Nghiên cứu nồng độ osteocalcin huyết thanh, thành phần khối cơ thể, mật độ khoáng của xương ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2 (FULL TEXT)

ĐẶT VẤN ĐỀ Bệnh đái tháo đường (ĐTĐ) chủ yếu là ĐTĐ týp 2 đang ngày càng gia tăng trên thế giới cũng như tại Việt Nam do xuất hiện nhiều yếu tố nguy cơ đặc biệt lối sống hiện đại và tình trạng thừa cân, béo phì. Bệnh gây các biến chứng mạn tính nặng nề ảnh hưởng nghiêm trọng đến sức khỏe, tuổi thọ và chất lượng cuộc sống; chi phí điều trị bệnh rất tốn kém, là gánh nặng cho bản thân và gia đình người bệnh, rào cản cho sự phát triển kinh tế và xã hội của mỗi đất nước [1],[2]. Ngoài các biến chứng về mạch máu, biến chứng thận, biến chứng mắt,… thì tăng nguy cơ gãy xương gần đây cũng được xem như là một biến chứng quan trọng của ĐTĐ týp 2 [3]. Các yếu tố tác động lên quá trình tạo xương giảm ở bệnh nhân ĐTĐ týp 2 cũng như các yếu tố làm tăng quá trình hủy xương lại tăng lên [4],[5]. Các yếu tố khác như bão hòa mỡ tủy xương và tăng tích lũy các sản phẩn chuyển hóa cuối cùng của glucose (AGE) cũng có thể liên quan đến chức năng tế bào xương và nguy cơ gãy xương trong ĐTĐ týp 2 [5],[6],[7]. Các dữ liệu này cho chúng ta biết ĐTĐ týp 2 có tác động xấu đến cả chuyển hóa xương và nguy cơ gãy xương. Mặt khác, ở bệnh nhân ĐTĐ týp 2 thường biểu hiện thay đổi thành phần khối cơ thể đó là tăng khối mỡ, giảm khối nạc và giảm các chất khoáng. Khối mỡ bụng (hay mỡ vùng thân) và tổng lượng mỡ có liên quan mạnh mẽ đến tình trạng kháng insulin, phát triển bệnh ĐTĐ týp 2 và kiểm soát glucose máu ở bệnh nhân ĐTĐ týp 2 đã được chứng minh. Tỷ lệ thấp hơn của thành phần khối cơ thể như chất béo hoặc mô mỡ và tăng khối lượng nạc có liên quan độc lập với quá trình chuyển hóa glucose và chức năng tế bào β tụy được cải thiện [8]. ĐTĐ týp 2 chịu tác động của nhiều yếu tố và cơ chế bệnh sinh khá phức tạp. Osteocalcin là một dấu ấn chu chuyển xương liên quan đến quá trình sinh xương và hoạt động như một hormone nội tiết có liên quan đến chuyền hóa glucose [9]. Các nghiên cứu gần đây đã chỉ ra rằng osteocalcin giúp tăng cường độ nhạy insulin ở cơ, trong khi các yếu tố được tiết ra từ cơ như myokine có tác dụng điều chỉnh chuyển hóa xương. Những phát hiện này cho thấy giữa chuyển hóa xương và chuyển hóa glucose có liên quan với nhau thông qua hoạt động của osteocalcin [9],[10],[11]. Một số nghiên cứu về mối liên quan giữa osteocalcin và các yếu tố viêm mạn tính ở bệnh nhân ĐTĐ týp 2 cũng như sự thay đổi thành phần khối cơ thể ở bệnh bênh ĐTĐ týp 2 đã được đề cập đến [12],[13]. Nhưng tỷ lệ mỡ, nạc, nồng độ osteocalcin huyết thanh liên quan đến chuyển hóa xương và ĐTĐ týp 2 còn ít dữ liệu nghiên cứu lâm sàng tại Việt Nam. Do vậy, chúng tôi tiến hành nghiên cứu đề tài: “Nghiên cứu nồng độ osteocalcin huyết thanh, thành phần khối cơ thể, mật độ khoáng của xương ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2” với 2 mục tiêu: 1. Xác định nồng độ osteocalcin huyết thanh, thành phần khối cơ thể, mật độ khoáng của xương ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2. 2. Phân tích mối liên quan giữa osteocalcin huyết thanh, thay đổi thành phần khối cơ thể, mật độ khoáng của xương với đặc điểm của bệnh nhân đái tháo đường týp 2.

Lời cam đoan

Lời cảm ơn

Mục lục

Danh mục chữ viết tắt trong luận án

Danh mục các bảng

Danh mục các biểu đồ

Danh mục các hình

Danh mục sơ đồ

ĐẶT VẤN ĐỀ 1

CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN 3

1.1 Một số yếu tố nguy cơ và kháng insulin ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2 3

1.1.1 Các yếu tố nguy cơ: 4

1.1.2 Mô mỡ và kháng insulin ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2 7

1.1.3 Các chỉ số đánh giá kháng insulin ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2 12 1.2 Osteocalcin và biến đổi nồng độ osteocalcin ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2 14

1.2.1 Nguồn gốc, cấu tạo và bản chất của osteocalcin 14

1.2.2 Cơ chế tác dụng của osteocalcin trên tế bào đích 17

1.2.3 Điều hòa hoạt động của osteocalcin 19

1.2.4 Giá trị osteocalcin ở người 20

1.2.5 Osteocalcin ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2 20

1.3 Thay đổi thành phần khối cơ thể và mật độ khoáng của xương ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2 24

1.3.1 Thay đổi thành phần khối cơ thể ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2 24

1.3.3 Các phương pháp đo mật độ xương 30

1.3.4 Đo mật độ khoáng của xương bằng phương pháp hấp phụ tia X năng lượng kép 32

