ĐÁNH GIÁ HIỆU QUẢ sử DỤNG THUỐC vận MẠCH TRONG sốc NHIỄM KHUẨN ở TRẺ sơ SINH

Ở trẻ sơ sinh với những đặc điểm về giải phẫu và sinh lí khác biệt sovới trẻ lớn và người trưởng thành như còn ống động mạch, tuần hoàn phổi trộihơn so tuần hoàn hệ thống, hệ thống miễn

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

ĐỀ CƯƠNG LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC

Người hướng dẫn khoa học:

PGS.TS Trần Minh Điển

HÀ NỘI – 2018

DANH MỤC CÁC TỪ VIẾT TẮT

ĐẶT VẤN ĐỀ 1

Chương 1: TỔNG QUAN 3

1.1 Một số định nghĩa trong sốc nhiễm khuẩn 3

1.1.1 Lịch sử Sepsis và SNK 3

1.1.2 Các định nghĩa trong sốc nhiễm khuẩn nhi khoa 4

1.1.3 Một số khái niệm khác 6

1.1.4 Định nghĩa suy đa tạng ở trẻ sơ sinh 6

1.2 Đặc điểm dịch tễ học và vi sinh học trong SNK 8

1.3 Sinh lí bệnh và diễn tiến của SNK 9

1.3.1 Hoạt hóa hệ miễn dịch – Quá trình diễn tiến từ NK sang SNK 9

1.3.2 Rối loạn huyết động trong SNK 12

1.4 Đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng trong SNK sơ sinh 15

1.4.1 Ghi nhận chẩn đoán sớm 15

1.4.2 Triệu chứng lâm sàng và cận lâm sàng trong sốc nhiễm khuẩn 15

1.4.3 Các đánh giá suy chức năng các cơ quan 17

1.5 Điều trị SNK ở trẻ sơ sinh 18

1.5.1 Kháng sinh 18

1.5.2 Nhận biết sớm và xử trí ban đầu 18

1.5.3 Sử dụng thuốc vận mạch và tăng cường co bóp cơ tim 22

1.5.4 Đích điều trị 28

1.5.5 Một số phương pháp điều trị mới 28

1.6 Một số nghiên cứu 29

Chương 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 31

2.1 Thời gian và địa điểm nghiên cứu 31

2.2 Đối tượng nghiên cứu 31

2.2.1 Tiêu chuẩn chọn bệnh nhân 31

2.2.2 Tiêu chuẩn loại trừ 31

2.2.3 Tiêu chuẩn chẩn đoán SNK 31

2.3 Phương pháp nghiên cứu 34

2.3.1 Thiết kế nghiên cứu 34

2.3.2 Phương pháp chọn mẫu 34

2.3.3 Nội dung nghiên cứu 34

2.3.4 Các biến nghiên cứu 38

2.3.5 Kĩ thuật thu thập thông tin 40

2.3.6 Xử lý số liệu và các thuật toán sử dụng trong nghiên cứu 41

2.3.7 Dự kiến sai số 41

2.3.8 Khống chế sai số 41

2.3.9 Đạo đức trong nghiên cứu 41

2.3.10 Hạn chế của đề tài 42

Chương 3: DỰ KIẾN KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 43

Chương 4: DỰ KIẾN BÀN LUẬN 44

DỰ KIẾN KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ 44

TÀI LIỆU THAM KHẢO 1 PHỤ LỤC

Bảng 1.1 Chỉ số lâm sàng và xét nghiệm: 5 độ chí bách phân (percentile)

và giá trị của nhịp tim, nhịp thở, 15 độ chí bách phân cho giá trị bạch cầu máu ngoại vi 5Bảng 1.2 Tác động của các thuốc vận mạch và tăng cường co bóp cơ tim

lên các receptor và liều khởi đầu 23

DANH MỤC HÌNH

Hình 1.1 Cơ chế bệnh sinh của SNK 11Hình 1.2 Cơ chế rối loạn huyết động trong SNK 13

ĐẶT VẤN ĐỀ

Sốc nhiễm khuẩn (Septic shock) là tình trạng suy tuần hoàn cấp gâygiảm tưới máu các tạng, thúc đẩy phản ứng viêm hệ thống và rối loạn chuyểnhoá kéo dài, đưa đến tình trạng suy đa tạng và tử vong [1]

Ở trẻ sơ sinh với những đặc điểm về giải phẫu và sinh lí khác biệt sovới trẻ lớn và người trưởng thành như còn ống động mạch, tuần hoàn phổi trộihơn so tuần hoàn hệ thống, hệ thống miễn dịch non yếu…gây các biến đổisinh lí bệnh về hô hấp và huyết động trong sốc nhiễm khuẩn (SNK) nhanhchóng dẫn đến việc chẩn đoán và điều trị còn gặp nhiều khó khăn

Tỉ lệ tử vong do nhiễm khuẩn nặng (NKN) và SNK sơ sinh còn cao,nằm trong nhóm nguyên nhân gây tử vong hàng đầu theo dữ liệu của Trạmquan sát sức khỏe toàn cầu (Global Health Observatory - GHO) năm 2016 của

Tổ chức Y tế thế giới Cũng theo số liệu này năm 2016, tỉ lệ tử vong sơ sinh

do SNK và các tình trạng nhiễm khuẩn khác tại Việt Nam là 8,6% [2] tươngứng với 1/1000 trẻ mới sinh [3] So sánh trong khu vực và trên thế giới, tỉ lệ

tử vong sơ sinh do NKN và SNK thay đổi tùy theo điều kiện kinh tế xã hội [2], [3]

Diễn biến bệnh lí SNK ở trẻ sơ sinh rất nhanh chóng vì vậy chẩn đoánsớm để có thái độ điều trị kịp thời là vấn đề mấu chốt mà các nhà hồi sức nhikhoa cần ghi nhớ [4], [5], [6] Biến đổi về huyết động là đặc trưng của SNKtrên nền một tình trạng nhiễm khuẩn từ trước được đánh giá thông qua chỉ sốmạch, huyết áp (HA), thời gian làm đầy mao mạch (Refill), lượng nước tiểuhay nồng độ lactate máu,… [7] Những chỉ số này không chỉ góp phần trongviệc lượng giá ban đầu tình trạng SNK mà còn là cơ sở để khảo sát hiệu quảcủa quá trình hồi sức cấp cứu và tiên lượng bệnh [8]

Việc áp dụng hướng dẫn của ACCM năm 2002, 2007 và 2014 về điềutrị SNK bao gồm bù dịch, dùng vận mạch và kháng sinh hợp lí đã đem lạinhiều kết quả khả quan và đã có nhiều nghiên cứu chứng minh điều đó [9],[10], [11], [12] SNK là một quá trình động nên chọn thuốc vận mạch, liềuđiều trị cũng như phối hợp giữa các thuốc vận mạch phải thay đổi theo thờigian để giữ được mức tưới máu đủ cho các cơ quan Các thuốc này tác độngrất đa dạng lên mạch phổi, cơ tim, nhịp tim và huyết áp và tác dụng dược líđược xác định dựa vào dược động học của thuốc cũng như dược động học ởtừng bệnh nhân

