ĐÁNH GIÁ TÌNH TRẠNG TĂNG áp lực ĐỘNG MẠCH PHỔI mạn TÍNH SAU điều TRỊ tắc ĐỘNG MẠCH PHỔI

Mặc dù đa số các trường hợptắc động mạch phổi cấp sau khi được điều trị hiệu quả sẽ lại bình thường, chỉ có một tỷ lệ nhỏ 3,8% là con số xuất bản [3] phát triển thành tăng áp lựcđộng mạc

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

-*** -NGễ THỊ NHÀN

đánh giá tình trạng tăng áp lực động mạch

phổi mạn tính sau điều trị tắc động mạch phổi

ĐỀ CƯƠNG LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC

1

HÀ NỘI - 2017

2

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

-*** -NGễ THỊ NHÀN

đánh giá tình trạng tăng áp lực động mạch

phổi mạn tính sau điều trị tắc động mạch phổi

Chuyờn ngành: Nội Tim mạch

Mó số: 60720140

ĐỀ CƯƠNG LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC

Người hướng dẫn khoa học:

1 TS Hoàng Bựi Hải

2 PGS.TS Nguyễn Ngọc Quang

3

HÀ NỘI - 2017

4

PHỤ LỤC

DANH MỤC BẢNG

DANH MỤC SƠ ĐỒ

ĐẶT VẤN ĐỀ

Tắc động mạch phổi cấp (TĐMP) là một bệnh lý cấp cứu thường gặp tạikhoa hồi sức cấp cứu với tỷ lệ tử vong có thể lên đến 30% [1] Tại Mỹ, theomột nghiên cứu, mỗi năm có khoảng 278.000 trường hợp bệnh nhân >18 tuổinhập viện với chẩn đoán tắc động mạch phổi cấp Từ những năm 1990 trở lạiđây có nhiều nghiên cứu áp dụng các thang điểm Wells, Geneva cùng với cácphương tiện chẩn đoán hiện đại đã giúp cho việc chẩn đoán và điều trị trở nên

rõ ràng hơn, tỉ lệ tử vong giảm đi đáng kể [2] Mặc dù đa số các trường hợptắc động mạch phổi cấp sau khi được điều trị hiệu quả sẽ lại bình thường, chỉ

có một tỷ lệ nhỏ (3,8% là con số xuất bản [3]) phát triển thành tăng áp lựcđộng mạch phổi do huyết khối mạn tính (CTEPH) Nhưng với số lượng bệnhnhân tắc động mạch phổi cấp hiện nay, số lượng bệnh nhân bị tăng áp lực

động mạch phổi do huyết khối mạn tính vẫn chiếm một số lượng đáng kể.

Như các loại tăng huyết áp phổi khác, huyết áp động mạch phổi trung bình

(mPAP) ảnh hưởng nghiêm trọng đến rối loạn chức năng thất phải Riedel và

cộng sự [3] cho thấy tình trạng rối loạn chức năng thất phải trở nên trầm trọng

hơn khi cao huyết áp phổi ngày càng tăng Trong nghiên cứu này, tỷ lệ sốngsót 2 năm đối với bệnh nhân CTEPH với mPAP > 50 mm Hg chỉ là 20%

CTEPH (Chronic thromboembolic pulmonary hypertension) là một hội

chứng bệnh lý bao gồm các triệu chứng khó thở, mệt mỏi, giảm khả năng gắng sức do huyết khối gây tắc nghẽn đoạn gần động mạch phổi và tình trạng tái cấu trúc tuần hoàn phổi phía ngoại vi, gây ra tăng áp lực động mạch phổi

và tiến triển tới suy chức năng thất phải dẫn đến tử vong sớm

Tại Mỹ, mỗi năm, có khoảng 5000 ca CTEPH mới được phát hiện thêm.Tại Việt Nam, số lượng bệnh nhân bị bệnh này vẫn chưa được quan tâm đúngmức và cũng chưa có nghiên cứu nào đề cập đến vấn đề này Chẩn đoán

CTEPH ở giai đoạn đầu thường gặp nhiều khó khăn do các triệu chứng củaCTEPH cũng xuất hiện ở các bệnh lý khác như COPD, hen phế quản, suy tim,tắc động mạch phổi cấp tính [5][6] Vì vậy, cần nghĩ đến chẩn đoán CTEPHsau khi điều trị tắc động mạch phổi cấp ít nhất 3 tháng bằng thuốc chốngđông hiệu quả mà vẫn còn xuất hiện triệu chứng cơ năng [4] Chẩn đoán xácđịnh CTEPH dựa vào thông tim phải (Áp lực động mạch phổi trung bình lúcnghỉ lớn hơn hoặc bằng 25 mmHg và áp lực mao mạch phổi bít nhỏ hơn hoặcbằng 15 mmHg) Tuy nhiên, thông tim là một kỹ thuật thăm dò xâm lấn, chảymáu, khó thực hiện, chi phí đắt, đòi hỏi yêu cầu kỹ thuật cao, cần được thựchiện bởi bác sỹ có nhiều kinh nghiệm và phải tiến hành ở trung tâm tim mạchlớn nên khó áp dụng rộng rãi tại Việt Nam Trong khi đó, Siêu âm Dopplertim là một biện pháp thăm dò không xâm lấn, an toàn, giá thành rẻ, có độchính xác cao đã nhanh chóng được đưa vào và ứng dụng rộng rãi trongnghiên cứu và thực hành lâm sàng Đồng thời, theo khuyến cáo, siêu âmDoppler tim là phương pháp không xâm lấn đầu tiên được chỉ định cho bệnhnhân khi nghi ngờ tăng áp động mạch phổi (I C) Vì vậy, chúng tôi tiến hành

nghiên cứu đề tài: “Đánh giá tình trạng tăng áp lực động mạch phổi sau

điều trị tắc động mạch phổi cấp bằng phương pháp siêu âm Doppler tim qua thành ngực” với 2 mục tiêu:

1. Đánh giá tình trạng tăng áp lực động mạch phổi sau điều trị tắc động mạch phổi cấp bằng phương pháp siêu âm Doppler tim qua thành ngực.

