có nồng độ androgen bình thường và tăngnồng độ estrogen Bệnh nhân biểu hiện giảm sinh tinh trùng, cương đau vú dotăng chuyển hoá testosterone thành estradiol Điều trị có thể bằng cách cắt bỏtinh hoàn hoặc cắt bỏ khối u (u lành tính) có thể hồi phục được chức năngsinh tinh.

1.4.1.3 Nguyên nhân sau tinh hoàn.

* Teo ống dẫn tinh bẩm sinh

Ống dẫn tinh có đường kính khoảng 3mm, nằm trong thừng tinh Chẩnđoán teo ống dẫn tinh bằng thăm khám lâm sàng Khoảng 25% bệnh nhân teoống dẫn tinh một bên và 10% bệnh nhân teo ống dẫn tinh hai bên có kèm theoteo một bên thận [61] Teo ống dẫn tinh thường kèm theo teo túi tinh Cácbệnh nhân teo ống dẫn bẩm sinh tinh hai bên thường biểu hiện giảm thể tíchtinh dịch, giảm lượng fructose cũng như độ pH trong tinh dịch

* Rối loạn cương dương.

Theo định nghĩa của hội nghị đồng thuận NIH năm 1993 thì rối loạncương dương là dương vật không có khả năng cương cứng và duy trì cươngcứng để sinh hoạt tình dục [66] Tỷ lệ nam giới bị rối loạn cương dương phụthuộc vào từng độ tuổi, khoảng 5% bị rối loạn cương dương trong nhóm namgiới trên 40 tuổi tăng lên 25–30% trong nhóm trên 65 tuổi và nhóm trên 75tuổi thì tỷ lệ này là 50% Nguyên nhân rối loạn cương dương có thể là thựcthể hoặc tâm lý

* Lỗ đái đổ thấp.

Lỗ đái đổ thấp là trường hợp lỗ niệu đạo đổ ra bất kỳ vị trí nào ở bờdưới, từ đầu cho đến tận gốc của dương vật Tỷ lệ gặp khoảng 1/250 trẻ đẻ ra.Khi lỗ đái đổ thấp tinh trùng không xuất tinh được vào trong âm đạo nên cóthể dẫn tới vô sinh do vậy lỗ đái càng nằm gần gốc dương vật thì nguy cơ vô

sinh càng cao Phẫu thuật tạo hình trong các trường hợp này có thể điều trịđược, nếu không có thể áp dụng các phương pháp hỗ trợ sinh sản.

1.4.2 Các yếu tố ảnh hưởng tới chất lượng tinh dịch gây vô sinh nam.

* Tác động của nghề nghiệp và môi trường:

Theo các tác giả, có nhiều tác nhân của môi trường, nghề nghiệp có thểảnh hưởng tới chất lượng tinh dịch gây vô sinh nam và các tác động được đềcập nhiều là [11],[131]:

- Nhiệt độ: Tinh trùng được sinh ra ở nơi có nhiệt độ thấp hơn nhiệt độ

cơ thể Cơ Dartos của bìu co giãn tùy thuộc vào nhiệt độ môi trường nhằmđảm bảo nhiệt độ tối thuận cho sự sản sinh tinh trùng Nhiệt độ cao ở nơi ở,nơi làm việc, tắm nước nóng, xông hơi nhiều có thể ảnh hưởng tới chức năngsinh sản ở nam giới Thí nghiệm với động vật sống ở nhiệt độ 38,5oC trong

55 phút mỗi ngày có thể dẫn tới giảm khả năng sinh sản Nhiệt độ cao dẫn tớiviệc ức chế sản xuất tinh trùng Các nghiên cứu đã cho thấy nghề nghiệp hoặcmôi trường có tiếp xúc với nhiệt độ cao ảnh hưởng tới sự sinh tinh [16]