Tại khoa Hồi sức sơ sinh – Bệnh viện Nhi Trung Ương (BVNTW) cókhoảng 150 bệnh nhân điều trị nội trú trong đó có nhóm trẻ mắc nhiễm khuẩn

sơ sinh (NKSS) và SNK ngay khi vào viện hoặc diễn biến trong quá trìnhđiều trị Nhằm mục đích nhận định sớm tình trạng suy tuần hoàn và can thiệphợp lí bằng sử dụng thuốc vận mạch ở nhóm trẻ SNK sơ sinh, chúng tôi tiến

hành nghiên cứu: “Đánh giá hiệu quả sử dụng thuốc vận mạch trong sốc

nhiễm khuẩn ở trẻ sơ sinh” với hai mục tiêu:

1 Mô tả huyết động trong sốc nhiễm khuẩn ở trẻ sơ sinh

2 Nhận xét hiệu quả sử dụng thuốc vận mạch trong sốc nhiễm khuẩn ở trẻ sơ sinh.

Chương 1 TỔNG QUAN

1.1 Một số định nghĩa trong sốc nhiễm khuẩn

Năm 1989, Bone đã đưa ra khái niệm “Hội chứng đáp ứng viêm

hệ thống” và ghi nhận các giai đoạn phát triển từ nhiễm khuẩn đến shocknhiễm khuẩn

Năm 1991, Hội các bác sĩ Lồng ngực Hoa Kì (ACCP) và Hiệp hội Hồisức cấp cứu Hoa Kì (SCCM) đã thống nhất và đưa ra các định nghĩa củaSEPSIS – 1 [13]

Năm 2001, tại Hội nghị Định nghĩa Sepsis quốc tế đã thống nhất lại vềtiêu chuẩn và định nghĩa Sepsis (SEPSIS – 2) Hội nghị chỉ ra các định nghĩanăm 1991 có những hạn chế, SIRS quá nhạy nhưng kém đặc hiệu Mặc dù đãphổ biến rộng rãi bản danh sách các tiêu chuẩn chẩn đoán nhưng không đưa

ra được các thay đổi vì thiếu các bằng chứng hỗ trợ Vì vậy hội nghị vẫn giữcác khái niệm đó không có gì thay đổi trong hai thập niên qua [14]

Các nhà lâm sàng nói chung đã không sử dụng một cách triệt để cáctiêu chuẩn SIRS trong chẩn đoán sepsis vì lâm sàng đòi hỏi phải có chẩn đoánsớm và chính xác tình trạng sepsis trong khi có những tiến bộ vượt bậc vềsinh học – bệnh lí, về xử trí và dịch tễ học của Sepsis Cho nên định nghĩamới của SEPSIS – 3 được hình thành bởi nhóm 19 chuyên gia ESICM –SCCM ra đời Khuyến cáo được gửi cho 31 Hiệp hội để lấy ý kiến phản biện,công nhận và được công bố tháng 2 năm 2016 Theo đó, không còn địnhnghĩa nhiễm khuẩn nặng của định nghĩa cũ [15].

1.1.2 Các định nghĩa trong sốc nhiễm khuẩn nhi khoa

Trẻ em không phải là người lớn thu nhỏ mà là một cơ thể đang tăngtrưởng và phát triển Chính vì thế, áp dụng các tiêu chuẩn cũng như các chỉ sốsinh học trong sốc nhiễm khuẩn của người lớn vào thực hành lâm sàng nhikhoa là khiên cưỡng và không hợp lí Hội nghị quốc tế thống nhất về nhiễmkhuẩn trẻ em năm 2002 (International Pediatrics Sepsis ConsensusConference - IPSCC-2002) đã thống nhất đưa ra các định nghĩa về Hội chứngđáp ứng viêm hệ thống (SIRS), nhiễm trùng (Infection), tình trạng nhiễmkhuẩn (Sepsis), nhiễm khuẩn nặng (Severe sepsis) và sốc nhiễm khuẩn(Septic shock) và tiêu chuẩn chẩn đoán suy chức năng đa cơ quan [16] vàđược tác giả J.L Wynn điều chỉnh cho lứa tuổi sơ sinh như sau [17]

- Hội chứng đáp ứng viêm hệ thống: có mặt ít nhất 2/4 tiêu chuẩn, 1trong 2 tiêu chuẩn bắt buộc là có bất thường về than nhiệt và bạch cầu máungoại vi:

+ Thân nhiệt trung tâm > 38oC và < 36oC

+ Nhịp tim nhanh trên 2 độ lệch chuẩn (SD) theo tuổi, không có tạonhịp ngoài, dùng thuốc chữa bệnh mạn tính, kích thích đau, hoặc tăng kéo dài

từ 0,5 đến 4 giờ không giải thích được hoặc có nhịp tim chậm, dưới 10 độ chíbách phân theo tuổi không có kích thích dây phế vị bên ngoài, thuốc chẹn

- Tình trạng nhiễm khuẩn: Có hội chứng đáp ứng viêm hệ thống và gợi ýhoặc có mặt nhiễm trùng

- Nhiễm khuẩn nặng: có tình trạng nhiễm khuẩn và một trong các dấuhiệu sau: suy tuần hoàn hoặc suy hô hấp cấp nguy kịch (ARDS) hoặc suychức năng từ 2 tạng trở lên

- Sốc nhiễm khuẩn: có tình trạng nhiễm khuẩn và suy tuần hoàn

Bảng 1.1 Chỉ số lâm sàng và xét nghiệm: 5 độ chí bách phân (percentile) và giá trị của nhịp tim, nhịp thở, 15 độ chí bách phân cho giá trị bạch cầu máu ngoại vi [16]

Nhóm tuổi

Nhịp tim (lần/phút) *

Nhịp thở (lần/phút) *

HA tâm thu (mmHg)

Bạch cầu máu (10 3 /mm 3 ) **

2 – 5 năm >140 Không ý nghĩa >22 <94 >15.5 hoặc <6

6 – 12 năm >130 Không ý nghĩa >18 <105 >13.5 hoặc <4.5

13 – 18 năm >110 Không ý nghĩa >14 <117 >11 hoặc <4.5

( * ): 5 percentile (bách phân vị) cho giá trị cao của nhịp tim và nhịp thở

( ** ): 15 bách phân vị cho giá trị của bạch cầu máu ngoại vi

1.1.3 Một số khái niệm khác [18], [13], [19], [20], [1]

- Sốc nóng là tình trạng được đặc trưng bởi giảm sức cản tuần hoàn hệthống và tăng cung lượng tim với các biểu hiện lâm sàng như da ấm, thời gianlàm đầy mao mạch nhanh (< 1 giây), mạch nảy, huyết áp còn trong giới hạnbình thường