2. Phân tích một số yếu tố liên quan đến tăng áp lực ĐMP sau điều trị tắc động mạch phổi cấp.

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN

1.1 Tổng quan về tắc động mạch phổi cấp

1.1.1 Định nghĩa TĐMP

Tắc động mạch phổi là hiện tượng động mạch phổi hoặc một trong cácnhánh của nó bị tắc do các chất di chuyển từ nơi khác đến như huyết khối,khối u, khí hoặc mỡ TĐMP không do huyết khối thì hiếm gặp Trong nghiêncứu của chúng tôi, cũng như đa số nghiên cứu trên thế giới thường chỉ đề cậpđến TĐMP do huyết khối

TĐMP được phân loại thành TĐMP cấp và TĐMP mạn TĐMP cấp khibiểu hiện triệu chứng trong vòng 14 ngày Ngược lại, bệnh nhân bị TĐMPmạn tính biểu hiện triệu chứng khó thở từ từ nặng dần, tiến triển kéo dài hàngnăm do tăng áp lực động mạch phổi [7] Trong luận án chúng tôi thống nhấtdùng thuật ngữ TĐMP để chỉ TĐMP cấp

TĐMP cấp là một cấp cứu khá thường gặp nhưng dễ bị bỏ sót, nếukhông được chẩn đoán và điều trị kịp thời tỷ lệ tử vong có thể lên đến 30%.Hiện nay, chẩn đoán TĐMP cấp dựa vào sơ đồ: lâm sàng, thang điểm lâmsàng (Wells, Geneva), D-Dimer, MSCT mạch phổi

1.1.2 Chẩn đoán tắc động mạch phổi cấp

1.1.2.1 Thang điểm lâm sàng

Có nhiều thang điểm được áp dụng để đánh giá khả năng tắc động mạchphổi cấp, trong đó hai thang điểm Geneva và thang điểm Wells được đánh giácao và được ứng dụng rộng rãi hơn cả Thang điểm Wells [8] (bảng 1.2) đánhgiá 7 thông số trong đó có yếu tố chủ quan của người làm “ít nghĩ đến chẩnđoán khác” và được cho điểm với hệ số cao vì vậy khó áp dụng đặc biệt vớibác sĩ ít kinh nghiệm, bác sĩ làm việc ở tuyến cơ sở Thang điểm Geneva ban

đầu bao gồm cả các thông số lâm sàng, thêm thông số khí máu và x.quangphổi, sau đó được rút gọn lại chỉ còn các thông số lâm sàng gọi là Geneva cảitiến [9] (bảng 1.1) được phát triển gần đây đánh giá 8 thông số hoàn toànkhách quan vì không có yếu tố đánh giá chủ quan của thầy thuốc

Bảng 1.1 Thang điểm Geneva cải tiến Bảng 1.2 Thang điểm Wells

Tuổi > 65 1

Ung thư tiến triển 2

Mổ hoặc chấn thương chi

dưới trong vòng 1 tháng trước

2

Tiền sử HKTMS hoặc TĐMP 3

Đau bắp chân một bên 3

Đau chân khi ấn hoặc phù

Ung thư đang tiến triển: Ung thư đang

dùng hoá chất, tia xạ trong vòng 6 tháng

Thông số Điểm

Ho ra máu

1Ung thư

1Tiền sử HKTMS hoặc TĐMP

1,5Nhịp tim > 100 l/phút

1,5Mới phẫu thuật oặc bất động lâu

1,5Dấu hiệu HKTMS

3

Ít nghĩ đến chẩn đoán khác

3

ĐiểmKhả năng lâm sàng

ĐiểmKhả năng lâm sàng

< 2Thấp

0 – 4Thấp2- 6Trung bình

> 4Cao

> 6Cao

Mới phẫu thuật: Đại phẫu thuật trongvòng 2 tháng; bất động trên 3 ngàyliên tiếp

Hoạt hóa hệ thống đông máu

Thrombin Yếu tố XIIIa

Hình 1.1 Sơ đồ tóm tắt quá trình hình thành D-Dimer [Error: Reference

source not found]

Hạn chế của D-Dimer: Xét nghiệm D-dimer không phải là test chẩn đoánxác định TĐMP Với ngưỡng 500 µg/l, ít ý nghĩa vì giá trị chẩn đoán dươngtính thấp Vì D-dimer có thể tăng trong nhiều tình huống khác nhau như: nhiễmkhuẩn nặng, ung thư, tổn thương gan, có thai, bệnh cảnh sau mổ hoặc sau chấnthương Kết hợp giữa ngưỡng D-dimer 4000 µg/l và khả năng nghi ngờ lâmsàng cao, độ đặc hiệu có thể đạt tới 100% (IC 95%: 83-100), và giá trị chẩnđoán dương tính cũng đạt tới 100% (IC 95%: 87-100) D-dimers hiếm khi âmtính ở bệnh nhân có nghi ngờ TĐMP khi đang nằm viện, hay ở bệnh nhân caotuổi Ngược lại D-dimer có thể âm tính khi HKTM sâu đoạn xa, hoặc TĐMPdưới phân thùy (có nghiên cứu cũng chỉ ra rằng những bệnh nhân bệnh HKTM

có dimer < 500 µg/l thì có tỷ lệ tái phát sau 3 tháng rất thấp, vì thế nếu dimer < 500 µg/l thì cũng không cần điều trị chống đông dự phòng) [10].

D-1.1.2.3 Siêu âm Doppler tĩnh mạch sâu trong chẩn đoán TĐMP

Siêu âm Doppler tĩnh mạch chi dưới là thăm dò cơ bản để chẩn đoánhuyết khối tĩnh mạch sâu Mức độ tin cậy đã được khẳng định từ lâu, đặc biệt

ở những bệnh nhân huyết khối tĩnh mạch sâu chi dưới đoạn gần có triệuchứng, độ nhạy và độ đặc hiệu trên 95% [11]

