TÌM HIỂU một số yếu tố NGUY cơ của BỆNH VIÊM PHỔI NẶNG LIÊN QUAN đến ADENOVIRUSĐIỀU TRỊ tại KHOA điều TRỊ TÍCH cực BỆNH VIỆN NHI TRUNG ƯƠNG từ THÁNG 112016 đến THÁNG 62018

Mục tiêu 1: Tìm hiểu đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng của viêm phổi nặng liên quan đến Adenovirus tại khoa ĐTTC, Bệnh viện Nhi Trung Ương...30 3.1.1.. Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng của

NGUYỄN THỊ MAI THÙY

T×M HIÓU MéT Sè YÕU Tè NGUY C¥ CñA BÖNH

VI£M PHæI NÆNG LI£N QUAN §ÕN ADENOVIRUS §IÒU TRÞ T¹I KHOA §IÒU TRÞ TÝCH CùC BÖNH VIÖN NHI TRUNG ¦¥NG

NGUYỄN THỊ MAI THÙY

T×M HIÓU MéT Sè YÕU Tè NGUY C¥ CñA BÖNH

VI£M PHæI NÆNG LI£N QUAN §ÕN ADENOVIRUS §IÒU TRÞ T¹I KHOA §IÒU TRÞ TÝCH CùC BÖNH VIÖN NHI TRUNG ¦¥NG

Tõ TH¸NG 11/2016 §ÕN TH¸NG 6/2018

Chuyên nghành: Nhi khoa

Mã số: 60720135

ĐỀ CƯƠNG LUẬN VĂN THẠC SỸ Y HỌC

Người hướng dẫn khoa học:

TS Tạ Anh Tuấn

HÀ NỘI - 2017CÁC CHỮ VIẾT TẮT

(Hội chứng suy hô hấp cấp tiến triển)

CI Confidence interval (Khoảng tin cậy)

CDC Centers for Disease Control and Prevention

CPAP Continuous positive airway pressure (Thở áp lực dương liên tục)CVP Central venous pressure (Áp lực tĩnh mạch trung tâm)

ĐTTC Điều trị tích cực

LDH Lactate Dehydrogenase

PCR Phản ứng khuếch đại gen

PELOD Logistic organ dysfunction (thang điểm đánh giá suy tạng)

PRISM Pediatric risk of mortality scores (thang điểm đánh giá nguy cơ

tử vong ở trẻ em)SDD Suy dinh dưỡng

SIRS Systemic inflammatory response syndrome

(hội chứng đáp ứng viêm hệ thống)WHO World Health Organization (Tổ chức Y tế Thế giới)

ĐẶT VẤN ĐỀ 1

CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU 3

1.1 Dịch tễ viêm phổi 3

1.1.1 Trên thế giới 3

1.1.2 Ở Việt Nam 4

1.2 Phân loại viêm phổi 4

1.3 Triệu chứng lâm sàng, cận lâm sàng của viêm phổi do vi rút 4

1.3.1 Lâm sàng 4

1.3.2 Cận lâm sàng 5

1.4 Nguyên nhân của viêm phổi 5

1.4.1 Do vi rút 5

1.4.2 Do vi khuẩn 6

1.4.3 Do ký sinh trùng 6

1.5 Đặc điểm của Adenovirus 7

1.5.1 Đặc điểm sinh học của ADV 7

1.5.2 Phân loại 8

1.5.3 Sức đề kháng 8

1.5.4 Kháng nguyên 8

1.5.5 Đường lây truyền 8

1.5.6 Mùa mắc bệnh 9

1.5.7 Khả năng gây bệnh của ADV 9

1.5.8 Chẩn đoán ADV 12

1.5.9 Yếu tố nguy cơ của viêm phổi nặng 14

1.6 Các nghiên cứu về viêm phổi do ADV 15

1.6.1 Nghiên cứu quốc tế 15

1.6.2 Nghiên cứu ở Việt Nam 18

CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 19

2.1 Đối tượng nghiên cứu 19

2.2 Thời gian và địa điểm nghiên cứu 20

2.3 Phương pháp nghiên cứu 20

2.3.1 Thiết kế nghiên cứu 20

2.3.2 Phương pháp chọn mẫu 20

2.3.3 Nội dung nghiên cứu và các biến nghiên cứu 21

CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 30

3.1 Mục tiêu 1: Tìm hiểu đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng của viêm phổi nặng liên quan đến Adenovirus tại khoa ĐTTC, Bệnh viện Nhi Trung Ương 30

3.1.1 Đặc điểm lâm sàng của viêm phổi nặng liên quan đến ADV 30

3.1.2 Đặc điểm cận lâm sàng của viêm phổi nặng liên quan đến ADV(+) 35

3.2 Mục tiêu 2: Tìm hiểu một số yếu tố nguy cơ của viêm phổi nặng liên quan đến Adenovirus 39

3.2.1 Một số yếu tố dịch tễ, lâm sàng ảnh hưởng đến tình trạng nặng của viêm phổi liên quan đến ADV 39

3.2.2 Một số yếu tố cận lâm sàng ảnh hưởng đến tình trạng nặng của viêm phổi có ADV(+) 44

CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN 47

4.1 Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng của viêm phổi nặng liên quan đến Adenovirus điều trị tại khoa ĐTTC, Bệnh viện Nhi Trung Ương 47

4.2 Một số yếu tố nguy cơ của viêm phổi nặng liên quan đến Adenovirus 47 DỰ KIẾN KẾT LUẬN 48 TÀI LIỆU THAM KHẢO

PHỤ LỤC

Bảng 3.1 Phân bố tuổi, giới của viêm phổi nặng liên quan đến ADV 30

Bảng 3.2 Đặc điểm tiền sử bệnh tật trước khi mắc VP nặng có ADV(+) .31 Bảng 3.3 Đặc điểm địa dư 32

Bảng 3.4 Tháng vào viện 32

Bảng 3.5 Tỷ lệ tử vong theo từng nhóm tuổi trong viêm phổi nặng có ADV(+) 33

Bảng 3.6 Đặc điểm cơ năng của bệnh 33

Bảng 3.7 Mức độ sốt 34

Bảng 3.8 Thời gian sốt 34

Bảng 3.9 Triệu chứng thực thể của bệnh 34

Bảng 3.10 Đặc điểm lâm sàng của viêm phổi nặng liên quan đến ADV 35

Bảng 3.11 Đặc điểm huyết học của bệnh 35

Bảng 3.12 Đặc điểm rối loạn huyết học tại 24 giờ đầu nhập khoa ĐTTC 36

Bảng 3.13 Đặc điểm rối loạn sinh hóa máu tại thời điểm 24 giờ đầu nhập khoa ĐTTC 36

Bảng 3.14 Mức độ suy hô hấp theo tỷ lệ PaO2/FiO2 tại 24 giờ đầu nhập khoa HSCC 37

Bảng 3.15 Đặc điểm tổn thương phổi trên X-quang 37

Bảng 3.16 Đặc điểm đồng nhiễm vi rút 37

Bảng 3.17 Đặc điểm vi khuẩn bội nhiễm 38

Bảng 3.18 Tần suất đồng nhiễm vi sinh vật 38

Bảng 3.19 Đặc điểm tế bào dưới nhóm lympho T (CD3-4-8) 39

Bảng 3.20 Mối liên quan giữa nhóm tuổi và viêm phổi nặng có ADV(+) 39

Bảng 3.21 Mối liên quan giữa nguồn lây bệnh và viêm phổi nặng có ADV(+) 40

Bảng 3.22 Mối liên quan giữa tình trạng suy dinh dưỡng và VP nặng có ADV(+) 40

Bảng 3.23 Mối liên quan giữa mức độ sốt và VP nặng có ADV(+) 41

Bảng 3.24 Mối liên quan giữa mức độ suy hô hấp theo PaO2/FiO2 và VP nặng có ADV(+) 41

Bảng 3.26 So sánh triệu chứng thực thể của nhóm VP nặng có ADV(+) và

VP nặng ADV(-) 42Bẳng 3.27 So sánh cận lâm sàng của nhóm VP nặng có ADV(+) và VP

nặng ADV(-) 43Bảng 3.28 Mối liên quan giữa điểm PRISM và VP nặng có ADV(+) 43Bảng 3.29 Mối liên quan giữa PELOD và VP nặng có ADV(+) 44Bảng 3.30 Mối liên quan giữa tình trạng rối loạn huyết học tại thời điểm 24

giờ nhập khoa HSCC và viêm phổi nặng có ADV(+) 44Bảng 3.31 Mối liên quan giữa tình trạng rối loạn sinh hóa máu tại thời điểm