- Sốc lạnh là tình trạng được đặc trưng bởi tăng sức cản tuần hoàn hệthống và giảm cung lượng tim với các biểu hiện lâm sàng như da lạnh, thờigian làm đầy mao mạch > 2 giây, mạch ngoại biên nhỏ, đầu chi lạnh ẩm, nướctiểu < 1 mL/kg/giờ khi đã bù trên 60 ml/kg dịch đẳng trương trong giờ đầucấp cứu và dopamine liều tới 10 g/kg/phút

- Sốc kháng với bù dịch/kháng Dopamine là tình trạng sốc kéo dài mặc

dù đã bù dịch trên 60 mL/kg dịch đẳng trương trong giờ đầu cấp cứu vàDopamine liều tới 10 µg/kg/phút

- Sốc kháng Catecholamine là tình trạng sốc kéo dài mặc dù đã dùngEpinephrine hoặc Norepinephrine

- Sốc không hồi phục là tình trạng sốc kèo dài mặc dù đã bù đủ dịch vàdùng thuốc vận mạch, thuốc tăng co bóp cơ tim và duy trì chuyển hóa nội môibằng Glucose, Calci, Hydrocortisone và Thyroide

- Thoát sốc khi thời gian làm đầy mao mạch < 2 giây, mạch ngoại biên

và trung tâm không khác biệt, chi ấm, tiểu > 1 mL/kg/giờ, tri giác bìnhthường Chỉ số tim (Cardiac Index – CI) trong giới hạn 3,3 – 6,0 L/phút/m2

da, áp lực tưới máu bình thường theo tuổi, độ bão hòa oxy ở tĩnh mạch chủtrên hoặc máu tĩnh mạch > 70%

1.1.4 Định nghĩa suy đa tạng ở trẻ sơ sinh [1], [16], [17]

- Suy tuần hoàn: có 1 trong các dấu hiệu sau mặc dù đã truyền tĩnh mạch

 40 ml/kg dịch đẳng trương trong 1 giờ (> 10 mL/kg với trẻ sơ sinh nontháng dưới 32 tuần)

 Hạ huyết áp < 5 bách phân vị theo tuổi hoặc huyết áp tâm thu < 2 độlệch chuẩn theo tuổi hoặc huyết áp trung bình < 30 mmHg với thời gian đổđầy mao mạch Refill kéo dài > 4 giây

 Cần phải sử dụng thuốc vận mạch để duy trì huyết áp trong giới hạnbình thường (dopamine > 5 g/kg/phút hoặc dobutamine, epinephrine hoặcnorepinephrine ở bất kỳ liều nào)

 Hai trong các triệu chứng sau:

 Toan chuyển hoá không giải thích được, kiềm thiếu hụt > 5 mEq/L

 Tăng laclate máu động mạch trên 2 lần giới hạn trên

 Thiểu niệu: Bài niệu < 0,5 mL/kg/giờ

 Thời gian làm đầy mao mạch kéo dài > 4 giây

 Thân nhiệt trung tâm và ngoại biên đồng thời bất thường

- Suy hô hấp: có 1 trong các dấu hiệu sau (Nên hạn chế oxy để tránh các

biến chứng bao gồm bệnh võng mạc)

 PaCO2 > 65 mmHg hoặc 20 mmHg trên giới hạn trước đó

 Cần FiO2 > 50% để duy trì SpO2 > 92% (88% đối với trẻ sơ sinh nontháng dưới 32 tuần)

 Phải thông khí nhân tạo xâm nhập hoặc không xâm nhập

- Suy thần kinh trung ương

 Thay đổi trạng thái tinh thần cấp tính

- Rối loạn huyết học: có 1 trong 2 dấu hiệu sau:

 Tiểu cầu < 80.000/mm3 hoặc giảm xuống 50% so giá trị trước đó 3ngày ở kết quả cao nhất

 Chỉ số bình thường hóa quốc tế (International Normalization INR) > 2

Ratio Suy thận: Creatinine huyết thanh  2 lần giới hạn trên theo tuổi hoặc

gấp 2 lần so giá trị nền

- Suy gan: 1 trong 2 tiêu chuẩn sau:

 ALT gấp 2 lần giới hạn trên theo tuổi hoặc tăng trên 50% so với nồng

độ nền của bệnh nhân

1.2 Đặc điểm dịch tễ học và vi sinh học trong SNK

Mỗi năm có khoảng 1,6 triệu trẻ sơ sinh chết do NKH [21] Tỉ lệ nhiễmkhuẩn huyết, viêm màng não và các bệnh nhiễm trùng khác đã được xác định

là khoảng từ 1 đến 5/1000 ca sinh sống Trẻ non tháng có nguy cơ bị nhiễmtrùng nhiều hơn trẻ sơ sinh đủ tháng với tỷ lệ 1/230 [22]

Năm 2010 trên toàn thế giới, 7,6 triệu trẻ em dưới 5 tuổi tử vong, chủyếu là do các nguyên nhân nhiễm khuẩn bao gồm nhiễm khuẩn huyết; tử vong

sơ sinh (trong 28 ngày đầu đời), chiếm 40% tổng số trẻ tử vong [23]

Vào năm 2013, số trẻ sơ sinh tử vong chiếm 44% số trẻ tử vong dưới 5tuổi, tăng từ 37% so với năm 1990 Mặc dù có những tiến bộ đáng kể trongchăm sóc sơ sinh và nghiên cứu, ở các nước phát triển, cứ 10 trẻ sơ sinh bịnhiễm khuẩn huyết thì 4 trẻ tử vong hoặc bị khuyết tật nặng như di chứngthần kinh nặng nề [24]

Trong khi tỉ lệ nhiễm trùng huyết đã được biết đến thì tỉ lệ thực sự củaSNK ở trẻ sơ sinh vẫn chưa được ghi nhận đầy đủ, ước tính chiếm khoảng 1–5% trẻ sơ sinh bị NKN [25] Kermorvant – Duchemin E và cộng sự (2008) đãbáo cáo SNK ở 1,3% trẻ sơ sinh có cân nặng sơ sinh cực kỳ thấp với tỉ lệ tửvong cao nhất là 71% [26]

Một số tác nhân gây bệnh có liên quan đến NKH trong giai đoạn sơ sinh:

ưu thế là vi khuẩn, nhưng virus bao gồm herpes simplex và enteroviruses có

liên quan đến NKSS tối cấp với tỷ lệ tử vong cao [27] Trong một nghiên cứu,

nhiễm vi khuẩn gram âm chiếm 38% trường hợp SNK và 62,5% NKH tử vong

[26] Nấm (chủ yếu là Candida albicans) cũng có thể dẫn đến NKH sơ sinh vàchủ yếu là ảnh hưởng đến trẻ sơ sinh cân nặng lúc sinh thấp [28]

