KIỂU HÌNH HEN PHẾ QUẢN ở TRẺ EM từ 5 15 TUỔI tại BỆNH VIỆN NHI TRUNG ƯƠNG

Viêm đường dẫn khí gây tăng đáp ứng đường dẫn khí và triệu chứng ở bệnh nhân hen...8Hình 1.4: Quá trình viêm trong hen...9Hình 1.5.. ĐẶT VẤN ĐỀHen là tình trạng viêm mạn tính đường thở,

NGUYỄN DUY THÁI

KIÓU H×NH HEN PHÕ QU¶N ë TRÎ EM Tõ 5 – 15 TUæI

T¹I BÖNH VIÖN NHI TRUNG ¦¥NG

ĐỀ CƯƠNG LUẬN VĂN BÁC SĨ CHUYÊN KHOA CẤP II

HÀ NỘI – 2017

BỘ Y TẾ

NGUYỄN DUY THÁI

KIÓU H×NH HEN PHÕ QU¶N ë TRÎ EM Tõ 5 – 15 TUæI

T¹I BÖNH VIÖN NHI TRUNG ¦¥NG

Chuyên ngành: Nhi khoa

Mã số: 62721655

ĐỀ CƯƠNG LUẬN VĂN BÁC SĨ CHUYÊN KHOA CẤP II

Người hướng dẫn khoa học:

PGS.TS: Nguyễn Thị Diệu Thúy

HÀ NỘI – 2017 MỤC LỤC

1.1 ĐỊNH NGHĨA 3

1.2 DỊCH TỄ HỌC 3

1.3 NGUYÊN NHÂN VÀ YẾU TỐ NGUY CƠ 5

1.3.1 Yếu tố chủ thể: di truyền và cơ địa dị ứng 5

1.3.2 Yếu tố môi trường 5

1.4 SINH BỆNH HỌC CỦA HEN PHẾ QUẢN 6

1.5 KIỂU HÌNH HEN PHẾ QUẢN 13

1.5.1 Phân lọai kiểu hình hen 13

1.5.2 Phân loại kiểu hình hen trên lâm sàng 14

1.6 CHẨN ĐOÁN HEN PHẾ QUẢN Ở TRẺ TRÊN 5 TUỔI 20

1.6.1.Tiền sử có các triệu chứng của đường hô hấp 20

1.6.2.Khám lâm sàng 21

1.6.3.Bằng chứng của sự giới hạn khí thở ra 21

1.6.4.Tiền sử bản thân và gia đình 21

1.6.5 Chẩn đoán mức độ nặng của HPQ 22

1.7 ĐIỀU TRỊ VÀ KIỂM SOÁT HEN 23

1.7.1 Mục đích của điều trị hen 23

1.7.2 Nguyên tắc điều trị và kiểm soát hen 23

Chương 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 28

2.1 ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU 28

2.1.1 Tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân nghiên cứu 28

2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ 28

2.1.3 Chẩn đoán Hen phế quản 28

2.2 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 30

2.2.1 Thiết kế nghiên cứu 30

2.2.4 Các bước tiến hành nghiên cứu 31

2.2.5 Kỹ thuật thu thập số liệu 32

2.3 XỬ LÝ SỐ LIỆU 39

2.4 THỜI GIAN NGHIÊN CỨU 39

2.5 ĐẠO ĐỨC NGHIÊN CỨU 40

Chương 3: DỰ KIẾN KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 42

3.1 ĐẶC ĐIỂM VỀ GIỚI CỦA ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU 42

3.2 ĐẶC ĐIỂM MÔI TRƯỜNG SỐNG CỦA ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU 42 Chương 4: DỰ KIẾN BÀN LUẬN 50

4.1 ĐẶC ĐIỂM CHUNG CỦA ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU 50

4.2 CÁC KIỂU HÌNH HEN 50

4.3 LIÊN QUAN GIỮA KIỂU HÌNH HEN VÀ TÌNH TRẠNG KIỂM SOÁT HEN 50

DỰ KIẾN KẾT LUẬN 51

DỰ KIẾN KIẾN NGHỊ 51 TÀI LIỆU THAM KHẢO

PHỤ LỤC

Bảng 1.1 Phân loại mức độ nặng của hen phế quản theoGINA 2016 22

Bảng 1.2 Phân loại các mức độ kiểm soát hen theo GINA 2016 22

Bảng 2.1 Tiêu chuẩn chẩn đoán HPQ trẻ em trên 5 tuổi 29

Bảng 3.1 Đặc điểm về giới 42

Bảng 3.2 Đặc điểm môi trường sống 42

Bảng 3.3 Đặc điểm tuổi khởi phát HPQ của đối tượng nghiên cứu 42

Bảng 3.4 Đặc điểm phân bố đối tượng nghiên cứu theo tuổi 43

Bảng 3.5 Phân bố kiểu hình khởi phát hen theo bậc hen 43

Bảng 3.6 Phân bố kiểu hình HPQ theo các yếu tố khởi phát hen 44

Bảng 3.7 Phân bố kiểu hình HPQ theo các biểu hiện lâm sàng 44

Bảng 3.8 So sánh kiểu hình hen dị ứng của đối tượng nghiên cứu theo tuổi khởi phát HPQ và giới 44

Bảng 3.9 So sánh hen khởi phát do nhiễm khuẩn theo tuổi khởi phát và giới 45

Bảng 3.10 So sánh hen khởi phát do gắng sức theo tuổi khởi phát và giới 45

Bảng 3.11 Liên quan giữa kiểu hình khởi phát hen và số lượng bạch cầu 45

Bảng 3.12 So sánh kiểu hình khởi phát hen với thành phần bạch cầu trong máu .46

Bảng 3.13 Liên quan giữa kiểu hình khởi phát hen và lượng IgE toàn phần 46

Bảng 3.14 Liên quan giữa kiểu hình khởi phát hen vàFEV1 47

Bảng 3.15 Liên quan giữa kiểu hình khởi phát hen vàFeNO 47

Bảng 3.16 Liên quan giữa kiểu hình khởi phát hen với chỉ số BMI của đối tượng nghiên cứu 48