1.3.5 Đo thành phần khối cơ thể qua phương pháp DEXA 33

1.4 Những nghiên cứu trong và ngoài nước liên quan đến đề tài luận án 34

1.4.1 Nghiên cứu nước ngoài 34

1.4.2 Nghiên cứu trong nước 38

1.4.3 Những vấn đề còn tồn tại 39

CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 40

2.1 Đối tượng nghiên cứu 40

2.1.1 Tiêu chuẩn chọn nhóm chứng 40

2.1.2 Tiêu chuẩn chọn bệnh nhân 40

2.1.3 Tiêu chuẩn loại trừ 41

2.2 Phương pháp nghiên cứu 42

2.2.1 Thiết kế nghiên cứu 42

2.2.2 Cỡ mẫu nghiên cứu 42

2.2.3 Phương tiện nghiên cứu 42

2.2.4 Các bước tiến hành nghiên cứu 42

2.2.5 Phân tích số liệu 53

2.2.6 Đạo đức trong nhiên cứu 55

2.2.7 Một số hạn chế của đề tài nghiên cứu 55

CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 57

3.1 Đặc điểm chung nhóm nghiên cứu 57

3.1.1 Đặc điểm giữa nhóm chứng và nhóm bị đái tháo đường týp 2 khi so sánh osteocalcin 57

khoáng của xương ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2 62

3.2.1 Đặc điểm nồng độ osteocalcin huyết thanh ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2 62

3.2.2 Đặc điểm về thành phần khối mỡ của nhóm đái tháo đường týp 2 66

3.2.3 Đặc điểm mật độ khoáng của xương và loãng xương ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2 68

3.3 Mối liên quan giữa osteocalcin huyết thanh, thay đổi thành phần khối cơ thể, mật độ khoáng của xương với một số đặc điểm bệnh nhân đái tháo đường týp 2 69

3.3.1 Liên quan giữa nồng độ osteocalcin với thành phần khối cơ thể và mật độ khoáng của xương ở nhóm bệnh nhân đái tháo đường týp 2 69

3.3.2 Mối liên quan giữa thành phần khối cơ thể với đặc điểm bệnh nhân đái tháo đường týp 2 81

3.3.3 Mối tương quan giữa mật độ khoáng xương với một số đặc điểm bệnh nhân đái tháo đường týp 2 89

CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN 94

4.1 Đặc điểm chung của nghiên cứu 94

4.1.1 Đặc điểm chung của nhóm bệnh và nhóm chứng 94

4.1.2 Đặc điểm về tuổi, giới và thời gian phát hiện bệnh của bệnh nhân đái tháo đường týp 2 94

4.1.3 Đặc điểm đề insulin, c-peptid và kháng insulin HOMA2-IR 95

4.1.4 Đặc điểm HbA1c ở nhóm đái tháo đường týp 2 96

4.1.5 Đặc điểm chỉ số khối cơ thể của bệnh nhân đái tháo đường týp 2 97

4.2 Nồng độ osteocalcin huyết thanh, thành phần khối cơ thể, mật độ khoáng của xương ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2 98

4.2.1 Đặc điểm về nồng độ osteocalcin ở nhóm nghiên cứu 98

tháo đường týp 2 103

4.3 Mối liên quan giữa osteocalcin huyết thanh, thành phần khối cơ thể, mật độ khoáng của xương với một số đặc điểm bệnh nhân đái tháo đường týp 2 107

4.3.1 Mối liên qua giữa osteocalcin huyết thanh với thành phần khối cơ thể, mật độ khoáng của xương và đặc điểm bệnh nhân đái tháo đường týp2 1074.3.2 Mối liên quan giữa thành phần khối cơ thể với đặc điểm bệnh nhân đái tháo đường týp 2 1184.3.3 Mối liên quan giữa mật độ kháng xương với một số đặc điểm bệnh nhân đái tháo đường týp 2 126

KẾT LUẬN 134

KIẾN NGHỊ 136DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH CÔNG BỐ KẾT QUẢ NGHIÊN

CỨU CỦA ĐỀ TÀI LUẬN ÁN

TÀI LIỆU THAM KHẢO

PHỤ LỤC

ASP : Acylation stimulating protein

BGLAP : Bone gamma-carboxyglutamic acid-containing protein BMD : Bone mineral density (mật độ khoáng của xương)BMI : Body Mass index (chỉ số khối cơ thể)

CPRC6A : G-protein coupled receptor family C group 6 menber ADEXA : Dual - Energy X – ray Absorptiometry

DPA : Dual Photon Absorptiometry

HDL-c : High density lipoprotein-cholesterol

High Resolution : Quantitative Computed Tomography - HRQTC

HOMA-IR : Homeostasis model assessment of insulin resistanceIDF : International Diabetes Federation

IFG : Impair fasting glucose

IGT : Impair glucose torance

LDL-c : Low density lipoprotein-cholesterol

MCP-1 : Macrophages and monocyte chemoattratant protein

MUNW : Metabolically unhealthy normal weight

NCEP-ATPIII : National Cholesterol Education Program

-Adults Treatment Panel III

PTH : Parathyroxin hormone

SXA : Single Energy Xray Absorptiomery

ucOC : Undercarboxylated Osteocalcin

WHO : World Heath Organization (Tổ chức Y tế thế giới)

1.1 Đánh giá tỷ lệ phần trăm khối mỡ theo WHO 34 2.1 Phân loại lipid máu theo theo NCEP-ATP III 51 3.1 So sánh một số đặc điểm nhóm đái tháo đường týp 2 với nhóm

chứng 57 3.2 Đặc điểm tuổi và giới nhóm đái tháo đường týp 2 58 3.3 Đặc điểm thời gian phát hiện bệnh đái tháo đường týp 2 59 3.4 Đặc điểm HOMA2-IR, insulin và c-peptid ở bệnh nhân đái tháo

