SÀNG lọc và PHÁT HIỆN một số tổn THƯƠNG TIỀN UNG THƯ PHẾ QUẢN TRÊN NHÓM đối TƯỢNG có NGUY cơ CAO tại BỆNH VIỆN 74 TRUNG ƯƠNG năm 2016 2017

Cùng với sự phát triển của các phương pháp chẩn đoán hình ảnhkhác, nội soi phế quản góp phần chẩn đoán sớm các tổn thương u phổi trungtâm hơn, đặc biệt khi tổn thương còn giới hạn ở lớp

NGUYỄN VĂN HÀ

SµNG LäC Vµ PH¸T HIÖN MéT Sè TæN TH¦¥NG TIÒN UNG TH¦ PHÕ QU¶N TR£N NHãM §èI T¦îNG

Cã NGUY C¥ CAO T¹I BÖNH VIÖN 74 TRUNG ¦¥NG

NGUYỄN VĂN HÀ

SµNG LäC Vµ PH¸T HIÖN MéT Sè TæN TH¦¥NG TIÒN UNG TH¦ PHÕ QU¶N TR£N NHãM §èI T¦îNG

Cã NGUY C¥ CAO T¹I BÖNH VIÖN 74 TRUNG ¦¥NG

N¡M 2016 - 2017

Chuyên ngành: Giải phẫu bệnh

Mã số: 60720102

ĐỀ CƯƠNG LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC

Người hướng dẫn khoa học:

1 PGS TS Nguyễn Văn Hưng

2 TS Đặng Văn Khoa

HÀ NỘI – 2017 DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT

MRI Magnetic resonance imaging

NSPQ Nội soi phế quản

PET/CT Positron emission tomography/ computed tomographySTXTN Sinh thiết xuyên thành ngực

ĐẶT VẤN ĐỀ 1

CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU 3

1.1 Cấu tạo giải phẫu, mô học và phôi thai học của phổi – phế quản 3

1.1.1 Cấu trúc giải phẫu 3

1.1.2 Cấu tạo mô học phế quản – phổi 5

1.1.3 Quá trình hình thành phôi thai học của hệ hô hấp 7

1.2 Tổng quan và đặc điểm lâm sàng của u phổi 8

1.2.1 Tổng quan về u phổi 8

1.2.2 U phổi lành tính và các tổn thương tiền ung thư phế quản 8

1.2.3 Triệu chứng lâm sàng ung thư phổi 9

1.3 Các yếu tố nguy cơ của ung thư phổi 12

1.3.1 Hút thuốc lá 12

1.3.2 Ô nhiễm môi trường 13

1.3.3 Bức xạ ion hóa 14

1.3.4 Bệnh phế quản phổi lành tính 14

1.3.5 Yếu tố nghề nghiệp 14

1.3.6 Chế độ ăn 14

1.3.7 Vấn đề di truyền trong cơ chế sinh bệnh của khối u 15

1.4 Một số tổn thương tiền ung thư phế quản 15

1.4.1 Dị sản vảy 15

1.4.2 Loạn sản 16

1.4.3 Ung thư biểu mô phế quản tại chỗ 20

1.5 Các phương pháp chẩn đoán hình ảnh trong chẩn đoán u phổi 21

1.5.2 Một số phương pháp không xâm nhập trong chẩn đoán các tổn thương dạng u ở phổi 21

1.5.2 Một số phương pháp xâm nhập trong chẩn đoán các tổn thương dạng u ở phổi 23

2.1.1 Tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân 27

2.1.2 Tiêu chuẩn lựa chọn nhóm chứng 28

2.1.3 Tiêu chuẩn loại trừ 28

2.1.4 Mẫu nghiên cứu 28

2.2 Phương pháp nghiên cứu 29

2.3 Phân tích và xử lý số liệu 30

2.4 Khía cạnh đạo đức của nghiên cứu 31

2.5 Sơ đồ nghiên cứu 32

CHƯƠNG 3: DỰ KIẾN KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 33

3.1 Phân bố bệnh nhân theo tuổi và giới 33

3.2 Yếu tố nguy cơ 34

3.3 Đặc điểm lâm sàng 35

3.4 Nội soi phế quản 36

3.5 Kết quả giải phẫu bệnh 37

CHƯƠNG 4: DỰ KIẾN BÀN LUẬN 38

DỰ KIẾN KẾT LUẬN 38 TÀI LIỆU THAM KHẢO

PHỤ LỤC

Bảng 3.1: Các nhóm tuổi trong nghiên cứu 33

Bảng 3.2: Phân bố bệnh nhân theo giới 34

Bảng 3.3: Phân bố các yếu tố nguy cơ 34

Bảng 3.4: Triệu chứng lâm sàng 35

Bảng 3.5: Vị trí tổn thương qua nội soi phế quản 36

Bảng 3.6: Đặc điểm tổn thương qua nội soi phế quản 36

Bảng 3.7: Kết quả giải phẫu bệnh 37

Bảng 3.8: Đặc điểm tổn thương trên nhóm nghiện hút thuốc lá 37

Biểu đồ 3.1: Phân bố bệnh nhân theo tuổi 33 Biểu đồ 3.2: Phân bố bệnh nhân theo giới 34 Biểu đồ 3.3: Phân bố yếu tố nguy cơ 35

cả hai giới [2],[3],[4] Phẫu thuật là lựa chọn điều trị đầu tay cho nhữngtrường hợp giai đoạn sớm, bên cạnh đó, nhiều tổn thương lành tính ở phổi đôikhi không cần can thiệp Do đó việc phát hiện và chẩn đoán sớm và chính xáccác tổn thương u phổi rất quan trọng.

