NGHIÊN cứu đặc điểm lâm SÀNG cận lâm SÀNG và một số CYTOKINE ở BỆNH NHÂN VIÊM LOÉT đại TRỰC TRÀNG CHẢY máu

Một số công trình nghiên cứu trên thế giới cho thấy ở bệnh nhân VLĐTTCM cótăng nồng độ một số cytokine tiền viêm trong huyết thanh, tăng phản ứng của các tếbào bạch cầu, tế bào nội mô

ĐẠI HỌC THÁI NGUYÊN

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y - DƯỢC THÁI NGUYÊN

ĐẠI HỌC THÁI NGUYÊN

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y - DƯỢC THÁI NGUYÊN

NGÔ THÚY HÀ

NGHIÊN CỨU ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG CẬN LÂM SÀNG

VÀ MỘT SỐ CYTOKINE Ở BỆNH NHÂN VIÊM LOÉT

ĐẠI TRỰC TRÀNG CHẢY MÁU

Chuyên ngành: Nội tiêu hóa

Mã số: 62720143SEMINAR TỔNG THỂ

HƯỚNG DẪN KHOA HỌC: PGS.TS NGUYỄN THỊ VÂN HỒNG

PGS TS NGUYỄN TRỌNG HIẾU

THÁI NGUYÊN - 2017

CRP C-reactive protein - protein phản ứng C

TNF-α Tumor necrosis factor alpha - yếu tố hoại tử u alpha

VLĐTTCM Viêm loét đại trực tràng chảy máu

ĐẶT VẤN ĐỀ 1

Chương 1 TỔNG QUAN 3

1.1 Đặc điểm dịch tễ bệnh viêm loét đại trực tràng chảy máu 3

1.1.1 Trên thế giới 3

1.1.2 Tại Việt Nam 5

1.2 Đặc điểm lâm sàng bệnh viêm loét đại trực tràng chảy máu 6

1.3 Đặc điểm cận lâm sàng bệnh viêm loét đại trực tràng chảy máu 10

1.4 Nồng độ một số cytokine ở bệnh viêm loét đại trực tràng chảy máu 18

1.5 Phân độ bệnh viêm loét đại trực tràng chảy máu 22

1.6 Tiến triển và biến chứng 28

1.6.1 Tiến triển 28

1.6.2 Biến chứng 28

1.7 Các nghiên cứu cytokine ở bệnh viêm loét đại trực tràng chảy máu 29

1.7.1 Trên thế gới 29

1.7.2 Tại Việt Nam 31

Chương 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 32

2.1 Đối tượng nghiên cứu 32

2.1.1 Tiêu chuẩn chọn bệnh nhân 32

2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ 33

2.2 Nội dung nghiên cứu 33

2.2.1 Nghiên cứu lâm sàng 34

2.2.2 Nghiên cứu cận lâm sàng 34

2.2.3 Nghiên cứu miễn dịch 34

2.3 Phương pháp nghiên cứu 34

2.3.1 Thiết kế nghiên cứu 34

2.3.2 Chỉ tiêu nghiên cứu 35

2.4 Các chỉ tiêu nghiên cứu 42

2.5 Vật liệu nghiên cứu 43

2.7 Đạo đức nghiên cứu 43

Chương 3 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 46

3.1 Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng ở bệnh nhân viêm loét đại trực tràng chảy máu 46

3.3 Mối liên quan giữa nồng đọ một số cytokine trong huyết thanh với một số đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng 54

Chương IV BÀN LUẬN 63

4.1 Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng ở bệnh nhân viêm loét đại trực tràng chảy máu 63

4.1.1 Đặc điểm chung 63

4.1.2 Đặc điểm cận lâm sàng 63

KẾT LUẬN 86

TÀI LIỆU THAM KHẢO 89

Bảng 1.1 Các nghiên cứu từ Châu Âu về tỷ lệ mắc bệnh VLĐTTCM 3

Bảng 1.2: Tỷ lệ mắc bệnh VLĐTTCM ở các quốc gia Châu Á 4

Bảng 1.3 Tỷ lệ giới tính và độ tuổi mắc bệnh VLĐTTCM ở một số nghiên cứu 5

Bảng 1.4 Biểu hiện triệu chứng lâm sàng qua nghiên cứu của một số tác giả 7

Bảng 1.5 Biểu hiện mức độ bệnh qua một số nghiên cứu

Bảng 1.6 Tổng protein huyết thanh khi điện di ở nhóm bệnh và nhóm chứng 14

Bảng 1.7 Tỷ lệ mắc bệnh trung bình theo tuổi và giới qua một số nghiên cứu

Bảng 1.8 Biểu hiện triệu chứng lâm sàng qua một số nghiên cứu

Bảng 1.9 Phạm vi tổn thương và mức độ bệnh qua một số nghiên cứu Bảng 1.10 Kết quả một số xét nghiệm qua một số nghiên cứu Bảng 1.11.Tỷ lệ hình ảnh tổn thương trên nội soi qua một số nghiên cứu

Bảng 1.12 Bảng phân loại giai đoạn theo Baron 24

Bảng 1.13 Phân loại mức độ bệnh theo Troulove và Witts 25

Bảng 1.14 Phân loại mức độ theo Robert C Langan 26

Bảng 1.15 Phân loại mức độ theo Surtheland 26

Bảng 1.16 Phân loại mức độ theo Bret A Lashner 27

Bảng 1.17 Phân loại thể bệnh và đánh giá mức độ theo Montreal

Bảng 1.18 Phân loại mức độ hoạt động của viêm trên mô bệnh họcError! Bookmark not defined. Bảng 2.2 Phân loại giai đoạn hoạt động bệnh trên nội soi của Baron 42

Bảng 2.3 Tiêu chuẩn đánh giá phân loại của Surtheland 42

Bảng 2.4 Tiêu chuẩn phân loại mức độ bệnh của Troulove và Witts 43

Bảng 2.5 Tiêu chuẩn chẩn đoán bệnh theo Nottingham năm 2000 43

Bảng 2.6 Tiêu chuẩn đánh giá phân loại hoạt động của viêm theo Aduck

Bảng 3.1 Phân bố nghiên cứu theo tuổi và giới 46

Bảng 3.2 Tiền sử gia đình

Bảng 3.3 Thời gian mắc bệnh 46

Bảng 3.4 Các biểu hiện triệu chứng lâm sàng 47

Bảng 3.5 Vị trí đau bụng

Bảng 3.6 Số lần đại tiện trong ngày 47

Bảng 3.7 Tính chất phân

Bảng 3.9 Đặc điểm hồng cầu, Hb và HCT 48

Bảng 3.10 Đặc điểm bạch cầu, CRP, máu lắng và LDH 49

Bảng 3.11 Đặc điểm kali và albumin huyết thanh 49

Bảng 3.12 Đặc điểm điện di protein huyết thanh 53

Bảng 3.13 Đặc điểm các globulin miễn dịch 53

Bảng 3.14 Nồng độ một số cytokine trong huyết thanh của 2 nhóm nghiên cứu (nhóm bệnh và nhóm chứng) 50

Bảng 3.15 Vị trí tổn thương đại trực tràng trên nội soi

Bảng 3.16 Hình ảnh tổn thương trên nội soi 50

Bảng 3.17 Phân loại giai đoạn hoạt động bệnh trên hình ảnh nội soi theo Baron 51

Bảng 3.18 Hình ảnh mô bệnh học 51

Bảng 3.19 Mức độ mất máu (Dựa vào huyết sắt tố - Hb) 50

Bảng 3.20 Mức độ bệnh theo phân loại theo Surtheland 51

Bảng 3.21 Mức độ hoạt động của viêm trên mô bệnh học theo Avuduk C 52

Bảng 3.22 Nồng độ một số cytokine với thời gian mắc bệnh

Bảng 3.23 Nồng độ một số cytokine với triệu chứng lâm sàng 54

Bảng 3.24 Nồng độ một số cytokine với số lần đại tiện trong ngày Bảng 3.25 Nồng độ một số cytokine với đặc điểm hồng cầu, Hb và HCT 55

Bảng 3.26 Nồng độ một số cytokine với đặc điểm bạch cầu, CRP, máu lắng 59

Bảng 3.27 Nồng độ một số cytokine với kali máu, albumin

Bảng 3.28 Nồng độ một số cytokine với các phần protein khi điện di 60

Bảng 3.29 Nồng độ một số cytokine với các globulin miễn dịch 60

Bảng 3.30 Nồng độ một số cytokine với giai đoạn tổn thương trên nội soi theo Baron 55

Bảng 3.31 Nồng độ cytokine với phân loại mức độ theo Avuduk C 55

Bảng 3.32 Nồng độ một số cytokine với hình ảnh nội soi 56

Bảng 3.33 Nồng độ một số cytokine theo mức độ mất máu 57

Bảng 3.34 Nồng độ một số cytokine với mức độ bệnh theo Sutherland 57

Bảng 3.35 Nồng độ một số cytokine với đặc điểm hồng cầu 62

Bảng 3.36 Nồng độ một số cytokine với đặc điểm huyết sắc tố 62

Bảng 3.37 Mối tương quan giữa nồng độ một số cytokine với một số yếu tố 62

ĐẶT VẤN ĐỀ

Viêm loét đại trực tràng chảy máu (VLĐTTCM) là bệnh viêm mạn tính, có tínhchất tự miễn, gây loét và chảy máu đại trực tràng, gây tổn thương lan tỏa lớp niêm mạc

và dưới niêm mạc, vị trí tổn thương chủ yếu ở trực tràng và giảm dần cho đến đại tràngphải Bệnh xảy ra ở mọi lứa tuổi nhưng lứa tuổi thường gặp là 15 - 30 hoặc ít gặp hơnở tuổi từ 50 - 70 Nguyên nhân, cơ chế bệnh sinh hiện nay chưa rõ và chưa có thuốcđiều trị đặc hiệu chữa khỏi căn bệnh này Diễn biến bệnh phức tạp, hay tái phát, khóđiều trị và để lại nhiều biến chứng có thể dẫn đến tử vong ,

Trước đây, bệnh VLĐTTCM được coi hiếm gặp, gần đây được chẩn đoán ngàycàng nhiều với bệnh cảnh lâm sàng đa dạng, phong phú từ mức độ nhẹ đến nặng, tiếntriển tái phát thành từng đợt để lại nhiều biến chứng trầm trọng như chảy máu, phìnhđại tràng nhiễm độc, viêm phúc mạc, suy kiệt, hẹp đại tràng, thủng, K hóa…,