Tìm huyết khối tĩnh mạch sâu ở bệnh nhân nghi ngờ tắc động mạch phổi

Huyết khối tĩnh mạch sâu đoạn gần: Có giá trị chẩn đoán TĐMP

Huyết khối tĩnh mạch sâu đoạn xa: Có giá trị tham khảo có ý nghĩa

Không có huyết khối tĩnh mạch sâu trên siêu âm Doppler: Không loại trừđược TĐMP

Tìm HKTM sâu sau khi chẩn đoán dương tính TĐMP nhằm

• Tìm nguyên nhân

• Có thái độ xử trí đặc hiệu với huyết khối tĩnh mạch sâu

• Đánh giá nguy cơ tái phát huyết khối tĩnh mạch sâu

1.1.2.4 Giá trị của siêu âm tim trong chẩn đoán và tiên lượng TĐMP

Siêu âm tim được áp dụng trong chẩn đoán TĐMP, có thể thực hiệnqua thành ngực hoặc qua thực quản Những bất thường trong trường hợpTĐMP nặng (mức độ tắc > 30-40%, theo định nghĩa cũ của chụp động mạchphổi) có thể gặp là giãn thất phải trong 95% trường hợp, di động nghịchthường vách liên thất trong 82% trường hợp Các thông số khác trên siêu âmtim cũng được quan tâm:

• Giãn thất phải, tăng tỷ lệ đường kính TP/TT

• Di động nghịch thường vách liên thất

• Hở van ba lá

• Dấu hiệu tim phổi cấp

1.1.2.5 Vai trò của CLVT động mạch phổi trong chẩn đoán TĐMP

CLVT đã trở thành phương pháp chẩn đoán hình ảnh lựa chọn trongchẩn đoán TĐMP thường quy ở nhiều cơ sở lâm sàng Ngày nay, với sự pháttriển của chụp CLVT đa dãy đầu dò, CLVT vẫn được coi là tiêu chuẩn vàng

để chẩn đoán tắc động mạch phổi cấp (Độ nhạy: 100%, độ đặc hiệu: 89%).Nghiên cứu PIOPED II, một nghiên cứu đa trung tâm đánh giá CLVT có độchính xác cao hơn chụp động mạch phổi thường quy cho tất cả các trườnghợp [14] Trong khi đó, các nghiên cứu cho thấy giá trị chẩn đoán âm tínhđạt trên 96% với CLVT đơn dãy [15], [16] và đa dãy đầu dò [17], [18] Đặcbiệt, với các bệnh nhân có bệnh phổi [16], bệnh nhân nội trú [19] trong khichụp nhấp nháy có giá chẩn đoán âm tính không cao, thì CLVT lại cho giá trịchẩn đoán âm tính cao, vì thế có thể loại trừ TĐMP một cách an toàn Đánglưu ý là CLVT đã tham gia vào các nghiên cứu với số lượng đông bệnh nhânhơn là số bệnh nhân tham gia vào nghiên cứu sử dụng chụp động mạch phổi

[20]

Hình 1.2 Hình ảnh TĐMP tương ứng giữa phim chụp CLVT và chụp động mạch phổi

(Conrad Wittram et al (2006), Acute and Chronic Pulmonary Emboli:

Angiography–CT Correlation, AJR:186)

* Đánh giá mức độ nặng của tắc động mạch phổi qua chỉ số nặng

Hệ thống tính điểm dựa vào chụp động mạch phổi thường quy có thể tínhchỉ số Miller đã được cập nhật cho CLVT bởi tác giả Qanadli và cs [21] Hệthống cho điểm thường được dùng nhất là 0, 1, hoặc 2 điểm cho mỗi nhánh độngmạch phổi không tắc, tắc bán phần hoặc tắc hoàn toàn một cách tương ứng [21],[22] Vị trí tắc ở đầu gần, điểm số được tính bằng tổng điểm của các nhánh hạlưu Điểm tối đa là 40 và mức độ nặng được tính theo phần trăm

Hình 1.3 Hệ thống tính điểm mới cho CLVT có “mô phỏng” kiểu tính

điểm của Miller dựa vào chụp động mạch phổi [21], [22]

Ngoài ra, các phương pháp thăm dò cận lâm sàng khác cũng có giá trịnhất định trong việc chẩn đoán và định hướng TĐMP cấp :

- Điện tim: là một xét nghiệm thường quy ở khoa cấp cứu, các dấu hiệu

có thể gặp ở BN TĐMP cấp là: thay đổi ST và sóng ST không đặc hiệu Dấuhiệu S1Q3T3, trục P, Bloc nhánh P mới xuất hiện ít gặp hơn Tuy nhiên, theonghiên cứu của Hoàng Bùi Hải, bất thường điện tim ở nhóm TĐMP và nhómkhông TĐMP khác biệt không có ý nghĩa thống kê

- Khí máu động mạch: thường gặp là hạ PaO2, hạ PaCO2 và kiềm hôhấp Tuy nhiên thay đổi khí máu điển hình ít gặp

- X.quang phổi: Theo Hoàng Bùi Hải, c ó khoảng 70% BN TĐMP cấp cóthay đổi hình ảnh X.quang phổi Hay gặp là: tràn dịch màng phổi, xẹp phổi,vòm hoành nâng cao Dấu hiệu Westermark và Hampton’s Hump hiếm gặphơn Giá trị chẩn đoán TĐMP cấp của X.quang phổi không cao Vì vậy khi đã

có chỉ định chụp MSCT động mạch phổi khi nghi ngờ TĐMP cấp thì khôngcần chụp X.quang phổi thường quy

Sơ đồ 1.1 Sơ đồ chẩn đoán TĐMP

1.1.3 Phân loại tắc động mạch phổi cấp

Hội tim mạch châu Âu đã phân chia TĐMP cấp thành 3 nhóm: Nhóm

có nguy cơ tử vong liên quan đến TĐMP cao, vừa và thấp Phân loại sử dụngcác thông số sau đây:

áp hoặc sốc

Rối loạn chức năng thất phải

Tăng Troponin hoặc tăng NT-ProBNP

TĐMP

HĐKÔĐ NCTV cao + +/- +/- >15%TĐMP

TĐMP HĐKÔĐ: Tắc động mạch phổi huyết động không ổn định

TĐMP HĐÔĐ: Tắc động mạch phổi huyết động ổn định

NCTV: Nguy cơ tử vong sớm liên quan đến TĐMP

Tụt huyết áp: khi huyết áp tối đa < 90 mmHg hoặc sụt giảm so với

huyết áp nền > 40 mmHg kéo dài trên 15 phút; Sốc: tụt huyết áp kết hợp biểu

hiện thiếu máu tổ chức

Tăng troponin T: Nồng độ troponin T trong máu > 0,1 ng/mL [59] Tăng NT-ProBNP: Giá trị định lượng vượt quá các điểm cắt tối ưu của

Bảng 1.3 Phân loại TĐMP theo hội tim mạch châu Âu 2008 [60]

NT-proBNP theo lứa tuổi, dưới 50 tuổi: 450 pg/mL, 50-75 tuổi: 900 pg/mL vàtrên 75: 1800 pg/mL [23].