đường týp 2 59 3.5 Đặc điểm HbA1c của bệnh nhân đái tháo đường týp 2 60 3.6 Đặc điểm lipid ở nhóm đái tháo đường týp 2 61 3.7 Đặc điểm chỉ số khối cơ thể của nhóm đái tháo đường týp 2 61 3.8a Đặc điểm nồng độ osteocalcin huyết thanh ở các nhóm nghiên cứu62 3.8b So sánh nồng độ osteocalcin huyết thanh nhóm tuổi 36 – 55 ở

nhóm chứng và nhóm đái tháo đường týp 2 62 3.8c So sánh nồng độ osteocalcin huyết thanh nhóm tuổi 56 – 65 ở

nhóm chứng và nhóm đái tháo đường týp 2 63 3.8d So sánh nồng độ osteocalcin huyết thanh nhóm tuổi 66 – 81 ở

nhóm chứng và nhóm đái tháo đường týp 2 63 3.9 Một số đặc điểm nồng độ osteocalcin huyết thanh ở bệnh nhân

đái tháo đường týp 2 65 3.10 Đặc điểm về thành phần khối mỡ của nhóm đái tháo đường týp 2 66 3.11 Đặc điểm tỷ lệ khối mỡ ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2 67 3.12 Đặc điểm khối nạc ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2 67 3.13 Đặc điểm mật độ khoáng của xương ở bệnh nhân đái tháo

đường týp 2 68

3.15 Mối tương quan giữa nồng độ osteocalcin huyết thanh với đặc

điểm khối mỡ ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2 69 3.16 Tương quan giữa osteocalcin huyết thanh với thành phần khối

mỡ theo giới ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2 70 3.17 Liên quan giữa nồng độ osteocalcin huyết thanh với mật độ

khoáng của xương ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2 72 3.18 Liên quan giữa nồng độ osteocalcin huyết thanh loãng xương ở

bệnh nhân đái tháo đường týp 2 72 3.19a Liên quan giữa nồng độ osteocalcin huyết thanh với tuổi và thời

gian phát hiện bệnh đái tháo đường týp 2 74 3.19b Liên quan giữa nồng độ osteocalcin huyết thanh với tuổi của

giới ở bệnh đái tháo đường týp 2 75 3.20 Liên quan giữa nồng độ osteocalcin huyết thanh với chỉ số

HbA1c

ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2 75 3.21 Mối tương quan giữa osteocalcin huyêt thanh với BMI 77 3.22 Mô hình hồi quy đa biến giữa nồng độ osteocalcin huyết thanh

với một số đặc điểm bệnh nhân đái tháo đường týp 2 80 3.23 Liên quan giữa đặc điểm khối mỡ cơ thể với HbA1c 81 3.24 Liên quan giữa tỷ lệ khối mỡ cơ thể với HbA1c 81 3.25 Tương quan giữa khối mỡ với đề kháng insulin HOMA2-IR ở

bệnh nhân đái tháo đường týp 2 82 3.26 Liên quan giữa khối mỡ cơ thể với thời gian phát hiện đái tháo

đường tý p 2 83

Bảng Tên bảng Trang 3.28 Liên quan giữa khối mỡ cơ thể với tuổi của bệnh nhân đái tháo

đường týp 2 85 3.29 Liên quan giữa tỷ lệ phân bố mỡ cơ thể với tuổi của bệnh nhân

đái tháo đường týp 2 85 3.30 Tương quan giữa tỷ lệ các vùng phân bố mỡ với thành phần

lipid máu 86 3.31 Mối liên quan giữa khối nạc và tổng khối cơ thể với HbA1c ở

bệnh nhân đái tháo đường týp 2 87 3.32 Liên quan giữa mật độ khoáng của xương với thời gian bị bệnh

đái tháo đường týp 2 89 3.33 Mối tương quan đường giữa mật độ khoáng xương với chỉ số

BMI và HOMA2-IR ở bệnh nhân đái tháo týp 2 90 3.34 Liên quan giữa mật độ khoáng của xương với chỉ số HbA1c ở

bệnh nhân đái tháo đường týp 2 90

3.35 Mô hình tương quan hồi quy tuyến tính đa biến giữa mật độ

khoáng của xương với đặc điểm khối cơ thể 93

1.1 Sự khác biệt về chức năng mô mỡ và rối loạn phân bố mỡ ở

người chuyển hóa mỡ bình thường và rối loạn chuyển hóa mỡ .8

1.2 Cách tính HOMA2 12

1.3 Quá trình sản tiết osteocalcin từ tế bào osteoblast 15

1.4 Cấu trúc phân tử osteocalcin 17

1.5 Các vị trí receptor CPRC6A của osteocalcin trong cơ thể 18

1.6 Cơ chế hoạt động của osteocalcin lên chuyển hóa glucose 21

1.7 Liên quan giữa xương và tuyến tụy 22

1.8 Liên quan giữa xương – tuyến tụy và mô mỡ 24

2.1 Biểu đồ tham khảo tính osteocalcin 46

2.2 Các kít xét nghiệm osteocalcin và đầu đọc ELISA 47

2.3: Đo mật độ khoáng của xương 48

2.4 Nguyên lý đo mật độ xương và mô mềm 49

2.5 Bảng tính chỉ số HOMA2 52

3.1 Sự phân bố đối tượng nghiên cứu theo tuổi 58

3.2 Đường cong ROC biểu hiện giá trị osteocalcin chẩn đoán phân biệt ở nhóm đái tháo đường týp 2 và nhóm chứng không mắc bệnh. .64

3.3 Mối tương quan giữa nồng độ osteocalcin huyết thanh với khối nạc ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2 71

3.4 Đường cong ROC biểu thị giá trị chuẩn đoán loãng xương ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2 73

3.5 Tương quan giữa nồng độ osteocalcin huyết thanh với chỉ số HbA1c ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2 76

kháng insulin HOMA2-IR 78 3.8 Tương quan giữa nồng độ osteocalcin huyết thanh với chức năng

tế bào β tụy 79 3.9 Mối tương quan giữa khối nạc cơ thể theo tuổi của bệnh nhân

đái tháo đường týp 2 88 3.10 Mối tương quan giữa khối mỡ / khối nạc cơ thể ở bệnh nhân đái

tháo đường týp 2 88 3.11 Mối tương quan giữa khối mỡ và tỷ lệ mỡ cơ thể với mật độ

khoáng xương ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2 91 3.12 Tương quan giữa khối nạc và tổng khối cơ thể với mật độ

khoáng xương ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2 92 4.1 Phân bố các vùng đo mỡ cơ thể bằng phương pháp DEXA 100