Bảng 3.17: Xác định kiểu hình hen do dị ứng liên quan đến tình trạng kiểm soát hen 48

Bảng 3.18: Xác định kiểu hình hen do vận động liên quan đến tình trạng kiểm soát hen 48

Bảng 3.19: Xác định kiểu hình hen do Nhiễm khuẩn liên quan đến tình trạng kiểm soát hen 49

Hình 1.1: Tóm tắt cơ chế bệnh sinh của hen phế quản 6Hình 1.2: Mô bệnh học phế quản ở người bị hen so với phế quản bình thường .7Hình 1.3 Viêm đường dẫn khí gây tăng đáp ứng đường dẫn khí và triệu chứng

ở bệnh nhân hen 8Hình 1.4: Quá trình viêm trong hen 9Hình 1.5 Sinh bệnh học của hen 11Hình 1.6 Nhiều tế bào và hóa chất trung gian liên quan trong hen và gây ra các

hậu quả trên đường dẫn khí 13

ĐẶT VẤN ĐỀ

Hen là tình trạng viêm mạn tính đường thở, với sự tham gia của nhiều tếbào và thành phần tế bào, làm tăng tính đáp ứng đường thở, hậu quả gây tắcnghẽn, hạn chế luồng khí đường thở, làm xuất hiện các triệu chứng như khòkhè, khó thở, nặng ngực và ho tái diễn nhiều lần, thường xảy ra ban đêm vàsáng sớm, có thể hồi phục tự nhiên hoặc sau dùng thuốc [1],[2],[4]

Hen phế quản (HPQ) là bệnh mạn tính đường hô hấp phổ biến nhất trênthế giới[1],[4] Đặc biệt trong những thập niên gần đây số người mắc hen phếquản ngày càng có xu hướng tăng lên Tỷ lệ hen trẻ em tăng nhanh trên toàncầu ở cả các nước phát triển và đang phát triển Thống kê của tổ chức y tế thếgiới cho thấy tỷ lệ hen trẻ em vào khoảng 7 – 10%[4] và cứ sau 20 năm, tỷ lệhen trẻ em tăng lên 2 – 3 lần [4] Ở Việt Nam chưa có con số thống kê hệthống về tỷ lệ mắc và tử vong do hen trẻ em trong cả nước Một số công trìnhnghiên cứu ở từng vùng cho thấy tỷ lệ hen trẻ em ở Việt Nam dao độngkhoảng 4 – 8%[4]

Trước đây, HPQ được xem như là một bệnh thuần nhất Tuy nhiên thực

tế lâm sàng cho thấy cách khởi phát bệnh hen giữa các cá thể rất khác nhau,tiến triển bệnh khác nhau và đáp ứng điều trị cũng rất khác nhau Việc phânloại chính xác thể lâm sàng của hen phế quản ngày càng trở lên hết sức quantrọng, nó sẽ quyết định việc tiếp cận mục tiêu điều trị, cũng như tiên lượng,đáp ứng điều trị của từng cá thể

Có nhiều cách phân loại kiểu hình hen phế quản Tuy nhiên các nghiêncứu trên thế giới thường phân loại hen phế quản dựa trên đặc điểm dịch tễhọc lâm sàng và dạng tổn thương mô bệnh học đường thở [2],[3],[5] Ở mức

độ cao hơn nữa, kiểu hình hen phế quản được phân loại dựa trên xác định cáckiểu gen đặc hiệu kết hợp với kiểu hình lâm sàng của HPQ Từ đó thuật ngữ

“Kiểu hình hen phế quản” được đề cập nhiều trong thời gian gần đây Thực tếkiểu hình hen phế quản không ổn định mà thay đổi theo thời gian Xác địnhkiểu hình hen phế quản giúp tối ưu hóa việc xử trí và phòng ngừa HPQ.

Việc phân loại và xác định rõ kiểu hình HPQ là cần thiết và quan trọng, đặcbiệt ở trẻ em Sự khác biệt của các kiểu hình HPQ sẽ dẫn tới các đáp ứng điều trị

và tiên lượng bệnh khác nhau, góp phần giúp ích cho thầy thuốc lâm sàng xâydựng chiến lược kiểm soát hen hiệu quả hơn, phù hợp với từng bệnh nhân

Ở Việt nam, các nghiên cứu về kiểu hình HPQ và vấn đề ứng dụng cho

kế hoạch điều trị, dự phòng và kiểm soát hen trẻ em còn nhiều hạn chế

Do đó chúng tôi tiến hành đề tài “ Kiểu hình hen phế quản ở trẻ 5- 15tuổi” nhằm hai mục tiêu sau:

1.Mô tả kiểu hình hen phế quản ở trẻ từ 5 đến 15 tuổi tại bệnh viện Nhi Trung Ương.

2.Nhận xét mối liên quan giữa kiểu hình hen phế quản và tình trạng kiểm soát hen ở trẻ em.