24 giờ nhập khoa HSCC và viêm phổi nặng có ADV(+) 45Bảng 3.32 Mối liên quan giữa tình trạng giảm tế bào dưới nhóm lympho T

khi nhập khoa HSCC và viêm phổi nặng có ADV(+) 45Bảng 3.33 Mối liên quan giữa tình trạng bội nhiễm và viêm phổi nặng có ADV(+) 46Bảng 3.34 Một số yếu tố nguy cơ ảnh hưởng đến tình trạng nặng của viêm

phổi có ADV(+) qua phân tích đa biến 46

Biểu đồ 3.1 Đặc điểm nguồn lây 31 Biểu đồ 3.2 Tình trạng nhập khoa của VP nặng có ADV(+) 32 Biểu đồ 3.3 Tỷ lệ tử vong chung 33

ĐẶT VẤN ĐỀ

Viêm phổi là hiện tượng viêm trong nhu mô phổi bao gồm viêm phếnang, túi phế nang, ống phế nang, tổ chức liên kết khe kẽ và viêm tiểu phếquản tận cùng [ CITATION Ngô \l 1066 ]; có thể lan tỏa cả hai phổi hoặc tập trung ở

1 thùy phổi [ CITATION BộY \l 1066 ]

Viêm phổi là bệnh rất hay gặp ở trẻ em, bệnh diễn biến nặng rấtnhanh và dễ gây tử vong, nhưng nếu phát hiện sớm và điều trị kịp thời bệnh

sẽ khỏi hoàn toàn Trong những năm gần đây, viêm phổi đang là nguyênnhân gây bệnh và tử vong cao nhất cho trẻ em tại các nước đang phát triểntrong đó có Việt Nam Theo Tổ chức Y tế Thế Giới (TCYTTG) cho biếthàng năm có gần 156 triệu trẻ em dưới 5 tuổi trên toàn thế giới mắc viêmphổi, khoảng 20 triệu trường hợp VP nặng cần phải nhập viện [ CITATION

Rud08 \l 1066 ] Ở các nước phát triển, tỷ lệ mắc bệnh VP hàng năm ước tính là33/10000 trẻ dưới 5 tuổi và 14,5/10000 ở trẻ từ 0 đến 16 tuổi [ CITATION Har08 \l

1066 ]

Tỷ lệ tử vong của VP ở các nước phát triển thấp (< 1/1000 mỗi năm)

[ CITATION Jai15 \l 1066 ] Ở các nước đang phát triển VP không chỉ phổ biến hơn

mà còn nghiêm trọng hơn, chiếm hơn 2 triệu ca tử vong hàng năm [ CITATION

Rud08 \l 1066 ][ CITATION War \l 1066 ], trong đó nguyên nhân hàng đầu là viêm phổi(chiếm 35%) Ở nước ta, tỷ lệ tử vong hàng đầu ở trẻ em cũng là viêm phổi,chiếm 33% tổng số tử vong do mọi nguyên nhân

Các nguyên nhân gây viêm phổi thường gặp là vi khuẩn, vi rút, nấm

Ở các nước phát triển nguyên nhân gây viêm phổi ở trẻ em chủ yếu là do virút (80-85%) [ CITATION Har08 \l 1066 ][ CITATION Jai15 \l 1066 ], các vi rút thường gặplà: cúm, hợp bào hô hấp, Rhinovirus, Adenovirus (ADV) Ở các nước đangphát triển nguyên nhân gây viêm phổi chủ yếu là vi khuẩn chiếm 75%thường la S.pneumonia, H Influenzae, M cartarrhalis Viêm phổi do vi rút

xảy ra với tần suất cao nhất ở lứa tuổi 2-3 tuổi Mùa hay gặp nhất là vào mùađông (lạnh và ẩm) Hình thái và mức độ nặng của viêm phổi do vi rút thayđổi theo một số yếu tố như tuổi, mùa, trạng thái miễn dịch của ký chủ và cácyếu tố liên quan đến môi trường, ví dụ nơi ở đông đúc, chật chội Bệnh khóphòng tránh, dễ lây nhiễm và tái phát VP do vi rút có thể dẫn đến các biếnchứng như suy hô hấp, tràn dịch màng phổi, bội nhiễm vi khuẩn [ CITATION

LêT14 \l 1066 ]

ADV gây viêm phổi chủ yếu là type 3 và 7, chiếm tỷ lệ 10% viêm phổi

cấp ở trẻ nhỏ Viêm phổi do Adenovirus có tỷ lệ tử vong 8- 10% Một sốserotype của adenovirus (1, 2, 3, 4, 5, 7, 14, 21 và 35) đã được báo cáo là gây

ra viêm phổi [ CITATION Cen \l 1066 ][ CITATION Lou \l 1066 ][ CITATION Fei09 \l

1066 ][ CITATION Jai13 \l 1066 ] Phân nhóm B loại 3, 7, 14 và 21 có liên quanđến viêm phổi nặng và phức tạp [ CITATION Cen \l 1066 ][ CITATION Lou \l 1066 ] [ CITATION Chu \l 1066 ][ CITATION Lev \l 1066 ] Trong một nghiên cứu về 2638trẻ nhập viện vì viêm phổi, adenovirus được phát hiện ở 15% trẻ em dưới 5tuổi và 3% ở trẻ lớn hơn[ CITATION Jai15 \l 1066 ] Trong một nghiên cứu tiếncứu so sánh tỷ lệ nhiễm vi rút gây viêm đường hô hấp trên ở trẻ em và ngườilớn phát hiện adenovirus chỉ liên quan đến viêm phổi ở trẻ dưới 2 tuổi

[ CITATION Sel \l 1066 ]

Trong năm vừa qua tại khoa điều trị tích cực ( ĐTTC ) bệnh viện NhiTrung Ương tiếp nhân nhiều trường hợp bệnh nhân viêm phổi nặng có kết quảdương tính với adenovirus trong dịch phế quản với diễn biến lâm sàng rầm rộ,tiến triển nặng nhanh Bệnh không có thuốc điều trị đặc hiệu nên điều trị khókhăn, diễn biến nặng Vì vậy chúng tôi phân vân rằng những trường hợp nàykhởi phát bệnh viêm phổi là do ADV hay ADV có mối liên quan gì đến tìnhtrạng nặng của bệnh viêm phổi không Hơn nữa trên thế giới cũng như ở ViệtNam vẫn chưa có một nghiên cứu chính thống nào đề cập đến vấn đề này

Chính vì vậy chúng tôi tiến hành nghiên cứu “Tìm hiểu một số yếu tố nguy

cơ của bệnh viêm phổi nặng liên quan đến Adenovirus đang được điều trị tại khoa ĐTTC bệnh viện Nhi Trung Ương từ tháng 11/2016 đến tháng 6/2018" với 2 mục tiêu:

1 Tìm hiểu đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng của bệnh viêm phổi nặng liên quan đến ADV điều trị tại khoa ĐTTC bệnh viện Nhi Trung Ương.

2 Tìm hiểu một số yếu tố nguy cơ của viêm phổi nặng liên quan đến Adenovius tại khoa ĐTTC, bệnh viện Nhi Trung Ương.

CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU

do viêm phổi, 99% tử vong này xảy ra ở các nước có mức thu nhập trung bình

và thấp Theo báo cáo của UNICEF và TCYTTG (2013), viêm phổi đã giếtkhoảng 935.000 trẻ dưới 5 tuổi mỗi năm, nhiều hơn tử vong của HIV/AIDS,sốt rét và sởi cộng lại Ước tính mỗi ngày có khoảng 2.500 trẻ tử vong doviêm phổi trên thế giới, nghĩa là cứ 35 giây lại có một trẻ chết vì viêm phổi

Trong thế kỷ 19, viêm phổi đã được William Osler xem là "the captain of themen of death"[ CITATION Osl \l 1066 ], sự ra đời của điều trị kháng sinh và vắc-xintrong thế kỷ 20 đã cứu rất nhiều người.[ CITATION Ruu \l 1066 ]

Viêm phổi là bệnh phổ biến ảnh hưởng khoảng 450 triệu người trên khắptoàn cầu[ CITATION Ruu \l 1066 ] Đây là căn bệnh gây tử vong ở mọi nhóm tuổivới số ca lên đến 4 triệu người, chiếm 7% dân số thế giới mỗi năm[ CITATION Ruu \l 1066 ][ CITATION Kab \l 1066 ] Tỉ lệ này lớn nhất ở trẻ dưới 5 tuổi, và ngườihơn 75 tuổi[ CITATION Ruu \l 1066 ] Nó xuất hiện nhiều gấp 5 ở các nước đangphát triển so với các nước phát triển[ CITATION Ruu \l 1066 ] Số ca viêm phổi dovirus chiếm khoảng 200 triệu[ CITATION Ruu \l 1066 ] Ở Hoa Kỳ, đến năm 2009,viêm phổi là bệnh gây tử vong xếp thứ 8[ CITATION Nai \l 1066 ].