- Tiếng ồn: tiếng ồn cường độ cao cũng ảnh hưởng xấu tới chất lượngtinh dịch

- Các tia: Tinh nguyên bào rất nhạy cảm với tia xạ Đặc biệt sóng ngắn(microwaves) có thể gây một số thay đổi ở tinh trùng Thực tế chứng minhnếu trị xạ với liều 50 rad hoặc lớn hơn sẽ gây hậu quả VT hoặc TT [16]

- Các kim loại: các kim loại được đề cập có tác động tới chất lượng tinhdịch là chì, asen, cadmium (hoá chất được dùng trong công nghiệp) là các tácnhân có tác động làm giảm chất lượng tinh dịch [16],[131]

- Hoá chất: các hoá chất được lưu ý có tác động r tới tinh dịch gồm:dibromochloropropan có thể gây tổn thương NST, gây VT Hoá chất trừ sâu,đặc biệt loại chlo hữu cơ có tác hại lâu dài, gây đột biến Vinyl chloride,carbon disulphide gây đột biến, gây sảy thai và gây các bất thường sinh sản ở

vợ của những công nhân bị phơi nhiễm.

* Tuổi, tình trạng sức khỏe và lối sống:

- Tuổi: Tuổi của người nam giới đã được chứng minh là có ảnh hưởng đếnkhả năng sinh sản và sức khỏe của thế hệ con [132] Một nghiên cứu ở Anh đãchỉ ra rằng tuổi của người cha trên 35 thì cơ hội để thụ thai sẽ còn một nửa so vớingười dưới 25 tuổi [133] Tuổi càng cao thì số lượng tinh trùng càng giảm, nênnhững người lớn tuổi thường TT hơn là VT Tác động của tuổi trên khả năngsinh sản nam rõ hơn sau tuổi 50, sự gia tăng tuổi đồng thời ảnh hưởng xấu đếnsức khỏe con [131],[133],[134] Vì lý do này, ở một số nước, tuổi của người hiếntặng tinh trùng được giới hạn dưới 40 hoặc 45 tuổi [133]

- Béo phì: Béo phì đã được chứng minh có liên quan đến suy giảm chấtlượng tinh dịch Béo phì gây mất cân bằng hormone sinh dục, giảm hormonesinh dục gắn globulin và nồng độ estrogen cao Chất độc môi trường thay đổichuyển hóa, lối sống ít vận động làm tăng nguy cơ rối loạn chức năng tìnhdục cũng góp phần vào giảm khả năng sinh sản ở người đàn ông béo phì[135],[136] Theo Hammoud và cs, khoảng 10-30% nam giới trưởng thành ởcác nước Tây Âu mắc tình trạng béo phì và làm tăng nguy cơ vô sinh nam[135] Nghiên cứu của Jensen trên 1.558 nam giới ở Đan Mạch cho thấy chỉ

số MBI lớn hơn 25 có liên quan đến giảm trung bình 25% số lượng tinh trùng

và tinh trùng di động [137] Theo Richard (2010) lối sống ở người Châu Âu(béo phì, ít vận động) sẽ ảnh hưởng tiềm ẩn tới quá trình sinh tinh trùng [138]

- Bệnh toàn thân và thuốc điều trị: Sinh tinh có thể bị tác động trực tiếphoặc gián tiếp do bệnh toàn thân như bệnh tiểu đường, hoặc do dùng thuốc trongquá trình điều trị (suy gan, suy thận, bệnh tuyến giáp, hội chứng Cushing, bệnhmáu…) Sử dụng một số thuốc thông thường, nhất là sulfasalazin có thể làmgiảm sinh tinh trùng [16] Paul và cs (2011) lưu ý các thuốc có thể liên quan đến

vô sinh nam gồm: thuốc chống trầm cảm, chống động kinh, thuốc chẹn kênh

canci, thuốc chẹn Alapha adenergic và thuốc kháng virus [139]