Chương 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU

1.1 ĐỊNH NGHĨA

“Hen là một bệnh lý đa dạng, thường có đặc điểm là viêm đường thởmạn tính Hen được định nghĩa bởi sự hiện diện của bệnh sử có các triệuchứng hô hấp như khò khè, khó thở, nặng ngực và ho các triệu chứng nàythay đổi theo thời gian và về cường độ, cùng với sự giới hạn luồng khí thở radao động”[1],[2],[3]

1.2 DỊCH TỄ HỌC

Theo Tổ chức Y tế thế giới (TCYTTG) năm 1995 tỷ lệ HPQ ở ngườilớn là 5%, ở trẻ em là 10% Tỷ lệ hen có xu hướng gia tăng nhiều, cứ khoảng

10 năm tỷ lệ hen lại tăng lên từ 20 – 25%.[4],[35]

Ví dụ ở Châu Á Thái Bình Dương tỷ lệ hen ở trẻ em trong 10 năm(1984-1994) đã tăng lên gấp 3 - 4 lần[4]

có liên quan chặt chẽ với viêm mũi- kết mạc dị ứng và chàm quá mẫn Hen trẻ

em thường gặp nhiều hơn ở vùng đô thị (có liên quan đến các dị nguyênđường hô hấp, môi trường…) ngược lại ở các vùng nông thôn ở các nướckhác nhau đều cho thấy tỷ lệ hen ít gặp hơn, 80% bệnh nhân hen được khởiphát trước 5 tuổi Tuy nhiên, trong số trẻ bị khò khè từ nhỏ chỉ có một số ít trẻsau này trở thành hen mạn tính.[4],[16]

Hiện nay cả thế giới có khoảng 300 triệu người hen, dự kiến năm 2025

sẽ có 400 triệu người hen Tỷ lệ hen trẻ em dao động từ 1 – 30% tùy theo từngvùng, từng nước[2],[4],[35]

Các báo cáo về số liệu HPQ ở trẻ em Việt nam rất khác nhau Theo bệnhviện Phạm Ngọc Thạch năm 1995 tỷ lệ hen trẻ em trên 7 tuổi tại TP Hồ ChíMinh là 3,2%, tử vong 0,8% Nghiên cứu tại bệnh viện Nhi Đồng 1 cho thấy

tỷ lệ khò khè ở trẻ em 12-13 tuổi là 29,1% Theo nghiên cứu của sở y tế Hà Nội

tỷ lệ hen ở trẻ em từ 5 – 11 tuổi là 13,9%[4]

Tỷ lệ tử vong do hen vẫn còn là vấn đề cần quan tâm, mặc dầu đã có dấuhiệu hạn chế do chương trình kiểm soát hen toàn cầu đã được Tổ chức Y tếthế giới, GINA và các nước triển khai rộng khắp

Hàng năm trên thế giới vẫn có 250.000 người tử vong do hen Cứ 250người tử vong, có 1 người tử vong do hen [4] Tỷ lệ tử vong do hen khôngphụ thuộc vào độ lưu hành của hen và 85% trường hợp tử vong do hen có thểtránh được.[4],[16]

1.3 NGUYÊN NHÂN VÀ YẾU TỐ NGUY CƠ.[4]

1.3.1 Yếu tố chủ thể: di truyền và cơ địa dị ứng (quá mẫn)

- Di truyền: người ta nhận thấy rằng: nếu chỉ có bố hoặc mẹ bị hen thì tỷ

lệ hen ở con là 25%, nếu cả bố và mẹ đều bị hen thì tỷ lệ tăng gấp đôi 50%,nếu không có ai bị hen thì tỷ lệ này là 10 – 15%[4],[16]

- Cơ địa dị ứng: những trẻ có cơ địa dị ứng hoặc có các bệnh dị ứng khác

dễ bị hen hơn những trẻ không có cơ địa dị ứng hoặc bệnh dị ứng (Pederson.S

- 2006) Hen dị ứng thường kết hợp với tiền sử bệnh dị ứng của trẻ hoặc giađình như viêm mũi dị ứng, mề đay, chàm… Những trường hợp này nồng độIgE trong huyết thanh thường tăng Hen khởi phát sớm ở trẻ nhỏ thường có xuhướng là hen dị ứng Trường hợp khởi phát chậm ở trẻ lớn thường là henkhông có cơ địa dị ứng hoặc kết hợp

- Ngoài ra các yếu tố giới tính, tình trạng béo phì, tình trạng quá mẫnđường dẫn khí là những yếu tố nguy cơ gây hen

1.3.2 Yếu tố môi trường (Yếu tố khách quan khởi phát hen)[4],[20]

- Bụi nhà, bụi đường phố

- Khói bếp, khói thuốc lá

- Thay đổi cảm xúc (khóc cười, la hét…)

- Thay đổi thời tiết

1.4 SINH BỆNH HỌC CỦA HEN PHẾ QUẢN

Hen phế quản là một bệnh đa dạng kiểu hình, thường được đặc trưngbởi tình trạng viêm mạn tính đường dẫn khí Viêm mạn tính đường dẫn khígây tăng đáp ứng của đường dẫn khí với các kích thích trực tiếp hoặc giántiếp, từ đó gây ra triệu chứng hen[1][2],[4]

Hình 1.1: Tóm tắt cơ chế bệnh sinh của hen phế quản

Sinh bệnh học của hen tương đối phức tạp Tổn thương mô bệnh học nổibật của hen là tình trạng viêm mạn tính đường dẫn khí, đi kèm với tình trạngtái cấu trúc đường dẫn khí Những biến đổi về sinh lý và mô bệnh học tronghen là do các tế bào viêm, tế bào cấu trúc đường dẫn khí và nhiều hóa chấttrung gian tương tác với nhau gây ra.[6]

Cơ chế HPQ do sự kết hợp giữa yếu tố gen và môi trường sống 60%HPQ có yếu tố di truyền từ cha mẹ HLA liên quan đến di truyền trong HPQ

Co thắt, phù nề, xuất tiết

Triệu chứng HEN

như HLADRB1, DRB3, DRB5, DP1 Các yếu tố tác nhân môi trường thườnggặp bao gồm: nhiễm virus đường hô hấp, luyện tập gắng sức, khói thuốc lá,các dị nguyên trong nhà hoặc ngoài nhà như lông xúc vật, mạt bụi nhà, gián,thức ăn, nấm mốc.Thời tiết thay đổi, đặc biệt là thời tiết lạnh, thay đổi cảmxúc hoặc bệnh trào ngược dạ dày thực quản là những tác nhân kích thíchđường hô hấp[6].