1.3 Sinh lí bệnh và diễn tiến của SNK

Một quá trình nhiễm khuẩn bắt đầu từ nhiễm trùng tại chỗ, hội chứng đápứng viêm hệ thống (SIRS), tình trạng nhiễm khuẩn (sepsis), nhiễm khuẩn nặng(severe sepsis) và cuối cùng là SNK [13] Đáp ứng của cơ thể với nhiễm khuẩn

là quá trình phức tạp ban đầu là khu trú và kiểm soát vi khuẩn với vai trò củacác đại thực bào từ đó sản sinh các yếu tố gây viêm và chống viêm [29]

1.3.1 Hoạt hóa hệ miễn dịch – Quá trình diễn tiến từ NK sang SNK

SNK xảy ra khi đáp ứng cơ thể với chất gây viêm sinh ra nhiều quámức các chất trung gian vượt quá phạm vi khu trú của vị trí viêm dẫn tới đápứng viêm hệ thống [30] Vẫn chưa giải thích được tại sao quá trình viêm lạikhông khu trú tại chỗ mà lại tiến triển thành SNK Đây có thể là do nhiều yếu

tố bao gồm tác dụng trực tiếp của xâm nhập vi khuẩn, độc tố, giải phóng ralượng quá lớn các chất gây viêm, hoạt hoá bổ thể [31] Sau đây là các yếu tốchính góp phần tiến triển thành SNK

- Vai trò của vi khuẩn:

Các thành phần của thành tế bào vi khuẩn như endotoxin, peptidoglycan,muramyl dipeptide và acid lipoteichoic, các sản phẩm vi khuẩn nhưenterotoxin B, pseudomonas endotoxin A, M protein của liên cầu tan máunhóm A tất cả có thể góp phần tham gia thúc đẩy nhiễm trùng tại chỗ thànhhội chứng đáp ứng viêm hệ thống và SNK Một số nghiên cứu quan sát thấycác endotoxin, lipopolysaccarid tìm thấy ở tế bào vi khuẩn gram âm có thểphát hiện và định lượng được ở trong máu Các bệnh nhân SNK và suy đatạng đều thấy tăng nồng độ các chất nội độc tố vi khuẩn trong máu [32] Khitruyền các nội độc tố này vào máu đều gây các triệu chứng của sốc nhiễm

khuẩn như hoạt hoá bổ thể, đông máu, và tiêu sợi huyết Hậu quả dẫn tới đôngmáu nội quản, sản sinh chất hoạt mạch như brandykinin.

- Vai trò của các yếu tố viêm

Sự phát triển của sốc nhiễm khuẩn có liên quan đến các mức độ tăngcytokine tiền viêm bao gồm IL-1β, IL-6, IL-8 và TNFα [33] Sự đáp ứngviêm cytokine đối với NKH ở trẻ sơ sinh rõ rệt hơn và nhanh hơn ở ngườilớn và làm tăng tỉ lệ tử vong sớm (<48 giờ), trong khi hệ miễn dịch chưatrưởng thành; ở cả trẻ đủ tháng và non tháng thì sau khi kích thíchlipopolysaccharide (LPS), lượng IL-10 giảm đáng kể và lượng yếu tố tăngtrưởng chuyển dạng beta thấp hơn so với người lớn [34] Ngoài ra, các thànhphần gắn ở bề mặt của bạch cầu ái toan sơ sinh, đại thực bào và bạch cầu đanhân giảm dẫn đến sự opsonin hóa giảm, giảm tăng sinh màng và giảm khảnăng xử lý kháng nguyên, dẫn đến đáp ứng viêm thường không mạnh vớimầm bệnh [35]

Tăng quá mức các chất gây viêm trong máu có thể thúc đẩy tổn thươngviêm tại chỗ thành đáp ứng viêm hệ thống TNF-α, IL-1 đạt đỉnh rất sớm sau

đó giảm dần tới mức không định lượng được Tăng nồng độ TNF-α chủ yếu

do gắn nội độc tố vào LPS protein sau đó vận chuyển tới CD14 trên đại thưcbào từ đó kích hoạt sản xuất TNF-α [31]

có thể phát hiện các mô hình phân tử liên quan đến bệnh nguyên (PAMPs),gây ra sự kích thích các chất trung gian gây viêm và chống viêm, đặc biệt làcytokines [36], [37] Các TLR, hiện diện trong các tế bào nội mạc, tế bào biểu

mô phế nang, và các tế bào cơ tim, có thể làm tăng TNFα và IL-1β, gây rốiloạn chức năng của cơ tim sớm trong nhiễm khuẩn huyết nặng do vi khuẩnGram âm (TLR4) và Gram dương (TLR2) Không giống như người lớn, cácdạng đa hình gene của TLRs và protein chỉ đường (MYD88) điều chỉnh phảnứng của cơ thể với nhiễm khuẩn và các kiểu sốc nhiễm khuẩn khác nhau, ítđược đặc trưng ở trẻ em [38], [39]

- Gene

Từng cá thể người cũng có liên quan tới biến chứng SNK, SNK là biếnthể gen hay gặp nhất được cho là tăng nguy cơ biến chứng nhiễm khuẩn vàsốc nhiễm trùng Chúng là những gene mã hoá các cytokine như TNF,lymphotoxin, đối kháng IL-1, IL-8, IL-10, interferon gamma [40]

1.3.2 Rối loạn huyết động trong SNK

SNK thường gây ra 4 rối loạn huyết động chính: thiếu hụt thể tích tuầnhoàn, giãn mạch hệ thống, rối loạn phân bố máu, rối loạn chức năng cơ tim [41].

Về mặt sinh lý bệnh, sốc bản chất là sự mất cân bằng giữa cung cấp vàtiêu thụ oxy, dẫn tới thiếu oxy tổ chức Biểu hiện cuối cùng là tụt huyết áp

và giảm tưới máu, suy chức năng tế bào [42] Trong SNK, thể tích dịch tronglòng mạch thường thiếu hụt Ngoài ra hiện tượng giãn mạch làm giảm thể tíchtuần hoàn hiệu dụng (stressed volume) và tăng thể tích tuần hoàn dự trữ(unstressed volume) từ đó gây ra thiếu dịch tương đối Khác với các loại sốckhác chủ yếu là do giảm thể tích tuần hoàn (sốc giảm thể tích) hay giảm cunglượng tim (sốc tim hoặc sốc tắc nghẽn), SNK là do rối loạn phân bố dòng máutới vi tuần hoàn [43] Thêm vào nữa, có thể có hiện tượng ức chế cơ tim.Thiếu thể tích tương đối, ức chế cơ tim, rối loạn phân bố máu dẫn tới giảmcung cấp oxy cho cơ thể (DO2) hậu quả là thiếu oxy mô Các nghiên cứu hiệnnay cho thấy yếu tố góp phần vào suy chức năng tế bào và suy đa tạng chính

là do tế bào giảm hoặc mất khả năng chiết tách và sử dụng oxy (tổn thương tếbào do thiếu oxy) [44]

Hoạt hoá kênh K - ATP gây tăng khử cực màng bào tương gây ức chếkhử cực và calci đi vào trong tế bào, ức chế co thắt mạch Cơ chế NO gây

kháng trị với các thuốc co mạch do hoạt hoá kênh kali gây tăng tái cực Cùngvới sự tiến triển của SNK, nồng độ vasopressin giảm đi và góp phần vào làmgiảm phản xạ co mạch.