Suy thận mạn dẫn đến rối loạn chức năng tinh hoàn Suy gan mạn tínhgây rối loạn nội tiết gây giảm sinh tinh, teo tinh hoàn, nữ hóa, giảm chức năngsinh hoạt tình dục Theo Handelsman, các bệnh lý về đường tiêu hóa, huyếthọc, nội tiết đều có tác dụng giảm quá trình sinh tinh [140] Sự sinh tinh bịgiảm trong bệnh tiểu đường [16] Vô sinh còn liên quan với bệnh xơ gan,chứng vú to ở đàn ông và tinh hoàn có thể teo ở những người mắc bệnh này

- Yếu tố tinh thần: Làm việc trong môi trường gây stress kéo dài cũng

có khả năng làm giảm sinh tinh [29] Trần Đức Phấn (2010) cho rằng yếu tốtinh thần cũng có ảnh hưởng tới chất lượng của quá trình xuất tinh [10]

- Lối sống: Những người sử dụng nhiều chất kích thích mạnh nhưthuốc lá, rượu, ma túy gây giảm hormone sinh dục và giảm chất lượng tinhtrùng Duy và cs (2001) nghiên cứu tại bệnh viện Phụ sản Từ Dũ thấy chấtlượng tinh trùng giảm ở những người hút thuốc lá và uống rượu [141]

Nghiên cứu của Mónica Ferreira ở Bồ Đào Nha (2012) cho thấy sử dụngrượu, thuốc lá, cafein có liên quan đến giảm mật độ và tổng số tinh trùng, giảm tỷ

lệ tinh trùng di động nhanh và tăng bất thường hình thái tinh trùng [142]

1.4.2 Chẩn đoán vô sinh nam do hội chứng OAT

1.4.2.1 Xét nghiệm tinh dịch đồ

Xét nghiệm tinh dịch đồ là một thăm dò bắt buộc cho tất cả các cặp vợchồng hiếm muộn vì xét nghiệm này đơn giản, dễ làm, không tốn kém, khôngxâm nhập Không sinh hoạt tình dục từ 2 đến 7 ngày trước xét nghiệm Mẫutinh dịch được lấy bằng thủ dâm, chờ 30 phút để cho tinh dịch li giải hoàntoàn, sau đó đọc dưới kính hiển vi Tổ chức y tế thế giới đã tái bản cẩm nang

về tinh dịch đồ 5 lần Bảng dưới đây so sánh tiêu chuẩn chỉ số tinh dịch đồbình thường hai lần tái bản gần đây nhất [76], [77], [78]

Bảng 1.1: So sánh chỉ số tinh dịch đồ bình thường theo

tiêu chuẩn năm 1999 và 2010.

Chỉ số tinh dịch đồ WHO 2010 WHO 1999

* Một số bất thường tinh dịch đồ theo tiêu chuẩn WHO 2010

- Oligozoospermia: Mật độ tinh trùng ít <15 triệu / ml

- Asthenozoospermia: Tinh trùng yếu (PR <32%) hoặc PR + NP < 40%-Teratozoospermia: Tinh trùng dị dạng <4%

Thông thường, cả ba bất thường xảy ra đồng thời, được định nghĩa làhội chứng oligo-asteno-teratozoospermia (OAT) Hội chứng OAT thôngthường chia thành ba mức độ như sau

Hội chứng Như trong tinh trùng, trong trường hợp cực đoan của oligozoospermia(tinh trùng <1 triệu / ml), có một tăng tỷ lệ tắc nghẽn của đường sinh dục nam

và những bất thường di truyền

1.4.3 Điều trị hội chứng OAT

Trong trường hợp xác định được nguyên nhân của hội chứng OAT, việcđiều trị được tiến hành tùy thuộc vào nguyên nhân gây bệnh: phẫu thuật giảiphóng thừng tinh trong trường hợp giãn tĩnh mạch thừng tinh Điều trịhormone thay thế trong trường hợp thiểu năng tuyến sinh dục…Tuy nhiên,các tác giả đã chứng minh rằng điều trị bằng steroid, nội tiết tố androgen,thuốc ức chế prolactin, chống oestrogen hay gonadotrophin không có sự cảithiện tỷ lệ mang thai ở nam giới mắc hội chứng OAT vô căn hay trường hợp

OAT nặng (mật độ tinh dịch < 5 triệu/ml) [11].