Năm 2008, viêm phổi ở trẻ em khoảng 156 triệu ca (151 triệu ở các nướcđang phát triển và 5 triệu ở các nước phát triển)[ CITATION Ruu \l 1066 ] Năm 2010,

nó làm 1,3 triệu trẻ tử vong, hay 18% tổng số ca tử vong đối với trẻ dưới 5 tuổi,trong đó 95% xảy ra ở các nước đang phát triển [ CITATION Ruu \l 1066 ][ CITATION Liu \l

1066 ][ CITATION Sin \l 1066 ] Các quốc gia chịu bệnh này nặng nhất như: Ấn Độ (43triệu), Trung Quốc (21 triệu) và Pakistan (10 triệu)[ CITATION Rud \l 1066 ] Nó gây tửvong hàng đầu trong trẻ em ở các nước có thu nhập thấp[ CITATION Ruu \l 1066 ] [ CITATION Kab \l 1066 ]

1.1.2 Ở Việt Nam

Ở Việt Nam, ngay từ năm 1984 đã có chương trình phòng chống viêmphổi ở trẻ em Việt Nam chính là quốc gia thứ nhì trên thế giới và đầu tiên ởchâu Á có chương trình này Tuy vậy, hiện nay viêm phổi vẫn còn là vấn đềquan trọng ở nước ta Thật vậy, theo thống kê gần đây của TCYTTG, ViệtNam có số trường hợp viêm phổi trẻ em nhiều thứ 9 trên thế giới, với khoảng2,9 trường hợp viêm phổi ở trẻ em hàng năm Hàng năm vẫn có khoảng 4000trẻ em Việt Nam chết vì viêm phổi, chiếm 12% tử vong chung ở trẻ dưới 5tuổi Theo Nguyễn Đình Hường tử vong do viêm phổi ở trẻ em là 0.2% chiếm33% tổng số tử vong do mọi nguyên nhân ở nước ta

1.2 Phân loại viêm phổi

Theo phân loại của TCYTTG viêm phổi trẻ em được phân 3 mức độ làviêm phổi (VP), VP nặng và VP rất nặng [ CITATION Ena \l 1066 ][ CITATION WHO \l

1066 ]

Viêm phổi nặng được xác định khi có các triệu chứng sau:

- Thở nhanh so với tuổi: Ở trẻ < 2 tháng tuổi nhịp thở ≥ 60l/ph

Từ 2 – dưới 12 tháng NT ≥ 50 l/ph

Từ 12 tháng – 5 tuổi NT ≥ 40 l/ph

- Có dấu hiệu suy hô hấp: Co lõm lồng ngực, phập phồng cánh mũi, cokéo cơ gian sườn Tím trung ương, không bú được, bỏ bú, thở rên

- Nghe phổi: ral nổ, ral ẩm

Trẻ < 2 tháng: thở không được, có cơn ngừng thở, thở rên

1.3 Triệu chứng lâm sàng, cận lâm sàng của viêm phổi do vi rút: [ CITATION Placeholder1 \l 1066 ]

1.3.1 Lâm sàng

- Giai đoạn ủ bệnh: Dài hay ngắn tùy từng loại vi rút

- Giai đoạn khởi phát: Có triệu chứng viêm long đường hô hấp trên

trong vài ngày (đau họng, chảy mũi, hắt hơi, ho), có thể kèm theo sốt nhẹ

- Giai đoạn toàn phát: Trẻ sốt vừa hoặc cao Thở nhanh kèm theo rút

lõm lồng ngực Các trường hợp nặng có thể có tím, thở rên và mệt lả, đặcbiệt ở trẻ nhỏ Khám phổi có ran rít, ngáy hoặc ít ran ẩm Triệu chứng thựcthể nghèo nàn và không đặc hiệu

Trên lâm sàng khó phân biệt viêm phổi do vi rút và viêm phổi do vikhuẩn Các triệu chứng ngoài phổi có thể gặp: nôn trớ, tiêu chảy, phát ban,viêm kết mạc, gan lách to

1.3.2 Cận lâm sàng

- Số lượng bạch cầu bình thường hay tăng nhẹ, tỷ lệ lymphocyte chiếm

ưu thế, CRP bình thường

- Xquang phổi: tổn thương đa dạng không điển hình, hay gặp hình ảnh

thâm nhiễm khoảng kẽ lan tỏa hình lưới hay hình liễu rủ

1.4 Nguyên nhân của viêm phổi

1.4.1 Do vi rút

Do sự phát triển của y học hiện đại, sự ra đời của các test chẩn đoán đãcải thiện đáng kể khả năng phát hiện các tác nhân vi rút gây viêm phổi Tuynhiên vai trò thực sự của vi rút gây viêm phổi vẫn còn ít được đề cập Do đó,các đặc điểm lâm sàng của VP do từng loại vi rút chưa được mô tả một cách

cụ thể Nên các hướng dẫn chẩn đoán và điều trị VP do vi rút chưa đượckhuyến cáo [ CITATION YZh14 \l 1066 ]

Trong số các vi rút gây VP, vi rút cúm A và vi rút hợp bào hô hấp (RSV)hay gặp nhất, sau đó là adenovirus, vi rút á cúm typ 1,2 và 3 và vi rút cúm B

- Vi rút cúm: lây truyền từ người sang người qua đường hô hấp Vi rútcúm A gây bệnh với các phân týp gây bệnh chính là H1N1, H2N2, H3N2,H5N1, H7N9, H6N7 [ CITATION Ngh11 \l 1066 ][ CITATION LTF09 \l 1066 ].

- Vi rút hợp bào hô hấp: lây qua đường hô hấp do hít phải các hạt chấttiết có vi rút, bệnh thường gặp ở trẻ 6 tuần đến 6 tháng tuổi

- Adenovirus: gây nhiễm trùng hô hấp cấp với biểu hiện: khởi phát cấptính, thời gian ủ bệnh ngắn, đào thải vi rút kéo dài Bệnh thường nhẹ nhưnggây tử vong ở trẻ nhỏ Vi rút không nhân lên mà tồn tại lâu trong tế bào, khisức đề kháng của cơ thể giảm mới nhân lên và gây bệnh

1.4.2 Do vi khuẩn

- S Pneumonia thường cư trú ở vùng tỵ hầu của người lành, là căn

nguyên hàng đầu gây viêm phổi [ CITATION Hei03 \l 1066 ] Theo Tổ chức Y tếThế giới ước tính mỗi năm có khoảng 1,1 triệu trường hợp trẻ dưới 5 tuổi tửvong vì viêm phổi do phế cầu

- H Influenza là căn nguyên đứng hàng thứ 2 gây viêm phổi HI ký sinhbắt buộc ở niêm mạc đường hô hấp của người, khoảng 75% trẻ lành có vi khuẫn

HI ở niêm mạc tỵ hầu như là một thành viên của hệ vi khuẩn bình thường

- Moraxela catarrhalis là căn nguyên thường gây viêm tai giữa cấp vàviêm xoang hàm trên [ CITATION GVD86 \l 1066 ] Tuy nhiên loại vi khuẩn này ítgây viêm phổi nặng [ CITATION TFM05 \l 1066 ]

1.4.3 Do ký sinh trùng

Một số ký sinh trùng đường ruột và KST đơn bào cũng được tìm thấy làcăn nguyên gây VP Các ấu trùng giun đũa chó mèo (Toxocara spp.) lâynhiễm sang người sau đó xâm nhập vào thành ruột và được di chuyển theo

đường máu đến nhiều cơ quan trong đó có phổi, gây ra các triệu chứng lâmsàng tại phổi

1.5 Đặc điểm của Adenovirus

1.5.1 Đặc điểm sinh học của ADV [ CITATION Geo98 \l 1066 ] [ CITATION Vis \l 1066 ]

Adenovirus được phân lập lần đầu năm 1953 từ các mảnh hạch hạnhnhân và tổ chức tuyến được cắt bỏ sau khi phẫu thuật Đến nay người ta biếtkhoảng trên 100 type, có 47 type gây bệnh ở người và khoảng 60 type gâybệnh ở động vật Trong tổng số 47 type gây bệnh ở người có 1/3 số type đãđược xác định là căn nguyên gây bệnh nhiễm trùng Adenovirus ở người, mộtvài type được cho là nguyên nhân gây ung thư thực nghiệm trên động vật Adenovirus là các vi rút có lõi là ADN, đường kính 80 -100 mm vỏcapsid có 252 capxome Vi rút có cấu trúc hình khối đa diện với các mặt làhình tam giác đều, không có bao ngoài Vi rút có chứa 13% là ADN và 87%

là protein Trọng lượng phân tử của ADN là 175ì166 Da Vỏ capcid có cácthành phần được gọi là hexon, penton và fiber Hexon là capsome nằm ở mặtbên, các penton nằm ở đỉnh (vi rút có 12 đỉnh), fiber là các sợi nhỏ nhỏ gắnvào các đỉnh và là một phần của penton.