Một số công trình nghiên cứu trên thế giới cho thấy ở bệnh nhân VLĐTTCM cótăng nồng độ một số cytokine tiền viêm trong huyết thanh, tăng phản ứng của các tếbào bạch cầu, tế bào nội mô mạch máu và một số cytokine như TNF-α, IL-6 và IL-8 cóliên quan tới mức độ bệnh Đây chính là nguyên nhân dẫn đến hoại tử và nhiễm trùngtrong bệnh VLĐTTCM thể nặng , Trên cơ sở những hiểu biết đó, người ta đưa ra cáchướng điều trị thông qua các thử nghiệm lâm sàng sử dụng các thuốc sinh học dựa trên

cơ chế tác động của các cytokine tiền viêm và ức chế bạch cầu hạt bài tiết một số yếu

tố gây viêm và gây phá hủy tổ chức, ức chế bạch cầu bám dính, ức chế các phân tửtham gia vào các phản ứng miễn dịch bước đầu thấy có khả quan , ,

Cytokine là chất trung gian, hòa tan được sản xuất từ một loại tế bào riêng biệt,một số ít cytokine có mặt trong máu với nồng độ thấp và chỉ tồn tại trong thời gianngắn, có thể phát hiện được và tác dụng với tế bào đích do tế bào bị kích thích bài tiết.Chúng có khả năng kiểm soát quan hệ tế bào trong phản ứng miễn dịch, tạo máu vànhiều hệ sinh học khác trong cơ thể Tuy nhiên, các phân tử này cũng đóng vai trò kháquan trọng trong các bệnh lý như: bệnh tự miễn, nhiễm trùng huyết, ung thư, các bệnhlý viêm mạn tính (VLĐTTCM, Crohn, viêm khớp dạng thấp, bệnh vảy nến ), viêmgan virus, nhiễm HIV Các cytokine cũng có thể là các tác nhân trị liệu (yếu tố tạokhóm tế bào hạt được sử dụng trong huyết học) hay là các đích điều trị (TNF trongbệnh Crohn, viêm khớp dạng thấp )

Cytokine bao gồm các Interleukine, có vai trò khác nhau tùy thuộc từng loạiinterleukine Các cytokine tác dụng lên các tế bào xơ, tế bào nội mô… gây tổn thương

tế bào, giải phóng nhiều chất có hoạt tính sinh lý gây giãn mạch, tăng tính thấm thànhmạch, tập trung bạch cầu tại ổ viêm, … TNF-α và IL-1 tăng biểu lộ các phân tử kếtdính trên các tế bào nội mô mạch máu, kích thích tế bào nội mô và đại thực bào sảnxuất IL-8 (là cytokine có vai trò huy động mạnh các bạch cầu đa nhân trung tính về ổviêm, tăng bám dính vào tế bào nội mô) IL-1, IL-6 và TNF-α tác động lên vùng dướiđồi gây tăng thân nhiệt, tăng sản xuất CRP tại gan

Tại Việt Nam, trước đây chưa có báo cáo công bố về nồng độ cytokine ở bệnhVLĐTTCM Trong thời gian gần đây mới có một nghiên cứu bước đầu khảo sát nồng

độ TNF-α Kết quả cho thấy có tăng nồng độ TNF-α nhưng không liên quan với mức

độ nặng của bệnh, nên việc nghiên cứu thêm nhiều các cytokine khác ở bệnh nhânVLĐTTCM nếu có thể, sẽ rất hữu ích khi áp dụng trong thực hành lâm sàng hàng ngàytại các Bệnh viện để tiên lượng cũng như áp dụng các phương pháp điều trị thích hợpdựa trên cơ chế tác động của cytokine với mục đích giảm các biến chứng và tỷ lệ tửvong do bệnh gây ra Vì vậy trong công trình nghiên cứu này chúng tôi tiến hành đề

tài: “Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và một số cytokine ở bệnh nhân viêm loét đại trực tràng chảy máu” với hai mục tiêu sau:

1 Nhận xét đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và nồng độ một số cytokine ở bệnh nhân viêm loét đại trực tràng chảy máu.

2 Xác định mối liên quan giữa nồng độ một số cytokine trong huyết thanh với mức độ nặng của bệnh nhân viêm loét đại trực tràng chảy máu.

Chương 1 TỔNG QUAN

1.1 Đặc điểm dịch tễ học bệnh viêm loét đại trực tràng chảy máu

1.1.1 Trên Thế giới

Hiện nay, tỷ lệ mắc bệnh VLĐTTCM tăng theo thời gian, khác nhau tuỳ từng vùng địa lý và thay đổi theo chủng tộc người Bệnh phổ biến ở các nước châu Âu và châu Mỹ Tỷ lệ ở người da trắng mắc bệnh cao hơn người da mầu và người Do Thái mắc bệnh gấp 3 đến 6 lần so với các chủng tộc khác Ngoài độ chênh lệch về tần xuất mắc bệnh ở châu Âu và châu Á người ta còn thấy ở châu

Âu tỷ lệ bệnh có ảnh hưởng bởi khu vực địa lý như tỷ lệ mắc ở miền Bắc cao hơn so với miền Nam qua một nghiên cứu của Sonnenberg và CS cho thấy tần

số mắc bệnh IBD ở miền Bắc nước Mỹ cao hơn so với miền Nam

Tại châu Âu, tỷ lệ mắc bệnh VLĐTTCM được Evans lần đầu tiên nghiên cứu tại Anh (1965) với tỷ lệ mắc bệnh là 6,5/100.000 dân - trích dẫn , sau đó hàng năm đều có số liệu cụ thể báo cáo của các nước về tỷ lệ mắc bệnh này được trình bày ở một số năm gần đây như sau:

Bảng 1.1 Tỷ lệ mắc bệnh của các nghiên cứu ở châu Âu

Tác giả Năm công bố Khu vực Năm nghiên

Năm 2000, Sonia Friedman và CS thống kê ở Mỹ thấy có khoảng 250.000-500.000 mắc bệnh với tỷ lệ là 2-7/100.000 dân mỗi năm-trích dẫn

Năm 2004, nghiên cứu tại Puerto Rico cho thấy tỷ lệ hiện mắc của VLĐTTCM là 12,53/100.000 người Vùng đông nam Brazil tỷ lệ bệnh tăng lên trong những năm gần đây và trong giai đoạn 2001-2005 tỷ lệ hiện mắc là 14,81/100.000 người

Đến năm 2013, trên toàn thế giới tỷ lệ mắc bệnh VLĐTTCM vẫn xảy ra chủ yếu xảy ra ở bắc Mỹ, châu Âu và châu Úc với tỷ lệ cao hơn so với các khu vực khác Tỷ lệ hiện mắc hàng năm dao động từ 1-10/100.000 dân, tùy thuộc vào khu vực nghiên cứu Tỷ lệ hiện mắc khoảng 10-70/100.000 người, nhưng một số nghiên cứu ở bắc Mỹ đã xác định tỷ lệ hiện mắc cao đến 200/100.000 người

Tại châu Á, tỷ lệ mắc bệnh VLĐTTCM là thấp hơn so với châu Âu và tỷ lệ bệnh đang tăng lên rất nhanh tại Nhật Bản, Bắc Triều Tiên, Singapore, Hong Kong, bắc Ấn độ những vùng mà trước đây cho rằng có tỷ lệ bệnh thấp Tại Hong Kong, tỷ lệ tăng gấp 6 lần trong hai thập kỷ qua Điều này, cho thấy tỷ lệ mắc bệnh tăng dần và khác nhau theo mỗi quốc gia, phụ thuộc vào chủng tộc người và được minh hoạ trong bảng dưới đây:

Bảng 1.2: Tỷ lệ mắc bệnh ở các quốc gia châu Á .

Khu vực Năm Tỷ lệ mắc VLĐTTCM

Nhật Bản

1975 1985 1991 2001

5,5/100.000 7,85/100.000 18,2/100.000 57,1/100.000

2001

7,57/100.000

14,5/100.000

Năm 2005, số bệnh nhân nhập viện tại Ấn Độ có tỷ lệ hiện mắc cao nhất

là 17,9/100.000, tiếp đến là Trung Quốc với tỷ lệ 11,2/100.000 Malaysia có tỷ lệ hiện mắc bệnh thấp hơn là 3,7/100.000 Qua nghiên cứu này, các tác giả kết luận bệnh VLĐTTCM không phổ biến ở Malaysia, nhưng sự khác biệt chủng tộc là tồn tại và người da đỏ có tỷ lệ hiện mắc bệnh là cao nhất

Về lứa tuổi mắc bệnh, các nghiên cứu cho thấy bệnh VLĐTTCM ở các nước phương Tây có đặc điểm mắc bệnh liên quan đến mô hình phân bố tuổi hai chiều (đỉnh điểm ở tuổi từ 20 - 39 và đỉnh điểm ở tuổi 50 - 79) Đối với các nước

châu Á tỷ lệ mắc bệnh chưa được xác định chính xác từ tập hợp các nghiên cứu Các tác giả cho rằng người châu Á có tính nhạy cảm về mặt di truyền nên có thể phát bệnh VLĐTTCM trong lứa tuổi 20 - 39, tuy nhiên đỉnh tuổi thứ hai mắc bệnh có thể nhỏ hơn so các nước ở phương Tây

Về tỷ lệ giới tính mắc bệnh, tại châu Âu và Bắc Mĩ trước kia các nghiên cứu cho thấy bệnh VLĐTTCM ở nam và nữ như nhau nhưng thời gian gần đây các nghiên cứu cho thấy tỷ lệ nam giới chiếm ưu thế (60%) Tại Châu Á, trước kia tỷ lệ mắc bệnh nam cao hơn nữ và trong tất cả các nghiên cứu gần đây tại Hàn Quốc, Nhật Bản cho thấy tỷ suất nam/nữ dao động từ 1,67:1 đến 2,9:1 và cũng trong một nghiên cứu dựa vào quần thể gần đây từ khu vực Châu Á Thái Bình Dương cho thấy tỷ lệ mắc bệnh VLĐTTCM của nam giới là vượt trội

Bảng 1.3 Tỷ lệ giới tính và độ tuổi mắc bệnh ở một số nghiên cứu

Tác giả

Tuổi trung bình

1.1.2 Tại Việt Nam

Trước đây, bệnh VLĐTTCM hiếm gặp nhưng gần đây bệnh có xu hướng gia tăng Năm 2010, nghiên cứu của Hoàng Đăng Mịch, Lê Văn Thiệu đánh giá trên 1402 bệnh nhân đến khám và nội soi đại tràng cho thấy bệnh VLĐTTCM chiếm 1,9% trong tổng số bệnh nhân được khám và nội soi đại tràng Nhưng hiện nay vẫn chưa có tài liệu nào công bố có tính hệ thống Điều này, cho thấy việc nghiên cứu bệnh VLĐTTCM tại Việt Nam chưa được quan tâm nhiều và vấn đề dịch tễ học về bệnh VLĐTTCM cần phải được điều tra nghiên cứu cụ thể về tỷ lệ hiện mắc trong những năm tới.