Có nhiều phương pháp để chẩn đoán bản chất các khối u ở phổi: các kỹthuật chẩn đoán hình ảnh như chụp cắt lớp vi tính (CT), chụp cộng hưởng từ(MRI), chụp PET/CT… và các kỹ thuật xâm nhập chẩn đoán như nội soi phếquản (NSPQ), NSPQ siêu âm, nội soi lồng ngực, sinh thiết xuyên thành ngực(STXTN) dưới hướng dẫn của phim Xquang phổi, CT,… Trong đó chỉ các kỹthuật xâm nhập mới có thể lấy được bệnh phẩm để cung cấp tiêu chuẩn vàngcho chẩn đoán bản chất khối u Để chẩn đoán các tổn thương ở phổi, NSPQ vàSTXTN được sử dụng nhiều nhất Nối soi phế quản giúp tiếp cận các khối utrung tâm, STXTN giúp tiếp cận các khối ngoại vi mà nội soi phế quản khôngtiếp cận được

Từ đầu thế kỷ XIX, nội soi phế quản bằng ống cứng đã dần được các nhàlâm sàng biết đến và sử dụng trong thực hành lâm sàng Đặc biệt là sau khiIkeda phát minh ra nội soi phế quản bằng ống soi mềm năm 1964, kỹ thuậtnày ngày càng có vai trò quan trọng trong thực hành hô hấp Với sự ứng dụngcác tiến bộ khoa học công nghệ, hệ thống máy nội soi phế quản ống mềm

ngày càng được hoàn thiện, cho phép thăm dò ở các nhánh phế quản ngày một

xa hơn, với nhiều kỹ thuật lấy bệnh phẩm để chẩn đoán cũng như can thiệpđiều trị nhiều hơn, thuận tiện hơn và ít tai biến hơn [5]

Ở Việt Nam, nội soi phế quản bằng ống cứng được sử dụng từ nhữngnăm 80 của thế kỷ trước, còn nội soi ống mềm bắt đầu được sử dụng từ nhữngnăm 90 Cùng với sự phát triển của các phương pháp chẩn đoán hình ảnhkhác, nội soi phế quản góp phần chẩn đoán sớm các tổn thương u phổi trungtâm hơn, đặc biệt khi tổn thương còn giới hạn ở lớp biểu mô như các tổnthương tiền ung thư phế quản hay ung thư biểu mô tại chỗ Trên thế giới đã cónhiều nghiên cứu ứng dụng phương pháp này để đánh giá các tổn thương tiềnung thư phế quản, còn tại Việt Nam, các tổn thương tiền ung thư phế quảnhiện còn chưa được chú trọng nghiên cứu sâu cả về lâm sàng cũng như giải

phẫu bệnh học Do vậy chúng tôi thực hiện đề tài: “Sàng lọc và phát hiện

một số tổn thương tiền ung thư phế quản trên nhóm đối tượng có nguy cơ cao tại bệnh viện 74 Trung Ương năm 2016 - 2017” nhằm hai mục tiêu sau:

1 Nhận xét một số tổn thương tiền ung thư trên các mảnh bấm sinh thiết qua nội soi ống mềm ở nhóm đối tượng có nguy cơ cao mắc ung thư phế quản.

2 Đối chiếu tổn thương mô bệnh học với lâm sàng, nội soi phế quản ống mềm và chẩn đoán hình ảnh

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU

1.1 Cấu tạo giải phẫu, mô học và phôi thai học của phổi – phế quản

1.1.1 Cấu trúc giải phẫu [6]

Phổi là cơ quan nằm trong lồng ngực nhưng lại mở thông với môi trườngbên ngoài để đảm nhiệm chức năng trao đổi khí

Khí quản: đi từ thanh quản tới chỗ chia đôi trong trung thất

Phế quản gốc: được tính từ nơi phân chia của khí quản đến rốn phổi Cây phế quản: mỗi phế quản gốc khi đến phổi sẽ chia nhánh nhỏ dần đivào trong phổi, các nhánh chia từ phế quản gốc được gọi là cây phế quản.Nhánh nhỏ nhất của phần dẫn khí trong tiểu thùy gọi là tiểu phế quản tận, mỗitiểu phế quản tận chia đôi thành hai tiểu phế quản hô hấp, mỗi tiểu phế quản

hô hấp lại phân chia thành 2 – 10 ống phế nang Ống phế nang là đoạn ống

mà thành của chúng có các phế nang độc lập đứng cạnh nhau và các phế nangkết thành chùm

 Khí quản

Khí quản có hình trụ, mặt sau không có sụn, dài khoảng 13 – 15 cm,chạy chếch ra sau và sang phải Khí quản được phân chia thành hai đoạn khíquản vùng cổ và khí quản vùng ngực

 Carina

Ở tận cùng, khí quản chia đôi thành phế quản gốc phải và phế quản gốctrái, phần nhô lên ở giữa hai nơi phân chia gọi là carina Khí quản và hai phếquản gốc tạo thành hình chữ Y lộn ngược, góc giữa hai phế quản gốc khoảng

70 độ Carina có liên quan giải phẫu với mạch máu trong trung thất, dây thầnkinh quặt ngược trái và thực quản

 Thùy và phân thùy phổi

Phổi bao gồm hai lá phổi phải và trái, mỗi lá phổi được chia thành cácthùy và phân thùy phổi tương ứng với các phế quản phân thùy Phổi phải có 3thùy trên, giữa và dưới chia thành 10 phân thùy, phổi trái có 2 thùy và có 9phân thùy tương ứng