1.1.4 Điều trị TĐMP

1.1.4.1 Điều trị hồi sức

Mục đích của điều trị triệu chứng trong TĐMP nặng: là xử trí suy tuầnhoàn, hô hấp cấp để duy trì cung cấp oxy và áp lực tưới máu tổ chức đầy đủ [24]

* Oxy liệu pháp và thông khí nhân tạo

Tùy đáp ứng của bệnh nhân mà có phương pháp hỗ trợ hô hấp như thởkhông xâm nhập hay thở qua nội khí quản Thông khí nhân tạo làm giảm nhucầu oxy của cơ thể, tuy nhiên có thể gây giảm cung lượng tim do làm giảmtuần hoàn trở về tim Vì thế, sau khi bệnh nhân được đặt nội khí quản, kiểuthông khí A/C CMV kiểm soát thể tích thường được cài đặt, với Vt thấp (6ml/kg), để giảm áp lực cao nguyên cuối thì thở vào < 30 cm H2O [25] Nhucầu oxy của cơ thể giảm đi khi bệnh nhân được hạ sốt, giảm lo lắng và có thểdùng thuốc an thần để đảm bảo thông khí theo máy được tốt hơn [10]

Truyền dịch 1 - 2 lít muối sinh lý, hoặc 500 ml dịch keo có thể làm tăng cunglượng tim ở bệnh nhân TĐMP huyết động không ổn định Nhưng cần thận trọngtruyền dịch ở bệnh nhân có tụt huyết áp, đặc biệt khi có suy tâm thất phải [29]

* Thuốc tăng co bóp cơ tim

Một số nghiên cứu nhỏ ghi nhận hiệu quả của truyền dobutaminvà/hoặc dopamin ở bệnh nhân có chỉ số tim thấp nhưng vẫn còn huyết áp,

nhưng nếu tăng chỉ số tim quá mức trên giá trị bình thường có thể làm nặnglên tình trạng rối loạn thông khí/tưới máu do hiện tượng tái phân bố dòng máu

từ vùng phổi tắc một phần hoặc toàn bộ động mạch phổi sang vùng có mạchphổi bình thường [30], [31] Epinephrin là thuốc tổng hợp về mặt cơ chế củadobutamin và norepinephrin mà không làm giãn mạch hệ thống có thể được

sử dụng cho bệnh nhân TĐMP có sốc [10], [32], [30]

1.1.4.2 Điều trị bằng thuốc chống đông

 Bắt đầu điều trị bằng thuốc chống đông

Thuốc chống đông đường tĩnh mạch có thể bắt đầu cho tất cả các trườnghợp TĐMP đã được khẳng định, tỷ lệ TĐMP tái phát nếu điều trị chống đôngkhông tối ưu là 25% trong khi nguy cơ chảy máu do thuốc chống đông là dưới3% [33], [34] Thuốc chống đông được cho ngay cho các bệnh nhân nghi ngờTĐMP cao, hoặc vừa trên lâm sàng và thời gian dự kiến chẩn đoán được hoànthành mất thời gian trên 4 giờ [33] Ngược lại, cho thuốc chống đông kinhnghiệm không được khuyến cáo cho các bệnh nhân nghi ngờ TĐMP thấp vàkết quả chẩn đoán được biết trong vòng 24 giờ Hiệu quả điều trị thuốc chốngđông tĩnh mạch phụ thuộc vào việc dùng chống đông hiệu quả trong 24 giờđiều trị [19], [35], [34] Có thể lựa chọn heparin trọng lượng phân tử thấp(TLPTT), fondaparinux tiêm dưới da, heparin không phân đoạn (heparinchuẩn) truyền tĩnh mạch và heparin chuẩn tiêm dưới da Trong đó heparinTLPTT và fondaparinux đường dưới dưới da được ưa dùng cho bệnh nhânTĐMP huyết động ổn định [33] Heparin chuẩn truyền tĩnh mạch được sử dụngkhi TĐMP cấp gây tụt huyết áp, nguy cơ chảy máu tăng, hoặc liên quan vớiviệc hấp thu qua da khó khăn như (vd: béo bệu), cũng như trong trường hợp sẽdùng thuốc tiêu sợi huyết Heparin chuẩn tĩnh mạch và tiêm dưới da được dùngkhi độ thanh thải creatinin ≤ 30 mL/ph [36] Nếu như bệnh nhân có chống chỉđịnh với thuốc chống đông, cần phải tiến hành làm chẩn đoán sớm và xem xét

đặt phin lọc tĩnh mạch chủ dưới nếu chẩn đoán xác định TĐMP

 Heparin trọng lượng phân tử thấp

Heparin trọng lượng phân tử thấp (TLPTT) được khuyến cáo sử dụngcho hầu hết các bệnh nhân TĐMP cấp huyết động ổn định thay vì Heparinchuẩn tĩnh mạch hoặc dưới da Trong khi đó giữa heparin TLPTT vàfondaparinux tiêm dưới da được lựa chọn dựa vào tính sẵn có, giá thành, thóiquen của thầy thuốc, vì hiện nay so sánh lợi hại là như nhau Chưa có đủchứng cớ để khuyến cáo chọn loại nào giữa các loại heparin TLPTT

* Các nghiên cứu:

Nhiều nghiên cứu ngẫu nhiên và phân tích gộp đã chỉ ra rằng điều trị bằngheparin TLPTT làm giảm tỷ lệ tử vong, giảm nguy cơ tắc mạch tái phát, và giảm

tỷ lệ chảy máu hơn điều trị bằng heparin chuẩn tĩnh mạch [33], [37], [38]

Có nhiều nghiên cứu tiến hành so sánh về hiệu quả, tính an toàn củaheparin TLPTT và heparin thường, trong đó có thể kể đến 3 phân tích gộp[33], [38]: Các phân tích gọp đều cho thấy sử dụng Heparin TLPTT làm giảm

tỷ lệ tử vong, làm giảm thuyên tắc huyết khối tái phát và làm giảm nguy cơchảy máu so với dùng Heparin không phân đoạn