ADN của vi rút là một sợi thẳng có chứa nhiều gen quy định type huyếtthanh, bộ gen của vi rút có chứa 35.000 - 36.000 cặp base

1.5.2 Phân loại [ CITATION Geo98 \l 1066 ]

Adenovirus thuộc họ Adenoviridae chia ra làm hai nhóm chính là một

nhóm gây bệnh ở chim là Aviadenovirus và nhóm gây bệnh ở động vật có vú

(Mastadenovirus) Virus gây bệnh ở người chủ yếu thuộc nhóm Mastadenovirus.Người ta đã phân lập được 47 type Adenovirus ở người và một số loài độngvật khác

Adenovirus gây bệnh cho người được chia làm 6 nhóm ký hiệu A- F dựavào đặc điểm sinh lý, sinh hoá và sinh học phân tử

1.5.3 Sức đề kháng [ CITATION Vis \l 1066 ]

Vi rút có thể giữ được khả năng gây bệnh trong 1 tháng ở nhiệt độ

phòng, 15 ngày ở 37oC, 6 tháng ở 4oC, nhiều năm ở -20oC, 5-10 phút ở 56oC

-60oC Kháng sinh và ether không diệt được vi rút Nước sôi, tia cực tím vàchloramin 1% diệt được vi rút

1.5.4 Kháng nguyên [ CITATION Vis \l 1066 ]

Các kháng nguyên quan trọng đều nằm trên vỏ capsid của virus

- Kháng nguyên Hexon: là kháng nguyên đặc hiệu chung cho tất cảcác týp Đây là kháng nguyên kết hợp bổ thể

- Kháng nguyên trung hoà: nằm trên penton và fiber đặc hiệu cho từngtýp Kháng nguyên này có khả năng giúp vi rút bám vào các bề mặt tế bào màchúng ký sinh

- Kháng nguyên NKHC: nằm trên fiber giúp cho vi rút có khả năng gâyngưng kết hồng cầu Kháng nguyên này đặc hiệu cho các type khác nhau vàphản ứng NKHC được dùng để phân type Adenovirus

1.5.5 Đường lây truyền

Bệnh lây truyền do tiếp xúc trực tiếp giữa người với người qua đường hôhấp, có thể lây qua niêm mạc do bơi lội hoặc nguồn nước rửa bị ô nhiễm dịchtiết từ mắt, mũi họng, phân của bệnh nhân hoặc tiếp xúc gián tiếp qua đồ dùngcủa bệnh nhân bị nhiễm adenoviruses Sự lây truyền của bệnh thường xảy ra ởphòng khám bệnh, đặc biệt là ở phòng khám mắt Các nhân viên y tế dễ bị lâybệnh và từ đó có thể là nguồn lây truyền sang những thành viên khác tronggia đình và những người xung quanh Bệnh cũng có thể lây truyền qua giọtnước bọt như những hạt khí dung bằng đường hô hấp hoặc lây truyền qua bểbơi bị nhiễm adenovirus.

Có một số phương thức truyền bệnh khác của adenovirus:

- Trẻ sơ sinh có thể bị nhiễm ADV từ tiếp xúc với dịch cổ tử cung khisinh Sự hiện diện của ADV đã được ghi nhân trong các tế bào cổ tử cungngười mẹ của một đứa trẻ sơ sinh chết vì viêm phổi ADV [ CITATION Mon95 \l

1066 ]

- Bằng chứng huyết thanh học cho thấy ADV có thể lây truyền từ thận vàngười hiến thận, cho thấy rằng cơ quan này đôi khi có thể chứa ADV dạngtiềm ẩn [ CITATION Kon90 \l 1066 ]

1.5.6 Mùa mắc bệnh

Bệnh do ADV lưu hành rộng rãi trên toàn thế giới Ở vùng ôn đới,bệnh xảy ra trong suốt năm, nhưng tần số mắc cao hơn vào mùa xuân Ở ViệtNam, bệnh do ADV lưu hành rộng rãi ở nhiều nơi trong cả nước Bệnhthường xảy ra tản phát trong suốt năm, có năm xảy ra dịch và tần số mắc bệnhthường tập trung vào những tháng xuân - hè nên rất dễ nhầm lẫn với bệnhviêm đường hô hấp cấp do vi rút khác vào mùa xuân hoặc với bệnh sốtdengue vào đầu mùa hè khi bệnh không có thể viêm kết mạc cấp (đau mắt đỏ)nổi trội

1.5.7 Khả năng gây bệnh của ADV [ CITATION Geo98 \l 1066 ] [ CITATION Vis \l 1066 ]

Thời gian ủ bệnh ngắn, sự đào thải vi rút kéo dài, Adenovirus có thể

gây bệnh ở nhiều cơ quan khác nhau trên cơ thể như đường hô hấp, đườngtiêu hoá, mắt, tiết niệu và ở gan Trong số 6 nhóm gồm 47 type huyết thanhgây bệnh đã biết, nhóm B là nhóm có khả năng gây bệnh nhiều và hay găpnhất Nhiễm Adenovirus thường là nhiễm một type, nhiễm Adenovirus chiếmkhoảng 5% nhiễm vi rút hô hấp cấp tính ở trẻ em, vi rút này còn thường gặptrong bệnh lý nhiễm vi rút ở mắt và đường tiêu hoá

1.5.7.1 Viêm đường hô hấp do Adenovirus

- Viêm họng cấp: thường gặp ở trẻ sinh và trẻ nhỏ với các biểu hiện sốtsưng họng, ho và chảy nước mũi Chẩn đoán thường khó phân biệt với các

nhiễm virus khác Bệnh thường do Adenovirus nhóm C gây ra.Viêm họng

thường xảy ra với viêm kết mạc, viêm thanh quản, viêm phế quản hoặc viêmphổi Sốt và các biểu hiện toàn thân khác như khó chịu, nhức đầu, đau cơ vàđau bụng rất phổ biến [ CITATION Dom05 \l 1066 ]

- Viêm họng kết mạc: triệu chứng giống viêm họng nhưng kèm thêmviêm kết mạc thành dịch ở người trẻ tuổi và trẻ em Bệnh lây qua đường hôhấp và tiếp xúc trực tiếp, đặc biệt là lây qua nước ở bể bơi vào mùa hè Bệnh

Viêm phổi nặng hơn ở trẻ sơ sinh so với trẻ lớn và có thể liên quan đếntình trạng hôn mê, tiêu chảy và nôn mửa Đôi khi xảy ra biến chứng ngoàiphổi bao gồm viêm màng não, viêm gan, viêm cơ tim, viêm thận, giảm bạchcầu hạt trung tính và đông máu nội mạc lan tỏa[ CITATION Sim \l 1066 ][ CITATION Wad \l 1066 ].