Thùy và phân thùy phổi phải:

- Thùy trên: gồm phân thùy đỉnh, phân thùy sau, phân thùy trước

- Thùy giữa: gồm phân thùy sau ngoài, phân thùy trước tron

- Thùy dưới: gồm phân thùy đỉnh, phân thùy đáy trong, phân thùy đáytrước, phân thùy đáy ngoài, phân thùy đáy sau

Thùy và phân thùy phổi trái:

- Thùy trên: gồm phân thùy đỉnh, phân thùy sau, phân thùy trước, phânthùy lưỡi trên, phân thùy lưỡi dưới

- Thùy dưới: gồm phân thùy đỉnh, phân thùy đáy trước, phân thùy đáyngoài, phân thùy đáy sau

 Màng phổi:

Màng phổi bao bọc quanh phổi, gồm có lá thành và lá tạng, giữa hai lá làmột khoang ảo (khoang màng phổi) chứa một lớp dịch mỏng giúp hai lá trượtlên nhau dễ dàng trong quá trình hô hấp Về cấu tạo mô học, mỗi lá được lợpbởi một hàng tế bào mỏng dẹt có nguồn gốc trung mô nên được gọi là trung

biểu mô Ngay dưới lớp trung biểu mô là lớp liên kết rất mỏng chứa chủ yếu

là các sợi võng và sợi chun mảnh, lớp dưới cùng dày nhất là lớp xơ chun chứanhiều mạch máu và mô bào

1.1.2 Cấu tạo mô học phế quản – phổi [6],[7]

 Cấu tạo mô học

Cấu tạo của thành phế quản không hoàn toàn giống nhau trong suốtchiều dài của cây phế quản Tuy nhiên, các phế quản từ lớn đến nhỏ đều cócấu tạo đại cương giống nhau Thành phế quản từ trong ra ngoài gồm 4 lớp:

- Niêm mạc: thuộc loại biểu mô trụ giả tầng có lông chuyển, các phếquản lớn có cấu trúc giống khí quản

- Lớp đệm được tạo thành bởi mô liên kết thưa

- Lớp cơ Reissesen: thuộc loại cơ trơn, quấn quanh chu vi các phế quảntạo thành các vòng không liên tục, có chức năng co rút

- Lớp sụn và tuyến: các mảnh sụn bé dần theo đường kính phế quản,mất đi khi đường kình phế quản nhỏ hơn 1 mm Các tuyến phế quản thuộcloại tuyến nhày và tuyến pha Các tiểu phế quản có biểu mô phủ thuộc loạitrụ đơn có lông chuyển, nhưng ở đoạn cuối biểu mô thấp dần thuộc loạivuông đơn có hoặc không có lông chuyển Tiểu phế quản tận có biểu mô phủthuộc loại vuông đơn Tiểu phế quản hô hấp có biểu mô phủ thuộc loạivuông đơn tựa trên màng đáy, gồm các tế bào có lông chuyến và tế bàoClara Các phế nang được lợp bởi một lớp biểu mô rất mỏng gọi là biểu mô

hô hấp Biểu mô hô hấp lợp vách phế nang gồm hai loại tế bào: tế bào phếnang loại I (chiếm đa số, hình dẹt) và tế bào phế nang loại II (tế bào này lớnhơn loại I, hình cầu) Vách phế nang có một mạng lưới mao mạch máu dàyđặc Trong vách gian phế nang còn có một số loại tế bào mà số lượng của nóphụ thuộc vào tuổi cũng như sự mỏng đi của thành phế nang (tế bào chứa

mỡ, đại thực bào bụi)

Ngoài một số loại tế bào kể trên, ở phổi còn có một số loại tế bào khácgồm: các tế bào nội mô, các tế bào quanh mạch, tế bào xơ, đại thực bào,dưỡng bào, lympho bào, các tế bào trung biểu mô màng phổi, tế bào sụn, tếbào cơ trơn, tế bào thần kinh ngoại vi và các tế bào cơ biểu mô Dưới đây làcác loại tế bào chính ở niêm mạc phế quản và nhu mô phổi.

 Các loại tế bào chính ở phế quản - phổi

- Tế bào có lông: thuộc loại tế bào trụ, có lông chuyển, mỗi tế bào có 20

lông, mỗi lông dài khoảng 6 micromet có thể lay động để đẩy chất nhày kèmbụi bẩn, vi khuẩn lên phía trên Số lượng giảm và các bất thường về hình thái

có thể xuất hiện khi đường hô hấp bị kích thích kéo dài

- Tế bào hình đài: thuộc loại tế bào trụ, chế nhày, trong bào tương chứa

chất glycoprotein và bài xuất về phía cực đỉnh của tế bào, có nhiều ở phế quảnlớn, ít dần ở các tiểu phế quản Tế bào hình đài bài tiết chất nhày vào lòng phếquản, tăng số lượng khi đường hô hấp bị kích thích kéo dài

- Tế bào đáy: tế bào ngắn, ít bào tương, hướng về phía màng đáy Cực

ngọn không tiếp xúc với lòng phế quản Có nhiều ở phế quản, hiếm gặp ở tiểuphế quản Là tế bào sinh ra các tế bào trụ (tế bào có lông chuyển và tế bàohình đài)