4.2 Biểu thị phân bố các thành phần khối cơ thể bằng phương pháp

DEXA 102

1.1 Sơ đồ cơ chế gây loãng xương trong đái tháo đường týp 2 26

2.1 Sơ đồ thiết kế nghiên cứu 56

ĐẶT VẤN ĐỀ

Bệnh đái tháo đường (ĐTĐ) chủ yếu là ĐTĐ týp 2 đang ngày càng giatăng trên thế giới cũng như tại Việt Nam do xuất hiện nhiều yếu tố nguy cơđặc biệt lối sống hiện đại và tình trạng thừa cân, béo phì Bệnh gây các biếnchứng mạn tính nặng nề ảnh hưởng nghiêm trọng đến sức khỏe, tuổi thọ vàchất lượng cuộc sống; chi phí điều trị bệnh rất tốn kém, là gánh nặng cho bảnthân và gia đình người bệnh, rào cản cho sự phát triển kinh tế và xã hội củamỗi đất nước

Ngoài các biến chứng về mạch máu, biến chứng thận, biến chứng mắt,…thì tăng nguy cơ gãy xương gần đây cũng được xem như là một biến chứng quantrọng của ĐTĐ týp 2 Các yếu tố tác động lên quá trình tạo xương giảm ở bệnhnhân ĐTĐ týp 2 cũng như các yếu tố làm tăng quá trình hủy xương lại tăng lên Các yếu tố khác như bão hòa mỡ tủy xương và tăng tích lũy các sản phẩnchuyển hóa cuối cùng của glucose (AGE) cũng có thể liên quan đến chức năng

tế bào xương và nguy cơ gãy xương trong ĐTĐ týp 2 Các dữ liệu này chochúng ta biết ĐTĐ týp 2 có tác động xấu đến cả chuyển hóa xương và nguy cơgãy xương

Mặt khác, ở bệnh nhân ĐTĐ týp 2 thường biểu hiện thay đổi thànhphần khối cơ thể đó là tăng khối mỡ, giảm khối nạc và giảm các chấtkhoáng Khối mỡ bụng (hay mỡ vùng thân) và tổng lượng mỡ có liên quanmạnh mẽ đến tình trạng kháng insulin, phát triển bệnh ĐTĐ týp 2 và kiểmsoát glucose máu ở bệnh nhân ĐTĐ týp 2 đã được chứng minh Tỷ lệ thấphơn của thành phần khối cơ thể như chất béo hoặc mô mỡ và tăng khốilượng nạc có liên quan độc lập với quá trình chuyển hóa glucose và chứcnăng tế bào β tụy được cải thiện

ĐTĐ týp 2 chịu tác động của nhiều yếu tố và cơ chế bệnh sinh khá phứctạp Osteocalcin là một dấu ấn chu chuyển xương liên quan đến quá trình sinhxương và hoạt động như một hormone nội tiết có liên quan đến chuyền hóaglucose [9] Các nghiên cứu gần đây đã chỉ ra rằng osteocalcin giúp tăng cường

độ nhạy insulin ở cơ, trong khi các yếu tố được tiết ra từ cơ như myokine có tácdụng điều chỉnh chuyển hóa xương Những phát hiện này cho thấy giữa chuyểnhóa xương và chuyển hóa glucose có liên quan với nhau thông qua hoạt độngcủa osteocalcin

Một số nghiên cứu về mối liên quan giữa osteocalcin và các yếu tốviêm mạn tính ở bệnh nhân ĐTĐ týp 2 cũng như sự thay đổi thành phần khối

cơ thể ở bệnh bênh ĐTĐ týp 2 đã được đề cập đến [12],[13] Nhưng tỷ lệ mỡ,nạc, nồng độ osteocalcin huyết thanh liên quan đến chuyển hóa xương vàĐTĐ týp 2 còn ít dữ liệu nghiên cứu lâm sàng tại Việt Nam

Do vậy, chúng tôi tiến hành nghiên cứu đề tài: “Nghiên cứu nồng độ

osteocalcin huyết thanh, thành phần khối cơ thể, mật độ khoáng của xương

ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2” với 2 mục tiêu:

1 Xác định nồng độ osteocalcin huyết thanh, thành phần khối cơ thể, mật

độ khoáng của xương ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2.

2 Phân tích mối liên quan giữa osteocalcin huyết thanh, thay đổi thành phần khối cơ thể, mật độ khoáng của xương với đặc điểm của bệnh nhân đái tháo đường týp 2.

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN

1.1 Một số yếu tố nguy cơ và kháng insulin ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2

Theo Tổ chức Y tế thế giới (WHO) và Hiệp hội ĐTĐ Mỹ đã định nghĩa:

“Bệnh ĐTĐ là một nhóm bệnh lý chuyển hóa với biểu hiện sự tăng glucosemáu mạn tính do giảm bài tiết insulin của tụy hoặc hoạt động kém hiệu quả củainsulin hoặc phối hợp cả hai, kèm theo thường có rối loạn chuyển hóa lipid vàprotid” Tăng glucose máu mạn tính ở bệnh nhân ĐTĐ là nguyên nhân gây racác biến chứng mạn tính: rối loạn chức năng và suy chức năng của các cơ quanđích đặc biệt là mắt, thận, tim, dây thần kinh, mạch máu

Bệnh nhân ĐTĐ týp 2 thường có các đặc điểm sau :