Hình chụp Xquang phổi trong viêm phổi do adenovirus cho thấy cácthâm nhiễm phổi ở hai bên tương tự như các trường hợp viêm phổi do vi rútkhác Biến đổi bệnh học bao gồm viêm phế quản hoại tử, viêm phế quản, vàviêm phổi với thâm nhiễm tế bào đơn nhân, màng hyalin và hoại tử Nhữngtiến bộ về chẩn đoán vi rút học giúp việc chẩn đoán viêm phổi do adenovirus

dễ dàng hơn, cải thiện đáng kể chiến lược quản lý và điều trị bệnh

Có nhiều trường hợp di chứng phổi sau viêm phổi do adenovirus ở trẻ nhỏbao gồm co thắt phế quản và viêm phế quản phổi[ CITATION Cas \l 1066 ][ CITATION

cứu phân tích meta về viêm phổi ở trẻ em dưới 5 tuổi, nhiễm adenovirus cónguy cơ cao nhất (55%) để lại di chứng lâu dài so với các căn nguyên khác(Mycoplasma pneumonia, Chlamydia pneumonia, Staphylococus aureus)

[ CITATION Edm \l 1066 ]

1.5.7.3 Viêm kết mạc mắt (bệnh đau mắt đỏ thành dịch)

Còn gọi là bệnh bể bơi “swimming pool” do dễ lây qua nước ở bể bơivào mùa hè Bệnh dễ dàng phát triển thành dịch biểu hiện viêm cấp tính kếtgiác mạc, dễ bị bội nhiễm nếu không can thiệp kịp thời[ CITATION Foy \l

1066 ] Bệnh này chủ yếu là virus nhóm B đặc biệt là type 3, 7

1.5.7.4 Bệnh viêm dạ dày - ruột

Ở trẻ nhỏ, từ 5-10% các bệnh tiêu chảy cấp là do nhóm adenovirus loại F

40 và 41

Một số type Adenovirus gây bệnh đường tiêu hoá với biểu hiện viêm dạdày và ruột cấp tính, vi rút được đào thải trong phân và là nguồn lây chủ yếu.Type 40 và 41 gây bệnh dạ dày ruột, chúng chiếm 5 - 15 % các trường hợp.Một số tác giả còn mô tả các virus nhóm C type 5 cũng chiếm một tỷ lệ nhấtđịnh gây viêm gan ở bệnh nhân suy giảm miễn dịch[ CITATION Sou \l 1066 ]

1.5.7.5 Các bệnh khác

Các type 12 và 21 của adenovirus nhóm B có liên quan đến viêm bàngquang chảy máu ở trẻ em, nhất là trẻ em trai[ CITATION Muf \l 1066 ] Virusthường thấy trong nước tiểu của những bệnh nhân này Nhóm adenovirusnhóm D type 19 và 37 thấy ở niệu đạo, tử cung và được coi là lây truyền quađường tình dục[ CITATION Swe \l 1066 ]

Hệ thần kinh: Viêm màng não và viêm não đước báo cáo đôi khi liênquan đến nhiễm adenovirus[ CITATION Fra \l 1066 ] Sự liên quan đến thần kinh

có thể là biểu hiện chính hoặc có liên quan đến viêm phổi nặng, đặc biệt khinhiễm trùng là do nhóm B type 7[ CITATION Sim \l 1066 ]

Nhiễm adenovirus hay gặp phổ biến ở trẻ suy dinh dưỡng và suy giảmmiễn dịch[ CITATION Mun \l 1066 ] Trong một nghiên cứu hồi cứu trẻ em bịnhiễm ADV, 2,5% (11 trong số 440) đã gây bệnh[ CITATION Mun \l 1066 ],trong số này 54%(6 trong số 11) bị suy giảm miễn dịch

Viêm cơ tim: Trong bệnh viêm cơ tim cấp tính ở trẻ em, adenovirus lànguyên nhân phổ biến nhất gây ra viêm cơ tim do vi rút, xảy ra trong 60%trường hợp viêm nội tâm mạc vi rút được làm PCR kiểm chứng [ CITATION Mar \l 1066 ][ CITATION Bow \l 1066 ].

Miễn dịch sau nhiễm Adenovirus:

Sau khi khỏi bệnh, bệnh nhân có miễn dịch với Adenovirus với hiệu quả

cao và kéo dài với cùng týp mắc bệnh nhưng không có khả năng bảo vệ vớicác type khác Miễn dịch bảo vệ kéo dài nhiều năm và có liên quan đến khángthể trung hòa Khoảng 50% trẻ em 6 tháng đến 12 tháng tuổi có kháng thểtrung hòa với týp 1, 2 [ CITATION Vis \l 1066 ]

1.5.8 Chẩn đoán ADV [ CITATION Vis \l 1066 ][ CITATION Geo98 \l

1066 ]

Bệnh phẩm

Bệnh phẩm cần được thu thập từ cơ quan bị tổn thương hoặc nơi virus cưtrú Trên lâm sàng bệnh phẩm có thể lấy là phân, nước tiểu, dịch họng, kếtmạc, tăm bông trực tràng

Phân lập và xác định vật liệu di truyền của virus:

- Bệnh phẩm sau khi đã xử lý được nuôi cấy trên các tế bào có nguồngốc từ người như tế bào thận phôi người, đây là tế bào mẫn cảm nhấtvới Adenovirus Một số tế bào biểu mô khác như Hela, Hep-2 và KB cũngnhạy cảm nhưng khó áp dụng do phải nuôi cấy trong thời gian lâu (28 ngày)mới phát hiện được các chủng virus phát triển chậm Khi thấy các tế bào códấu hiệu co cụm lại, bong ra khỏi thành ống nghiệm, tế bào bị phình to và vỡ

ra chứng tỏ virus đang nhân lên Adenovirus còn làm tăng glycolysis dẫn đếntoan hoá môi trường nuôi tế bào

- Việc xác định týp Adenovirus dựa vào kháng thể huỳnh quang hoặckiểm tra bằng thử nghiệm cố định bổ thể (CF) để xác định kháng nguyên đặc

hiệu nhóm Ngoài ra còn có thể dùng phản ứng ngưng kết hồng cầu để xácđịnh type của virus Các phương pháp chẩn đoán nhanh hơn được dựa vào kỹthuật phát hiện vỏ virus trong ống nghiệm (“Shell vial” technique) Bệnhphẩm chứa virus được ly tâm trực tiếp trong ống tế bào nuôi Nuôi cấy ống tếbào 1 - 2 ngày và thử phản ứng với kháng thể đơn dòng kháng vỏ virus(kháng nguyên nằm trên Hexon).

- Để xác định chắc chắn Adenovirus thuộc các nhóm khác nhau, người

ta sử dụng kỹ thuật PCR Dùng bệnh phẩm là các dịch của cơ thể, sử dụng cáccặp mồi là đoạn gen mã hoá cho các kháng nguyên đặc hiệu (Hexon, VA…)

để phát hiện hầu hết các týp của vi rút PCR là một xét nghiệm có độ nhạy vàđặc hiệu cao có thể sử dụng từ nhiều bệnh phẩm khác nhau bao gồm cả mô cốđịnh PCR đặc biệt hữu ích trong các mẫu từ các điểm vô trùng bình thườngnhư máu, dịch não tủy và các mô Phát hiện DNA adenovirus trong máu bằngđịnh lượng PCR ngày càng được sử dụng để đánh giá nhiễm adenovirus ởnhững bệnh nhân suy giảm miễn dịch[ CITATION Cla \l 1066 ][ CITATION Hei \l

1066 ] Các nghiên cứu chứng minh mối liên quan giữa tăng nồng độ vi rút vànguy cơ lây bệnh, tử vong[ CITATION Ech \l 1066 ][ CITATION Lio1 \l 1066 ].Thêm vào đó, việc định lượng DNA adenovirus có thể sử dụng để đánh giáđáp ứng với điều trị kháng vi rút[ CITATION Ler \l 1066 ][ CITATION Lan \l

1066 ] Trong một nghiên cứu, sự giảm tải lượng vi rút >10 lần/1 tuần sau khidùng thuốc kháng vi rút đầu tiên có liên quan đến một diễn biến lâm sàngthuận lợi, trong khi tất cả các bệnh nhân bị tử vong không thể hiện sự giảmđáng kể tải lượng vi rút[ CITATION Ler \l 1066 ] PCR cũng có thể được sửdụng để nhanh chóng phân loại adenovirus genotype[ CITATION Gra \l 1066 ]

- Ngoài ra để phát hiện virus trong phân người ta có thể sử dụng kínhhiển vi điện tử hoặc kỹ thuật ELISA

Chẩn đoán huyết thanh

Khi bị nhiễm Adenovirus có sự tăng phức hợp kháng thể với khángnguyên nhóm của Adenovirus Thử nghiệm CF được sử dụng để phát hiệnhầu hết các nhóm của Adenovirus Hiệu giá kháng thể tăng lên 4 lần giữa giaiđoạn nhiễm virus cấp và giai đoạn hồi phục trong máu bệnh nhân chứng tỏbệnh nhân nhiễm loài Adenovirus tương ứng.