- Tế bào Kulchitsky: các tế bào này hướng về phía màng đáy, có nhiều

hạt thần kinh nội tiết, nằm đơn lẻ hay thành cụm (thể thần kinh biểu mô, cácthể này có ở nơi chia đôi của phế quản) Có nhiều ở phế quản, hiếm gặp ở tiểuphế quản Chức năng cụ thể của loại tế bào này hiện còn chưa được biết rõ,được xem như một phần của hệ thống thần kinh nội tiết lan tỏa, là nguồn gốccủa các u thần kinh nội tiết ở phổi

- Tế bào vảy: Tế bào xếp lớp, có cầu nối gian bào, có hiện tượng sừng

hóa Được hình thành như một đáp ứng bất thường nhằm thay thế biểu mô hôhấp trụ giả tầng bình thường Có nhiều ở phế quản và tiểu phế quản Tế bào

vảy có chức năng bảo vệ và sửa chữa Là đáp ứng dị sản trước những tổnthương mạn tính, nguồn gốc của ung thư biểu mô vảy phế quản

- Tế bào lớn ưa acid: tế bào giàu ty lạp thể ưa eosin trong các ống tuyến

dưới niêm mạc, các tế bào này nằm chủ yếu ở các tuyến dưới niêm mạc, sốlượng tế bào tăng theo tuổi

- Tế bào Clara: hình trụ, không có lông chuyển, bào tương ở cực đỉnh

nhô lên với những hạt lớn chứa đậm đặc điện tử, có nhiều ở tiểu phế quản.Chức năng duy trì dịch ngoại bào, là tế bào nguồn của các tiểu phế quản khác,sản xuất surfactan Nguồn gốc sinh ra các ung thư biểu mô tuyến nhú, ung thưtiểu phế quản phế nang không chế nhày

- Tế bào phế nang loại I: tế bào dẹt, che phủ 93% bề mặt phế nang.

Không có khả năng phân chia,vị trí nằm ở các phế nang

- Tế bào phế nang loại II: tế bào hình cầu, đứng thành đám, có khả năng

phân chia, biến hình thành đại thực bào, nằm ở vách phế nang, có chức năngsản xuất surfactan, tăng số lượng trong tình trạng sửa chữa và đáp ứng với cáctổn thương kéo dài

1.1.3 Quá trình hình thành phôi thai học của hệ hô hấp

Phế quản và phổi được hình thành từ nội bì trong quá trình phát triển củathai nhi Từ tuần thứ 5 đến tuần 16 của thai kỳ, các cấu trúc khí phế quảnnguyên thủy bắt đầu được hình thành từ lá phôi trong, tuy nhiên trong giaiđoạn này tiểu phế quản hô hấp và phế nang chưa được hình thành Từ tuần 16– 26, hình thành cấu trúc tiểu phế quản hô hấp và ống phế nang Từ tuần 26đến khi sinh, cấu trúc phế nang và hệ thống mao mạch của phổi được hìnhthành đầy đủ, chất surfactan cũng được bài xuất từ tuần 32 Hệ thống dẫn khí

và phổi còn tiếp tục được hoàn thiện cho đến hết tháng thứ 8 sau khi đứa trẻđược sinh ra Biểu mô phủ của màng phổi có nguồn gốc từ lá phôi giữa [8]

1.2 Tổng quan và đặc điểm lâm sàng của u phổi

1.2.1 Tổng quan về u phổi

Các tổn thương dạng u ở phổi luôn được các nhà lâm sàng quan tâm.Các tổn thương dạng u có thể xếp loại là nốt hay khối tùy theo kích thước củatổn thương Nốt đơn độc ở phổi là những tổn thương đơn độc có đường kínhnhỏ hơn 3cm được bao bọc xung quanh bởi nhu mô phổi lành không có xẹpphổi hay hạch to Những tổn thương có kích thước lớn hơn được gọi là cáckhối ở phổi Những khối ở phổi có nguy cơ ác tính cao cần tích cực chẩn đoánbản chất tổn thương và xem xét khả năng phẫu thuật [1]

Các nốt đơn độc ở phổi thường không có triệu chứng, vô tình phát hiện

ra nhờ các lý do khác Một số ít trường hợp có triệu chứng tại chỗ (ho hoặc homáu), hay có các triệu chứng toàn thân (mệt mỏi, gầy sút cân) Bản chất cácnốt đơn độc ở phổi rất khác nhau, có thể lành tính hoặc ác tính Với các tổnthương lành tính gặp đến 80% là các u hạt do nhiễm trùng, 10% u mỡ và 10%còn lại là các tổn thương hiếm khác như u hạt không do nhiễm trùng và các ulành tính khác Ở bệnh nhân dưới 35 tuổi, các nốt đơn độc phần lớn lành tính.Nguy cơ mắc ung thư tăng dần cho đến tuổi 65 Ở tuổi 65 hơn 2/3 các trườnghợp nốt đơn độc ở phổi có nguy cơ ác tính Hầu hết các trường hợp ác tính làung thư phế quản nguyên phát, khoảng 30% còn lại do các di căn ung thưbiểu mô tuyến từ các cơ quan khác ngoài phổi như vú, tuyến tiền liệt, đạitràng… [9],[10]

1.2.2 U phổi lành tính và các tổn thương tiền ung thư phế quản

Các khối u lành tính ở phổi hay gặp ở người trẻ tuổi không hút thuốc,bao gồm các u hạt nhiễm trùng hoặc không nhiễm trùng, u hamartoma, umạch và hiếm hơn là u hỗn hợp Các khối u lành tính ở phổi chiếm từ 2 - 5%các khối u nguyên phát ở phổi Nhìn chung nguyên nhân và cơ chế bệnh sinhcác khối u lành tính ở phổi còn chưa được biết nhiều

Khối u trong lòng khí quản có thể không có triệu chứng hoặc có thể cótriệu chứng giống như hen, bệnh nhân có ho, thở khò khè, khó thở, ho máu.Với các trường hợp này cần xem kỹ hình ảnh khí quản trên phim phổi có thểphát hiện được khối u, cần khẳng định lại bằng chụp cắt lớp vi tính lồngngực Các trường hợp u trong lòng khí phế quản cần được soi phế quản chẩnđoán [11].