Về lứa tuổi mắc bệnh và giới tính, các nghiên cứu cho thấy bệnh thường gặp ở lứa tuổi trẻ (Nguyễn Văn Thắng cho thấy lứa tuổi dao động từ 20 -75 , nghiên cứu của Nguyễn Văn Dũng là 32 - 74 ) Một số nghiên cứu cho thấy tỷ lệ nam nữ mắc bệnh là tương đương , Tuy nhiên, cũng có nghiên cứu ghi nhận nữ mắc bệnh chiếm ưu thế hơn nam (Mai Đình Minh là nữ/nam = 1,55 , Nguyễn Văn Hưng là 1,4 ) Kết quả nghiên cứu về tuổi và giới của một số nghiên cứu bệnh VLĐTTCM được trình bày ở bảng sau:

Bảng 1.7 Tỷ lệ tuổi và giới mắc bệnh qua một số nghiên cứu

công bố

Năm nghiên cứu

Tuổi trung bình

Tỷ lệ nam/nữ

1.2 Đặc điểm lâm sàng bệnh viêm loét đại trực tràng chảy máu

Viêm loét đại tràng chảy máu là một bệnh mạn tính được đặc trưng bởi tình trạng viêm lan tỏa niêm mạc đại tràng và luôn liên quan đến trực tràng (tức

là viêm trực tràng) và nó có thể viêm mở rộng đến đại tràng sigma, đại tràng xuống (tức viêm đại tràng bên trái) hoặc viêm toàn bộ đại tràng (tức là viêm đại tràng nặng) Hiện nay, chẩn đoán VLĐTTCM được dựa trên sự kết hợp lâm sàng, nội soi và mô bệnh học ,

Bệnh có thể ở giai đoạn ổn định hoặc giai đoạn hoạt động Các triệu chứng bệnh đi từ mức độ nhẹ, trung bình và đến nặng Các triệu chứng thường nghèo nàn và không điển hình ở mức độ nhẹ Ngược lại, ở mức độ nặng thì các dấu hiệu lâm sàng biểu hiện rõ Nói chung mức độ nặng của triệu chứng phản ánh mức độ lan rộng của tổn thương và cường độ viêm hay các biểu hiện lâm sàng nặng thường gắn liền với tổn thương viêm đại tràng nặng ,

Về mặt lâm sàng, trong giai đoạn tiến triển hay giai đoạn hoạt động, diễn biến bệnh được biểu hiện chủ yếu qua các triệu chứng toàn thân và cơ năng, còn các triệu chứng thực thể là không đặc hiệu

Các triệu chứng toàn thân thường gặp là sốt, sút cân, thiếu máu Bệnh

nhân có thể có sốt nhẹ hoặc sốt cao tùy thuộc vào mức độ của bệnh Dấu hiệu sút cân xuất hiện tùy thuộc vào tình trạng của bệnh, nguyên nhân là do tình trạng suy dinh dưỡng kéo dài và thường xảy ra ở những bệnh nhân có tổn thương lan rộng Tình trạng thiếu máu phụ thuộc vào mức độ mất máu theo phân, số lượng máu, thời gian mất máu và thiếu máu là triệu chứng có thể phản ánh là bệnh mạn tính cũng như thiếu hụt sắt do mất máu mạn , hoặc do một số cytokine viêm có thể ức chế tổng hợp erythropoietin

Các triệu chứng cơ năng thường gặp nhất là đau bụng, tiêu chảy liên tục,

có máu và/hoặc chất nhầy trong phân, , Đau quặn bụng kèm theo mót rặn nếu tổn thương ở trực tràng, đau hố chậu trái nếu tổn thương ở đại tràng sigma hoặc đại tràng xuống nhưng cũng có khi đau lan tỏa khắp bụng hoặc đau dọc khung đại tràng Đại tiện phân máu là triệu chứng chính , Đối với bệnh nhẹ, có thể có đại tiện phân lỏng hoặc phân bán lỏng 1 hoặc 2 lần trong ngày kèm theo có ít máu Trái lại, những bệnh nhân bị bệnh nặng có thể đại tiện nhiều lần phân lỏng

có máu, mủ và đau bụng nhiều ,

Việc đánh giá mức độ nặng của bệnh giúp ích rất nhiều cho quá trình điều trị Khi bệnh nhân có sốt > 37,80C, chảy máu nhiều ở trực tràng hoặc máu lắng >

30 mm/h là dấu hiệu bệnh nặng Qua nghiên cứu, các nhà điều tra đã phát hiện 54% bệnh nhân có thể được phân loại ngay ban đầu là 27% mức độ nhẹ, mức độ vừa và nặng là 19% Một số nghiên cứu trên thế giới cho thấy ở bệnh nhân VLĐTTCM biểu hiện rối loạn phân kèm theo có máu và nhày trong phân chiếm

tỷ lệ cao Kêt quả đánh giá mức độ bệnh và vị trí tổn thương được trình bày trong bảng dưới đây:

Bảng 1.4 Biểu hiện triệu chứng lâm sàng qua một số nghiên cứu

Phân máu

Phân nhày

Nguyễn Thị Thu Hiền 30,0 55,0 80,0 95,0 90,0

Việc phân loại mức độ bệnh VLĐTTCM có vai trò quan trọng để định hướng cho chiến lược điều trị thích hợp Trên thực tế, có nhiều tiêu chuẩn phân loại mức độ bệnh VLĐTTCM Có những nghiên cứu dựa vào phạm vi tổn thương trên nội soi đại tràng để chẩn đoán thể bệnh và mức độ , ; có nghiên cứu dựa vào kết quả xét nghiệm, triệu chứng toàn thân, tính chất phân và thăm khám chủ quan của Bác sĩ , Mỗi tiêu chuẩn đều có những ưu việt riêng và việc áp dụng các tiêu chuẩn đánh giá nên phù hợp với điều kiện nghiên cứu.

Bảng 1.5 Đánh giá mức độ bệnh thông qua một số nghiên cứu

Ngoài các triệu chứng được trình bày ở trên, thì ở bệnh nhân VLĐTTCM

có thể có phối hợp với bệnh lý của một số cơ quan khácđược gọi là các triệu chứng ngoài ruột, tần số biểu hiện lâm sàng ngoài ruột từ 6 - 47% , Các bệnh lý ngoài ruột bao gồm: viêm khớp, loét miệng,loãng xương, viêm xơ đường mật tiên phát, viêm màng bồ đào, viêm mủ da hoại thư, huyết khối tĩnh mạch sâu, Việc phát hiện các triệu chứng ngoài ruột có thể theo dõi tiến trình lâm sàng của bệnh và đáp ứng tốt với liệu pháp điều trị bệnh

Năm 2009, Yasemin Ozin và CS nghiên cứu trên bệnh nhân VLĐTTCM tại Thổ Nhĩ Kỳ Kết quả cho thấy bệnh khớp cấp tính gặp 3,0%, viêm khớp cùng

chậu 1,2%, Bệnh cột sống cứng khớp 1,0%, ban đỏ nút 0,2% và không gặp viêm màng mạch nhỏ.

Năm 2002, XueLiang Jiang phân tích đặc điểm bệnh VLĐTTCM trên tổng số 10218 bệnh nhân được báo cáo trong các tài liệu y văn Trung Quốc Kết quả cho thấy gặp 6,1% bệnh nhân có triệu chứng ngoài ruột

Năm 2015, Gabriela Fonseca-Camarillo nghiên cứu 40 bệnh nhân VLĐTTCM Tác giả thấy 73,0% bệnh khớp, 13,0% sưng ống gan xơ hóa nguyên phát, 6,7% ban đỏ nút, 20,0% viêm khớp cùng chậu, 6,7% viêm da mủ hoại thư

Năm 2015, Mustafa Qureshi và CS nghiên cứu 54 bệnh nhân VLĐTTCM gặp viêm khớp gặp là 5 bệnh nhân, viêm màng mạch nhỏ là 2 bệnh nhân, viêm khớp cùng chậu gặp 2 bệnh nhân, viêm khớp 1 bên và các vị trí bị bệnh là khớp gối gặp 3 bệnh nhân và không gặp bệnh nhân viêm cột sống cứng khớp

Tại Việt Nam, các triệu chứng ngoài đường tiêu hóa đã có hai nghiên cứu

đề cập đến, nghiên cứu của Vũ Văn Khiên và CS gặp 7,5% bệnh nhân có viêm khớp và 5% bệnh nhân có viêm niêm mạc miệng Nghiên cứu của Lê Thị Kim Liên không gặp trường hợp nào có biểu hiện các tổn thương ngoài đường tiêu hóa

1.3 Đặc điểm cận lâm sàng bệnh viêm loét đại trực tràng chảy máu

Các xét nghiệm trong bệnh VLĐTTCM thường không đặc hiệu nhưng nó phản ánh được mức độ nặng nhẹ của chảy máu, viêm và hiệu quả sau đợt điều trị Các xét nghiệm thường được sử dụng để đánh giá như tốc độ máu lắng, CRP có thể tăng, công thức máu có thể thấy thiếu máu do mất máu mạn tính và qua công thức máu cũng có thể phát hiện số lượng bạch cầu tăng cao Đây là dấu hiệu của tình trạng viêm hoặc nhiễm trùng.