Theo sự đồng thuận của EAU về điều trị vô sinh nam, tất cả bệnh nhânOAT độ II (mật độ tinh trùng < 10 triệu/ml) được chỉ định thụ tinh trong ốngnghiệm (IVF) Trường hợp OAT độ III, tinh trùng không có khả năng xuyênqua màng trong suốt của noãn, do đó phương pháp ICSI được chỉ định tuyệtđối [11] Đồng thời những bệnh nhân này cần phải được tư vấn xét nghiệmmất đoạn nhiễm sắc thể Y Điều này là cần thiết cho việc chẩn đoán và tiênlượng cũng như rất quan trọng cho tư vấn di truyền [11]

1.5 Các phác đồ kích thích buồng trứng trong thụ tinh trong ống nghiệm [83], [84], [85].

1.5.1 Phác đồ dài

Phác đồ dài là phác đồ được sử dụng nhiều nhất trong số các phác đồkích thích buồng trứng trong thụ tinh trong ống nghiệm Trong phác đồ nàyGnRH agonist được sử dụng từ ngày thứ 21 hoặc từ ngày đầu của chu kỳ kinhtrong thời gian 12 - 14 ngày GnRH agonist có tác dụng ức chế tuyến yên, khituyến yên đã bị ức chế hoàn toàn (xét nghiệm LH < 5IU/L, Estradiol < 50pg/l)

sẽ bắt đầu sử dụng FSH để kích thích buồng trứng Liều FSH khởi đầu phụthuộc vào chỉ số BMI, nồng độ hormon FSH, LH, Estradiol đầu kỳ kinh vàtiền sử đáp ứng của buồng trứng trong các chu kỳ KTBT Theo dõi KTBTbằng xét nghiệm estradiol và siêu âm từ ngày thứ 7 dùng FSH, thay đổi liềuFSH tuỳ thuộc số lượng, kích thước nang noãn và nồng độ estradiol huyếtthanh Tiêm bắp hCG 5000 đến 10.000IU khi nang noãn đủ điều kiện Phác

đồ dài hay được áp dụng cho các bệnh nhân trẻ tuổi, đáp ứng buồng trứng tốt.Liều FSH khởi đầu được khuyến cáo dựa vào tuổi và tiền sử bệnh nhân [84]

1.5.1.1 Ưu điểm.

+ Phác đồ này hạn chế gần như hoàn toàn hiện tượng hoàng thể hoásớm, giảm tối đa số chu kỳ phải ngừng điều trị do hoàng thể hoá sớm

+ Các nang noãn phát triển đồng đều, thu được nhiều noãn hơn trongmột chu kỳ kích thích buồng trứng.

+ Chủ động trong công việc

10 ngày Theo dõi sự phát triển nang noãn tương tự như trong phác đồ dài

1.5.2.1 Ưu điểm.

+ Do tận dụng được tác dụng flare-up của GnRHa nên giảm tổng liềudùng FSH, tiết kiệm được chi phí Tuy nhiên nếu dùng cho các bệnh nhân đápứng buồng trứng kém thì liều khởi đầu cao, tổng liều cũng sẽ cao

+ Thời gian điều trị ngắn, giảm mệt m i căng thẳng cho bệnh nhân

1.5.2.2 Nhược điểm.

+ Nang noãn phát triển không đồng đều, ít noãn hơn so với phác đồ dài+ Do ức chế tuyến yên kém hơn nên dễ bị hoàng thể hoá sớm, phóngnoãn sớm

Phác đồ ngắn thường được sử dụng cho các bệnh nhân lớn tuổi,buồng trứng đáp ứng kém

1.5.3 Phác đồ đối vận.

FSH được sử dụng ngay từ đầu chu kỳ kinh Chất đối vận có thể dung

cố định vào ngày 5, hoặc 6 hoặc dùng khi có nang noãn vượt trội đạt kíchthước 14 mm, với mục đích ngăn ngừa đỉnh LH sớm Theo dõi tương tự các