Khối u trong lòng phế quản cũng thường có triệu chứng do tắc phếquảnbán phần hoặc hoàn toàn Bệnh nhân thường có viêm phổi tái phát nhiều lần,giãn phế quản, ran rít ran ngáy một bên, xẹp phổi, viêm phổi sau tắc Một số íttrường hợp có thể có ho máu Trên phim Xquang phổi và phim chụp cắt lớp vitính ngực thường thấy hình ảnh hậu quả của tắc nghẽn hơn là thấy hình ảnhtrực tiếp của khối u Qua soi phế quản có thể thấy vị trí khối u, hầu hết cáckhối u trong lòng phế quản có thể lấy qua nội soi phế quản Biến chứng chảymáu khi sinh thiết khối u trong lòng phế quản không cao (dưới 1,9%) Biếnchứng này cao hơn ở những bệnh nhân có u tăng sinh mạch

Nhiều nghiên cứu cho thấy, các tổn thương tiền ung thư phế quản thường

có biểu hiện quá sản mạnh lớp niêm mạc phế quản làm dày lớp niêm mạc, gâychít hẹp lòng phế quản ở các mức độ khác nhau Do đó các tổn thương có thểgây ra triệu chứng tắc nghẽn phế quản trên lâm sàng cũng như chẩn đoán hìnhảnh Chẩn đoán xác định các tổn thương này cần xác định đúng vị trí tổnthương qua nội soi, bấm mảnh sinh thiết làm xét nghiệm mô bệnh học [12],[13],[14]

1.2.3 Triệu chứng lâm sàng ung thư phổi

70% số bệnh nhân vào viện là nam giới trên 50 tuổi, nghiện thuốc lá Tạithời điểm chẩn đoán chỉ còn 37,5% số bệnh nhân còn chỉ định phẫu thuật,khoảng 5 – 15% số bệnh nhân được phát hiện khi chưa có triệu chứng lâmsàng, thường là phát hiện tình cờ khi đi khám kiểm tra sức khỏe hoặc nhập

viện vì một bệnh khác Nghiên cứu trên 1539 bệnh nhân bị ung thư phổi tạiNew Hampshire và Vermont, chỉ có 2% không có triệu chứng lâm sàng, hầuhết những bệnh nhân này được chụp Xquang phổi vì những lý do khác nhau.

Ở bệnh nhân ung thư phổi khi có các biểu hiện lâm sàng thường ở giai đoạnmuộn, do đó việc sàng lọc phát hiện sớm ung thư phổi rất quan trọng [6],[15].Nhiều tác giả trong và ngoài nước chia triệu chứng lâm sàng của ung thưphổi thành ba nhóm: triệu chứng hô hấp, triệu chứng lan rộng và di căn, cáchội chứng cận ung thư

 Triệu chứng toàn thân

Bệnh cảnh lâm sàng rất đa dạng, hầu như không có triệu chứng cho đếnkhi tình cờ phát hiện khi bệnh nhân đi khám sức khỏe hoặc đi khám vì cácbệnh khác

- Triệu chứng từ trước: ho dai dẳng, đau ngực âm ỉ bên phổi bệnh

- Gầy sút cân nhanh không xác định được nguyên nhân

- Sốt dao động xung quanh 38oC hoặc hơn

- Mệt mỏi toàn thân

- Khó thở gây cho bệnh nhân cảm giác bị xuống sức

Bệnh cảnh lúc đầu có thể nhầm lẫn với các bệnh khác như viêm phếquản cấp tính, viêm phổi tái phát nhiều lần, áp xe phổi, lao phổi,…Gày sútcân gặp ở 8 – 68% bệnh nhân bị ung thư phế quản, là triệu chứng của giaiđoạn muộn khi khối u đã di căn

 Triệu chứng cơ năng

Ho khan: ho khan kéo dài nhiều tuần liền (thường trên 2 tuần), ho ramáu, không đáp ứng hoặc đáp ứng kém với các thuốc giảm ho thông thường.Triệu chứng có thể giống với các bệnh cấp và mạn tính khác của phổi, do vậy

ho là triệu chứng không đặc hiệu Triệu chứng ho hay gặp nhất trong ung thưbiểu mô vảy và ung thư tế bào nhỏ vì các loại ung thư này thường phát sinh ởđường hô hấp trung tâm [15],[16]

Ho ra máu: khối u gây loét niêm mạc phế quản, bội nhiễm, bít tắc lòngphế quản gây xẹp phổi Lúc đầu ho máu đỏ tươi số lượng ít lẫn vào dây đờm,giai đoạn muộn ho máu số lượng nhiều hơn, lẫn mủ, chất dịch tiết Ho máu bất

kỳ số lượng nào đều đáng lo ngại, ho máu mức độ nhiều gây suy hô hấp, suytuần hoàn cấp Khi bệnh nhân có ho máu, khả năng mắc ung thư phổi dao động

từ 3 – 34% tùy thuộc vào tuổi của người bệnh và tiền sử hút thuốc lá [17].Đau ngực: đau ngực là triệu chứng thường gặp thứ ba sau ho khan và ho

ra máu Bệnh nhân có thể biểu hiện nhiều mức độ đau khác nhau, từ đau nhẹ,

mơ hồ khi khối u nhỏ, khu trú hoặc đau liên tục, dữ dội khi khối u lớn, xâmlấn mô phổi hoặc di căn màng phổi, thành ngực, di căn xương Đau có thể dokhối u gây viêm phổi, tắc mạch phổi do tăng đông [15],[18]