Ngoài việc cải thiện tiên lượng, heparin TLPTT còn dễ sử dụng và giảmkhả năng gây giảm tiểu cầu khi so với heparin chuẩn tĩnh mạch [39] HeparinTLPTT có nhiều ưu điểm so với heparin không phân đoạn tiêm dưới da nhưkhả năng chỉ cần tiêm 1 lần dưới da và tần suất hạ tiểu cầu thấp [33] HeparinTLPTT không được so sánh một cách trực tiếp với Fondaparinux tiêm dưới datrong điều trị TĐMP

* Enoxaparin có thể được tiêm bằng đường dưới da với liều 1 mg/kg theo cân

nặng hiện thời mỗi 12h

 Heparin chuẩn

Heparin chuẩn đường tĩnh mạch là thuốc thường được lựa chọn đầu tiêntrong điều trị TĐMP cấp vì heparin chuẩn là thuốc duy nhất đã được nghiên

cứu chứng minh làm giảm tỷ lệ tử vong so với không điều trị Tuy nhiên,nghiên cứu cũng gợi ý rằng heparin TLPTT và fondaparinux tiêm dưới dakhông có khác nhau về tiên lượng lâm sàng, cái chính là tiện lợi hơn và tỷ lệgiảm tiểu cầu thấp, heparin TLPTT và fondaparinux tiêm dưới da được sửdụng như lựa chọn đầu tiên cho hầu hết các trường hợp TĐMP

* Chỉ định:

Heparin chuẩn đường tĩnh mạch được lựa chọn khi có những dấu hiệu sau:tụt huyết áp dai dẳng do TĐMP cấp, kinh nghiệm lâm sàng thừa nhận một cáchrộng rãi quan điểm này Heparin chuẩn cũng được khuyến cáo sử dụng trongtrường hợp phải dùng tiêu sợi huyết, khi đó Heparin sẽ được dừng lại trước khithuốc tiêu sợi huyết được truyền Mục đích chính là để thời gian xảy ra đồng thờitác dụng của hai thuốc chống đông và tiêu sợi huyết phải là thấp nhất

Heparin chuẩn cũng được chỉ định cho trường hợp bệnh nhân có suythận nặng (MLCT < 30 ml/ph)

Tiêm dưới da heparin chuẩn cũng được chấp nhận trong điều trị ban đầuTĐMP cấp Nhưng cách dùng này cũng không vượt qua được hiệu quả củaheparin TLPTT và fondaparinux tiêm dưới da, dù có hiệu quả như nhaunhưng các thuốc mới tiện lợi hơn chỉ phải tiêm một lần và nguy cơ giảm tiểucầu do heparin thấp hơn

* Tiêm dưới da

Nhiều phác đồ dùng heparin chuẩn tiêm dưới da [44]: bắt đầu với bolus

5000 đv tiêm tĩnh mạch, sau đó 250 đv/kg tiêm dưới da 2 lần trong ngày, hoặctiêm dưới da ban đầu 333 đv/kg, sau đó tiêm dưới da 250 đv/kg mỗi 12h,protocol này không theo dõi aPTT

* Theo dõi

Theo dõi tác dụng chống đông của heparin chuẩn bằng định lượng hoạtđộng antithrombin của heparin Liên quan giữa aPTT và hoạt độ kháng Xathay đổi giữa các cơ sở khác nhau Tuy nhiên, ở hầu hết bệnh nhân khoảngđiều trị của aPTT từ 1,5 đến 2,5 lần so với aPTT chứng [44] Tuy nhiên aPTTkhông phải lúc nào cũng tương quan chặt với liều heparin Bệnh nhân nào cóhiện tượng tăng liều heparin chuẩn quá mức (có thể là kháng heparin) cầnphải theo dõi anti-Xa thay vì aPTT

 Kháng vitamin K đường uống

Hầu hết các trường hợp TĐMP đều được điều trị bằng heparin (chuẩnhoặc TLPTT), hoặc fondaparinux tiêm dưới da đường tĩnh mạch trong mộtthời gian ngắn sau đó chuyển sang thuốc kháng vitamin K đường uống kéodài Hầu hết các trường hợp chống đông đường uống là kháng vitamin K, chất

ức chế sản xuất yếu tố đông máu phụ thuộc vitamin K (II, VII, IX, và X).Warfarin và acenocoumarol là những thuốc kháng vitamin K thịnh hành

* Bắt đầu điều trị

Kháng vitamin K có thể được bắt đầu cùng ngày và với heparin hoặcfondaparinux tiêm dưới da Kháng vitamin K không nên cho trước heparinhay fondaparinux tiêm dưới da vì warfarin đơn độc làm tăng nguy cơ tái phátTĐMP và huyết khối tĩnh mạch sâu gấp 3 lần Kháng vitamin K nên đượcdùng cùng với heparin hoặc fondaparinux tiêm dưới da ít nhất 5 ngày cho đếnkhi INR (International Normalized Ratio) đạt được khoảng điều trị (2,0-3,0) ít

nhất 24h Warfarin có tác dụng chậm, thường đạt đươc hiệu quả chống đôngsau khi sử dụng 36-72 giờ

* Theo dõi

Xét nghiệm thường dùng khi theo dõi bệnh nhân dùng thuốc warfarin làINR Đích cần đạt là 2,5 (từ 2,0 đến 3,0) Nghiên cứu ngẫu nhiên chỉ ra nếuINR không đạt được yêu cầu (<2) tăng nguy cơ tái phát TĐMP và huyết khốitĩnh mạch sâu và INR cao quá có nguy cơ chảy máu cao hơn Tại bệnh viện,INR được theo dõi hàng ngày cho đến khi đạt được mục tiêu 2 ngày liên tiếp,những ngày tiếp theo vài ngày làm xét nghiệm một lần cho đến khi ổn định vàmột lần cho mỗi 4 tuần INR có thể được làm nhiều lần khi điều chỉnh thuốc

 Thuốc chống đông không phải kháng vitamin K (Thuốc chống đông thế hệ mới – NOAC):