 Rối loạn phân bố dòng máu

Mặc dù SNK thường gây giãn mạch là chính (giảm sức cản mạch hệthống), nhưng không phải tất cả các mạch máu đều giãn Một số tiểu độngmạch vẫn co thắt, và tình huống này gây ra hiện tượng rối loạn phân bố dòngmáu [47]

Co thắt mạch hay rối loạn phân bố dòng máu được cho là do nhiềuchất trung gian viêm khác nhau (ví dụ TNF-α) và endothelin (một yếu tố donội mô mạch máu giải phóng gây co thắt mạch) Tưới máu tổ chức cũng cóthể bị ảnh hưởng vì tắc mạch Các bạch cầu đa nhân có thể gắn bất bìnhthường vào nội mô vì nội độc tố và yếu tố trung gian gây viêm Nhữngbạch cầu này và hồng cầu nghẽn mạch máu bởi vì chúng bị mất khả năngbiến hình [48]

Trong SNK, nội mô bị kích thích bởi các yếu tố tiền viêm như TNF vàinterleukin 1 và nội độc tố, gây ra hoạt hoá chuỗi đông máu, tạo ra nút tắcmạch máu, và rối loạn phân bố máu Chính rối loạn phân bố này góp phầngây thiếu oxy tổ chức Hiện tượng thoái hoá (downregulation) của các yếu tốđông máu cũng có thể gây ra hiện tượng tăng đông Một yếu tố quan trọngtrong chuỗi đông máu này là protein C hoạt hoá Có trên 85% các bệnh nhânsốc nhiễm khuẩn có lượng protein C giảm và giảm protein C cũng kèm theotăng tiên lượng tử vong [48] Protein C hoạt hoá có tác dụng chống viêm,chống đông máu, tăng tiêu sợi huyết, ức chế giải phóng ra các yếu tố trunggian gây viêm như IL-1, IL-6 và yếu tố TNF-α nhờ tác động qua monocyte,hạn chế dính bạch cầu vào nội mô

 Ức chế cơ tim

Trước khi truyền dịch đầy đủ, bệnh nhân SNK thường có biểu hiện tăngđộng học (tăng cung lượng tim và giảm sức cản mạch hệ thống tuy huyết áptrung bình có thể bình thường hoặc giảm) So sánh khi hồi sức bệnh nhânchấn thương, bệnh nhân sốc nhiễm khuẩn cho dù có hiện tượng tăng động vẫn

có ức chế cơ tim biểu hiện bằng giảm phân số tống máu, giãn thất và đườngcong Frank Starling chuyển trục phải sau hồi sức dịch [49]

Ức chế cơ tim trong sốc nhiễm khuẩn gây giãn hai tâm thất, giảm phân

số tống máu, và thay đổi độ giãn nở cơ tim, giảm co bóp sau truyền dịch

và dùng catecholamine [50] Mặc dù có tổn thương tế bào cơ tim (nồng độtroponin tăng), nhưng hiện tượng ức chế cơ tim không phải do giảm tưới máumạch vành mà chủ yếu do các yếu tố ức chế cơ tim [51] Những yếu tố nàychủ yếu gồm TNF-α và IL-1β được giải phóng ra trong quá trình viêm gây ứcchế cơ tim qua cơ chế NO và AMP vòng cùng với thay đổi tín hiệu dẫn truyềntới thụ thể beta adrenergic [52] Những thay đổi tim mạch cấp tính này nhưgiãn thất, giảm phân số tống máu… có thể dai dẳng trên 4 ngày và trở về bìnhthường sau ngày thứ 7 tới thứ 10 [53]

1.4 Đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng trong SNK sơ sinh

1.4.1 Ghi nhận chẩn đoán sớm

SNK nên được nghi ngờ ở bất kì trẻ sơ sinh nào có nhịp tim nhanh, suy

hô hấp, ăn kém, khóc yếu, nhợt nhạt, thở nhanh, tiêu chảy hoặc giảm tướimáu đặc biệt khi có các yếu tố nguy cơ trước khi sinh như viêm màng ối –màng đệm hoặc chuyển dạ kéo dài [54]

1.4.2 Triệu chứng lâm sàng và cận lâm sàng trong sốc nhiễm khuẩn

1.4.2.1 Triệu chứng lâm sàng [55]

Dấu hiệu lâm sàng chủ yếu là suy tuần hoàn có thể cùng với tổn thương

đa cơ quan, rối loạn đông máu nghiêm trọng, toan chuyển hóa và rối loạn điệnđiện giải

Giai đoạn đầu khi còn bù trừ thì huyết áp vẫn bình thường và cunglượng tim vẫn được duy trì Các dấu hiệu lâm sàng là nhợt, tăng thời gian đổđầy mao mạch refill > 2 giây, nhịp tim nhanh, giảm lượng nước tiểu, kíchthích nhẹ và lú lẫn, dấu hiệu giảm tưới máu não

Khi mất bù, cung lượng tim giảm dẫn đến giảm oxy hóa và tăng chuyểnhóa yếm khí Khoảng cách thân nhiệt trung tâm và ngoại vi tăng dần, cácvùng da ngoại vi trở nên lạnh và nổi vân tím, mạch trở nên nhỏ và yếu, mức

độ thiểu niệu nặng hơn đến mức vô niệu Giảm tưới máu não dẫn đến khóchịu, buồn ngủ và “sụp đổ” ý thức Mặc dù co thắt mạch ngoại biên mạnhnhưng vẫn xảy ra hạ huyết áp

Hơn nữa, SNK ở trẻ sơ sinh có thể có nhiều biến chứng do sự chuyểnđổi từ tuần hoàn bào thai sang tuần hoàn độc lập Kèm theo SNK có thể lànhiễm toan và thiếu oxy dẫn đến tăng áp phổi và sự tồn tại dai dẳng của lỗBotallo, từ đó tồn tại tuần hoàn thai nhi khiến thất phải suy với shunt phải –trái ở ống động mạch gây tím, gan to và hở ba lá

1.4.2.2 Triệu chứng cận lâm sàng

Chẩn đoán SNK sơ sinh trên xét nghiệm dựa vào khí máu, sự thay đổicông thức máu, đường máu, điện giải, albumin, creatinine, urea, lactate, chỉ sốđông máu, áp lực thẩm thấu máu và niệu, nuôi cấy vi khuẩn