Khó thở: thường hay gặp ở bệnh nhân ung thư phế quản do khối u gâybít tắc lòng phế quản, do chèn ép từ ngoài vào thành phế quản, đặc biệt ở cácphế quản lớn, hoặc khó thở do tràn dịch màng phổi, màng tim, hoặc khó thở

do bệnh nền

Liệt cơ hoành một bên có thể là do tổn thương dây thần kinh hoành.Bệnh nhân có thể không có triệu chứng hoặc có khó thở Ung thư phổi lànguyên nhân hay gặp nhất ảnh hưởng đến thần kinh hoành, tuy nhiên chỉ 4%bệnh nhân ung thư phổi có biểu hiện liệt cơ hoành [19]

Hội chứng nhiễm trùng phế quản – phổi cấp tính: khối u gây bít tắc phếquản, gây xẹp phổi, tràn dịch màng phổi gây viêm cấp tính

 Triệu chứng thực thể

Hội chứng đông đặc, hội chứng ba giảm hay hội chứng hang, hội chứng

do xẹp phổi trên lâm sàng có khi chỉ thấy hội chứng tràn dịch màng phổi khidịch nhiều, dịch máu, tái phát nhanh

Triệu chứng lan rộng tại chỗ

Tràn dịch màng phổi, màng tim

Chèn ép tĩnh mạch chủ trên: biểu hiện nhức đầu, chóng mặt, khó ngủ,làm việc trí óc chóng mệt, tím mặt, phù áo khoác, tĩnh mạch cổ nổi to Tuầnhoàn bàng hệ rõ ở ngực, rõ hơn khi bệnh nhân hít sâu và nín thở do làm tăng

áp lực trong lồng ngực, tuần hoàn bàng hệ chỉ rõ và giới hạn ở mũi ức trở lên Triệu chứng chèn ép thần kinh: u vùng trung thất hay gây ra triệu chứngchèn ép thần kinh X, nhánh quặt ngược gây khàn tiếng, mất tiếng U ở đỉnhphổi gây chèn ép đám rối thần kinh cánh tay

Chèn ép thực quản: gây khó nuốt, nuốt ngẹn

Chèn ép ống ngực gây tràn dưỡng chấp màng phổi

 Triệu chứng di căn của ung thư:

Ung thư phổi thường di căn tới não, gan, xương, hạch, tuyến thượngthận Tùy vị trí di căn mà có biểu hiện lâm sàng tương ứng

 Một số hội chứng cận ung thư có thể gặp: hội chứng Cushing, hội chứngtăng tiết ADH không thỏa đáng, rối loạn chuyển hóa canxi máu,…

1.3 Các yếu tố nguy cơ của ung thư phổi [6]

1.3.1 Hút thuốc lá

Là yếu tố nguy cơ quan trọng gây ung thư phổi, mối liên quan giữa hútthuốc lá và ung thư phổi đã được các nhà lâm sàng nghi ngờ vào những năm

1930 khi có sự gia tăng của một số bệnh hiếm gặp

Năm 1950, Richard Doll và Austin Hill ở Anh đã chỉ ra mối liên quangiữa khói thuốc lá và sự gia tăng nguy cơ mắc bệnh, tử vong do ung thư phổitrên British Medical Journal, được chứng minh bởi Cuyer Hammond, Gardner

và Ernest Wynder (1951) ở Mỹ [20]

Hút thuốc lá làm tăng nguy cơ ung thư phổi lên 22 lần ở nam giới và 12lần ở nữ giới Mức độ gia tăng phụ thuộc vào tuổi bắt đầu hút thuốc, số baohút trong năm, thời gian hút, số điếu hút trong ngày Nhiều nghiên cứu chothấy hút thuốc lá là nguyên nhân của 80 – 90% các trường hợp ung thư phổi

[21],[22] Chất nitrosamine 4-(methylnitrosamino)-1- (3-pyridyl)-1-butanonetrong khói thuốc lá được chứng minh là nguyên nhân chính dẫn tới các độtbiến gen ung thư do khói thuốc lá gây ra [23] Hút thuốc lá gây ra các tổnthương nội biểu mô phế quản, tác động lâu dài có thể dẫn đến ung thư tại chỗ

và xâm nhập [24],[25],[26]

Hút thuốc lá thụ động được chú ý lần đầu tiên vào năm 1981, khi haicông trình nghiên cứu của Hirayama (Nhật Bản), Tricopaulos và cộng sự tạiAthens (Hy Lạp) công bố Ước tính hút thuốc lá thụ động gây ra 3000 trườnghợp tử vong hàng năm do ung thư phổi tại Mỹ

1.3.2 Ô nhiễm môi trường [6]