Có thể dùng phản ứng NCHC hoặc phản ứng trung hoà để phát hiệnkháng thể đặc hiệu trong huyết thanh bệnh nhân khi có yêu cầu Hiệu giá khángthể của huyết thanh tăng cao trên 4 lần sau 2 tuần thì có giá trị chẩn đoán

1.5.9 Yếu tố nguy cơ của viêm phổi nặng

Yếu tố nguy cơ viêm phổi nặng bao gồm [ CITATION Sha \l 1066 ][ CITATION Has \l 1066 ]:

+ Tiền sử sinh non (tuổi thai ≤36 tuần)

+Trọng lượng sơ sinh thấp

+ Nhóm tuổi

+ Bệnh phổi mãn tính, đặc biệt là chứng loạn sản phế quản phổi (còn gọi

là bệnh phổi mãn tính)

+ Khiếm khuyết về giải phẫu của đường hô hấp

+ Bệnh tim bẩm sinh huyết động đáng kể

+ Suy giảm miễn dịch

+ Tình trạng suy dinh dưỡng

+ Tình trạng nhiễm trùng

+ Tình trạng suy hô hấp

+ Tình trạng bội nhiễm vi rút khác

+ Bệnh thần kinh

Yếu tố nguy cơ môi trường và khác, chẳng hạn như hút thuốc thụ động,

hộ gia đình đông đúc, môi trường nhà trẻ, được sinh ra khoảng hai thángtrước hoặc sau khi bắt đầu dịch, anh chị em trong gia đình mắc bệnh cũng có

thể góp phần vào việc bệnh nặng hơn [ CITATION Man \l 1066 ][ CITATION Hol \

l 1066 ][ CITATION Cho \l 1066 ]

1.6 Các nghiên cứu về viêm phổi do ADV

1.6.1 Nghiên cứu quốc tế

Năm 1958, vai trò của ADV trong bệnh viêm phổi nặng đã được điều tra

ở một ổ dịch trong bệnh viện và gia đình trong các trường hợp ngẫu nhiên.Các bệnh nhân phát hiện từ 8-26 tháng tuổi, được chẩn đoán lâm sàng là viêmphổi do vi rút (18 trường hợp), viêm màng phổi (1 TH), sởi (1 TH) ADV týp7a đã được phân lập từ 3 bệnh nhân, 2 bệnh phẩm từ phết họng và 1 từ họng,não, tủy sống và phổi Trong số những bệnh nhân khác trong đợt bùng phát có

7 trường hợp tăng kháng thể trung hòa týp 7a và phân lập vi rút âm tính, 8trường hợp không thấy kháng thể tăng lên và 2 nghiên cứu còn lại cho thấy sựthay đổi mô bệnh học của phổi đặc trưng cho nhiễm ADV ADV týp 4 đãđược phân lập từ 1 bệnh nhân, týp 2 của 2 bệnh nhân và chủng thứ 4 khôngđược ghi nhận Một vụ dịch trong 1 gia đình liên quan đến 3 trẻ em trongcùng 1 nhà bao gồm 1 trường hợp tử vong, ADV được phân lập từ 2 trườnghợp và 1 trong số các chủng được xác định là týp 7a.[ CITATION Sev \l 1066 ]

Trong thời gian từ ngày 1 tháng 7 năm 1999 đến ngày 30 tháng 9 năm

2000, 9 trẻ em bị nhiễm adenovirus nặng được điều trị tại Bệnh viện NhiĐồng Chang Gung Tuổi trung bình là 22 tháng (khoảng 5-50 tháng) Tất cảđều có nhiễm trùng đường hô hấp dưới, có biểu hiện như viêm phổi và tràndịch màng phổi Tám (88,9%) trong số 9 bệnh nhân cần chăm sóc tích cực và

4 người cần thở máy Những xét nghiệm bất thường bao gồm tăng bạch cầu,protein C phản ứng cao, thiếu máu, thời gian prothrombin kéo dài và thời gianthromboplastin một phần Các biến chứng ngoài phổi bao gồm viêm gan (6trường hợp), viêm não (3 TH), viêm kết mạc (3 TH), rận da quanh mắt (1TH), và rối loạn đông máu (2 TH) Một bệnh nhân tử vong, kết quả tỷ lệ tử

vong là 12,5% Theo dõi ở 3 tháng sau khi sinh, 5 bệnh nhân (62,5% số ngườisống sót) bị viêm phế quản và hoặc viêm phổi Bảy bệnh nhân đã bị nhiễmadenovirus serotype 3, 1 bệnh nhân nhiễm serotype 2, và 1 nhiễm serotype

11 Kết luận, các đặc điểm lâm sàng, xét nghiệm và chụp X quang của nhiễmadenovirus nặng có thể giống nhiễm trùng do vi khuẩn Tiến triển nhanhchóng của các thể lâm sàng mặc dù liệu pháp kháng sinh và các triệu chứngngoài phổi là những đầu mối lâm sàng quan trọng trong chẩn đoán nhiễmtrùng adenoviral nặng.[ CITATION Sev1 \l 1066 ]

Năm 2008, Louie JK và cộng sự đã mô tả lâm sàng và đặc điểm virushọc của 1 bệnh nhân người lớn và 2 trẻ em nhập viện vào 2 bệnh viện riêngtrong tháng 4 năm 2006 với nhiễm trùng đường hô hấp cấp tính nghiêm trọng.Tất cả các bệnh nhân đều có bệnh phổi mạn tính; không bị suy giảm miễndịch nặng Tất cả 3 TH di chứng nặng hoặc tử vong Adenovirus đã đượcphân lập từ cả 3 bệnh nhân Adenovirus serotype 14, một chủng phụ phânnhóm B2 không liên quan đến lâm sàng nặng đã được xác định bằng phươngpháp trung hoà và trình tự gen hexon Phân tích enzym cho thấy tất cả 3 virusđều giống hệt nhau và thuộc về một bộ gen mới mà chúng ta đã chỉ ra là

"Ad14a" Việc xác định các bệnh về đường hô hấp nặng do serotypeadenovirus đã từng báo cáo trước đây ở Hoa Kỳ có thể là một biến thể genmới có khả năng lây lan trên phạm vi toàn cầu và gây ra dịch bệnh [ CITATION Sev2 \l 1066 ]

Năm 2011 một nghiên cứu ở Đài Loan bao gồm các bệnh nhân đượcchẩn đoán là nhiễm trùng đường hô hấp dưới ở Bệnh viện Đại học Quốc giaCheng Kung cho thấy Adenovirus 7 ở người (HAdV-7) đã gây ra số lượng tửvong đáng kể Cơ chế cơ bản gây ra bệnh sinh của nhiễm adenovirus nặng ởnhững người không bị suy giảm miễn dịch vẫn chưa rõ ràng Viêm phổi doAdenovirus có liên quan đến tràn dịch màng phổi ở một số bệnh nhân từ vụ

dịch bùng nổ năm 2011 cho thấy giống như viêm phổi do vi khuẩn, bệnhnhân được chẩn đoán bị viêm phổi do adenovirus trong những người bị tràndịch màng phổi nặng hơn và gây bệnh kéo dài hơn [ CITATION Cli \l 1066 ]

Một nghiên cứu ở Milan, Italy năm 2013-2014 có trong số 307 mẫu hầuhọng, 61 (19,9%) dương tính với adenovirus ở người (HAdV) HAdV là loại

vi rút được phát hiện duy nhất trong 31/61 (50,8%) trường hợp, trong khi nóđược tìm thấy kết hợp với một loại virus khác trong 25 (41,0%) trường hợp vàvới hai hoặc nhiều virus trong 5 (8,2%) trường hợp So với trẻ có HAdV âmtính, những người bị nhiễm HAdV trẻ hơn (4,3 ± 3,3 với 3,2 ± 2,5 tuổi,p=0,01); có sốt cao hơn (56,4% so với 72,4%, p=0,03) Hơn nữa, trẻ bị nhiễmHAdV ít bị viêm đường hô hấp dưới (55,2% so với 36,1%, p = 0,007), khôngbao giờ bị thở khò khè giống như trẻ bị ho do tác nhân gây bệnh khác (0,0%

so với 12,5%, p = 0,004) và nhập viện nhiều hơn (56,1% So với 27,9%,

p <0,001) Trẻ có tải lượng virus cao thì trẻ sốt cao, thường xuyên nhập việnhơn và có mức protein phản ứng C cao hơn (41,3 ± 78,5 so với 5,4 ± 9,6 μg /g /dL; P = 0,03) Nghiên cứu này đã chỉ ra rằng nhiễm HAdV thường được chẩnđoán thường quy và HAdV là các chất gây bệnh ổn định không gây ra bệnhnặng Tuy nhiên, cần phải nghiên cứu thêm để làm rõ các yếu tố góp phần vàomức độ nghiêm trọng của bệnh để biết các biện pháp phòng ngừa và điều trịthích hợp [ CITATION Epi \l 1066 ]