Tái cấu trúc đường dẫn khí: Những biến đổi cấu trúc của đường dẫn

khí có thể dẫn đến hẹp đường dẫn khí không hồi phục [7] Hiện tượng tái cấutrúc phế quản trong hen: tăng sản tế bào đài, xơ hóa và dầy lớp màng nền dolắng đọng collagen ở lớp dưới niêm, tăng sản mạch máu, phì đại tuyến dướiniêm, và tăng thể tích cơ trơn [8].(Hình1.2)[8]

Hình 1.2: Mô bệnh học phế quản ở người bị hen so với phế quản bình thường

Cấu trúc phế quản kích thước trung bình ở người bình thường (hình A);giản đồ sơ lược được thể hiện trong (hình C); người bị hen (hình B); giản đồ sơlược được thể hiện trong (hình D)

Tăng đáp ứng đường dẫn khí(hình 1.3): là bất thường sinh lý đặc trưng

của hen Đây là tình trạng đáp ứng co thắt phế quản quá mức với các yếu tố kíchthích đường hít mà các kích thích này là vô hại ở người bình thường Việc tăngtình trạng tăng đáp ứng đường dẫn khí liên quan đến tần suất triệu chứng hen, do

đó, làm giảm tình trạng này là mục tiêu điều trị quan trọng Phế quản co thắt khiđáp ứng với các chất kích thích trực tiếp, như histamine và methacholine, và cảcác yếu tố kích thích gián tiếp, yếu tố khiến dưỡng bào tiết chất co thắt phế quảnhoặc kích hoạt dây thần kinh cảm giác Hầu hết các yếu tố kích phát triệu chứnghen dường như tác động gián tiếp Các yếu tố này bao gồm dị nguyên, gắng sức,tăng thông khí, sương mù (bằng cách kích hoạt dưỡng bào) và bụi kích ứng, khísulfur dioxide (qua phản xạ phó giao cảm) [9]

Hình 1.3.Viêm đường dẫn khí gây tăng đáp ứng đường dẫn khí

và triệu chứng ở bệnh nhân hen[9]

Co thắt phế quản: là cơ chế chủ yếu gây giới hạn

luồng khí thở trong hen, nhưng phù nề và sung huyết đườngdẫn khí và bít tắc lòng phế quản do chất xuất tiết cũng có thể

góp phần Giới hạn luồng khí thở biểu hiện bởi giảm thể tíchthở ra gắng sức trong giây đầu tiên (FEV1 ), giảm tỉ lệ giữaFEV1 và dung tích sống gắng sức (FVC), giảm lưu lượng thở rađỉnh (PEF) và tăng sức cản đường thở Sự đóng sớm của cácphế quản nhỏ trong thì thở ra gây ứ khí phổi (bẫy khí) và tăngthể tích khí cặn, đặc biệt là trong các đợt kịch phát và tronghen nặng Trong hen nặng, hiện tượng giảm thông khí cùngvới tăng lưu lượng máu gây ra bất tương hợp thông khí tướimáu và sung huyết phế quản Tuy nhiên, suy hô hấp hiếm khixảy ra, thậm chí ở bệnh nhân hen nặng, và áp lực khí CO2máu động mạch có khuynh hướng thấp do tình trạng tăngthông khí [10]

Quá trình viêm trong hen

Hình 1.4: Quá trình viêm trong hen[9]

Cytokines: Nhiều loại cytokines điều hòa tình trạng viêm mạn tính của

hen 2 Cytokines xuất phát từ TH2 như IL-4, IL-5 và IL-13 thì điều hòa viêm

do dị ứng, trong khi đó các cytokines tiền viêm như IL-1β và TNF-α thìkhuếch đại đáp ứng viêm và đóng vai trò quan trọng trong hen nặng[6]

Chemokines: rất quan trọng trong huy động tế bào viêm vào đường dẫn

khí Eotaxin (CCL11) hóa ứng động cho bạch cầu ái toan, trong khiCCL17 (TARC) và CCL22 (MDC) do tế bào biểu mô tiết ra lại có tác dụnghuy động tế bào TH2[6]

Nitric oxide (NO): được sản xuất bởi tế bào tại đường dẫn khí, đặc biệt là

tế bào biểu mô và đại thực bào Nồng độ NO trong hơi thở ra ở bệnh nhân hencao hơn người bình thường và nó gây ra dãn mạch máu phế quản NO thở rađang được dùng để chẩn đoán và theo dõi tình trạng viêm trong hen, bởi vì nóliên quan đến tình trạng viêm tăng bạch cầu ái toan[6]

Cysteinyl leukotrienes: là chất gây co thắt phế quản mạnh và là chất

trung gian gây viêm xuất phát chủ yếu từ dưỡng bào và bạch cầu ái toan Việcđiều trị ức chế leukotriene giúp cải thiện chức năng phổi và triệu chứnghen[6]

Tác động của quá trình viêm[9].

Quá trình viêm mạn tính có vài tác động lên các tế bào đích của đườngdẫn khí, từ đó gây ra các biến đổi về sinh bệnh học và tái cấu trúc trong

hen (Hình 1.5).

Quá trình viêm và sửa chữa diễn ra đồng thời và liên tục trong hen, mặc

dù mối liên hệ giữa quá trình viêm mạn tính và triệu chứng hen thường không

rõ ràng

Các tế bào viêm tương tác với nhau, từ đó gây ra viêm cấp và mạn tính ởđường dẫn khí Trên tế bào biểu mô đường dẫn khí: Quá trình viêm trong henlàm bong tróc tế bào biểu mô có thể góp phần gây tăng đáp ứng đường dẫn

khí bằng cách sau: mất chức năng ngăn cản không cho kháng nguyên xuyênqua, mất các enzymes có khả năng phân hủy một số hóa chất trung gian gâyviêm nhất định, mất yếu tố giãn cơ và bộc lộ đầu tận cùng dây thần kinh cảmgiác từ đó gây ra phản xạ thần kinh của đường dẫn khí Việc tiếp xúc với khíozone, nhiễm virus, hóa chất nhạy cảm và dị nguyên có thể gây tăng đáp ứngđường dẫn khí vì tất cả các yếu tố kích thích này có thể làm tổn hại tế bàobiểu mô.