Môi trường không khí bị ô nhiễm chứa nhiều chất có nguy cơ gây ungthư phổi, đặc biệt một số chất như amiang, niken, crom, thạch tín, nhựa, khíđốt, dầu mỏ được ghi nhận làm tăng nguy cơ ung thư phổi [27],[28] Nhữngchú ý đầu tiên vào năm 1879 được Harting và Hesse ghi nhận tại hai vùng mỏScheneeberg của Đức và Joachimsthal của Czechoslovakia, nơi đây có mỏbạc, nikel, coban, bismuth và asen, giai đoạn 1876 – 1938 có khoảng 60 –80% số trường hợp công nhân tử vong tại hai vùng mỏ này do ung thư phổi Năm 1943, các nhà khoa học Đức xác nhận amian là một nguyên nhângây ung thư phổi Năm 1955, Doll cũng đưa ra nhận xét tương tự về mốiliên quan giữa amian và ung thư phổi Tiếp xúc với amian làm tăng nguy

cơ ung thư phổi lên 10 lần, nếu kết hợp với hút thuốc lá sẽ làm tăng nguy

cơ lên 100 lần

Ngày nay, cùng với sự phát triển nhanh chóng của các ngành côngnghiệp, tốc độ đô thị hóa khiến cho môi trường không khí bị ô nhiễm nặng,nồng độ các chất độc hại trong không khí tại các khu công nghiệp và đô thịcao hơn nhiều lần ở vùng nông thôn cũng làm gia tăng tỷ lệ mắc ung thưphổi [28],[29]

1.3.3 Bức xạ ion hóa

Randon là sản phẩm phân hủy dạng khí của Uranium 238 và Randium

226 có khả năng hủy hoại mô của phổi do phát ra những hạt alpha làm tăngnguy cơ ung thư phổi Randon là nguyên nhân gây ung thư phổi nhiều thứ haisau hút thuốc lá, người bị bệnh do tiếp xúc với nguồn bức xạ, bụi phóng xạhoặc những công nhân làm việc trong những mỏ đất hiếm, mỏ phóng xạ, vậnhành các cơ sở hạt nhân bị rò rỉ chất phóng xạ, chất phóng xạ gây biến đổi lớpbiểu mô phế quản, dẫn tới các tổn thương loạn sản, dị sản biểu mô phế quản,tác động kéo dài sẽ dẫn tới ung thư phế quản [30],[31],[32],[33]

1.3.4 Bệnh phế quản phổi lành tính

Khí phế thũng, viêm phế quản mạn tính, xơ hóa phổi, bệnh phổi tắcnghẽn mạn tính (COPD), lao phổi đã được chứng minh làm tăng nguy cơ ungthư phổi [34],[35] Ở những bệnh nhân bị xơ hóa phổi kẽ nguy cơ mắc ungthư phổi cao hơn 14 lần so với nhóm chứng sau khi điều chỉnh theo tuổi, giới

và tiền sử hút thuốc, những bệnh nhân bị COPD có nguy cơ mắc ung thư phổicao gấp 2 – 4 lần so với người không mắc

1.3.5 Yếu tố nghề nghiệp

Điều kiện làm việc trong các môi trường bị ô nhiễm bởi các hóa chất độchại, chất có tính phóng xạ là nguyên nhân trực tiếp dẫn tới các tổn thương phổimạn tính và ung thư phổi Môi trường không khí tại các hầm lò, các khu mỏ, khuchế xuất, khu công nghiệp bị ô nhiễm chứa nhiều chất có nguy cơ gây ung thưphổi, đặc biệt một số chất như amiang, niken, crom, thạch tín, nhựa, khí đốt, dầu

mỏ, chất phóng xạ được ghi nhận làm tăng nguy cơ ung thư phổi [36]

1.3.6 Chế độ ăn

Hơn 100 nghiên cứu cho thấy chế độ ăn nhiều rau xanh, hoa quả tươilàm giảm rõ rệt nguy cơ mắc ung thư phổi Vitamin A và E liên quan tới sựgia tăng xuất hiện ung thư phổi, những người có chế độ ăn giàu beta-carotenthường có nguy cơ mắc ung thư phổi [37],[38],[39]

1.3.7 Vấn đề di truyền trong cơ chế sinh bệnh của khối u

Các gen chính liên quan tới phát sinh ung thư phổi (myc, ras, p53, Rb,HER-2/neu, Bcl-2) có thể hoạt hóa hoặc mất hoạt hóa ở các typ ung thư phổi,đột biến của họ gen C-K-ras 2 hay gặp trong ung thư biểu mô tuyến, đột biếngen Rb thường xuất hiện trong ung thư tế bào nhỏ, đột biến gen p53 có thểxuất hiện ở các typ mô bệnh Dị thường nhiễm sắc thể 3 gặp ở đa số ung thư

tế bào nhỏ, cấu trúc bất thường của gen Rb khu trú ở nhiễm sắc thể 13(13q14) cũng có thể gặp ở ung thư tế bào nhỏ, gen p53 nằm trên nhiễm sắcthể 17 tham gia vào quá trình biệt hóa tế bào

1.4 Một số tổn thương tiền ung thư phế quản

Các tổn thương tân sản hay tiền ung thư là một phát triển bất thường của

mô, thường có cấu trúc dạng khối và thường là nguyên nhân hình thành nêncác khối u [40],[41], tuy nhiên các tổn thương trên không phải khi nào cũng

có dạng khối

Phân loại tổn thương tân sản theo ICD-10 bao gồm 4 nhóm chính: tânsản lành tính, tân sản tại chỗ, tân sản ác tính (còn được gọi là ung thư) và tânsản không điển hình [42]