1.6.2 Nghiên cứu ở Việt Nam

Năm 2010, Nguyễn Thị Ngọc Trân và cộng sự đã nghiên cứu đặc điểmdịch tễ và lâm sàng của viêm phế quản phổi do Adenovirus trong 6 tháng đầunăm tại viện Nhi Trung Ương Đây cũng là nghiên cứu đầu tiên vềAdenovirus ở nước ta Trong nghiên cứu này gồm 46 bệnh nhi được chẩnđoán là viêm phế quản phổi do ADV dựa vào xét nghiệm PCR Adenovirus

dương tính trong dịch phế quản Kết quả thu được lứa tuổi chiếm đa số làdưới 6 tháng tuổi (64,58%), hay gặp ở tháng 3-4 trong năm và gặp ở nhữngtrẻ có môi trường sống tập thể Ho, khò khè, sốt là triệu chứng phổ biến nhất(100%, 100%, 75%) Sau đó là rối loạn tiêu hóa (33%) Ít gặp hơn là triệuchứng ở da và mắt (6,25%; 2,08%) Thời gian diễn biến bệnh thường kéo dài:

số ngày nằm viện trung bình là 20,32 ±15,85 Triệu chứng thực thể: tất cảbệnh nhi đều biểu hiện thở nhanh (100%), đa số có khó thở độ 3 (64,55%),giảm thông khí phổi (64,58%) Tất cả bệnh nhân đều có ran bệnh lý ở phổi(100%) Công thức máu thể hiện tình trạng thiếu máu (Hemoglobin trungbình 9,74 ± 1,87 g/l), bạch cầu tăng nhẹ (trung bình 11,62 ± 5,08 G/l), cótrường hợp giảm bạch cầu (thấp nhất là 2,7 G/l); tiểu cầu trong giới hạn bìnhthường Tỷ lệ CRP < 6 là 43,75% Tổn thương trên phim Xquang phổi đa số

là ứ khí và đám mờ rải rác (có 32 bệnh nhi) [ CITATION Ngu \l 1066 ]

CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 2.1 Đối tượng nghiên cứu

Chọn 2 nhóm bệnh nhân:

- Nhóm 1: Tất cả những bệnh nhân viêm phổi nặng có ADV (+) trongdịch phế quản

- Nhóm 2: Tất cả BN viêm phổi nặng không có ADV(+) trong dịch phế quản

2.1.1 Tiêu chuẩn lựa chọn đối tượng nghiên cứu:

Bệnh nhân được chẩn đoán viêm phổi nặng đơn thuần theo định nghĩacủa tổ chức y tế thế giới WHO

Tiêu chuẩn chẩn đoán viêm phổi nặng theo WHO:[ CITATION Wor \l 1066 ]

 Sốt

 Ho

 Suy hô hấp: Thở nhanh so với lứa tuổi, rút lõm lồng ngực

 Nghe phổi nhiều ran ẩm nhỏ hạt ở phổi

 Chưa có tím tái

 SPO2 < 95%, PaO2 < 60mmHg, PaCO2 bình thường hoặc tăng nhẹ

Tiêu chuẩn chẩn đoán viêm phổi rất nặng theo WHO: [ CITATION Wor1 \l

1066 ]

 Sốt

 Ho

 Suy hô hấp: Thở nhanh so với lứa tuổi, thở gắng sức, rút lõm lồng ngực,

có tím Có rối loạn nhịp thở (thở nhanh hoặc chậm, cơn ngừng thở)

 Nghe phổi có nhiều ran ẩm nhỏ hạt ở phổi

 SPO2 < 95%, PaO2 < 60mmHg, PaCO2 tăng cao > 50mmHg

 Phải hô hấp hỗ trợ

2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ

Tất cả bệnh nhân được chẩn đoán viêm phổi nặng nhưng có tình trạng timbẩm sinh, suy giảm miễn dịch từ trước hoặc có dị tật đường hô hấp kèm theo

2.2 Thời gian và địa điểm nghiên cứu

- Nghiên cứu được thực hiện tại khoa Điều Trị Tích Cực Bệnh viện NhiTrung Ương

- Thời gian chọn bệnh nhân: từ tháng 11/2016 đến tháng 5/2018

2.3 Phương pháp nghiên cứu

2.3.1 Thiết kế nghiên cứu

Phương pháp nghiên cứu gồm hai nhóm: Nghiên cứu mô tả hồi cứu vànghiên cứu mô tả tiến cứu có so sánh đối chiếu

Các biến nghiên cứu được thu thập theo một mẫu bệnh án thống nhất

2.3.2 Phương pháp chọn mẫu

Chọn mẫu theo phương pháp thuận tiện, lấy tất cả các bệnh nhân đủ tiêuchuẩn tham gia nghiên cứu, nhập khoa Điều Trị Tích Cực - Bệnh viện NhiTrung Ương từ tháng 11/2016 đến tháng 5/2018

2.3.3 Nội dung nghiên cứu và các biến nghiên cứu

2.3.3.1 Sơ đồ nghiên cứu

Xác định yếu tố liên quanđến tình trạng nặng củaviêm phổi nặng có ADV(+)

2.3.3.2 Nội dung nghiên cứu

Nội dung 1: Tìm hiểu đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng của viêm phổi nặng liên quan đến Adenovirus.

Đặc điểm lâm sàng

Dịch tễ: Tuổi, giới, địa dư, thời gian bị bệnh, nguồn lây, yếu tố giađình, yếu tố môi trường.v.v

Tiền sử: sản khoa, tiêm phòng, bệnh tật trước khi mắc bệnh

Dấu hiệu lâm sàng của viêm phổi nặng liên quan đến Adenovirus khivào khoa Hồi sức cấp cứu – Điều Trị Tích Cực

 Mức độ viêm phổi

 Mức độ suy hô hấp

 Hội chứng đáp ứng viêm hệ thống

 Nhiễm khuẩn huyết

 Sốc nhiễm khuẩn suy đa chức năng cơ quan (theo IPSCC-2005)

 Tổn thương phổi trên X-quang thẳng, nghiêng

 Vi sinh: Xác định Adenovirus dựa trên xét nghiệm PCR dịch nội khíquản hoặc dịch rửa phế quản, phế nang

 Tế bào dưới nhóm lympho T CD3-4-8

Nội dung 2: Xác định một số yếu tố nguy cơ của viêm phổi nặng liên quan đến Adenovirus bằng cách so sánh giữa hai nhóm: nhóm viêm phổi

nặng có ADV (+) trong dịch phế quản và nhóm viêm phổi nặng không cóADV(+) trong dịch phế quản để tìm ra sự khác biệt có ý nghĩa thống kê vềmột số yếu tố liên quan đến tình trạng nặng của viêm phổi như sau:

Một số yếu tố dịch tễ lâm sàng của viêm phổi nặng liên quan đến ADV.

 Tuổi

 Mối liên quan giữa tiền sử bệnh tật và tình trạng nặng của viêm phổi

có ADV (+) trong dịch phế quản

 Mối liên quan giữa tình trạng suy dinh dưỡng và tình trạng nặng củaviêm phổi có ADV (+) trong dịch phế quản

 Mối liên quan giữa mức độ suy hô hấp khi vào khoa HSCC và tìnhtrạng nặng của viêm phổi có ADV (+) trong dịch phế quản

 Mối liên quan giữa điểm PRISM trong vòng 24 giờ khi vào khoa HSCC

và tình trạng nặng của viêm phổi có ADV (+) trong dịch phế quản

 Mối liên quan giữa điểm PELOD trong vòng 24 giờ khi vào khoa HSCC

và tình trạng nặng của viêm phổi có ADV (+) trong dịch phế quản

Một số yếu tố cận lâm sàng của viêm phổi nặng liên quan đến ADV.

 Mối liên quan giữa một số rối loạn huyết học (thiếu máu, giảm tiểucầu, giảm bạch cầu lympho, giảm PT) và tình trạng viêm phổi nặng

có ADV(+) trong dịch phế quản

 Mối liên quan giữa giảm tế bào CD3-4-8 và tình trạng viêm phổinặng có ADV(+) trong dịch phế quản

 Mối liên quan giữa một số tình trạng rối loạn sinh hóa máu và tìnhtrạng viêm phổi nặng có ADV(+) trong dịch phế quản

 Mối liên quan giữa hình ảnh tổn thương trên Xquang với tình trạngviêm phổi nặng có ADV(+) trong dịch phế quản

 Mối liên quan giữa bội nhiễm vi khuẩn hoặc/và vi rút và tình trạngviêm phổi nặng có ADV(+) trong dịch phế quản.