Hình 1.5 Sinh bệnh học của hen[9]

Gây xơ hóa: Ở tất cả bệnh nhân hen, việc lắng đọng collagen loại III và

V ngay dưới màng đáy gây xơ hóa lớp dưới niêm và làm dầy màng đáy Ở

những bệnh nhân hen nặng hơn, xơ hóa xảy ra ở cả thành đường dẫn khí và cóthể gây ra hẹp đường dẫn khí không hồi phục[6],[9].

Cơ trơn đường dẫn khí: Ở bệnh nhân hen, thụ thể β có thể bị trơ với bằng

chứng là cơ trơn giảm đáp ứng với thuốc kích thích β dù số lượng thụ thể β vẫnkhông giảm Bất thường này có thể là hậu quả của quá trình viêm mạn tính.Các hóa chất trung gian gây viêm làm biến đổi các kênh ion, đây là những kênh

có khả năng điều hòa điện thế màng tế bào cơ trơn, do đó làm thay đổi tínhhưng phấn của những tế bào này Ở bệnh nhân hen còn có tình trạng phì đại vàtăng sản tế bào cơ trơn Đây có thể là hậu quả của việc kích thích tế bào cơ trơn

do các yếu tố tăng trưởng khác nhau như yếu tố tăng trưởng tiểu cầu hoặcendothelin-1 được tiết ra bởi tế bào viêm hoặc tế bào biểu mô[6],[9]

Đáp ứng tuần hoàn: Ở bệnh nhân hen, lưu lượng tuần hoàn niêm mạc

phế quản tăng lên nên có thể góp phần làm hẹp lòng phế quản Số lượng mạchmáu ở đường dẫn khí cũng tăng lên do có hiện tượng tăng sản mạch máu khiđáp ứng với các yếu tố tăng trưởng, đặc biệt yếu tố tăng trưởng nội mô mạchmáu Hiện tượng thoát huyết tương từ các tiểu tĩnh mạch sau mao mạch khiđáp ứng với các hóa chất gây viêm gây ra phù nề đường dẫn khí và thoáthuyết tương vào lòng phế quản[6],[9]

Tăng tiết nhầy: Tăng tiết nhầy góp phần hình thành các nút nhầy dính

gây bít tắc phế quản, đặc biệt trong hen ác tính Có hiện tượng tăng sản tuyếndưới niêm mạc ở đường dẫn khí lớn và tăng số lượng tế bào biểu mô trongniêm mạc của tất cả đường dẫn khí Các hiện tượng này có thể do IL-13 gâyra[6],[9]

Điều hòa thần kinh: Những khiếm khuyết trong cơ chế điều hòa thần

kinh tự chủ có thể góp phần gây tăng đáp ứng đường dẫn khí, nhưng nhữngkhiếm khuyết này có thể là hậu quả của bệnh hen hơn là khiếm khuyếtnguyên phát Phản xạ phó giao cảm, thông qua sự phóng thích acetylcholine

tác động lên các thụ thể muscarinic gây co thắt phế quản, có thể bị kích hoạttrong hen Các hóa chất trung gian gây viêm có thể kích hoạt dây thần kinhcảm giác, gây ra phản xạ phó giao cảm với tình trạng co thắt phế quản hoặctiết ra các neuropeptides viêm Các sản phẩm viêm có thể kích thích đầu dâythần kinh cảm giác trong lớp niêm mạc đường dẫn khí và làm dây thần kinhtrở nên tăng nhạy cảm Dây thần kinh của đường dẫn khí cũng có thể tiết racác chất dẫn truyền thần kinh, như chất P, có tác dụng gây viêm[6],[9].

Hình 1.6 Nhiều tế bào và hóa chất trung gian liên quan trong hen và gây ra

các hậu quả trên đường dẫn khí[9]

1.5 KIỂU HÌNH HEN PHẾ QUẢN[1],[2],[5]

1.5.1 Phân lọai kiểu hình hen

Hen là một bệnh lý đa dạng với các quá trình viêm khác nhau Các nhómđặc điểm có thể nhận biết về dịch tễ học, về lâm sàng và/ hoặc sinh lý bệnhthường được phân loại thành “kiểu hình hen” Các nghiên cứu để hiểu sự hữuích về mặt lâm sàng của phân loại theo kiểu hình hen giúp tiên lượng trongđiều trị và dự phòng HPQ [1],[2],[5]

Phân loại kiểu hình thường dựa vào các nhóm triệu chứng như:[1],[5]

+ Đặc điểm dịch tễ học

+ Triệu chứng lâm sàng

+ Dạng tổn thương mô bệnh học đường thở

Tuy nhiên, mối liên quan giữa tổn thương mô bệnh học và kiểu hình lâmsàng không rõ ràng

Hiểu được kiểu hình hen giúp giải thích tiến triển cũng như khả năng đápứng điều trị

GINA 2016 có 5 cách phân loại kiểu hình hen[1],[2]

- Hen dị ứng: đây là kiểu hình hen dễ nhận biết nhất, thường khởi phát

từ lúc trẻ và kèm theo bệnh sử hoặc tiền sử gia đình có bệnh dị ứng như chàm,viêm mũi dị ứng hoặc dị ứng thức ăn hay thuốc Xét nghiệm đờm phát hiệnviêm đường thở có tăng bạch cầu ái toan Người bệnh hen dạng này thường

có đáp ứng tốt với cortico steroid dạng hít (ICS)