- Bệnh thường khởi phát sau tuổi 40

- Thường có béo phì

- Khởi bệnh kín đáo, phát hiện tình cờ, tiến triển từ từ

- Rất hiếm nhiễm toan ceton

- Biến chứng xảy ra chậm, biến chứng mạch máu lớn chiếm ưu thế

- Tiết insulin bình thường hoặc giảm nhẹ

- Thường tổn thương thụ thể insulin

1.1.1 Các yếu tố nguy cơ:

Các yếu tố nguy cơ gây bệnh ĐTĐ týp 2 được phân vào trong bốnnhóm nguy cơ lớn như nhóm di truyền, nhân chủng, hành vi lối sống và nhómnguy cơ chuyển tiếp (nguy cơ trung gian)

* Các nguyên nhân về nhân chủng học (giới, tuổi, chủng tộc)

Tỷ lệ mắc bệnh và tuổi mắc bệnh ĐTĐ thay đổi theo sắc tộc Tỷ lệ mắcbệnh ĐTĐ týp 2 cao gấp từ 2 đến 6 lần ở quần thể người Mỹ gốc Phi, gốc Á,người Mỹ gốc Tây Ban Nha, người Mỹ bản địa và người da đỏ so với người

da trắng không có nguồn gốc Tây Ban Nha

Yếu tố tuổi (đặc biệt là độ tuổi từ 50 trở lên) được xếp lên vị trí đầu tiêntrong số các yếu tố nguy cơ của bệnh ĐTĐ týp 2 Khi cơ thể già đi, chức năngtụy nội tiết cũng bị suy giảm theo và khả năng tiết insulin của tụy cũng bịgiảm Khả năng tiết insulin của tụy giảm, nồng độ glucose máu có xu hướngtăng, đồng thời giảm sự nhạy cảm của tế bào đích với các kích thích củainsulin Khi tế bào tụy không còn khả năng tiết insulin đủ với nhu cầu cần

thiết của cơ thể, glucose máu khi đói tăng và bệnh ĐTĐ thực sự xuất hiện.Nhiều nghiên cứu đã chứng minh tuổi có liên quan đến sự xuất hiện bệnhĐTĐ týp 2; tuổi càng cao, nguy cơ mắc bệnh càng cao Đây là một trong sốcác yếu tố nguy cơ mà trình độ hiện nay không thể can thiệp được, theo TạVăn Bình, cho thấy có tới 80% người mắc bệnh ĐTĐ týp 2 ở lứa tuổi từ 40đến 60

* Các yếu tố nguy cơ liên quan đến hành vi và lối sống

+ Béo phì

Ở người béo phì, lượng mỡ phân phố ở bụng nhiều dẫn đến tỷ lệ vòngbụng/vòng mông tăng hơn bình thường Béo bụng có liên quan chặt chẽ vớihiện tượng kháng insulin do thiếu hụt sau thụ thể dẫn đến sự thiếu insulintương đối do giảm số lượng thụ thể ở các mô ngoại vi (chủ yếu là mô cơ, mômỡ) Trong một nghiên cứu của Wang H và cộng sự cũng cho rằng béo phì làmột yếu tố nguy cơ của ĐTĐ týp 2 Do tính kháng insulin cộng với sự giảmtiết insulin dẫn tới dự giảm tính thấm của màng tế bào với glucose ở tổ chức cơ

và mỡ, ức chế quá trình phosphorin hóa và oxy hóa glucose, làm chậm quátrình chuyển hóa carbohydrat thành mỡ, giảm tổng hợp glycogen ở gan, tăngtân tạo đường mới và bệnh ĐTĐ xuất hiện Điều tra dịch tễ học ĐTĐ quốc giaViệt Nam cho thấy khi chỉ số BMI là 22,6 đã có liên quan chặt chẽ với ngườimắc bệnh ĐTĐ

+ Ít hoạt động thể lực

Nhiều nghiên cứu khác nhau trên thế giới đã cho thấy việc tập luyện thểlực thường xuyên có tác dụng làm giảm nhanh nồng độ glucose máu ở bệnhnhân ĐTĐ týp 2, đồng thời giúp duy trì sự bình ổn của lipid máu, huyết áp,cải thiện tình trạng kháng insulin và giúp cải thiện tâm lý Sự phối hợp hoạt

động thể lực thường xuyên và điều chỉnh chế độ ăn có thể giúp làm giảm 58%

tỷ lệ mới ĐTĐ týp 2

+ Chế độ ăn

Nhiều nghiên cứu đã nhận thấy tỷ lệ bệnh ĐTĐ tăng cao ở những người

có chế độ ăn nhiều nhất bão hòa, nhiều carbohydrat tinh chế Ngoài ra thiếuhụt các yếu tố vi lượng hoặc vitamin góp phần làm thúc đẩy sự tiến triển bệnh

ở người trẻ tuổi cũng như người cao tuổi Ở người già mắc bệnh ĐTĐ có sựtăng sản xuất gốc tự do, nếu bổ sung các chất chống oxy hóa như vitamin C,vitamin E thì phần nào cải thiện được hoạt động của insulin và quá trình bổsung những chất này đã cải thiện tốt được chuyển hóa glucose

Chế độ ăn nhiều chất xơ, ăn ngũ cốc ở dạng chưa tinh chế (khoai, củ)

ăn nhiều rau là giảm nguy cơ mắc bệnh ĐTĐ Chế độ ăn kiêng dành chonhững người bị ĐTĐ không những làm giảm nông độ glucose máu, lipid máu

mà còn giảm thiểu khả năng viêm nhiễm

+ Các yếu tố khác

Các nghiên cứu khác nhau trên thế giới cho thấy bệnh ĐTĐ đang tăngnhanh ở những nước đang phát triển, đang có tốc độ đô thị hóa nhanh; đócũng là những nơi đang có sự chuyển tiếp về dinh dưỡng, lối sống, cácstress…

* Các yếu tố chuyển hóa và các loại nguy cơ trung gian

Giảm dung nạp glucose lúc đói, giảm dung nạp glucose Các yếu tố liênquan đến thai nghén (tình trạng sinh, ĐTĐ thai kỳ, ĐTĐ, con cháu của nhữngphụ nữ ĐTĐ khi mang thai, môi trường trong tử cung)