Từ năm 2012, thuốc chống đông thế hệ mới đã được đưa vào khuyến cáođiều trị TĐMP cấp Rivaroxaban, dabigatran, apixapan được ứng dụng trongđiều trị thuyên tắc huyết khối không chỉ vì hiệu quả và an toàn, mà còn dễ sửdụng, không tương tác với thức ăn như kháng vitamin K Trong đó:rivaroxaban và apixaban là thuốc ức chế trực tiếp yếu tố Xa, dabigatran ứcchế trực tiếp yếu tố thrombin Hiệu quả và tính an toàn của các thuốc này đãđược chứng minh thông qua nhiều nghiên cứu lớn

Cách dùng: Rivaroxaban 15 mg x 2 lần / ngày trong 21 ngày Sau đó duytrì 20 mg / ngày trong 6 tháng

Theo dõi: Không cần theo dõi INR

* Biến chứng của thuốc chống đông

- Chảy máu

Một trong các chảy máu sau đây được xếp vào biến chứng chảy máu lớn:

Chảy máu nội sọ, chảy máu sau phúc mạc, chảy máu dẫn tới tử vong, chảy máuphải nhập viện, chảy máu phải truyền máu Yếu tố nguy cơ chảy máu bao gồmtuổi > 65, tiền sử xuất huyết, giảm tiểu cầu, đang điều trị chống ngưng tập tiểucầu, dùng thuốc chống đông không kiểm soát được, mới phẫu thuật, thườngxuyên ngã, suy giảm chức năng, tiền sử tai biến mạch não, tiểu đường, thiếumáu, ung thư, suy thận, suy gan, nghiện rượu Tần suất chảy máu lớn trongđiều trị TĐMP cấp hoặc huyết khối tĩnh mạch sâu tỷ lệ thuận với số yếu tốnguy cơ chảy máu Ở những bệnh nhân không có yếu tố nguy cơ, nguy cơ chảymáu chỉ là 1,6% trong 3 tháng đầu tiên của liệu trình chống đông và 0,8% mỗinăm cho các năm tiếp theo Các bệnh nhân có một yếu tố nguy cơ, nguy cơchảy máu tăng lên 3,2% trong ba tháng đầu và 1,6% mỗi năm cho các năm tiếptheo Ở các bệnh nhân có từ hai yếu tố nguy cơ trở lên, nguy cơ chảy máu tănglên 12,8% trong ba tháng đầu tiên và ≥ 6,5% mỗi năm cho các năm tiếp Tỷ lệ

tử vong liên quan đến các đợt chảy máu lớn cao lên tới 13%

Heparin TLPTT có biến chứng chảy máu lớn thấp hơn heparin chuẩnđường tĩnh mạch (1,2% so với 2%, RR 0,67, 95% CI 0,45-1,00), và tươngđương với tỷ lệ chảy máu lớn của fondaparinux tiêm dưới da (1,2% so với1,1% với fondaparinux tiêm dưới da) và heparin chuẩn tiêm dưới da (2,3 % sovới 1,8 % với heparin chuẩn tiêm dưới da Protamine sulfate trung hòa đượchoạt động antrithrombin của heparin TLPTT, heparin chuẩn nên nếu quá liều,protamine sulfate có thể kiểm soát được chảy máu Fondaparinux không bị ứcchế bởi protamine sulfate, phải dùng yếu tố VIIa tổng hợp nếu như chảy máukhông kiểm soát được Vitamin K và huyết tương tươi có thể được sử dụngcho bệnh nhân chảy máu do quá liều thuốc kháng vitamin K

- Giảm tiểu cầu

Giảm tiểu cầu liên quan đến heparin là một biến chứng của heparin.Ngoài yếu tố nguy cơ “tiền sử đã có giảm tiểu cầu do heparin”, không có yếu

tố nguy cơ nào được biết liên quan đến biến chứng này Biến chứng này ítxuất hiện khi điều trị bằng heparin TLPTT so với heparin chuẩn tĩnh mạchhoặc tiêm dưới da Fondaparinux tiêm dưới da ít gây giảm tiểu cầu hơn, cácbáo cáo khác gợi ý rằng có thể sử dụng fondaparinux tiêm dưới da cho cácbệnh nhân giảm tiểu cầu liên quan đến heparin

1.1.4.3 Điều trị bằng thuốc tiêu sợi huyết

 Sinh lý tiêu sợi huyết:

Plasminogen là tiền thân của plasmin được sản xuất ở gan t-PA vàurokinase kích thích chuyển plasminogen thành plasmin để đảm bảo hiệntượng tan cục máu đông t-PA được giải phóng rất chậm vào máu từ tổ chứcnội mạc mạch máu sau vài ngày khi vết thương không còn chảy máu nữa,cục máu đông được tan ra t-PA và urokinase bị ức chế bởi plasminogenactivator inhibitor-1 và plasminogen activator inhibitor-2 (PAI-1 và PAI-2)

Alpha 2-antiplasmin và alpha 2-macroglobulin làm bất hoạt plasmin Hoạtđộng của plasmin cũng bị giảm bởi thrombin-activatable fibrinolysisinhibitor (TAFI), làm cho fibrin thay đổi trở nên kháng với plasminogentrung gian qua tPA

Hình 1.4 Sơ đồ quá trình tan cục máu đông với sự tham gia

Thuốc tiêu sợi huyết

Thuốc tiêu sợi huyết được chiết xuất từ Streptococcus, gần đây công

nghệ tổng hợp tPA từ vi khuẩn, để tổng hợp ra thuốc tiêu sợi huyết gọi là rtPA(recombinant tissue plasminogen activator) Một vài thuốc tiêu sợi huyết đượcdùng hiện nay gồm: streptokinase, urokinase, rtPA(alteplase); reteplase,

tenecteplase

 Hiệu quả và an toàn của thuốc tiêu sợi huyết trong điều trị TĐMP

Thuốc tiêu sợi huyết nhanh chóng làm giảm sức cản động mạch phổi ởbệnh nhân TĐMP cấp có tăng áp lực động mạch phổi Nghiên cứu PAIMS 2(plasminogen activator Italian multi - center study 2), sau truyền 100 mgalteplase trong vòng 2 giờ, áp lực động mạch phổi giảm 30,2 ± 7.8 mmHgxuống 21,0 ± 6,7 mmHg sau 2 giờ, trong khi đó với nhóm dùng heparin đơnthuần không ghi nhận thấy sự thay đổi có ý nghĩa về áp lực động mạch phổi