Các xét nghiệm huyết học và sinh hóa thường không đặc hiệu nhưng phản ánh được mức độ nặng nhẹ của viêm và chảy máu Tuy nhiên, với các bệnh nhân bị bệnh ở mức độ nặng thì kết quả cận lâm sàng phong phú và phần lớn các

bệnh nhân này có: thiếu máu (hồng cầu và huyết sắc tố giảm); bạch cầu, máu lắng và CRPhs tăng, rối loạn điện giải, …

Đến nay, người ta đã xác định được một số vai trò của các bạch cầu trong đáp ứng miễn dịch như bạch cầu hạt, bạch cầu ái kiềm và ái toan Các bạch cầu hạt trung tính trên bề mặt của chúng có các thụ thể với Ig, thành phần C3 bổ thể,

do đó những kháng nguyên đã kết hợp với kháng thể dễ bị bạch cầu hạt trung tính tiêu diệt vì bạch cầu hạt trung tính có chức năng bắt, tiêu diệt vi khuẩn cho nên tập trung nhiều tại ổ viêm và tiết ra một số yếu tố hòa tan có tác dụng điều hòa hoạt động một số tế bào khác Vì vậy, số lượng bạch cầu chung và bạch cầu hạt trung tính có thể tăng khi có nhiễm trùng hoặc phản ứng viêm trong bệnh tự miễn

Xét nghiệm CRPhs và máu lắng có thể tăng trong bệnh VLĐTTCM Tốc

độ máu lắng có giá trị trong phản ứng viêm, làm rõ hội chứng viêm mặc dù

không chỉ dẫn chính xác nguồn gốc của hội chứng này nhưng được sử dụng để kiểm soát mức độ viêm trong nhiều bệnh Đây là một xét nghiệm nhậy nhưng không đặc hiệu đối với tình trạng viêm, hoại tử tổ chức và phản ứng viêm càng mạnh thì tốc độ máu lắng càng tăng CRPhs là một trong những xét nghiệm có giá trị trong giai đoạn viêm cấp tính Tuy xét nghiệm này không đủ tính đặc hiệu

để chẩn đoán một bệnh lý nào đó nhưng nó có thể giúp ích với vai trò là một chỉ điểm tổng quát cho viêm nhiễm Trong cơ thể, CRP được gan bài tiết để đáp ứng với tình trạng viêm và các cytokine và nó được điều hoà bởi IL-6, tăng mạnh khi kết hợp với IL-1β Hiện tượng hiệp lực này xảy ra do điều hòa tổng hợp CRP ở mức độ tịnh tiến bởi IL-1β CRP có tương quan thuận rất chặt chẽ giữa thời gian, cường độ kích thích và nồng độ của nó đạt đỉnh cao nhất là do sự kích hoạt

tế bào gan theo hướng dòng máu: đầu tiên cytokine đến tế bào gan ở gần khoang cửa và kích hoạt thêm các tế bào gan Người ta thấy, CRP tăng trong huyết thanh ở bệnh VLĐTTCM là do các bạch cầu đơn nhân, đại thực bào và các cytokine tác động hợp đồng bài tiết Do đó, trên lâm sàng ứng dụng xét nghiệm CRPhs để đánh giá mức độ tiến triển của phản ứng viêm nhất là đối với các bệnh mạn tính như bệnh lý viêm ruột, viêm khớp và các bệnh tự miễn…,

Nghiên cứu của Enver Dolar (1998) cho thấy số lượng trung bình của bạch cầu trong 1mm3 máu, CRP và máu lắng tăng trong giai đoạn hoạt động của bệnh lần lượt là 8894 ± 4467, 37,2 ± 55,3 và 71,0 ± 34,6 với p <0,05 khi so sánh với nhóm chứng Mark A và CS cho thấy nồng độ CRP tăng trong bệnh

VLĐTTCM là 11,4 ± 3,1 Một số nghiên cứu kết luận có mối tương quan giữa CRP và máu lắng với các chỉ số hoạt động nội soi

Trong một số bệnh cấp tính, hoạt độ LDH được coi là xét nghiệm đánh giá marker viêm LDH là enzyme tác dụng xúc tác trong phản ứng oxy hóa khử được tìm thấy ở hầu hết tế bào Trong các mô, LDH phóng thích vào máu khi các tế bào hoặc mô đó bị phá hủy cấp tính hoặc mãn tính nhưng chỉ có 1 lượng nhỏ lưu hành trong máu Một số nghiên cứu cho thấy hoạt độ LDH tăng cao ở một số bệnh: ung thư, nhồi máu cơ tim cấp, viêm tụy cấp, tràn dịch màng phổi, u thư phổi, ung thư gan, ung thư đường tiêu hóa, bệnh thận, tràn dịch màng tim, thiếu máu tan máu, viêm màng não do virus, vi khuẩn thấy có giá trị nhưng không xác định được bệnh lý và vị trí tổn thương cụ thể hoặc chỉ coi là dấu hiệu chỉ điểm đánh giá mức độ tổn thương mô Khi tăng hoạt độ LDH chứng tỏ có tình trạng viêm hoại tử tế bào , , Hiện nay, về giá trị của LDH trong bệnh VLĐTTCM chưa thấy công bố ở các đề tài nghiên cứu trước đây.

Albumin huyết thanh có thể giảm do tình trạng mất máu, mất albumin qua niêm mạc ruột tổn thương, đặc biệt là với những trường hợp có tổn thương lan rộng Điện giải đồ có thể bị rối loạn, đặc biệt hạ kali huyết do tiêu chảy kéo dài

và hầu hết các bệnh nhân bị VLĐTTCM mức độ nặng đều có giảm kali huyết trong suốt quá trình điều trị trừ khi dùng > 60 mmol kali mỗi ngày do đại tiện phân lỏng nhiều lần và do tác dụng phụ của corticosteroid , , Vì vậy, ở những bệnh nhân đang điều trị bệnh VLĐTTCM cần phải theo dõi thường xuyên điện giải đồ

Bảng 1.10 Kết quả một số xét nghiệm thường sử dụng trong bệnh

VLĐTTCM thông qua một số nghiên cứu

Tác giả

Chỉ số xét nghiệm (%)

Khúc Đình Minh

Nguyễn Thị Thu Hiền

Lê Thị Kim Liên

Mai Đình Minh

Globulin huyết thanh là kháng thể dịch thể được tạo ra do quá trình đáp ứng miễn dịch nên còn được gọi là globulin miễn dịch Dựa vào cấu trúc và tính khác biệt kháng nguyên của các phân tử globulin miễn dịch người ta phân chúng thành các lớp sau:

IgA có trong nước bọt, nước mắt, dịch mũi, dịch ruột Ở trong các dịch

này, IgA được gọi là “Thể IgA bài tiết” Trong huyết thanh, IgA tồn tại ở dạng monomer và ở dạng này IgA có cấu trúc giống IgG IgA có vai trò bảo vệ cơ thể khỏi sự nhiễm trùng do có tác dụng ngăn sự xâm nhập của kháng nguyên và được coi như tuyến phòng thủ đầu tiên để chống lại sự tấn công các vi sinh vật qua niêm mạc tiêu hóa Vì vậy IgA có thể tăng trong bệnh lý của hệ miễn dịch ,

IgG là γ có nồng độ cao nhất ở người trưởng thành chiếm 70 - 75 % tổng số

kháng thể, 65% IgG ở khu vực ngoài thành mạch còn lại ở trong huyết thanh được chia thành 4 phân nhóm (IgG1, IgG2, IgG3, IgG4) IgG có thể khuếch tán

ra ngoài thành mạch hay vượt qua hàng rào rau thai có chức năng trung hòa chất độc, gắn với kháng nguyên, hoạt hóa bổ thể Trong trường hợp nhiễm trùng, các IgG đặc hiệu xuất hiện sau các IgM và là một bằng chứng cho thấy cơ thể có đáp ứng miễn dịch hay đã bị nhiễm trùng trước đó Như vậy, IgG đóng vai trò đặc biệt quan trọng trong đáp ứng miễn dịch thứ phát của hệ thống miễn dịch ,

IgM là kháng thể đầu tiên được sản xuất trong quá trình đáp ứng miễn dịch Phần lớn IgM trong huyết thanh có cấu trúc pentamer và cấu trúc monomer của IgM giống cấu trúc của IgG Chỉ trong quá trình phát triển IgM xuất hiện trong máu và có vai trò quan trọng trong trường hợp nhiễm khuẩn sớm IgG xuất hiện muộn hơn và thay thế cho IgM ,

IgE được tiết ra chủ yếu ở niêm mạc đường tiêu hóa, hô hấp Là kháng thể

kháng ái tế bào, nó có khả năng cố định nhanh chóng lên bề mặt tế bào mast, bạch cầu ái kiềm Khi IgE kết hợp với kháng nguyên đặc hiệu (được gọi là dị nguyên) thì IgE giải phóng hóa chất trung gian từ tế bào mast, bạch cầu ái kiềm

và làm mất hạt của bạch cầu ái kiềm giải phóng nhiều hoạt chất của chúng Đây

là nguyên nhân dẫn đến tình trạng tăng tính thấm thành mạch với biểu hiện nề

đỏ như thường thấy trong bệnh dị ứng, các bệnh có liên quan đến tự miễn để tham gia vào phản ứng quá mẫn Hơn nữa, IgE được tăng tiết bởi IL-4, IL-12, IL-13 Vì vậy, người ta đã sử dụng kháng thể đơn clon kháng IL-4 để nhằm ức chế sản xuất IgE ,

Năm 1986, Levo Y và CS nghiên cứu đánh giá nồng độ IgE trong huyết thanh và các globulin miễn dịch ở bệnh nhân IBD Các tác giả thấy có tăng nồng

độ IgG và IgM trong huyết thanh khi IgA ở mức bình thường Nồng độ IgE trong huyết thanh tăng đáng kể ở VLĐTTCM và Crohn Các bệnh nhân IBD tái phát bệnh là có mức IgE cao nhất

Về điện di protein, đã được nghiên cứu trong bệnh VLĐTTCM từ những năm 1950 Các kết quả cho thấy có sự thay đổi các phần protein.

Năm 1971, B Weeke và CS nghiên cứu nồng độ 19 protein huyết thanh bằng phương pháp điện di ở 42 bệnh nhân Crohn và 36 bệnh nhân VLĐTTCM Các kết quả được so sánh ghép cặp với 78 người khỏe mạnh Kết quả cho thấy

có sự gia tăng rõ rệt của α1 và α2 được trình bày trong bảng dưới đây

Bảng 1.6 Kết quả điện di protein huyết thanh ở bệnh IBD

Vì trên thực tế có một số lượng đáng kể bệnh nhân có triệu chứng lâm sàng và tổn thương trên nội soi là không tương quan với nhau Hơn nữa, đánh giá niêm mạc trên nội soi là rất quan trọng để xác định sự hoạt động của bệnh và cũng cho phép đánh giá sự thuyên giảm nội soi có liên quan đến chữa lành niêm mạc Hiện nay, việc chữa niêm mạc là một khái niệm quan trọng đang đề cập đến

trong quản lý bệnh IBD Những thay đổi đặc trưng và phổ biến trên nội soi ở bệnh VLĐTTCM đầu tiên là mất mạng máu bình thường dưới niêm mạc, sau đó

có tổn thương loét và tiết dịch Sự thay đổi này được thấy trong một nghiên cứu của Sadiqul Islam và CS (2016) trên 27 bệnh nhân VLĐTTCM với kết quả đặc điểm phổ biến nhất trên nội soi đại tràng ở nhóm bệnh có ban đỏ (100%), tiếp theo là mất mạng máu dưới niêm mạc (85,19%) Ngoài các tổn thương mất mạng máu bình thường và xuất hiện các ban đỏ còn có các biểu hiện tiếp theo nếu tổn thương nặng hơn là niêm mạc phù nề, sung huyết, mủn, có thể chảy máu niêm mạc tự phát Các ổ loét nông hoặc sâu tập trung thành từng đám hoặc rải rác và có thể thấy ở đại tràng sigma, đại tràng xuống hoặc lan tỏa khắp đại tràng Trên ổ loét có nhày trắng hoặc mủ, máu bầm tím hoặc máu tươi Có thể gặp hình ảnh giả polyp gồ lên vào trong lòng đại tràng