Ở những người có tiền sử rối loạn dung nạp glucose, khả năng tiến triểnthành bệnh ĐTĐ thực sự là rất cao Một số nghiên cứu cho thấy, tỷ lệ rối loạndung nạp glucose gặp khá nhiều và tăng dần theo tuổi, từ 6,4% ở lứa tuổi 20 –

44 tăng lên 41% ở lứa tuổi 65 – 74 Rối loạn dung nạp glucose có nguy cơ

phát triển thành bệnh ĐTĐ týp 2 cao gấp 6,3 lần so với người bình thường.Cách dự phòng hiệu quả bệnh ĐTĐ ở những người có rối loạn dung nạpglucose vẫn là điều chỉnh chế độ ăn uống, sinh hoạt và tăng cường hoạt độngthể lực Người ta còn nhận thấy những cặp có tiền sử gia đình ĐTĐ khi kếthôn sẽ làm tăng nguy cơ bị ĐTĐ lên 26%.

Nhìn chung, ĐTĐ týp 2 là hậu quả của sự tác động qua lại phức tạpgiữa yếu tố gen và các yếu tố lối sống Các yếu tố nguy cơ của bệnh ĐTĐ týp

2 bao gồm các yếu tố không thay đổi được và các yếu tố có thể thay đổiđược

1.1.2 Mô mỡ và kháng insulin ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2

1.1.2.1 Mô mỡ và kháng insulin

Kháng insulin xảy ra từ giai đoạn tiền ĐTĐ Ở giai đoạn này insulintăng tiết nhằm đáp ứng lượng glucose đưa vào, trong khi các yếu tố nguy cơmắc phải được thêm vào như béo phì và tình trạng tĩnh tại Kháng insulinđược xem là yếu tố cấu thành không liên quan di truyền của bệnh trong phầnlớn bệnh nhân.Trong đề kháng insulin tiên phát, nếu chức năng tế bào β bìnhthường vẫn duy trì được nồng độ glucose máu đối bình thường Rối loạn dungnạp glucose có thể ở bệnh nhân kháng insulin còn bù Những người có rốiloạn dung nạp glucose cũng có thể có tình trạng cường insulin lúc đói và sau

ăn, do không bù đủ đối với sự kháng insulin Điều này có thể do mức độ sâuđậm của đề kháng insulin hoặc là giới hạn khả năng để tăng tiết insulin Mặc

dù một số trường hợp rối loạn dung nạp glucose sẽ trở về bình thường hoặc cóthể chuyển sang ĐTĐ týp 2, loại sau này do giảm tiết insulin Điều này có thể

là kết quả của bất thường di truyền có sẵn và / hay là mắc phải do hậu quả lâudài của sự tăng glucose máu nhẹ hoặc tăng FFA, thường quy cho ngộ độcglucose mạn tính và nhiễm độc chất béo

Các yếu tố khác phối hợp với sự kiểm soát kém glucose máu như làtăng FFA cũng góp phần Béo phì thường phối hợp với kháng insulin, vì phần

lớn ĐTĐ týp 2 đều béo phì Kháng insulin do béo phì được xem là yếu tố gópphần ở các bệnh và độ nhạy insulin

Hình 1.1 Sự khác biệt về chức năng mô mỡ và rối loạn phân bố mỡ ở người chuyển hóa mỡ bình thường và rối loạn chuyển hóa mỡ

Nguồn: theo Goossens G.H (2017)

Như chúng ta đã biết, béo phì là một yếu tố nguy cơ cho sự phát triểncủa bệnh ĐTĐ týp 2 và bệnh tim mạch Tuy nhiên, hiện nay người ta nhận rarằng một phần nhỏ các cá nhân có giảm nguy cơ tim mạch mặc dù bị béo phì

Có nghịch lý khác là, khối nạc được báo cáo có nguy cơ cao biến chứng timmạch Các phân nhóm riêng biệt của cá nhân được gọi là trọng lượng bìnhthường không lành mạnh về sức khoẻ (MUNW: metabolically unhealthynormal weight) và mỡ lành mạnh về mặt chuyển hoá (MHO: metabolically

healthy obese) Mặc dù sự liên quan đến lâm sàng của các phân nhóm nàyvẫn còn tranh cãi, bằng chứng cho thấy vai trò của mô mỡ trắng là dẫn đến sựphát triển của các kiểu hình khác nhau này Các nghiên cứu đã cho ta biết vềcác đặc tính phân tử và trao đổi chất của mô mỡ trắng liên quan đến MUNW

và MHO Đặc biệt, mối liên hệ giữa các kho chứa mô mỡ trắng khác nhau, sựxâm nhập của tế bào miễn dịch và sản xuất adipokin với MUNW và MHO.Hơn nữa, những hiểu biết phân tử gần đây được thực hiện bằng công nghệ gencho thấy rằng các quá trình như phosphoryl oxy hoá, sự phân huỷ các chuỗiacid amin, và quá trình β oxy hóa acid béo khác nhau giữa các kiểu hình này.Điều này cung cấp bằng chứng cho thấy chức năng của mô mỡ trắng có liênquan chặt chẽ với nguy cơ tim mạch độc lập với chứng béo phì và do đó đónggóp vào sự phát triển của MUNW và MHO Các hiểu biết phân tử về vai trò

mô mỡ trắng trong cơ thể ở những người trọng lượng bình thường không lànhmạnh về sức khoẻ và những người béo phì khỏe mạnh