Đã có rất nhiều nghiên cứu về các dấu ấn sinh học trong SNK nhưng đaphần độ đặc hiệu không cao vì chúng còn xuất hiện trong các bệnh lí kháckhông phải SNK Phần lớn các tiêu chuẩn về xét nghiệm thường dùng để chẩnđoán SNK bao gồm những tiêu chuẩn ở phần Định nghĩa SNK sơ sinh, ngoài

ra còn IL-6/IL-8 > 70 pg/mL hoặc PCR chuỗi 16S rRNA dương tính [56]

Procalcitonine (PCT) có giá trị cao hơn C-reactive protein (CRP) trongviệc phân biệt NKH và SNK ở trẻ em [57], đánh giá chủ yếu tại thời gianđiểm nhập viện và 12 giờ sau đó [58]

Nồng độ lactate máu là một dấu ấn quan trọng để phân biệt NKH vàSNK Trước đây, nồng độ lactate được sử dụng để phân biệt giữa tình trạngtưới máu và phân phối oxy kém Hiện nay, người ta chỉ ra rằng lactate có thểtăng lên bởi các yếu tố như kích thích adrenergic và chấn thương phổi tuynhiên giảm lactate huyết thanh vẫn được ủng hộ như là một mục tiêu điều trị [59], [60]

Các test chẩn đoán hình ảnh được đề xuất như là Xquang, điện tâm đồ,siêu âm tim, não thận Kĩ thuật xâm lấn tối thiểu như kiểm soát tĩnh mạchtrung tâm và theo dõi động mạch và các công cụ không xâm lấn như siêu âmtim được coi là cần thiết ở trẻ sơ sinh khi bị SNK [55], [61], [62]

1.4.3 Các đánh giá suy chức năng các cơ quan

SNK dẫn đến suy chức năng đa cơ quan hay còn gọi là MODS (Multi –Organ Dysfunction Syndrome) kèm theo tiên lượng bệnh rất tồi tệ Cunglượng tim giảm và suy vi tuần hoàn đôi khi còn kết hợp với huyết khối vimạnh và đông máu nội mạch rải rác có thể dẫn đến giảm tưới máu thận [63] [64], gan [65], ruột [66] và hệ thần kinh trung ương [67]

Các nghiên cứu gần đây cho thấy cơ chế suy cơ quan trong NKH có thểliên quan đến việc giảm sử dụng oxy liên quan đến rối loạn chức năng ty thểhơn là việc cung cấp oxy kém cho các mô [40], [68]

Biến chứng phổi bao gồm hội chứng suy hô hấp tiến triển – ARDS(Acute respiratory distress syndrome) [69], thiếu hụt surfactant thứ phát [70],phù phổi, viêm phổi [71], tăng áp phổi cố định ở trẻ sơ sinh – PPHN(Persistent pulmonary hypertension in the newborn) [72], [69]

Bất thường về nội tiết có thể là suy thượng thận cấp với triệu chứng hạhuyết áp kháng trị [73] và biến đổi chức năng tuyến giáp [74]

Sự mất bạch cầu do chết theo chương trình tại tuyến ức và lách có thểlàm tổn thương hệ miễn dịch theo sau pha cấp của NKH [75], [76]

Những phát hiện trong NKN có thể bao gồm giảm tiểu cầu [77], giảmbạch cầu đa nhân trung tính [78] và bất thường đông máu chủ yếu là đôngmáu nội mạch [79].

Cuối cùng, SNK có thể dẫn đến hậu quả xấu trên chuyển hóa và dinhdưỡng Tăng tiêu thụ năng lượng và oxy [80] và giảm chức năng oxy hóa của

ti thể do thiếu oxy và xuất hiện các gốc tự do có thể dẫn đến suy năng lượng [81], [82]

1.5 Điều trị SNK ở trẻ sơ sinh

1.5.1 Kháng sinh

Kháng sinh đường truyền tĩnh mạch nên được sử dụng sớm trong vòng

1 giờ sau khi xác định tình trạng NKN/SNK và cấy máu Sử dụng càng muộnthì tỉ lệ tử vong càng tăng lên [83], [84], [85]

Phần lớn những trường hợp NKSS sớm đều do liên cầu nhóm B, vikhuẩn Gram âm rất hiếm Sự lựa chọn kháng sinh phổ biến nhất tại 125 bệnhviện ở Vương quốc Anh là kết hợp benzylpenicillin và gentamicin tiêm tĩnhmạch [86]

Đa số các trường hợp NKSS muộn là do các chủng Tụ cầu và Liên cầunhóm B, nhưng khoảng 1/3 là do các vi khuẩn Gram âm (Klebsiella spp,Escherichia coli, vv) gây ra [87] Trong một nghiên cứu tiến cứu ở 113 trẻ sơsinh bị NKSS muộn, Lutsar và cộng sự [88] tìm thấy hơn 18 phác đồ khángsinh theo kinh nghiệm khác nhau, bao gồm ampicillin, cephalosporin thế hệ

ba, hoặc meropenem, cộng với một aminoglycoside hoặc vancomycin

1.5.2 Nhận biết sớm và xử trí ban đầu

Giai đoạn sớm SNK được xác nhận khi có: nhịp tim nhanh, mạch nảy vàtri giác thay đổi Ở giai đoạn muộn có thể gặp: thời gian làm đầy mao mạchkéo dài và dấu hiệu muộn hơn là hạ huyết áp Các dấu hiệu của giảm tưới máu

mô và các tạng ở thời điểm hạ huyết áp là thiểu niệu và tăng lactate máu

 Mục tiêu điều trị [7]

- Duy trì đường thở, oxy hóa và thông khí

- Khôi phục và duy trì tuần hoàn, được định nghĩa là sự tưới máu vàhuyết áp bình thường

- Duy trì tuần hoàn sơ sinh

- Duy trì ngưỡng nhịp tim

Trẻ sơ sinh suy dinh dưỡng nặng có thể có sự suy giảm nhanh chứcnăng tâm thu và tâm trương của tâm thất, cần phải đánh giá chặt chẽ trong quátrình hồi sức

 Hỗ trợ tuần hoàn [7]

- Đường truyền: Ưu tiên đặt catheter động và tĩnh mạch rốn

- Bù dịch: Sử dụng liều bolus 10 mL/kg, theo dõi dấu hiệu gan to và tăngthông khí Trong giờ đầu tiên có thể lên đến 60 mL/kg Truyền dịch với mụcđích đạt được con số huyết áp và tưới máu bình thường Dextrose 10% có

chứa dung dịch đẳng trương cung cấp đường theo tuổi với mục đích chống hạđường huyết.