2.3.3.3 Các biến số nghiên cứu

Các biến nghiên cứu đặc điểm dịch tễ học lâm sàng

 Tuổi : 0-6 tháng, 6-12 tháng và trên 12 tháng

 Giới: Nam và nữ

 Địa dư: Hà Nội và các tỉnh khác

 Nguồn lây: Tại nhà, tại cơ sở y tế và không rõ

 Tiền sử tiêm chủng, tiền sử bệnh tật (bệnh cấp tính, bệnh mạn tínhbệnh ác tính, dị tật bẩm sinh theo ICD-10) [ CITATION Int \l 1066 ]

 Thời điểm xuất hiện ADV (+) trong xét nghiệm:

- ADV (+) xuất hiện ngay khi vào viện cùng với viêm phổi nặng

- ADV (+) xuất hiện sau một thời gian nằm viện bị bội nhiễm

 Mức độ suy hô hấp khi vào khoa HSCC dựa theo chỉ số tiêu thụ oxy(PaO2/FiO2) chia làm 3 mức độ theo phân loại Berlin[ CITATION Ioa \l

 Suy chức năng các cơ quan theo IPSCC-2005 [ CITATION Gol \l 1066 ]

- Suy hô hấp: có 1 trong các dấu hiệu sau:

 PaO2 / FiO2 < 300 mmHg

 PaCO2 > 65 mmHg hoặc 20 mmHg trên giới hạn trước đó

 Cần FiO2 > 50% để duy trì SpO2 > 92%

 Phải thông khí nhân tạo xâm nhập hoặc không xâm nhập

- Suy tuần hoàn: mặc dù bù dung dịch đẳng trương > 40ml/kg trong 1h nhưng:

Hạ huyết áp < 5 bách phân vị so với tuổi hoặc huyết áp tâm thu

< 2SD so với tuổi HOẶC

Cần sử dụng vận mạch để duy trì huyết áp bình thường (dopamine

> 5µg/kg/phút hoặc dobutamin, epinephine, norepinephine) HOẶC

Hai trong các tiêu chuẩn dưới đây:

Nhiễm toan chuyển hóa không giải thích được: thiếu hụt BE > 5mEq/lLactat máu > 2 lần giá trị bình thường

Thiểu niệu: lượng nước tiểu < 0,5ml/kg/h

Refill > 5 giây

Thân nhiệt trung tâm tăng trên 3oC

- Suy thần kinh trung ương: có 1 trong 2 dấu hiệu sau:

Điểm Glasgow < 11 điểm, hoặc đánh giá theo thang điểm AVPU,bệnh nhân ở mức độ chỉ đáp ứng lời nói (V)

Thay đổi tinh thần cấp mà có giảm điểm Glasgow  3 điểm so trước đó

- Rối loạn huyết học: có 1 trong 2 dấu hiệu sau:

Tiểu cầu < 80 G/l

INR > 2

- Suy gan: có 1 trong 2 tiêu chuẩn sau:

Bilirubin toàn phần  4 mg/dl

SGPT gấp 2 lần giới hạn trên (45 U/l)

 Suy đa tạng khi có ≥ 2 tạng suy

 Sử dụng vận mạch: tất cả trường hợp có hạ HA < 5 bách phân vị sovới tuổi hoặc huyết áp tâm thu < 2SD so với tuổi không liên quanđến thiếu dịch phải sử dụng thuốc vận mạch để duy trì huyết áp ởmức bình thường

 Điểm PRISM được đánh giá trong vòng 24 giờ đầu nhập viện, theobảng đánh giá thống nhất (phụ lục 3, bảng điểm PRISM theoPollack - 1988) [ CITATION Pol \l 1066 ].

 Điểm PELOD được đánh giá trong vòng 24 giờ đầu nhập viện,theo bảng đánh giá thống nhất (phụ lục 4, bảng điểm PELOD theoLacroix - 2005)[ CITATION Lac \l 1066 ]

 Đánh giá tình trạng suy dinh dưỡng dựa biểu đồ tăng trưởng củaWHO [ CITATION Wor2 \l 1066 ]:

- SDD độ I: Cân nặng trong khoảng -2SD đến -3SD tương đương với

cân nặng còn 70% đến 80% so với cân nặng của trẻ bình thường;

- SDD độ II: Cân nặng trong khoảng -3SD đến -4SD tương đương với

cân nặng còn 60% đến 70% so với cân nặng của trẻ bình thường;

- SDD độ III: Cân nặng dưới -4SD tương đương với cân nặng còn

dưới 60% so với cân nặng của trẻ bình thường

Các biến nghiên cứu cận lâm sàng

 Giảm số lượng bạch cầu khi số lượng bạch cầu < 4G/L hoặc

 Tăng số lượng bạch cầu khi số lượng bạch cầu > 10G/L

- Công thức bạch cầu là biến liên tục thay đổi theo lứa tuổi [ CITATION Ngu1 \l 1066 ]

 Đông máu: chỉ số prothrombin (%), fibrinogen (g/l), APTT (giây),

D-dinmer (g/l).

 Sinh hóa máu:

- Albumin máu là biến liên tục, chia 2 khoảng giới hạn: < 35 g/l và ≥ 35 g/l

- Protein máu là biến liên tục, chia 2 khoảng giới hạn ≤ 55 g/l và > 55 g/l

- LDH máu là biến liên tục, chia 2 khoảng giới hạn: <1500 U/L và

≥ 1500 U/L dựa theo nghiên cứu ở Nhật Bản[ CITATION Nor \l 1066 ]

- Đường máu (mmol/l) là biến liên tục, chia 2 khoảng giới hạn: ≤ 10mmol/l và > 10 mmol/l

- CRPhs là biến liên tục, chia 2 khoảng giới hạn: <10 mg/l và ≥ 10 mg/l

- Lactat máu là biến liên tục, chia 2 khoảng giới hạn: ≤ 2,5 mmol/l và

> 2,5 mmol/l

- Procalcitonin là biến liên tục chia 2 khoảng giới hạn: ≤ 0,05ng/l và

> 0,05 ng/l

 Khí máu:

- pH máu là biến liên tục, được chia 2 khoảng giới hạn: < 7,25 và ≥ 7,25

- Chỉ số tiêu thụ oxy (PaO2/FiO2) là biến liên tục, được chia làm 4 mức

độ (theo phân loại Berlin 2012) [ CITATION Ioa \l 1066 ]:

B từ máu.

2.3.3.4 Kỹ thuật và công cụ thu thập thông tin

Thông tin được lấy thông qua phỏng vấn trực tiếp và nghiên cứu hồ sơbệnh án

2.3.3.5 Sử lý số liệu

Thu thập và xử lý số liệu theo phần mềm SPSS 20.0

Mục tiêu 1: Thuật toán sử dụng để mô tả đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng

của viêm phổi nặng liên quan đến Adenovirus:

- Biến số rời: tính tỷ lệ phần trăm

- Biến liên tục: tính trung bình và độ lệch chuẩn

Mục tiêu 2: Các thuật toán sử dụng để so sánh và phân tích giữa hai nhóm

viêm phổi nặng có ADV (+) và viêm phổi nặng không có ADV (+) để tìm

ra yếu tố nguy cơ gây nên tình trạng nặng của viêm phổi có ADV (+) có ýnghĩa thống kê:

- Phân tích đơn biến: để xác định các yếu tố nguy cơ của viêm phổinặng có ADV (+) trong quần thể nghiên cứu

 Biến số rời: tiến hành kiểm định mối liên quan giữa các biến số rờivới kết quả điều trị bằng thử nghiệm χ2 test Xác định tỷ suất chênh(odd ratio - OR) và khoảng tin cậy 95% (95% confidence interval -95% CI)

 Biến liên tục: so sánh trung bình của biến liên tục giữa nhóm sống

và nhóm tử vong bằng t-test

- Phân tích đa biến: các yếu tố nguy cơ của viêm phổi nặng liên quanđến ADV được tìm thấy có ý nghĩa trong phân tích χ2 test, tiếp tục đưa vàophân tích hồi qui đa biến Từ phân tích hồi qui đa biến, xác định xem yếu tốlâm sàng, cận lâm sàng nào có khả năng là nguy cơ gây nên tình trạng nặngcủa viêm phổi có ADV (+) một cách độc lập với p < 0,05