Nội soi đại tràng đóng vai trò quan trọng và chủ yếu trong chẩn đoán xác định bệnh VLĐTTCM Quá trình nội soi không chỉ nhận định tính chất tổn thương mà còn biết được vị trí tổn thương Các tổn thương thường mang tính chất liên tục không có vùng niêm mạc lành xen kẽ và thường được bắt đầu từ trực tràng sau đó lan dần lên đại tràng sigma, đại tràng lên Như vậy, các tổn thương thường xuất hiện ở đại tràng trái nhiều hơn so với đại tràng phải

Hình ảnh tổn thương niêm mạc đại tràng trên nội soi qua một số nghiên cứu cho thấy mất các mạng máu dưới niêm mạc; niêm mạc mất rãnh ngang, phù

nề, sung huyết kèm theo ổ loét nông có giả mạc bám chiếm tỷ lệ khá cao Các hình thái tổn thương đại tràng được trình bày trong bảng dưới đây:

Bảng 1.11.Tỷ lệ tổn thương đại tràng thông qua một số nghiên cứu

Tác giả Hình ảnh tổn thương (%)

Nguyễn Thị Thu Hiền

Lê Thị Kim Liên

Phạm Văn Dũng

Mai Đình Minh Mất hình ảnh bình thường của

đại thể cũng như theo dõi hiệu quả của quá trình điều trị và qua nội soi có thể sinh thiết làm xét nghiệm mô bệnh học Trong giai đoạn hoạt động bệnh VLĐTTCM được xác định bằng sự hiện diện của bạch cầu đa nhân trung tính liên quan đến tổn thương tế bào biểu mô và trong giai đoạn không hoạt động được xác định là sự thay đổi cấu trúc và tăng bạch cầu đơn nhân trong biểu mô liên kết

Giá trị và lý do sinh thiết làm mô bệnh học đối với bệnh VLĐTTCM gồm có: xác định chẩn đoán, phân biệt VLĐTTCM và bệnh Crohn , , loại trừ loạn sản , loại trừ bệnh lý kết hợp hoặc biến chứng Từ đó có thể đánh giá được mức độ hoạt động của bệnh và có thể dự báo tái phát bệnh , , và phạm vi lan rộng của tổn thương ,

Trên Thế giới, Seldenrijk(1991) dựa trên tập hợp 41 tiêu chuẩn mô bệnh học để đưa ra chẩn đoán phân biệt VLĐTTCM, Crohn và các bệnh viêm đại tràng cấp do vi khuẩn Seldenrijk nhận thấy rằng dựa trên sự kết hợp ba đặc điểm: tăng lympho bào và tương bào ở mô đệm, khe hốc chia nhánh, bạch cầu đa nhân trung tính trong mô khe hốc (apxe khe hốc) cho phép chẩn đoán phân biệt viêm đại tràng cấp do vi khuẩn chính xác tới 89% Kết hợp 3 đặc điểm: tổn thương u hạt, đặc điểm tổn thương bề mặt niêm mạc và sự tăng quá mức các lympho bào cho phép chẩn đoán phân biệt Crohn và VLĐTTCM chính xác tới 75%

Năm 1997, Hội tiêu hoá Anh đã đưa ra một số tiêu chuẩn về giải phẫu bệnh để chẩn đoán xác định viêm đại tràng mạn tính tự phát dựa trên sự thay đổi bất thường về cấu trúc niêm mạc và cấu trúc mô đệm

Năm 2000, Hội nghị Quốc tế Nottingham tại Anh đã đề xuất các tiêu chuẩn mô học để chẩn đoán bệnh VLĐTTCM Hội nghị đã đưa ra các tiêu chuẩn là chính xác, đơn giản, rõ ràng, dễ áp dụng đối với các nhà giải phẫu bệnh

đa khoa sau khi được cập nhật các tiêu chuẩn mô bệnh học cũng có thể chẩn đoán đúng với tỷ lệ tương đương các chuyên gia của chuyên ngành rất sâu về

mô bệnh học Một số Hội nghị Quốc tế sau này như Ban lâm thời bệnh học của

Tổ chức Quốc tế về bệnh ruột viêm với nhiều nhà bệnh học hàng đầu về tiêu hóa cũng đã thống nhất áp dụng và quảng bá những tiêu chuẩn vi thể của bệnh IBD

mà Hội nghị Nottingham năm 2000 đã đề xướng ,

Năm 2016, Sdiqul Islam và CS ghi nhận ở tất cả các bệnh nhân VLĐTTCM

có sự thâm nhiễm lympho (100%); rối loạn tuyến gặp 92,59%; viêm hang gặp

92,59% và áp xe nang là 81,48% Từ kết quả mô bệnh học, người ta có thể phân

độ VLĐTTCM theo điểm mô học hoặc mức độ nhẹ, trung bình và nặng Nghiên cứu của Daniel S Pearl Krina Shah đánh giá tiêu chuẩn theo điểm mô học (0 = bình thường; 1= phù nhẹ và viêm trong biểu mô liên kết; 2= hình thành nang áp

xe và viêm trong biểu mô liên kết; 3 = viêm nặng hơn có áp xe nang bị phá hủy

và hạt; 4 = viêm nặng hơn và có loét) Kết quả gặp 8,6 ca độ 0; 39,2 ca độ 1; 21,8 ca độ 2; 16,0 ca độ 3; 14,4 ca độ 4 Trong một nghiên cứu khác của Gabriela Fonseca Camarillo cho thấy không hoạt động/nhẹ/trung bình/nặng lần lượt là 15/5/16/4 Nghiên cứu của Pongprasobchai thì mức độ nhẹ 28%, mức độ vừa là 60%, 12% mức độ nặng

Ngoài đánh giá lâm sàng và nội soi thì mô bệnh học cũng là một trong những tiêu chuẩn quan trọng để chẩn đoán bệnh Giới hạn tổn thương trên mô bệnh học là chỉ tổn thương ở lớp niêm mạc, dưới niêm mạc, không tổn thương đến lớp cơ; biểu mô phủ bong tróc, mất bằng phẳng; cấu trúc khe tuyến bất thường (ngắn lại, mất song song, chia nhánh, giảm số lượng tế bào hình đài hoặc tế bào hình đài cạn kiệt chất nhày); tương bào thâm nhập xuống mô đệm; áp xe khe hốc; xuất huyết niêm mạc, các mạch máu sung huyết

Trên thực tế, trong nước đã có một số nghiên cứu đánh giá tổn thương mô bệnh học ở bệnh nhân VLĐTTCM Kết quả cho thấy tổn thương thương mô bệnh học chiếm tỷ lệ cao là các tuyến không đều chia nhánh hình ảnh lan tỏa Nghiên cứu của Lê Thị Kim Liên cho thấy tổn thương này chiếm tỷ lệ 83,7%; nghiên cứu của Mai Đình Minh(2016) là 94,1% và Nguyễn Văn Hưng là 97,1% Tiếp theo là

sự hiện diện và xâm nhập của tương bào và lympho bào ở vùng đáy của các khe tuyến Nghiên cứu của Lê Thị Kim Liên cho thấy có 91,9%; Mai Đình Minh và Nguyễn Văn Hưng cho thấy tỷ lệ 100% Và trong các nghiên cứu cũng cho thấy sự thay đổi của các tế bào bề mặt biểu mô và mất chất nhày mucin Nghiên cứu của Lê Thị Kim Liên biểu mô bề mặt bị bào mòn/loét chiếm tỷ lệ 89,2%, tiếp đến là nghiên cứu Mai Đình Minh, Nguyễn Văn Hưng cũng chiếm tỷ khá cao lần lượt là 90,2% và 100% Tiếp đến là tổn thương mất chất nhày mucin theo nghiên cứu của

Lê Thị Kim Liên là 89,2% và nghiên cứu Mai Đình Minh, Nguyễn Văn Hưng là 98,0% và 72% , ,

Qua xét nghiệm mô bệnh học, người ta có thể đánh giá mức độ hoạt động của viêm trên mô bệnh học Kết quả nghiên cứu của Nguyễn Văn Hưng (7,3% ca độ 1; 11,8% ca độ 2; 8,8% ca độ 3; 2,9% ca độ 4 và độ 5; 1,4 ca độ 6 và 1,6 ca độ 7) ; Mai

Đình Minh (2016) là 33,3% ca độ nhẹ; 39,2% ca độ vừa và 27,5% ca độ nặng ; Lê Thị Kim Liên là 10,3% ca độ nhẹ 51,2% ca mức độ vừa, 38,5% ca độ nặng

Hình 1: Các khe tuyến giảm chế nhầy và

teo (1), viêm mạn lan toả với dải

lympho- mô bào đặc trưng (2) phía trên

1.4 Nồng độ một số cytokine ở bệnh viêm loét đại trực tràng chảy máu

1.4.1 Đặc tính chung của cytokine

Cytokine hay còn gọi là các Interleukine không phải kháng thể được sản xuất và phóng thích bởi các bạch cầu viêm và một số tế bào khác không phải bạch cầu Các protein này hoạt động trong vai trò là các chất trung gian điều hòa giữa các tế bào trong cơ thể Cytokine khác với các hormon kinh điển vì chúng được sản xuất bởi nhiều loại tổ chức khác nhau chứ không phải bởi các tuyến biệt hóa nào.

Bản chất cytokine là protein hay glycoprotein do nhiều tế bào tiết ra, có khả năng điều hòa và khuyếch đại phản ứng miễn dịch, phản ứng viêm và tăng cường khả năng tạo máu, chúng có vai trò quan trọng trong đề kháng của cơ thể chống nhiễm trùng và ung thư Tuy nhiên ở mức độ bất thường thì cytokine gây bệnh lý Các cytokine có 2 đặc điểm chung như sau:

Được sản xuất một lượng rất nhỏ nhưng tác dụng rất lớn và được sản xuất từ các tế bào đã được kích thích (hoạt hóa).

Sơ đồ sản xuất một số cytokine

Các cytokine sau khi được sản xuất hoạt động hợp tác với nhau như IL-1 với TNF-α tác động lên nhiều loại tế bào như: lympho T và B, đại thực bào, tế bào tủy xương, tăng tạo máu; IL-6 hợp tác với TNF và IL-1 kích thích mạnh phát triển tủy xương, hợp tác với IL-2 làm phát triển hệ miễn dịch dịch thể, tăng tạo kháng thể.