[28] Chỉ số tim tăng từ 2,1 ± 0,5 L/(min/m2) lên 2,4 ± 0.5 L/(min/m2) ở nhómbệnh nhân dùng thuốc alteplase, còn nhóm dùng heparin đơn thuần không ghinhận thấy thay đổi Nghiên cứu UPET (urokinase pulmonary embolism trial),thay đổi không có ý nghĩa về các thông số huyết động sau 24 giờ truyềnheparin, trong khi đó ghi nhận thấy áp lực động mạch phổi trung bình giảm23% ở nhóm dùng urokinase Khi ghi điện tim nhiều lần theo dõi sự thay đổicủa dấu hiệu thay đổi tim phải, các tác giả nhận thấy chuyển dạng điện timtheo hướng cải thiện thất phải sớm hơn ở bệnh nhân được dùng alteplase so

với nhóm bệnh nhân dùng heparin đơn thuần

 Giảm tắc nghẽn mạch phổi

Thuốc tiêu sợi huyết làm giảm tắc nghẽn mạch phổi nhanh hơn so vớiheparin Theo nghiên cứu PAIMS 2, mức độ nặng của TĐMP đánh giá theochỉ số Miller giảm có ý nghĩa từ 28,3 ± 2,9 xuống 24,8 ± 5,2; đánh giá tại thời

điểm kết thúc truyền thuốc; trong khi đó không có sự khác biệt trước và sau

truyền heparin đơn thuần [28] Goldhaber và cộng sự, theo dõi tắc động mạch

phổi bằng CT động mạch phổi có thuốc cản quang ghi nhận thấy có sự giảmtắc động mạch phổi một cách nhanh chóng sau 24 giờ điều trị bằng alteplase[52] Tuy nhiên, sự khác biệt này giữa nhóm dùng tiêu sợi huyết và nhóm

dùng heparin đơn thuần không còn nữa sau ngày theo dõi [28] Như vậy thuốc

tiêu sợi huyết làm mở được động mạch phổi bị tắc và làm giảm được gánhnặng cho tim phải nhanh chóng hơn heparin đơn thuần, nhưng cả hai hìnhthức điều trị trên đều cho cải thiện tương tự sau 1 tuần điều trị

 Hiệu quả cải thiện tiên lượng và tử vong

Một phân tích gộp bao gồm các nghiên cứu đối chứng so sánh hiệu quảcủa thuốc tiêu sợi huyết với heparin trong điều trị TĐMP cấp, phân tích dưới

nhóm bao gồm các bệnh nhân TĐMP cấp HĐKÔĐ Trong phân tích này, tỷ lệ

tử vong và tỷ lệ tử vong do tái phát của nhóm bệnh nhân được sử dụng thuốctiêu sợi huyết giảm hơn hẳn nhóm được dùng heparin (6,2 % và 12,7%; 9,4%

và 19%) Tuy nhiên, chỉ có một số ít bệnh nhân trong nghiên cứu tiến cứu

được dùng thuốc tiêu sợi huyết là TĐMP có sốc

Nghiên cứu MAPPET do Stein và Matta tiến hành cũng đã cho rằng việcchậm trễ dùng thuốc tiêu sợi huyết cho bệnh nhân TĐMP có thể làm xấu đi

tiên lượng sống

* Lựa chọn phác đồ tiêu sợi huyết tối ưu

Nhiều phác đồ thuốc tiêu sợi huyết đã được thử nghiệm trong các nghiêncứu đối chứng Nghiên cứu USPET, urokinase bolus 4400 IU/kg sau đótruyền duy trì trong 12 giờ hoặc 24 giờ 4400 IU/(kg/h) so với streptokinase

bolus 250 000 IU duy trì 100 000 IU/giờ truyền 24 giờ Giảm sức cản mạch

phổi toàn bộ nhờ tiêu sợi huyết được minh họa theo một số nghiên cứu mớiđây như sau:

Hình 1.5 Giảm sức cản mạch phổi theo thời gian ở các phác đồ tiêu sợi huyết

* Biến chứng của thuốc tiêu sợi huyết

+ Biến chứng chảy máu:

Một phân tích gộp các nghiên cứu đối chứng so sánh hiệu quả điều trị

TĐMP cấp bằng thuốc tiêu sợi huyết với heparin đơn thuần Tỷ lệ chảy máu

nặng chung là 9,1% ở nhóm bệnh nhân tiêu sợi huyết so với 6,1% ở nhóm bệnhnhân nhận heparin đơn thuần Nguy cơ tương đối (RR) chảy máu lớn ở nhómtiêu sợi huyết là 1,42 (95% CI, 0,81 - 2,46)

UKrtPA

rtPArtPA

SKrtPA

1,5 triệu đv truyền 2 giờ

100 mg truyền 2 giờ

3 (7)

5 (22)

UK: urokinase; SK: streptokinase

+ Phù phổi cấp do tái tưới máu sau điều trị thuốc tiêu sợi huyết:

Phù phổi cấp là biến chứng có thể gặp sau tiêu sợi huyết

1.1.4.4 Một số biện pháp khác trong điều trị tắc động mạch phổi cấp

 Phin lọc tĩnh mạch chủ dưới:

Thiết bị giúp ngăn huyết khối di chuyển từ tĩnh mạch chậu hoặc tĩnh

mạch chi dưới lên động mạch phổi Chỉ định đặt phin lọc tĩnh mạch chủ dưới khi bệnh nhân có chống chỉ định tuyệt đối với thuốc chống đông, khi TĐMP

tái phát mặc dù đã dùng thuốc chống đông phù hợp, khi có biến chứng thuốcchống đông Kể cả các trường hợp sau mổ sọ não, mổ lớn hay có thai chờ đẻhuyết khối tĩnh mạch sâu có nguy cơ lan rộng Khi có thể dùng lại chống đôngthì nên rút bỏ phin lọc vì chưa có nghiên cứu nào cho biết thời gian tối ưu đểlưu phin lọc tĩnh mạch chủ dưới là bao lâu Biến chứng khi đặt phin lọcthường hiếm, tuy nhiên có thể gặp như: đặt sai vị trí, phin trôi, hoại tử và ráchthành tĩnh mạch chủ dưới và tắc phin do huyết khối

 Phẫu thuật và lấy huyết khối qua can thiệp

Mổ lấy huyết khối hoặc thủ thuật can thiệp nội mạch lấy huyết khối quacatheter được cân nhắc khi TĐMP có rối loạn huyết động nhưng có chống chỉđịnh tiêu sợi huyết hoặc dùng thuốc tiêu sợi huyết thất bạ.