1.1.2.2.Vai trò nội tiết của mô mỡ trong đề kháng insulin

Hiện nay mô mỡ được biết là nơi tiết ra nhiều loại peptide khác nhau cóhoạt tính sinh học đó là những adipokine có tác dụng tại chỗ(autocrine/paracrine) cũng như toàn thân (endocrine) Ngoài các biểu hiệntrên, mô mỡ còn có nhiều thụ thể đáp ứng với các hormone truyền thống đến

từ các tuyến nội tiết cũng như từ hệ thần kinh trung ương Như vậy, ngoàichức năng dự trữ và phóng thích năng lượng, mô mỡ còn có chức năng nhưmột bộ máy chuyển hoá cho phép thông tin đến các cơ quan xa kể cả hệ thầnkinh trung ương Thông qua mạng tương tác này, mô mỡ tham dự vào các tiếntrình sinh học khác nhau bao gồm chuyển hoá năng lượng, chức năng thầnkinh nội tiết và chức năng miễn dịch Về chức năng nội tiết, khi mô mỡ giatăng hoặc béo phì nhất là lắng đọng mỡ ở nội tạng thường đi liền với đềkháng insulin, tăng glucose máu, rối loạn lipid, tăng HA, tình trạng tiền viêm,

tiền tắc mạch Béo phì gây nhiều nguy cơ bệnh tật tỷ lệ song song với hộichứng chuyển hoá Ngày nay đã rõ mô mỡ là một cơ quan nội tiết và chuyểnhoá chủ động cao, một cơ quan phức tạp Ngoài các hormone được tiết từ tếbào mỡ như leptin, adiponectin, các cấu chất khác của mô mỡ (mô liên kết,thần kinh, các tế bào mạch máu đệm, các tế bào miễn dịch) còn tiết ra nhiềuchất protein khác Những protein tiết ra từ mô mỡ :

1) Protein của hệ thống renin angiotensin (RAS): Nhiều protein của hệRAS được sản xuất từ mô mỡ, các chất này được tiết chủ yếu

ở mô mỡ nội tạng hơn là dưới da RAS của mô mỡ là cầu nối tiềm tàng giữabéo phì và tăng huyết áp Ức chế RAS hoặc với ức chế men chuyển hoặc vớiđối kháng thụ thể AT1 làm giảm trọng và cải thiện tình trạng đề kháng insulin

ở loài gặm nhấm Đã có một số nghiên cứu ghi nhận ức chế men chuyển có tácdụng ngăn chặn bệnh ĐTĐ

2) IL-6: IL-6 là một cytokine khác, sự hiện diện của nó đi liền với béophì và đề kháng insulin Thụ thể IL-6 tương đồng với thụ thể leptin IL-6được tiết ra ở mô mỡ nội tạng gấp 2 đến 3 lần so với sự tiết ở mô mỡ dưới da.IL-6 tăng báo hiệu ĐTĐ týp 2 và bệnh lý tim mạch, thực nghiệm tiêm IL-6gây tăng lipid, glucose máu và đề kháng insulin, IL-6 làm giảm tiếtadiponectin, do những tác dụng này chứng tỏ IL-6 có vai trò gây bệnh béo phì

và đề kháng insulin

3) TNFα Ở mô mỡ TNFα được tiết ra từ tế bào mô mỡ và tế bào mạchmáu đệm TNFα được tiết ra ở mô mỡ dưới da nhiều hơn mô mỡ nội tạng Cácnghiên cứu gần đây cho thấy TNFα có vai trò trong bệnh sinh béo phì và đềkháng insulin TNFα có tác động lên hoạt động chuyển hoá ở mô mỡ và gan

4) 1 (Macrophages and monocyte chemoattratant protein):

MCP-1 được tiết ra ở mô mỡ là một chemokine lôi kéo monocyte gây phản ứngviêm MCP-1 có tác dụng tại chỗ và tác dụng kiểu nội tiết MCP-1 góp phần

trực tiếp vào sự đề kháng insulin Tăng MCP-1 đi liền với sự tăng monocyte

và tăng tân sinh nội mạc mạch máu, góp phần gây xơ vữa

5) PAI-1 (chất ức chế hoạt hoá plasminogen: Plasminogen activatorinhibitor): Là một protein của hệ cầm máu và tiêu fibrin được tiết ra từ tế bào

mỡ PAI-1 còn có vai trò trong nhiều tiến trình sinh học khác nhau như tânsinh mạch máu, gây xơ vữa PAI-1 được tiết từ nhiều loại tế bào trong mô

mỡ, nhất là mỡ nội tạng hơn hà mỡ dưới da PAI-1 có thể góp phần gây béophì, đề kháng insulin và có thể là mối liên kết gây bệnh giữa béo phì và bệnhtim mạch

6) Adiponectin Adiponectin có tương quan nghịch với đề khánginsulin và tình trạng viêm, adiponectin giảm ở các trường hợp đề khánginsulin do béo phì hoặc do rối loạn lipid máu, sử dụng adiponectin cải thiệncác tình trạng này Ngược lại adiponectin tăng khi sự nhạy cảm insulinđược cải thiện do giảm cân hoặc điều trị với các thuốc làm nhạy cảminsulin Trong mạch máu adiponectin ức chế sự dính monocyte, ức chế sựchuyển đại thực bào thành tế bào bọt và giảm tăng sinh tế bào cơ trơn dođáp ứng với yếu tố tăng trưởng Adiponectin là một hormone duy nhất của

mô mỡ có tác dụng chống lại bệnh ĐTĐ týp 2, chống lại hiện tượng viêm

và chống xơ vữa

7) Adipsin và ASP (protein kích thích acyl hoá: acylation stimulatingprotein): Cả adipsin lẫn ASP đều tăng cùng với béo phì, đề kháng insulin, rốiloạn lipid và nguy cơ tim mạch

8) Resistin: Resistin được tiết từ mô mỡ nội tạng gấp 15 lần so với mỡdưới da Ở người béo phì resistin tăng trong máu Resistin tăng gây đề khánginsulin và ngược lại