1.4.2 Vai trò của một số cytokine ở bệnh viêm loét đại trực tràng chảy máu

Cytokine đóng vai trò quan trọng đối với quá trình đáp ứng miễn dịch của

cơ thể, biểu hiện qua số lượng và chức năng của các cytokine tham gia điều hòa tương tác các tế bào miễn dịch Gần đây, với sự phát triển của miễn dịch, người

ta đã nghiên cứu về cytokine trong bệnh VLĐTTCM Các kết quả nghiên cứu thấy tăng nồng độ một số cytokine so với người khỏe mạnh và liên quan tới mức

độ bệnh như TNF-α, IL-6 và IL-8, ,

TNF-α là một cytokine tiền viêm có vai trò quan trọng trong việc duy trì

và tăng quá trình viêm niêm mạc ở bệnh VLĐTTCM do có tác dụng như một protein hòa tan hoặc xuyên qua màng bằng cách truyền tín hiệu thay đổi từ hoạt hoá tế bào, tăng sinh đến gây độc và tham gia vào quá trình chết theo chương trình của tế bào Khởi đầu trong viêm cấp, các yếu tố gây viêm trực tiếp hoạt hóa các đại thực bào làm chúng tiết ra các cytokine: TNF-α, IL-1, IL-6 Ba cytokine này hoạt động hiệp đồng với nhau tạo ra rất nhiều thay đổi toàn thân và tại chỗ Đặc biệt trong biến đổi tại chỗ, TNF-α và IL-1 làm tăng bộc lộ các phân

tử kết dính, kích thích tế bào nội mô sản xuất IL-8 (là một cytokine hoạt động rất mạnh) có tác dụng tập trung các bạch cầu đa nhân trung tính về ổ viêm tăng bám dính vào tế bào nội mô sản xuất ra một yếu tố kích thích tạo clon bạch cầu làm tăng số lượng chung của bạch cầu.

IL-1 có tác dụng điều hòa miễn dịch, tạo huyết, gây tổn thương tế bào gan, tổng hợp protein ở giai đoạn cấp tính, giảm nồng độ sắt và kẽm trong huyết thanh Đồng thời kích hoạt tế bào lympho T, tăng tổng hợp kháng thể bởi tế bào lympho B, làm tổn thương bài tiết bạch cầu hạt từ tủy xương, tăng cường sản xuất collagen nguyên bào sợi và làm thay đổi sản xuất prostaglandin Do đó IL-1 đóng một vai trò chính trong đáp ứng viêm Trong bệnh IBD, IL-1 tăng là kết quả của sự kích thích của các đại thực bào trong đại tràng có thể kích hoạt men chuyển IL-1, do đó giải phóng IL-1β trưởng thành vào niêm mạc đại tràng ,

IL-6 được tổng hợp bởi nhiều loại tế bào khác nhau, nhưng chủ yếu bởi bạch cầu đơn nhân và đại thực bào khi các tế bào này bị kích hoạt bởi các kích thích như TNF-, interleukin-1, virus, các độc tố của vi khuẩn… IL-6 có chức năng biệt hoá tế bào B, kích thích tiết IgG, làm tăng trưởng các u tương bào, hoạt hóa tế bào T, cùng kích thích tăng sinh tế bào tuyến ức, kích thích các tế bào gan sản xuất các protein pha cấp IL-6 là một cytokin đa hướng (pleiotropic) với rất nhiều tác dụng sinh học IL-6 được sản xuất bởi các bạch cầu và một số

loại tế bào khác, chủ yếu là từ các thực bào đơn nhân, các tế bào nội mạc mạch máu, các nguyên bào sợi và một số loại tế bào khác trong đáp ứng với vi sinh vật và các cytokin khác, chủ yếu là IL-1 và TNF- Ngoài ra, IL-6 còn được tổng hợp bởi các tế bào T Chức năng chính của IL-6 là điều hòa quá trình viêm

và có ảnh hưởng tới miễn dịch Tác dụng thích ứng miễn dịch đặc biệt được thực hiện sau khi hoạt hóa tế bào lympho B và T, nó tạo ra bước cuối cùng của việc phát triển tế bào lympho B ngoại vi trong tế bào huyết tương và đóng một vai trò quan trọng đối với việc sản xuất protein giai đoạn cấp tính trong tế bào gan

IL-8 là một cytokine hoạt động rất mạnh có nồng độ cao trong máu và dịch viêm ở bệnh nhân VLĐTTCM IL-8 là yếu tố khuyếch đại phản ứng viêm

và có vai trò trong viêm mạn bởi sự xâm nhiễm lymphocyt, monocyt, đồng thời

nó làm mất hạt của bạch cầu ái toan và ái kiềm Ali Keshavarzian cho rằng: việc xâm nhiễm bạch cầu đa nhân trung tính và bài tiết của chúng sinh ra các loại oxy phản ứng gây độc cho niêm mạc đại tràng liên quan với tổn thương

mô Sự di chuyển bạch cầu đa nhân trung tính có thể do các chất hấp dẫn hóa học, chẳng hạn như các cytokine trong niêm mạc đại tràng Một trong những chất hấp dẫn hóa học là IL-8, chemokine, bạch cầu đa nhân trung tính có nồng độ cao ở niêm mạc bị viêm Tuy nhiên, tầm quan trọng của IL-8 trong thu hút và kích hoạt bạch cầu đa nhân trung tính trong VLĐTTCM chưa được thiết lập

IL-10 là cytokin chống viêm quan trọng và được biết rõ nhất Các cytokin chống viêm tác động tới cả sản xuất lẫn hoạt động của các cytokin viêm Interleukin-10 được sản xuất bởi các tế bào T, tế bào B, tế bào đơn nhân và các đại thực bào IL-10 có khả năng ức chế sự giải phóng và chức năng của một số cytokin viêm chủ chốt như TNF-, IL-1, IL-6 và IL-8, đây là một hoạt động đối kháng với IL-4 IL-10 gây ức chế điều hòa các cytokine tiền viêm khi có hiện diện của chất kích thích kháng nguyên và ức chế sự sản xuất IL-1β, IL-6 và TNF-α bằng cách làm giảm hiện diện kháng nguyên của bạch cầu đơn nhân thông qua giảm MHCII

IL-13 là một cytokine kháng viêm điển hình do tế bào T sản xuất có nhiều đặc điểm sinh học giống IL-4, có tác dụng tăng sản xuất IgE, ức chế sản xuất các monokine, gây tổn thương hàng rào biểu mô, ảnh hưởng tốc độ phục hồi niêm mạc và thay đổi tổn thương tính thấm của niêm mạc đại tràng và gây chết tự nhiên, tác động trên các tế bào biểu mô làm cho chúng rối loạn chức năng

1.4.3 Nguyên lý phản ứng phát hiện cytokine

Cytokine được phát hiện bằng phản ứng miễn dịch huỳnh quang kiểu sandwich trên bề mặt của các vi hạt từ Bề mặt của vi hạt được gắn sẵn các phân

tử kháng thể đơn clôn đặc hiệu với một quyết định kháng nguyên trên phân tử cytokine Khi ủ mẫu xét nghiệm với hạt phủ kháng thể, các phân tử cytokine sẽ

bị kháng thể đặc hiệu bắt giữ và bám vào bề mặt hạt Sau đó kháng thể đơn clôn thứ hai đặc hiệu với một quyết định kháng nguyên khác của cytokine đã gắn biotin được thêm vào, tạo thành phức hợp miễn dịch gồm phân tử cytokine kẹp giữa hai kháng thể đơn clôn Cuối cùng phức hợp streptavidin-PE được thêm vào sẽ gắn vào kháng thể đơn clôn thứ hai qua tương tác streptavidin-biotin Dưới tác động của tia laser bước sóng tử ngoại PE sẽ phát ra ánh sáng huỳnh quang chứng tỏ sự có mặt của cytokine trong mẫu xét nghiệm Lượng PE gắn vào tỷ lệ thuận với lượng kháng thể thứ hai hay lượng cytokine có trên bề mặt hạt từ Dựa vào mật độ huỳnh quang phát ra từ các hạt được ủ với những nồng

độ cytokine đã biết cho phép định lượng được cytokine.

Kỹ thuật hấp phụ miễn dịch vi hạt huỳnh quang (Fluorescence covalent microbead immunosorbent assay-FCMIA) là kỹ thuật sử dụng các hạt từ huỳnh quang có kích thước bằng nhau (tương tự như tế bào) nhưng phát ra tín hiệu huỳnh quang khác nhau làm giá đỡ để gắn các phân tử sinh học như kháng thể đặc hiệu lên bề mặt Các hạt này được phân tích bằng phương pháp đếm tế bào/hạt theo dòng chảy (flowcytometry) với hai nguồn lase và detector khác nhau để kích thích và nhận hai loại tín hiệu huỳnh quang độc lập do hạt từ huỳnh quang phát ra (tín hiệu định tính) và từ phản ứng đặc hiệu trên bề mặt hạt từ phát ra (tín hiệu định lượng) Nhờ phần mềm máy tính có khả năng phân biệt được nhiều loại hạt từ huỳnh quang khác nhau cho phép gắn mỗi loại hạt với

một kháng thể đặc hiệu khác nhau rồi trộn lại để phát hiện đồng thời nhiều kháng nguyên khác nhau trong cùng một mẫu xét nghiệm.

1.4.4 Một số ứng dụng cytokine trong điều trị

Từ những năm 1950 của thế kỷ XX, người ta đã phát hiện được cytokine khi nghiên cứu về viêm - nhiễm khuẩn, đáp ứng của một số tế bào khi tương tác với kháng nguyên Đến thập kỷ 80 được coi là thời kỳ đạt được nhiều thành công trong nghiên cứu cytokine do đã xác định được cấu trúc, chức năng sinh học, cơ chế hoạt động cytokine người ta đã sản xuất nhiều cytokine, thụ thể hòa tan giành cho cytokine sử dụng trong phòng và điều trị một số bệnh như kháng thể kháng IL-2, IL-1 để ức chế Th trong điều trị kéo dài thời gian sống dư của mảnh ghép.