1.6 Tiêm tinh trùng vào bào tương noãn (ICSI) [86]

1.6.1 Chỉ định tiêm tinh trùng vào bào tương noãn

- Vô sinh do chồng: các trường hợp tinh trùng ít, tinh trùng bất thườnghay trùng di động trong mẫu tinh dịch ít

- Tinh trùng lấy từ mào tinh, tinh hoàn

- Các trường hợp xuất tinh ngược dòng có thể lấy nước tiểu sau khixuất tinh, ly tâm để lọc lấy tinh trùng

- Các trường hợp chu kỳ IVF trước đó có tỷ lệ thụ tinh thấp

- Các trường hợp vợ lớn tuổi

1.6.2 Kỹ thuật tiêm tinh trùng vào bào tương noãn.

Trước khi kỹ thuật ICSI được giới thiệu thì một loạt các kỹ thuật hỗ trợthụ tinh được báo cáo, bao gồm kỹ thuật vi thao tác phẫu tích một phần màngzona (partial zona dissection - PZD), kỹ thuật tiêm tinh trùng vào dưới màngzona (subzonal sperm injection - SUZI) Tuy nhiên kết quả của các kỹ thuậtnày không được khả quan nên ít được áp dụng và ngày nay không còn đượcthực hiện nữa [87], [88], [89], [90], [91], [92]

Kỹ thuật ICSI được Palermo giới thiệu lần đầu tiên năm 1992, từ đóđến nay kỹ thuật này được áp dụng một cách rộng rãi tại các trung tâm hỗ trợsinh sản trên thế giới Chỉ định của kỹ thuật cũng được mở rộng nhiều đặcbiệt là các trường hợp vô sinh nam [93], [94].

Kỹ thuật được tiến hành trên kính hiển vi có gắn hệ thống vi thao tác.Noãn đã được tách tế bào hạt, đặt trên đĩa ICSI và giữ bằng kim giữ sao chocực dưới noãn tiếp xúc với đáy đĩa, cực cầu nằm ở vị trí 6 giờ hoặc 12 giờnhằm tránh làm tổn thương thoi vô sắc khi chọc kim vào bào tương noãn

Tinh trùng được hút vào kim tiêm noãn, bơm đẩy ra sát phía đầu kim Đẩykim tiêm vào thẳng màng bào tương noãn, khi đầu kim tiêm vào đến khoảnggiữa noãn thì màng noãn sẽ bị thủng (quan sát thấy màng noãn vị trí chọc kimrung lên, bào tương và tinh trùng bị đẩy ngược trở lại long kim tiêm)

Bơm tinh trùng vào bào tương noãn [95] Sau khi rút kim, quan sát lạichỗ chọc, vị trí chọc phải có hình nón với đỉnh nón quay vào phía trong noãn,nếu quan sát thấy đỉnh nón quay ra ngoài thì nguy cơ bào tương noãn sẽ bị rò

rỉ qua lỗ chọc [96]

1.6.3 Kiểm tra thụ tinh sau làm ICSI, chuyển phôi và theo dõi

Khoảng 12 đến 17 giờ sau khi thực hiện ICSI sẽ kiểm tra sự thụ tinh, sốlượng và kích thước tiền nhân Đánh giá sự phân chia của phôi sau 24 giờ, sốlượng và kích thước các phôi bào [95]

Đánh giá sự phát triển phôi vào ngày 1, 2 về số lượng phôi bào, độđồng đều, các mảnh vỡ Chuyển phôi vào ngày 2 hoặc ngày 3 Phôi dư thừa sẽđược trữ lạnh Hỗ trợ hoàng thể sau chuyển phôi Xác định có thai bằng xétnghiệm hCG > 50 đơn vị sau chuyển phôi 2 tuần Thai lâm sàng khi siêu âm

có túi thai, âm vang và tim thai