- Hen không dị ứng: Một số người lớn bị hen không kèm với các bệnh

dị ứng Xét nghiệm đờm của những bệnh nhân này có thể có bạch cầu trungtính, ái toan hoặc chỉ chứa một vài tế bào viêm Bệnh nhân hen không dị ứngthường đáp ứng với corticosteroid kém hơn

- Hen khởi phát muộn: Một số người lớn, nhất là phụ nữ biểu hiện henlần đầu tiên khi đã trưởng thành Những bệnh nhân này có khuynh hướngkhông dị ứng và thường đòi hỏi ICS liều cao hơn hoặc không đáp ứng vớicortico steroid

- Hen có giới hạn luồng khí cố định: Một số bệnh nhân hen mạn tínhphát triển thành giới hạn luồng khí cố định, có lẽ do thành đường thở bị táicấu trúc

- Hen trên cơ địa béo phì: một số bệnh nhân béo phì bị hen có các triệuchứng hô hấp nổi bật và viêm nhẹ đường thở có bạch cầu ái toan

1.5.2 Phân loại kiểu hình hen trên lâm sàng:[1],[2],[5] 9 kiểu hình dựa vào

- Yếu tố khởi phát hen

- Triệu chứng lâm sàng

- Các marker viêm tại đường thở

 Các yếu tố khởi phát cơn hen cấp

+ Khò khè từng giai đoạn (nhiễm virus)

+ Khò khè nhiều yếu tố khởi phát

- Cơn hen cấp nặng

- Hen phế quản với hạn chế thông khí không hồi phục

 Marker viêm tại đường thở

- Tăng bạch cầu ái toan và bạch cầu đa nhân trung tính tại đường thở

+ Dị nguyên: phấn hoa, bụi nhà, bào tử nấm, lông súc vật chó, mèo

- Có triệu chứng lâm sàng phù hợp với tình trạng dị ứng:

+ Dị ứng quanh năm

+ Dị ứng theo mùa

+ Triệu chứng xảy ra khi tiếp xúc với phấn hoa, bụi nhà, lông chó, mèo Triệu chứng lâm sàng

- Hay gặp trẻ nhỏ và khởi phát sớm hơn hen không dị ứng

- Hay gặp trẻ trai

- Tiền sử gia đình có cơ địa dị ứng

- Hay kèm hen khởi phát do gắng sức

- Không có tiền sử bản than hoặc gia đình mắc các bệnh dị ứng

 Bệnh không có tính chất theo mùa hoặc lien quan đến yếu tố khởi phát

 Triệu chứng xảy ra quanh năm, đôi khi là những đợt nhiễm khuẩn hô hấpcấp nặng

 Thường nặng hơn hen dị ứng, không đáp ứng corticoid

 Hen liên quan đến Aspirin có thể xếp vào nhóm này

1.5.2.3 Hen liên quan đến Aspirin:[1],[2],[5].

- Cơn hen cấp sau dùng Aspirin hoặc thuốc chống viêm non-steroid

- Gặp khoảng 21% ở người lớn và 5% trẻ em

- Nữ gặp nhiều hơn nam

- Tuổi khởi phát muộn, thường là trên 20 tuổi

- Kèm với viêm mũi xoang mạn

- Tăng bạch cầu ái toan trong máu ngoại vi

- Một số trường hợp liên quan đến yếu tố gia đình nhưng hiếm gặp(5,5%)

- Liên quan đến HLA-DQw2 và DPB1

- Gen đa hình thái tìm thấy:

+ Leukotrien C4 synthase (LTC4S)

+ 5-Lipoxygenase (5-LO)

+ Cyclooxygenase-1 (COX-1)

+ Cyclooxygenase-2 (COX-2)

+ Prostaglandin E2 receptor genes

- Thường hen nặng, dai dẳng

- Nguy cơ gây cơn hen nặng cao

- Có thể đe dọa tính mạng

- Chảy mũi và ngạt mũi thường là triệu chứng đầu tiên của hen nhậy cảmAspirin và đáp ứng kém với mọi liệu pháp điều trị

- Thường có cơ địa dị ứng

- Hen liên quan đến Aspirin thường xảy ra sau 1 – 5 năm sau các triệuchứng đầu tiên của đường hô hấp trên

- Triệu chứng xảy ra sau 1 – 3 giờ uống Aspirin hoặc COX-1

- Triêu chứng nặng, dai dẳng 2 – 5 ngày ngừng Aspirin hoặc COX-1

- Respiratory syncytial virus (RSV)

Mô bệnh học và marker sinh học

- Trong giai đoạn cấp có sự tham gia của bạch cầu đa nhân trung tính

- Kích thích viêm đường thở mạn tính tăng bạch cầu ái toan

- Tổn thương tế bào biểu mô đường thở tạo điều kiện cho virus nhân lên, chống lại quá trình chết tự nhiên

1.5.2.5 Hen do gắng sức:[1],[2],[5].

- Co thắt phế quản sau gắng sức (EIB) gặp ở 80 – 85% bệnh HPQ

- EIB gặp ở 7 – 20% người bình thường

- Đôi khi hen do gắng sức là triệu chứng duy nhất của HPQ, đây là thể bệnh nhẹ

- EIB gặp ở mọi lứa tuổi, mọi độ nặng của cơn hen cấp và và liên quan đến tăng mẫn cảm đường thở

- Không khác biệt về giới tính

- Không liên quan đến yếu tố cơ địa, gia đình

- Không liên quan đến hoàn cảnh kinh tế, gia đình

- Không liên quan đến khói thuốc lá

- Đáp ứng điều trị bằng SABA

1.5.1.6 Kiểu hình khò khè:[1],[2],[5].

Kiểu hình được xác định trước khi chẩn đoán HPQ

- Khò khè từng giai đoạn: Thường liên quan sau nhiễm virus, sau cảm lạnh.Giữa các giai đoạn trẻ hoàn toàn bình thường