Mô tân sản bao gồm các dòng tế bào có kiểu hình bất thường như dị sảnhay loạn sản ở các mức độ khác nhau, các tổn thương dị sản và loạn sản cókhả năng phát triển thành ung thư tại chỗ, tuy nhiên không phải tất cả các tổnthương trên đều phát triển thành ung thư, thương tổn có thể mất đi khi cơ thểkhông còn chịu tác động của các yếu tố kích thích [40]

1.4.1 Dị sản vảy

Dị sản vảy là một biến đổi bất thường của biểu mô phế quản, nhằm đápứng lại các kích thích có hại kéo dài trên biểu mô phế quản đặc biệt như khóithuốc lá, với sự xuất hiện của các tế bào hình đa diện, ranh giới giữa các tếbào rõ, có cầu nối gian bào, có hiện tượng sừng hóa, bào tương tế bào kéo dài,

tuy nhiên kích thước nhân nhỏ, không có biến đổi tỷ lệ nhân/nguyên sinhchất, không có biến đổi màng nhân và chromatin Dị sản vảy có thể biến đổithành ung thư biểu mô vảy hoặc mất đi khi không còn tác nhân kích thích

Hình 1.1: Dị sản vảy biểu mô phế quản 1.4.2 Loạn sản

Hình 1.2: Biểu mô phế quản bình thường (HE x 400)

Các tiêu chí để phân loại loạn sản biểu mô phế quản [43]

Bề mặt phế quản bình thường được phủ bởi lớp biểu mô trụ giả tầng,gồm chủ yếu là các tế bào trụ có lông chuyển, tế bào hình đài chế nhày và tếbào đáy Tế bào đáy bình thường có hình tròn hoặc oval, có nhân bằng hoặclớn hơn không quá 1,5 lần so với tế bào lympho trưởng thành và đứng thànhmột hàng trên màng đáy

Các tế bào trụ bình thường (bao gồm tế bào có lông chuyển và tế bàohình đài) có nhân nằm phía trên hàng tế bào đáy nhưng cực đáy tế bào vẫnbám vào màng đáy Nhân tế bào sắp xếp theo hướng vuông góc với màngđáy, kích thước sấp xỉ bằng nhân tế bào đáy Ở các phế quản lớn, các tế bàotrụ và tế bào đáy sắp xếp thành khoảng ba hàng tế bào, còn ở các phế quảnnhỏ hơn, niêm mạc phế quản gồm một hàng tế bào trụ

Loạn sản được xác định khi trật tự sắp xếp của lớp biểu mô bất thường

và nhân tế bào không điển hình Có sự tăng kích thước nhân tế bào, nhân nở

to ra, đường kính tăng trên 2 lần kích thước tế bào lympho trưởng thành, cóbất thường về màng nhân, chromatin thô, tăng sắc Tăng số lượng tế bào vàtăng số hàng tế bào so với biểu mô phế quản bình thường Dựa vào đặc điểmhình thái có thể phân loạn sản biểu mô phế quản thành 4 loại: loạn sản tế bàođáy, loạn sản tế bào trụ, loạn sản biểu mô phế quản dạng chuyển tiếp và loạnsản biểu mô vảy

 Loạn sản tế bào đáy

Các tế bào đáy bình thường được thay thế bằng các tế bào đáy loạn sản

có hình tròn, oval hoặc có hình dáng bất thường, tăng số lượng tế bào, tăng sốhàng tế bào, không có cầu nối gian bào tuy nhiên vẫn còn sự tách biệt vớihàng tế bào trụ phía trên

Hình 1.3: Loạn sản tế bào đáy (HE x 400)

Loạn sản biểu mô phế quản dạng chuyển tiếp

Trong dạng tổn thương này, có thể xảy ra sự biến đổi của các tế bào đáy,

tế bào trụ hay tế bào vảy, có thể có sự biến đổi hình thái giữa chúng Lớp biểu

mô tăng độ dày với sự tăng sinh các dòng tế bào kể trên, không có cầu nốigiữa các tế bào

Hình 1.5: Loạn sản biểu mô phế quản dạngchuyển tiếp độ thấp (HE x 200)

Hình 1.6: Loạn sản biểu mô phế quản dạngchuyển tiếp độ cao (HE x 200)

Loạn sản biểu mô vảy

Loạn sản biểu mô vảy được trình bày trong phân loại u phổi và màngphổi của WHO 2001 [44] với các mức độ nhẹ, vừa, nặng

Loạn sản nhẹ (hình B): tăng sinh tế bào giới hạn ở 1/3 dưới của lớp biểu

mô Nhân tế bào nhỏ, đa hình nhẹ, kích thước gần bằng 1,5 lần đường kính tếbào lympho trưởng thành, sắp xếp song song theo chiều dọc, không có phânbào bất thường Lớp biểu mô tăng độ dày nhẹ

Loạn sản mức độ vừa (hình C): lớp biểu mô tăng độ dày vừa phải, tăngsinh tế bào giới hạn ở 2/3 dưới của lớp biểu mô với các tế bào có nhân đa hìnhmức độ vừa, sắp xếp song song theo chiều dọc, có ít phân bào bất thường giớihạn ở 1/3 dưới lớp biểu mô

Loạn sản nặng (hình D): lớp biểu mô tăng độ dày đáng kể, tăng sinh tếbào toàn bộ bề dày biểu mô với các tế bào kém trưởng thành có nhân đa hình

rõ, sắp xếp theo chiều dọc, có ít phân bào bất thường thuộc 2/3 dưới lớp biểu

mô, tuy nhiên màng nhân còn rõ, sắc nét, chromatin mịn, hạt nhân nhỏ