Sử dụng Interferon trong điều trị chống virus IL-10 được dùng để ức chế miễn dịch trong ghép, bệnh tự miễn do rối loạn tế bào T Kháng thể đơn clon kháng IL-

4 nhằm ức chế sản xuất IgE trong điều trị bệnh dị ứng Trong thời gian gần đây, những hiểu biết mới về tác dụng và vai trò của cytokine đã góp ích rất nhiều cho việc phát hiện thêm các cytokine mới cũng như sản xuất các loại thuốc ức chế miễn dịch đưa vào sử dụng trong một số bệnh có liên quan đến miễn dịch như Lupus ban đỏ, viêm khớp dạng thấp, IBD, nhằm tác động lên các khâu trong

cơ chế bệnh sianh của hệ thống miễn dịch Trong bệnh IBD, các thuốc sinh học mới hiện nay đang được sử dụng thông qua các thử nghiệm lâm sàng như

cytapheresis, adalimumab, vedolizumab,

1.5 Phân độ bệnh viêm loét đại trực tràng chảy máu

Hiện nay, chẩn đoán xác định và phân loại mức độ bệnh VLĐTTCM dựa vào các triệu chứng lâm sàng, nội soi đại tràng toàn bộ kết hợp với mô bệnh học

Về mặt lâm sàng, các triệu chứng bệnh thường thay đổi tùy theo mức

độ nặng nhẹ và mức độ lan rộng của tổn thương Bệnh có thể ở giai đoạn ổn định hoặc giai đoạn hoạt động, thường bệnh nhân đến viện vì đợt khởi phát đầu tiên hoặc đợt tiến triển của bệnh Các triệu chứng bệnh ở mức độ nhẹ, trung bình thường nghèo nàn, không điển hình Ngược lại, ở mức độ nặng thì các dấu hiệu lâm sàng nổi rõ như: đau nhiều vùng hố chậu, gầy sút cân, thiếu máu nặng, sốt, tình trạng nhiễm độc…

Trong giai đoạn ổn định bệnh thường không có triệu chứng gì đặc biệt trên lâm sàng, chẩn đoán chủ yếu dựa vào nội soi.

Trong giai đoạn bệnh tiến triển có thể khởi phát với các triệu chứng lâm sàng rầm rộ hoặc chỉ có một số triệu chứng tùy theo mức độ nặng nhẹ của bệnh Nổi bật và thường gặp nhất là đau bụng, tiêu chảy phân máu kèm theo sốt và sút cân Tùy từng giai đoạn bệnh mà có các biểu hiện khác nhau, người ta chia 3 mức độ sau:

Đối với những bệnh nhân ở mức độ nhẹ, biểu hiện lâm sàng thường nghèo nàn, gặp trên 60% trường hợp, thỉnh thoảng có triệu chứng đại tiện phân nát, lỏng, có nhày, có máu chỉ kéo dài dưới 4 ngày, không có thay đổi thể trạng, không có thiếu máu hoặc giảm protid huyết thanh Một số bệnh nhân tình cờ phát hiện qua nội soi đại tràng Một số trường hợp chỉ biểu hiện bằng triệu chứng đầy bụng, chướng hơi Tổn thương thường chỉ khu trú ở trực tràng hoặc đại tràng sigma, hiếm khi có tổn thương cao hơn ở phía trên

Đối với những bệnh nhân ở mức độ trung bình chiếm khoảng 25% trường hợp, các đợt tiêu chảy thường khởi đầu bằng đau quặn bụng, rồi đại tiện phân máu, số lần đại tiện thường dưới 6 lần/ngày Thường kèm theo sốt, giảm protid huyết thanh, làm bệnh nhân mệt mỏi Tiên lượng ở mức độ này kém hơn.

Đối với những bệnh nhân ở mức độ nặng tổn thương có thể lan rộng lan ra toàn bộ đại tràng, biểu hiện bằng nhiều ổ loét kèm theo đại tiện phân lỏng và thường có cảm giác đau rát, buốt ở hậu môn và mót dặn Số lần đại tiện phân máu hơn 6 lần/ngày thậm chí đến 20 lần/ngày Toàn trạng suy sụp với nhịp tim nhanh, huyết áp hạ, sốt cao, bụng chướng Nếu không được điều trị thì tiến triển thành rất nặng đưa đến tử vong do xuất huyết trầm trọng, phình giãn đại tràng nhiễm độc, thủng đại tràng, nhiễm khuẩn huyết, suy thận, rối loạn điện giải và suy kiệt nặng.

Một số bệnh nhân chỉ có triệu chứng đơn độc như đi ngoài phân máu Có khoảng 1/3 tổng số bệnh nhân có triệu chứng gầy sút cân và sốt và triệu chứng này xuất hiện trước vài ba tháng khi bệnh nhân đến khám.

Về hình ảnh nội soi đại tràng, tuỳ giai đoạn và mức độ nặng của bệnh mà

có tổn thương khác nhau.

Trong giai đoạn bệnh ổn định, bề mặt niêm mạc thường lần sần, các mạch máu dưới niêm mạc giảm đi Hình ảnh giả polyp và mất các rãnh ngang đại tràng là bằng chứng của bệnh kéo dài.

Trong giai đoạn bệnh cấp được đặc trưng bởi niêm mạc phù nề, xung huyết, niêm mạc chảy máu tự phát, có các ổ loét nông liên tục, không có niêm mạc lành xen kẽ.

Năm 1964, Baron phân loại các giai đoạn sớm mô tả chính xác sự thay đổi dần dần nhưng rất đặc trưng giữa các giai đoạn hoạt động khác nhau của VLĐTTCM bao gồm 4 giai đoạn sau:

Bảng 1.11 Bảng phân loại giai đoạn tổn thương của Baron

0 Niêm mạc nhạt màu, các mạch máu mỏng mảnh, thưa thớt

I Niêm mạc lần sần, có các ban đỏ, các mạch máu chỉ nhìn

thấy một phần.

II Niêm mạc mất nếp ngang, có những ổ loét đặc trưng,

không nhìn thấy mạch, dễ chảy máu khi đèn chạm phải.

III Những ổ loét lớn, kèm theo niêm mạc phù nề, chảy máu tự

phát là đặc điểm rất quan trọng trong giai đoạn này.

Dựa vào vị trí của tổn thương trên nội soi mà người ta có thể chia ra nhiều loại như sau:

- Viêm loét trực tràng (proctitis): tổn thương chỉ ở trực tràng.

- Viêm loét trực tràng và đại tràng sigma (distal colitis): tổn thương ở trực tràng đến giữa đại tràng sigma (khoảng 60 cm với ống soi đại tràng mềm).

- Viêm đại tràng trái (left - sided colitis): từ trực tràng lên đến đại tràng góc lách nhưng không bao gồm đại tràng góc lách.

- Viêm đại tràng phải (extensive colitis): từ trực tràng lên tới ĐT góc gan, không bao gồm manh tràng

- Viêm đại tràng toàn bộ (pancolitis): gồm cả manh tràng đại tràng bình thường VLĐTTCM mức độ nhẹ

Bảng 1.17 Phân loại thể bệnh và đánh giá mức độ theo Montreal Phạm vi tổn thương Thể bệnh

Mức độ

Đến năm 2007, Robert C Langan đã sửa đổi bổ sung trên cơ sở phân loại mức độ nặng bệnh VLĐTTCM của Troulove và Witts như sau:

Bảng 1.14 Phân loại mức độ bệnh theo Robert C Langan

Dấu hiệu (triệu chứng) Nhẹ Vừa Nặng

Nhiệt độ cơ thể 0C Bình thường 3702-3708 > 3708

Năm 1987, Surtheland đưa ra thang điểm đánh giá mức độ bệnh dựa trên tần số phân lỏng, tổn thương nội soi và kết quả thăm khám chủ quan như sau:

Bảng 1.15 Phân loại mức độ bệnh của Surtheland

TT Đặc điểm 0 điểm 1 điểm 2 điểm 3 điểm

Niêm mạc mủn vừa

Niêm mạc rỉ dịch, chảy máu

khám

Bình

Cách tính điểm: < 2: hồi phục; 3-5: nhẹ; 6-10: vừa; 11-12: nặng

Năm 2013, Bret A Lashner dựa trên một số triệu chứng lâm sàng, kết quả xét nghiệm máu lắng, X quang đưa ra 4 mức độ: nhẹ, trung bình, nặng và kịch phát:

Bảng 1.16 Phân loại mức độ bệnh của Bret A Lashner

- Đi ngoài ≥ 4 lần/ngày

- Tốc độ máu lắng bình thường, có thể có máu

- Dấu hiệu nhiễm độc nhẹ

Nặng Đi ngoài một ngày >6 lần và phân có máu + sốt, nhịp tim

nhanh, thiếu máu và tốc độ máu lắng tăng

Kịch phát

Đi ngoài một ngày >10 lần, chảy máu liên tục, nhiễm độc, bụng chướng và đau, cần phải truyền dịch, giãn đại tràng trên hình ảnh X quang.

Mô bệnh học là một xét nghiệm được đưa ra vào những năm 1950, có giá trị đánh giá mức độ hoạt động của viêm và rất quan trọng đối với việc dự báo tái phát bệnh VLĐTTCM Sự thay đổi về cường độ và thành phần của thâm nhiễm

mô liên kết có thể quan sát thấy khi nhuộm bằng hematoxylin và eosin, cho phép phân biệt giữa bệnh hoạt động và không hoạt động Bệnh ở giai đoạn hoạt động được xác định bằng sự hiện diện của bạch cầu trung tính liên quan đến tổn thương tế bào biểu mô Bệnh mạn tính không hoạt động được xác định là sự hiện diện của sự thay đổi cấu trúc và tăng tế bào bạch cầu đơn nhân trong biểu

mô liên kết Bệnh ở giai đoạn yên lặng có nghĩa là có sự hiện diện của sự thay đổi cấu trúc mà không có sự thay đổi cường độ và thành phần của thâm nhiễm biểu mô liên kết Dấu hiệu bạch cầu đa nhân trung tính xuất hiện trong biểu mô niêm mạc liên quan chặt chẽ với sự tiến triển của các tổn thương như phá hủy cấu trúc khe tuyến, trợt hoặc loét niêm mạc Chính lý do này đã cho phép chẩn đoán bệnh VLĐTTCM ngay cả khi không có ổ loét niêm mạc Vì áp xe trong lòng tuyến là dấu hiệu viêm hoạt động mạnh nhất, trong khi hoạt động viêm nhẹ nhất nếu bạch cầu đa nhân trung tính chỉ ngấm vào lớp biểu mô bề mặt niêm mạc , Độ hoạt động của viêm trên mô bệnh học được đánh giá ở 7 độ Trong

đó, độ 1, 2, 3 là mức độ nhẹ; độ 4, 5, 6, 7 là mức độ nặng được đưa ra ở bảng dưới đây:

Bảng 1.18 Phân loại mức độ hoạt động của viêm trên mô bệnh học

Độ hoạt động Xuất hiện bạch cầu đa nhân trung tính hoặc ưa toan

1 - Biểu mô bề mặt

2 - Biểu mô khe tuyến

3 - Biểu mô bề mặt

- Biểu mô khe tuyến

- Biểu mô bề mặt

- Biểu mô khe tuyến

Nhiều bệnh nhân có đau ngắt quãng từng đợt, giữa những đợt là những giai đoạn gần như bình thường.