- Khò khè nhiều yếu tố khởi phát: khò khè liên quan cả khi nhiễm virus và khi không nhiễm virus

Phân loại khò khè:

- Khò khè khởi phát sớm: trước 3 tuổi, hết sau 3 tuổi

- Khò khè dai dẳng: khởi phát trước 3 tuổi và vẫn tồn tại đến 6 tuổi

- Khò khè khởi phát muộn: khò khè xuất hiện sau 3 tuổi

1.5.2.7 Hen phế quản nặng:[1],[2],[5].

Định nghĩa:

- Triệu chứng hen nặng, khó kiểm soát, PEF < 69%

- Dùng corticoid đường toàn thân hoặc ICS liều trên gấp 2 lần bình thườngNguy cơ trên 2 cơn hen nặng/năm

- Bạch cầu ái toan trong đờm ≥ 2%

- Chất lượng cuộc sống giảm

Nguy cơ bệnh hen nặng

- FEV1 thấp

- Tiền sử viêm phổi

- Khò khè khởi phát sớm

- Có cơn khó thở liên quan đến NSAID

- Triệu chứng cơn hen cấp nặng

1.5.2.8 Hen phế quản với hạn chế thông khí không hồi phục:[1],[2],[5].

- Kiểu hình HPQ với hạn chế thông khí không hồi phục hoặc tắc nghẽn

đường thở dai dẳng là kiểu hình quan trọng trong HPQ

- Hiện rất ít nghiên cứu về kiểu hình này: tần suất, mối liên quan,biomarker, bệnh học, tiền sử bệnh cũng như đáp ứng điều trị

Với đặc điểm:

- Dùng ICS liều trung bình hoặc cao trên 4 tuần

- Corticoid đường toàn thân ( > 0,5 mg/kg Prednisone hoặc tương đương) trên 2 tuần và sau 4 nhát SABA

- FEV1/FVC giảm dưới mức bình thường

- FEV1 < 90%

1.5.2.9 Marker viêm trong hen phế quản:[1],[2],[5]

Hen tăng bạch cầu ái toan

- Bạch cầu ái toan trong đờm >2%

- Chức năng hô hấp thường giảm

- Hen khó kiểm soát

- Đáp ứng với thuốc giãn phế quản

- Đáp ứng điều trị bằng ICS

- Thường là liên quan đến Aspirin

- Xuất hiện polyp mũi ở giai đoạn muộn của bệnh

- BMI thấp

Hen tăng bạch cầu đa nhân trung tính

- Ít được mô tả hơn so với hen tăng bạch cầu ái toan

- Thường hen nặng

- Tỷ lệ thay đổi bạch cầu đa nhân trung tính trong đờm tùy thuộc nghiên cứu

- Chủ yếu gặp người cao tuổi

- Chức năng hô hấp thường thấp

- Kém đáp ứng với ICS

- Có thể đáp ứng tốt với nhóm macrolide

1.6 CHẨN ĐOÁN HEN PHẾ QUẢN Ở TRẺ TRÊN 5 TUỔI

Tiêu chuẩn chẩn đoán hen theo GINA 2016 [1],[2]:

1.6.1.Tiền sử có các triệu chứng của đường hô hấp:

- Triệu chứng điển hình là khò khè, thở nhanh, tức ngực, ho

- Bệnh nhân hen thường có nhiều hơn một trong số các triệu chứng trên

- Các triệu chứng thường thay đổi theo thời gian và khác nhau về cường độ

- Các triệu chứng thường xảy ra và nặng lên vào ban đêm hoặc khi tỉnh giấc

- Các yếu tố gây khởi phát là tập thể dục, la hét, cơ địa dị ứng, không khí lạnh

- Triệu chứng của bệnh thường xảy ra và nặng hơn khi bị nhiễm virus

1.6.2.Khám lâm sàng[1],[2]:

Khám lâm sàng bệnh nhân hen ngoài cơn thường không phát hiện triệuchứng gì Trong cơn hen, có thể nghe thấy ran rít, ran ngáy Trong cơn hennặng, thấy thông khí phổi bị giảm nặng hoặc mất (phổi câm) Ran ẩm nhỏ hạthoặc khò khè khi hít vào không phải là dấu hiệu của hen

1.6.3.Bằng chứng của sự giới hạn khí thở ra[1],[2].

- Có ít nhất một lần trong suốt quá trình chẩn đoán bệnh có FEV1 thấp,chỉ số FEV1/FVC giảm Giá trị FEV1/FVC bình thường ở người lớn là 0.75-0.8, ở trẻ em là trên 0.9

- Có bằng chứng của thay đổi chức năng phổi so với người khỏe mạnh:+ FEV1 tăng trên 12% so với giá trị dự đoán khi làm test phục hồi phế quản.+ Thay đổi PEF ban ngày trung bình > 13%

+ FEV1 tăng > 12% so với giá trị dự đoán sau 4 tuần điều trị thuốckháng viêm (không có nhiễm khuẩn đường hô hấp)

- Test kiểm tra có thể nhắc lại khi có triệu chứng, vào buổi sáng hoặc saukhi dùng thuốc giãn phế quản

1.6.4.Tiền sử bản thân và gia đình[1],[2]

- Tiền sử trẻ có các triệu chứng của đường hô hấp trước đó, trẻ có thể bịviêm mũi dị ứng hoặc eczema

- Tiền sử gia đình trẻ có người nhà bị hen, cơ địa dị ứng làm tăng khảnăng trẻ mắc hen phế quản

1.6.5 Chẩn đoán mức độ nặng của HPQ[1],[2],[4]

1.6.5.1.Phân bậc hen phế quản

Phân loại mức độ nặng nhẹ của bệnh theo GINA 2016 và Hướng dẫnchẩn đoán một số bệnh thường gặp ở trẻ em của Bộ Y tế năm 2016

Bảng 1.1 Phân loại mức độ nặng của hen phế quản theoGINA 2016

Bậc Triệu chứng/ ngày Triệu chứng/ đêm PEF hay FEV1 Dao động PEF

Bậc

1-Gián đoạn

<1 lần/ tuầnKhông triệu chứng và PEF bình thường giữa các cơn

2 lần/ tháng

80%

20- 30%Bậc 3-

Trung bình

dai dẳng

Hàng ngàyCơn hen ảnh hưởng tới

60- 80%

>30%Bậc 4-

Nặng dai

dẳng

Liên tụcGiới hạn hoạt động thể

60%

>30%

1.6.5.2 Phân loại mức độ kiểm soát hen phế quản

Bảng 1.2 Phân loại các mức độ kiểm soát hen theo GINA 2016[1],[2].