Các biện pháp này chỉ nên đặt ra khi huyết khối được phát hiện ở thânchung động mạch phổi Không nên can thiệp tiếp khi huyết động đã cải thiện,cho dù về hình ảnh chưa cải thiện nhiều

Riêng với huyết khối buồng thất phải, hiện nay dùng thuốc tiêu sợihuyết hay lấy huyết khối, biện pháp nào tối ưu hơn vẫn chưa có nghiên cứuđáng tin cậy Tuy nhiên các biện pháp trên đây (tiêu sợi huyết hay phẫu thuật)đều có lợi hơn điều trị bằng heparin đơn độc

TĐMP

Phân loại

Hồi sức

Heparin chuẩn bolus 80UI/kg, duy trì 18UI/kg/giờ, APTT b/c: 1,5-2,5, mỗi 5 giờ

Không CCĐ tiêu sợi huyết,Dừng heparin chuẩn

- Chụp lại MsCT, siêu âm tim sau 10 ngày

Sơ đồ 2.1 Sơ đồ điều trị TĐMP

1.2 Tổng quan về tăng áp lực động mạch phổi và CTEPH

1.2.1 Tổng quan về tăng áp lực động mạch phổi

- Tăng áp lực động mạch phổi là tình trạng áp lực động mạch phổitrung bình (mPAP) ≥ 25 mmHg khi nghỉ, ≥ 30 mmHg khi gắng sức, đượcđánh giá bằng thông tim phải Bệnh lý bắt đầu khi các động mạch phổi và cácmao mạch phổi bị thu hẹp, bị chặn tắc hoặc bị tiêu hủy Điều này làm tăng áplực trong phổi khi máu lưu thông qua phổi Khi áp suất tăng lên, buồng thấtphải phải làm việc nhiều hơn để bơm máu qua phổi, cuối cùng dẫn đến cơ timsuy yếu và cuối cùng là suy hoàn toàn

- Tăng áp động mạch phổi là một loại huyết áp cao mà chỉ ảnh hưởngđến các động mạch trong phổi và phía bên phải của tim Nếu không được pháthiện kịp thời sẽ dẫn đến tử vong Ở Mỹ, tỷ lệ người mắc tăng áp động mạchphổi là 2 – 25 người / triệu dân Theo nghiên cứu gần đây, tỷ lệ này là 2/1000trẻ sơ sinh sống Ở Việt Nam, chưa có số liệu thống kê cụ thể về con số này

- Ngày nay, sinh lý bệnh của tăng áp lực động mạch phổi vẫn chưađược biết chính xác ngay cả khi chúng ta đã có những hiểu biết rõ ràng hơn vềcác cơ chế liên quan Người ta nhận thấy rằng, tăng áp động mạch phổi có cơchế bệnh học phức tạp liên quan đến nhiều con đường sinh hóa và các kiểu tébào khác nhau Sự gia tăng kháng trở mạch phổi có liên quan đến nhiều cơchế khác nhau bao gồm sự co mạch, tái cấu trúc tắc nghẽn của thành mạchphổi , nhiễm trùng huyết khối

Sự co mạch phổi được cho là một thành phần trong tiến trình tăng áp động

mạch phổi ở giai đoạn sớm Sự co mạch thái quá cũng liên quan tới bất thườngchức năng và hoạt động của kênh canxi trong các tế bào cơ trơn cũng liên quanđến rối loạn chức năng nội mạc Giảm nồng độ các chất gây giãn mạch và cácchất chống lại sự quá sản trong huyết tương như loại Peptide hoạt hóa mạch củaruột cũng được phát hiện trong bệnh nhân tăng áp động mạch phổi

Rối loạn chức năng nội mạc dẫn đến sản sinh các sản phẩm có hại gây giãn

mạch mạn tính kéo dài như nitric oxide (NO) và prostacyclin cùng với sự thái quácủa các chất gây co mạch như Thromboxan A2 và Endothelin 1 Các bất thườngnày làm tăng trương lực thành mạch và đẩy mạnh quá trình tái cấu trúc mạch

Quá trình tái cấu trúc mạch phổi liên quan đến mọi lớp của thành mạch

và được đặc trưng bởi sự quá sản và tắc nghẽn có liên quan đến một số tế bàobao gồm tế bò nội mạc, tế bào cơ trơn và nguyên bào sợi Thêm ào đó, khi vỡmạch máu có sự tăng sinh các sản phẩm bên ngoài tế bào ty thể bao gồm:collagen, elastin, fibrin và tenascin Angiopoietin 1, 1 chất cần thiếu cho sựphát triển mạch phổi dường như tăng hơn trong các trường hợp tăng áp độngmạch phổi có liên quan trực tiếp đến độ nặng của bệnh

Ngoài ra, quá trình viêm và đông máu với các tế bào viêm và tiểu cầu có

thể đóng vai trò quan trọng trong tăng áp phổi Thực tế, tế bào viêm có mặt ở khắpmọi nơi trong sự thay đổi bệnh học của tăng áp động mach phổi và các cytokinestiền viêm cũng tăng trong huyết tương của bệnh nhân tăng áp động mạch phổi Sựthay đối trong con đường chuyển hóa serotonin, một chất gây co mạch phổi chứatrong tiểu cầu cũng được phát hiện trong bệnh nhân tăng áp động mạch phổi

Bất thường tiền huyết khối cũng được phát hiện tong bệnh nhân tăng áp

động mạch phổi và huyết khối tồn tại cả ở các vi mạch nhỏ và các động mạchlớn cấu tạo bởi các sợi chun Trong thực tế, nồng độ fibrinopeptide A phảnánh hoạt động thrombin và nồng đôn thromboxan A2 đều tăng trong bệnhtăng áp động mạch phổi tiên phát

Mặc dù có sự xác nhận sự đột biến gen BMPR2 trong phần lớn cáctrường hợp tăng áp lực động mạch phổi có tính chất gia đình, sinh bệnh họcliên quan giữa bất thường gen này và sự phát triển bệnh tăng áp động mạchphổi cũng không được rõ ràng Một số gen khác cũng liên quan đến conđường BMP/TGF –a cũng đã được tìm ra