 Hỗ trợ huyết động [7]

Bệnh nhân bị shock nặng đòi hỏi sự hỗ trợ tim mạch trong suốt quátrình bù dịch Mặc dù Dopamine có thể xem là lựa chọn đầu tay nhưng nócũng ảnh hưởng đến sự cản của mạch phổi Sự kết hợp Dopamine liều thấp (<

8 µg/kg/phút) và Dobutamine (có thể lên đến 10 µg/kg/phút) được khuyếncáo nhiều hơn Nếu bệnh nhân không đáp ứng với các thuốc vận mạch trên,Adrenaline (0,05 – 0,3 µg/kg/phút) có thể tiêm tĩnh mạch để khôi phục huyết

áp và sự tưới máu

 Liệu pháp chống tăng áp phổi cố định [7]

Tăng oxy máu với FiO2 100% và làm kiềm hóa chuyển hóa (lên đến pH7,50) với NaHCO3 hoặc tromethamine khi NO hít có sẵn Tăng thông khí nhẹ

để tạo ra kiềm hô hấp cũng có thể được thực hiện cho đến khi bão hòa oxy100% và sự khác biệt dưới 5% về độ bão hòa trên và dưới ống động mạch

NO hít phải được dùng như lựa chọn đầu tay Các liệu pháp dự phòng baogồm milrinone và iloprost hít

 Glucose, Calcium, Thyroid và Hydrocortisone thay thế

Hình 1.1: Sơ đồ hướng dẫn cấp cứu bệnh nhân trẻ em sốc nhiễm khuẩn nhập

Hình 1.3 Lưu đồ của ACCM cho các thời điểm can thiệp trong tiếp cận

và xử trí hỗ trợ huyết động trong SNK sơ sinh

cải thiện tưới máu hoặc gan to ra Điều chỉnh hạ đường máu, hạ canxi máu, cho kháng sinh Dùng PGE 1 cho đến

khi loại trừ TBS phụ thuộc ống

CI > 3,3 L/phút/m 2

da

(3)

HA thấp Sốc nóng

(2) Sốc lạnh Chức năng thất trái kém

PPHN ScvO 2 < 70%

SCV flow < 40 mL/kg/phút Hoặc CI < 3,3 L/phút/m 2 da

? Vaso/Teli pressin

? Angiotensin Giữ ScvO 2 > 70%

SCV flow > 40 mL/kg/phút Hoặc CI > 3,3 L/phút/m 2

Sốc tái diễn ?

Xem xét tràn dịch màng phổi, màng tim Cho hydrocortisone nếu có suy thượng thận hoàn toàn và T 3 nếu có suy giáp Bắt đầu cho Pentoxyflyllin nếu trẻ sơ sinh cân nặng cực thấp Cân nhắc đóng Ống động mạch nếu có rối loạn huyết động nặng

ECMO

Thay thế hormone tuyến giáp và/hoặc hydrocortisone cũng có thể hỗtrợ cho bệnh nhân bị suy giáp và/hoặc thượng thận và sốc khángcatecholamine [92], [93] Nhiều nghiên cứu cho thấy có sự thay đổi trong trụcthượng thận tuyến yên, sự thay đổi receptor glucocorticoid, và sự thay đổichuyển hóa cortisol trong giai đoạn nhiễm trùng [94] Có thể có lý do để sửdụng corticosteroids trong SNK là hiệu quả dược lí có lợi cho hệ thống timmạch và các đặc tính chống viêm [95]

1.5.3 Sử dụng thuốc vận mạch và tăng cường co bóp cơ tim

Thuốc vận mạch được chỉ định trong SNK ở tất cả các đối tượng bệnhnhân nói chung và trẻ sơ sinh nói riêng khi đã bù đủ dịch theo phác đồ nhưngvẫn hạ huyết áp hoặc huyết áp chưa đạt đích điều trị Cùng với kháng sinh và

bù dịch, thuốc vận mạch là một mắt xích quan trọng giúp bệnh nhân “thoátsốc” trong SNK [20], [96]

- Receptor của các catecholamine liên quan đến cơ chế điều chỉnh huyết động+ Receptor α (gồm 2 loại là α1 và α2) có một vài chức năng chung và cónhững chức năng riêng Một số chức năng chung là: giãn tĩnh mạch [97] vàgiảm khả năng co bóp của cơ trơn đường tiêu hóa [98] Receptor α1 liên quanđến sự co cơ trơn Nó gây co mạch ở nhiều nơi, bao gồm cả da, hệ tiêu hóa,thận (động mạch thận) [99] và não [100]

+ Receptor β1: Tăng cung lượng tim thông qua tăng tần số tim, tăngcường co bóp cơ tim, tăng tính tự động của nút nhĩ – thất [101]

+ Receptor β2: Tăng cung lượng tim (thứ yếu sau Receptor β1) thông quatăng tần số tim do tăng tính tự động của nút xoang, tăng co bóp cơ tim [101]

+ Receptor của Dopamine (DA): Tăng cung lượng tim thông qua tăng

có bóp cơ tim mà không làm tăng tần số tim [102]

- Dược lí học một số thuốc vận mạch và tăng cường co bóp cơ tim dungtrong SNK trẻ sơ sinh

Dược học các catecholamine được phân loại: thuốc tăng cường co bóp

cơ tim (Inotrope), thuốc co mạch (vasoconstrictor) và giãn mạch(vasodilator) Thuốc tăng cường co bóp cơ tim làm tăng cung lượng tim(Cardiac Output – CO) nhờ tăng co bóp cơ tim và/hoặc tăng nhịp tim Thuốc

co mạch làm tăng sức cản mạch hệ thống (Systemic Vascular Resistence –SVR) nhờ tăng trương lực của tuần hoàn động mạch Thuốc giãn mạch làmgiảm SVR gây giảm hậu gánh và tăng CO mà không ảnh hưởng đến chứcnăng co bóp

Một thuốc có thể kết hợp cả hai tác động, tăng co bóp và ảnh hưởngSVR, hoặc có thể tuỳ theo liều thuốc mà có các ảnh hưởng khác nhau lên cobóp hoặc SVR [103]

- Hướng dẫn lựa chọn thuốc vận mạch và tăng cường co bóp trong SNKtrẻ sơ sinh [7]

+ Thuốc tăng cường co bóp cơ tim

Dopamine (5 – 9 µg/kg/min), dobutamine, or epinephrine (0,05 – 0,3µg/kg/min) có thể được sử dụng như lựa chọn đầu tay Dobutamine có thểđược sử dụng khi CO thấp và SVR đủ hoặc tăng Dobutamine hay Dopamineliều trung bình có thể được sử dụng đầu tay nếu có bằng chứng (ví dụ đánhgiá sự co bóp cơ tim siêu âm) khi một trong những mục tiêu đầu tiên là tăng

lực co cơ tim ở những bệnh nhân có huyết áp bình thường Tuy nhiên trẻ dưới

12 tháng tuỏi có thể đáp ứng ít hơn

Shock giảm CO không đáp ứng với Dobutamine hay Dopamine có thểcải thiện với Epinephrine Epinephrine thường được sử dụng ở trẻ em hơn làngười lớn Liều thấp Epinephrine được khuyến cáo như là lựa chọn đầu taytrong shock lạnh Rõ ràng rằng Epinephrine có tác dụng tăng cường co bóp cơtim và thay đổi nhịp tim nhưng còn có tác dụng lên sức cản mạch máu ngoại vi

và đáp ứng stress nội tiết nên có thể gây ra một số vấn đề Ở liều thấp (≤ 0.3µg/kg/min) Epinephrine có tác dụng trên β2 – adrenergic mạnh hơn ở mạchngoại vi so với tác dụng α – adrenergic nên SVR giảm nhất là ở mạch cơxương và da Epinephrine kích thích tân tạo đường, phân giải glycogen và ứcchế hoạt động của insulin dẫn đến tăng đường huyết Ngoài ra do kích thích tântạo đường Epinephrine làm tăng chuyển hóa lactate vào gan (chu trình Cori)