Một số bệnh nhân trở thành mạn tính không lui bệnh: đi lỏng liên tục, thiếu máu và các triệu chứng không đặc hiệu

Một số bệnh nhân có cơn cấp tính ban đầu, tiếp đó 10 - 15 năm sức khỏe trở về bình thường và không còn hình ảnh VLĐTTCM trên nội soi.

Một số bệnh nhân có các triệu chứng mức độ vừa hoặc nặng biểu hiện: đi lỏng nhiều lần, mất máu nhiều, đau bụng, sốt và có các biến chứng ngoài đại tràng

1.6.2 Biến chứng

- Đại tràng to nhiễm độc

Thường xuất hiện viêm loét toàn bộ đại tràng Thời điểm xuất hiện biến chứng có thể xảy ra bất kỳ thời điểm nào của bệnh nhưng thường xuất hiện giai đoạn đầu khi phát bệnh Nếu nhiễm độc đại tràng có kết hợp thủng đại tràng thì nguy cơ tử vong cao.

Bệnh thường được phát hiện chảy máu trong khi nội soi đại tràng hoặc bệnh nhân đi đại tiện có máu theo phân Nếu chảy máu nhiều thì đây là biến chứng nặng của bệnh do đại tràng có loét kèm theo nhiều ổ xuất huyết

- Xơ chít hẹp đại tràng

Tỷ lệ xơ chít hẹp đại tràng không cao Quá trình xơ chít hẹp kéo dài cần phải cắt bỏ đại tràng tại vị trí có xơ chít hẹp nhiều và chít hẹp kéo dài và sinh thiết theo dõi định kỳ trên mô bệnh học Nếu có kết quả loạn sản độ cao thì phải can thiệp phẫu thuật nhằm ngăn ngừa chuyển thành ác tính.

- Tiến triển thành ung thư đại tràng

Tiến triển thành ung thư hay gặp khi bệnh dai dẳng Tỷ lệ ung thư tăng dần theo thời gian mắc bệnh thường xảy ra ở thể tổn thương lan tỏa toàn bộ đại tràng Mức độ tổn thương giải phẫu và thời gian mắc bệnh tương quan với mức

độ nguy cơ Khi nội soi đại tràng phải sinh thiết nhiều mảnh để tăng khả năng chẩn đoán Đối với trường hợp có loạn sản độ vừa và thấp cần phải sinh thiết kiểm tra lại sau 1-6 tháng Đối với trường hợp có loạn sản độ cao cần được phẫu thuật Trong một phân tích Meta, các nhà điều tra phát hiện nguy cơ ung thư đại tràng là 2% trong 10 năm đầu tiên của viêm loét đại tràng, 8% trong 20 năm đầu, 18% trong 30 năm đầu bệnh chỉ viêm loét trực tràng hoặc đại tràng sigma

Ngoài ra còn có các biến chứng khác như: nứt, rò, áp xe ở hậu môn trực tràng; rò trực tràng âm đạo; giả polyp; suy dinh dưỡng; viêm khớp; viêm mắt;

bệnh gan; loãng xương; phát ban da, sỏi thận …

1.7 Các nghiên cứu cytokine ở bệnh viêm loét đại tràng chảy máu

1.7.1 Trên Thế giới

Năm 2003, S Fujino và CS tiến hành nghiên cứu nồng độ IL-17 trong bệnh IBD trên các mẫu sinh thiết niêm mạc ruột và mẫu phẫu thuật cắt bỏ đại tràng thấy có biểu hiện tăng rõ rệt IL-17 tại các khu vực niêm mạc đại tràng bị viêm ở thể hoạt động Các tác giả cho rằng IL-17 đóng một vai trò quan trọng trong sinh bệnh học của bệnh nhân IBD và nồng độ các cytokine tiền viêm tăng cao được coi là có liên quan với mức độ bệnh IBD

Năm 2006, Umehara Y và CS nghiên cứu nồng độ TNF-α, IL-6,IL-8 và các phân tử kết dính Kết quả cho thấy IL-6 và IL-8 giảm đáng kể sau điều trị và ngay cả khi mức độ bệnh được cải thiện nhưng TNF-α hầu như không có sự thay đổi mặc dù bệnh đang ở trong giai đoạn hoạt động

Năm 2007, Trine Olsen và CS nghiên cứu nồng độ TNF-α Kết quả cho thấy nồng độ TNF-α tăng so với nhóm chứng và tăng rõ rệt ở nhóm bệnh nhân mức độ trung bình và nặng

Năm 2009, A Szkaradkiewicz nghiên cứu các cytokine tiền viêm và

IL-10 trong bệnh IBD và ung thư đại tràng (15 người khỏe mạnh, 20 bệnh nhân VLĐTTCM, 12 bệnh nhân Crohn, và 15 bệnh nhân ung thư đại tràng) Kết quả cho thấy nhóm VLĐTTCM có nồng IL-10 cao hơn có ý nghĩa so với những người bình thường TNF-α, IL-1β tăng cao so với nhóm chứng IL-6 tăng cao gấp 8 lần, IL-8 tăng gấp 3 lần so với nhóm chứng Một nghiên cứu cytokine trên các mảnh sinh thiết ruột của Trine Olsen và CS ở 44 bệnh nhân không được điều trị và 28 người khỏe mạnh Kết quả cho thấy mức mRNA - TNF-α ở nhóm VLĐTTCM tăng lên rõ rệt so với nhóm chứng, đặc biệt ở những bệnh nhân mức

độ vừa đến nặng và tương quan với mức độ bệnh Sự khác biệt về IFN-γ IL-18, IL-4 và IL-10 cũng được quan sát thấy ở nhóm bệnh và nhóm chứng

Năm 2014, Takac B và CS nghiên cứu tầm quan trọng của IL-6 huyết thanh trên 100 bệnh IBD và 71 người hiến máu Chỉ tiêu lâm sàng cho nhóm bệnh được đánh giá theo tiêu chí Truelove-Witt Các tác giả ghi nhận IL-6 là một tham số có liên quan với lâm sàng và có tương quan chặt chẽ với hoạt động kháng viêm ở bệnh IBD Nghiên cứu của Satya Vati Rana và CS cũng cho thấy nồng độ IL-6, IL-8, TNF-α và IL-10 huyết thanh ở 120 bệnh nhân VLĐTTCM cao hơn đáng kể (p<0.01) so với nhóm chứng

Năm 2015, Olga Y Korolkova và CS nghiên cứu đặc điểm cytokine huyết thanh ở 25 bệnh nhân VLĐTTCM, 28 bệnh nhân Crohn và 30 người khỏe mạnh Kết quả cho thấy không có sự khác biệt về nồng độ IL-6 giữa nhóm bệnh nhân VLĐTTCM với người khỏe mạnh nhưng tăng ở nhóm bệnh Crohn IL-7, TNF-α tăng cao và có sự khác biệt ở nhóm bệnh với nhóm chứng Đặc biệt IL-8 tăng rất cao ở cả 2 nhóm bệnh và sự khác biệt có ý nghĩa thống kê

Năm 2016, Avdagić N và CS nghiên cứu nồng độ TNF-α trên 60 bệnh nhân và 30 người khỏe mạnh Kết quả cho thấy có sự gia tăng TNF-α ở nhóm bệnh (VLĐTTCM và Crohn) và sự khác biệt có ý nghĩa thống kê Trong một nghiên cứu khác của Ali Jabbar Eidan và CS cũng cho thấy TNF-α tăng có ý nghĩa so với nhóm chứng với p=0.000

1.7.2.Tại Việt Nam

Như đã trình bày ở trên về các nghiên cứu cytokine cho thấy rõ vai trò của cytokine trong đáp ứng miễn dịch của cơ thể vật chủ Các nghiên cứu đã chỉ ra tầm quan trọng của các cytokine trong hệ thỗng miễn dịch như đáp ứng miễn dịch tế bào Trên thực tế, ở Việt Nam mới có một nghiên cứu bước đầu khảo sát nồng độ TNF-α của Mai Đình Minh (2016) Kết quả cho thấy nồng độ INF-α tăng ở nhóm bệnh có ý nghĩa thống kê nhưng không có mối liên quan với mức độ bệnh Vì vậy, việc nghiên cứu thêm nhiều các cytokine khác trong bệnh VLĐTTCM là rất hữu ích làm sáng tỏ cơ chế bệnh sinh trong bệnh VLĐTTCM và áp dụng xét nghiệm cytokine trong thực hành lâm sàng tại các bệnh viện để từ đó tiên lượng và áp dụng các phương pháp điều trị thích hợp nhằm giảm mức độ nặng và tỷ lệ tử vong của bệnh.

Chương 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 2.1 Đối tượng nghiên cứu

Nhóm nghiên cứu: được tiến hành trên 84 bệnh nhân có độ tuổi từ 16 đến 73

gồm 39 nam và 45 nữ được nội soi đại tràng ống mềm và sinh thiết niêm mạc vùng tổnthương xét nghiệm mô bệnh học theo tiêu chuẩn chẩn đoán bệnh VLĐTTCM về mặtlâm sàng, nội soi và mô bệnh học đến khám và điều trị tại khoa khám bệnh và khoaTiêu hóa Bệnh viện Bạch Mai

Nhóm chứng: gồm 30 người khỏe mạnh có tương đồng về độ tuổi và giới đếnkhám khám bệnh tại Bệnh viện Bạch Mai được xét nghiệm công thức máu, máu lắng,CRPhs, GOT, GPT, ure, creatinin và nội soi đại tràng toàn bộ có kết quả trong giới hạnbình thường với mục đích đưa ra các chỉ số cytokine ở người bình thường để đối chiếuvới người bệnh VLĐTTCM

Thời gian nghiên cứu: thu thập bệnh nhân nghiên cứu từ 5/2014 - 12/2016

2.1.1 Tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân

Gồm 84 bệnh nhân được chẩn đoán xác định VLĐTTCM khi có đủ 3 tiêu chuẩn

về mặt lâm sàng, nội soi và mô bệnh học

* Tiêu chuẩn chẩn đoán xác định viêm loét đại trực tràng chảy máu

- Về lâm sàng:

+ Có đại tiện phân máu - là triệu chứng chính của bệnh

+ Rối loạn phân: đại tiện phân táo/ lỏng thất thường hoặc phân lỏng kèm theonhầy và số lần đại tiện 1 - 2 lần tới vài chục lần/ngày

+ Có thể có đau bụng, mót rặn

+ Có thể có sốt

+ Có thể có sút cân