Triệu chứng Kiểm soát tốt Kiểm soát một phần kiểm soát Không

1 Triệu chứng ban ngày

Trẻ  6 tuổi: trên 2 lần/ tuần

Trẻ  5 tuổi: trên 1 lần/ tuần,

kéo dài vài phút

Có 3 – 4

bất kỳ triệu Có 1 – 2 triệuchứng

chứng nào triệu

chứng

3 Triệu chứng ban đêm/ thức

giấc

4 Nhu cầu dùng thuốc cắt cơn

Trẻ  6 tuổi: trên 2 lần/ tuần

Trẻ  5 tuổi: trên 1 lần/ tuần

1.7 ĐIỀU TRỊ VÀ KIỂM SOÁT HEN[1],[2],[4].

1.7.1 Mục đích của điều trị hen

GINA xác định:

- Đạt và duy trì kiểm soát được các triệu chứng (hạn chế thấp nhất hoặckhông còn xuất hiện triệu chứng ban ngày cũng như ban đêm của hen)

- Bảo đảm duy trì hoạt động sinh hoạt bình thường của trẻ

- Duy trì chức năng phổi càng gần bình thường càng tốt

- Phòng ngừa, ngăn chặn được cơn hen kịch phát

- Tránh tác dụng phụ do dung nhiều thuốc điều trị hen

- Ngăn ngừa tử vong do hen (hạn chế đến mức thấp nhất)

1.7.2 Nguyên tắc điều trị và kiểm soát hen[1],[2]

Hen trẻ em là phải tuân theo một qui trình chặt chẽ và nghiêm túc

- Đánh giá mức độ kiểm soát hen của mỗi người bệnh

- Điều trị để kiểm soát tốt

- Theo dõi thường xuyên để duy trì mức kiểm soát tốt

 Đánh giá mức độ kiểm soát hen

Khi xác định một trẻ bị hen phải đánh giá mức độ kiểm soát hen củamỗi người bệnh dựa theo bảng phân loại hen theo mức độ Kiểm soáttốt, kiểm soát một phần hay chưa kiểm soát

 Điều trị để đạt kiểm soát: dựa vào phân loại hen để phân loại hentheo mức độ nặng nhẹ và theo mức độ kiểm soát theo GINA

Giảm bậc BẬC ĐIỀU TRỊ Tăng bậc

hoặc hơn

Thêm một hoặc cả hai Các thuốc

ICS liều thấp + đồng vận β2 tác dụng dài

ICS liều trung bình hoặc cao + đồng vận β2 tác dụng dài

Glucocortico

id dạng uống liều thấp

Kháng leucotrien

ICS liều trung bình hoặc cao

Kháng leucotrien

Liệu pháp kháng IgE

ICS liều thấp cùng kháng leucotrien

Thyophyline phóng thích chậm

ICS liều thấp cùngThyophy line phóng thích chậm

 Đánh giá kiểm soát hen theo ACT [1]

- Test kiểm soát hen theo ACT cho trẻ ≥ 12 tuổi

Câu 1: Trong 4 tuần qua, bao nhiêu ngày bệnh hen làm cho bạn phải nghỉlàm, nghỉ học hay phải nghỉ tại nhà

Tất cả các

ngày : 1 điểm

Hầu hết cácngày: 2 điểm

Một số ngày:

3 điểm

Chỉ một ítngày: 4 điểm

Không cóngày nào:

5 điểmCâu 2: Trong 4 tuần qua, bạn có thường gặp cơn khó thở không?

5điểmCâu 3: Trong 4 tuần qua, bạn có thường phải thức giấc ban đêm hay phải dậysớm do các triệu chứng của hen như ho, khò khè, khó thở, nặng ngực?

5 điểmCâu 4: Trong 4 tuần qua, bạn có thường sử dụng thuốc cắt cơn dạng xịt haykhí dung không?

5 điểmCâu 5: Bạn đánh bệnh hen của bạn được kiểm soát như thế nào trong 4 tuầnqua?

Không kiểm

soát

1 điểm

Kiểm soátkém

5 điểmDựa vào tổng số điểm trong 5 câu hỏi phân loai mức độ kiểm soát hen

- Dưới 20 điểm : Hen chưa được kiểm soát

- Từ 20-24 điểm: Hen được kiểm soát tốt

- 25 điểm: Hen được kiểm soát hoàn toàn

- Test ACT cho trẻ 5-11 tuổi[1]

 Câu hỏi dành cho trẻ

Câu 1: Cháu thấy bệnh hen của cháu hôm nay thế nào?

Câu 4: Cháu có bị thức giấc ban đêm vì hen không?

 Câu hỏi dành cho bố mẹ trẻ

Câu 5: Trong 4 tuần qua, trung bình có bao nhiêu ngày con bạn bị khò khè?Hàng ngày

Cộng tổng điểm của 7 câu hỏi phân loại kiểm soát hen:

- Dưới 19 điểm: Tình trạnh hen của trẻ chưa được kiểm soát

- Từ 20- 27 điểm: Tình trạng hen của trẻ có thể đang được kiểm soát tốt

Chương 2