Do đó bệnh nhân truyền Epinephrine có lactate huyết thanh tăng độc lập với sựthay đổi tưới máu mô làm cho khó đánh giá chỉ số này ở trẻ SNK

Lí tưởng nhất là Epinephrine nên được chỉ định truyền qua đườngtruyền trung tâm nhưng trong cấp cứu có thể truyền tĩnh mạch ngoại vi hoặcđường truyền trong xương trong khi cố gắng hoặc chờ lấy đường truyền trungtâm Hướng dẫn của AHA/PALS (American Heart Association/PediatricAdvanced Life Support) khuyến cáo sử dụng Epinephrine lần đầu tiên quađường tĩnh hoặc trong xương trong hồi sức tim phổi hoặc sau shock tim vàđường dưới da hoặc tiêm bắp trong shock phản vệ

+ Thuốc giãn mạch

Khi bệnh nhân có HA bình thường với CO thấp và SVR cao, lựa chọnđiều trị đầu tiên với trường hợp không đáp ứng với bù dịch bao gồm sử dụngmột thuốc tăng cường co bóp cơ tim như Epinephrine hay Dobutamine chúng

có xu hướng làm giảm SVR Ngoài ra có thể cho thêm thuốc giãn mạch tác

dụng ngắn như nitroprusside hoặc nitroglycerin để phục hồi vi tuần hoàn.Giãn mạch NO có thể được điều chỉnh theo hiệu quả mong muốn nhưngnitroprusside phải cân nhắc liều nếu có giảm chức năng thận thứ phát do tíchlũy thiocyanate sodium từ trước Sử dụng Nitroglycerin có thể cũng phải cânnhắc liều theo thời gian do giảm sự thiols hóa ở mô, quan trọng cho tác dụnggiãn mạch của nó Các thuốc giãn mạch khác được sử dụng bao gồmprostacyclin, pentoxyfilline, dopexamine, and fenoldapam

Một phương pháp khác để cải thiện co cơ tim và làm giảm SVR là dựatrên việc sử dụng chất ức chế phosphodiesterase type III (PDEIs) Lớp thuốcnày bao gồm milrinone và inamrinone có tác dụng hiệp đồng với thuốc đốikháng β-adrenergic vì nhóm thuốc kích thích β-adrenergic sản xuất cAMP nộibào còn PDEIs làm tăng cAMP nội bào bằng cách ngăn cản sự thủy phân củachúng Vì PDEIs không phụ thuộc vào cơ chế receptor nên chúng giữ đượctác dụng dù các thụ thể β-adrenergic bị điều hòa ngược hoặc giảm đáp ứng.Lưu ý rằng bệnh nhân cần phải có chứng năng thận bình thường (để thảimilrinone) và chức năng gan bình thường (để thải inamrinone) Milrinone vàinamrinone hiếm khi sử dụng ở người lớn có shock nhiễm khuẩn vì CO thấpkhông đáp ứng catecholamine và SVR cao thường không phổ biến trong khitrạng thái huyết động này lại hay xuất hiện ở trẻ em Bolus dịch thường đượcchỉ định nếu dùng inamrinone hoặc milrinone liều tối đa Bởi vì chúng có thờigian bán thải dài (1 - 10 giờ tùy theo chức năng gan) nếu có thể cần tới 3 – 30giờ để đạt được 90% trạng thái cân bằng động Mặc dù được khuyến cáonhưng một số chuyên gia không sử dụng bolus inamrinone hoặc milrinone màtruyền liên tục Một số khác chia liều bolus thành 5 liều bằng nhau mỗi liều

10 phút nếu HA giữ trong giới hạn chấp nhận được Nếu HA giảm nó thườngđược biểu hiện bởi sự giãn mạch và có thể hồi phục bằng cách chỉnh liềubolus dịch tinh thể đẳng trương hoặc dịch keo Vì thời gian bán thải dài nên

nhóm thuốc này nên được dừng lại khi có dấu hiệu loạn nhịp tim hay hạ HAliều đầu tiên Ngộ độc liên quan đến hạ HA có thể xử trí với Norepinephrine.Norepinephrine trung hòa tác dụng làm tăng cAMP ở mô nhờ kích thíchreceptor α gây co mạch Norepinephrine có tác dụng yếu lên receptor β2 ởmạch máu.

+ Thuốc co mạch

Thuốc co mạch cũng có thể có lợi trong điều trị SNK ở trẻ em Thuốc

co mạch có thể được chuẩn độ đến các điểm cuối của áp lực tưới máu (MAP –CVP) hoặc SVR cho lượng nước tiểu tối ưu và độ thanh thải creatinine,nhưng nên tránh làm giãn mạch máu vi tuần hoàn quá nhiều Hiệu quả comạch có thể đạt được với các thuốc cường giao cảm Vẫn chưa có bằng chứng

rõ ràng ủng hộ việc sử dụng một thuốc co mạch cụ thể nào so với các loạikhác (Dopamine > 15 µg/kg/min, Epinephrine > 0,3 µg/kg/min hayNorepinephrine) Khi chỉ định liều Epinephrine > 0,3 µg/kg/min hoặcDopamine > 10 µg/kg/min sẽ có tác dụng co mạch bên cạnh tác dụng trợ tim.Tuy nhiên nếu bệnh nhân đang shock và biểu hiện shock nóng (refill nhanh,chi ấm, hạ HA tâm trương, mạch nảy) việc sử dụng thêm Norepinephrineđược gợi ý Sử dụng liều thấp Norepinephrine đầu tay được khuyến cáo choshock hạ HA không đáp ứng bù dịch Nếu tình trạng bệnh nhân đặc trưng bởiSVR giảm chỉ dùng đơn thuần Norepinephrine được khuyến cáo Kết hợpNorepinephrine với Dobutamine do Dobutamine là 1 trợ tim có tác dụng giãnmạch giúp trung hòa tác dụng co mạch quá mức của Norepinephrine Liều caocủa Norepinephrine thường dùng để điều trị hạ HA và giảm tưới máu màkhông gây tác dụng phụ nghiêm trọng

Truyền Norepinephrine được dùng như thuốc co mạch đầu tiên ở BNshock nóng, giãn mạch và SVR thấp Một nghiên cứu sử dụng thiết bị theodõi CO bằng siêu âm không xâm lấn để đo lường huyết động cho thấy bệnh