9) Leptin: Được phát hiện năm 1994 ở chuột Leptin là một hormonevới cấu tạo protein có vai trò quan trọng trong sự điều hòa trọng lượng cơ

thể, chuyển hóa và chức năng sinh sản Leptin được tiết ra chủ yếu từ mô

mỡ, nồng độ leptin tiết tỷ lệ với khối lượng mô mỡ, tình trạng dinh dưỡng

và mô mỡ dưới da tiết nhiều leptin hơn là mô mỡ nội tạng đặc biệt là mô

mỡ vùng bụng Leptin tác động lên thụ thể vùng dưới đồi nhằm điều chỉnh sựthèm ăn để đạt được sự cân bằng nội sinh Trong bệnh béo phì, tương tự như

sự đề kháng insulin ở bệnh ĐTĐ týp 2, có sự nhạy cảm với leptin giảm, dẫntới không có khả năng phát hiện được cảm giác no

1.1.3 Các chỉ số đánh giá kháng insulin ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2

+ Chỉ số HOMA-IR: (homeostasis model assessment of insulin

resistance)

- Tính chỉ số kháng insulin: HOMA – IR

HOMA – IR = {Nồng độ insulin huyết tương lúc đói (μU / ml) × Nồng

độ glucose máu lúc đói (mmol / L)} / 22,5

- HOMA2-IR, HOMA2- β% và HOMA2 – S%: được sử dụng trongphần mền máy tính do Trường Đại Học OXFORD – Anh cung cấp

Hình 1.2 Cách tính HOMA2

Mô hình HOMA cập nhật, còn được gọi là HOMA vi tính hóa hayHOMA2 được Đại học Oxford (Anh) xây dựng nhưng có các ưu điểm hơnHOMA1: HOMA2 tính toán bằng chương trình vi tính các phương trình

không tuyến tính gốc của mô hình một cách chính xác hơn HOMA2 còn tínhđến kháng glucose của gan (giảm tác dụng của tăng glucose máu ức chế sảnxuất glucose ở gan) và kháng glucose ở ngoại vi (giảm tác dụng của tăngglucose máu kích thích hấp thụ glucose vào cơ và mô mỡ) HOMA2 cũng tínhđến sự tăng bài tiết insulin đáp ứng với nồng độ glucose máu từ 10 mmol/l trởlên và thải glucose qua thận Mô hình có thể sử dụng insulin toàn phần hoặcinsulin đặc hiệu, c- peptid có thể thay thế cho insulin

- Đề kháng insulin khi HOMA lớn hơn tứ phân vị của nhóm chứng.Các giá trị của chỉ số HOMA ở người bình thường có tính chất tham khảo ở

các nghiên cứu: 1.04 ± 0,18 (New Zealand), 3.42 ± 3,14 (Turkey).

+ Chỉ số QUICKI

Chỉ số QUICKI được tính theo công thức của Kazt và cộng sự (2000)Chỉ số QUICKI = 1/Log {insulin (µU/ml) + glucose (mmol/l)} Đánh giá đềkháng insulin: QUICKI index = 1/{logI0(µU/ml) + logG0(mg/dl)} WHO quiđịnh có đề kháng insulin khi QUICKI <Ā - 2SD ở nhóm chứng Một số chỉ sốQICKI ở người bình thường ở một vài nghiên cứu có tính chất thamkhảo như sau: 0,389 ± 0,054 (Nhật), 0,42 ± 0,01 (New Zealand), 0,382 ±0,007 (US), 0,339 ± 0,004 (Turkey)

+ Chỉ số nhạy insulin: (Tỷ số giữa nồng độ glucose máu và insulin

máu: I0/G0 và I2/G2)

Người ta đánh giá dựa vào đáp ứng tiết insulin thừa sớm trong 30 phútñầu của NPDNG đường uống và sự thay đổi của tỷ I30/G30 so với nhómchứng Hoặc có tác giả dùng tỉ số giữa nồng độ glucose lúc đói và nồng độinsulin, tỉ số này thường là một hằng số và kết quả cũng so với nhóm chứng

Có nghiên cứu cho rằng HOMA đáng tin cậy hơn QUICKI và tỉ I/G Nhưng

có nghiên cứu lại cho kết quả ngược lại là sự tương quan giữa QUICKI và

nghiệm pháp kẹp glucose tốt hơn có ý nghĩa so với HOMA và kẹp glucose ởngười bình thường, béo phì cũng như ĐTĐ týp 2 Có tài liệu lại cho rằng cảHOMA và QUICKI tương quan với nghiệm pháp kẹp glucose Theo Katsuki

A thì cả chỉ số HOMA lẫn QUICKI đều không dùng được như một chỉ sốkháng insulin ở những bệnh nhân lớn tuổi bị ĐTĐ týp 2 kiểm soát kém Nhìnchung, HOMA cũng như QUICKI đều có giá trị trong việc xác định sự đềkháng insulin

+ Chỉ số chức năng tế bào β của tụy:

HOMA - β % = {Nồng độ insulin huyết thanh lúc đói (μU/ml) X 6 –3,33}/{Nồng độ glucose máu đói – 3,5}

+ Khả năng tiết % của tế bào β (công thức Matthews)

Chỉ số M = (20 x Insulin (µU/ml)/(glucose (mmol/l) – 3.5)

acid-Sau khi phiên mã, osteocalcin trải qua quá trình phân giải trong tế bàoosteoblast trước khi tiết ra Chúng bao gồm sự phân giải protein của mộtprepropeptide và carboxyl hóa của glutamic ở 3 vịtris (nằm ở vị trí 17, 21 và24) trong acid glutamic Vitamin D kích thích sự phiên mã trực tiếp củaosteocalcin (trên thực tế gen này có “yếu tố đáp ứng vitamin D”) trong khivitamin K điều chỉnh quá trình carboxyl hóa Ngoài ra, các yếu tố tăng trưởngkhác nhau, hormone, hoặc cytokine có thể điều chỉnh osteocalcin sản xuất

thông qua các con đường khác hoặc tương tác với các yếu tố phiên mã hoạtđộng trên vùng gen mồi của osteocalcin (gen BGLAP trong nhiễm sắc thể 1q25– q31) Hàm lượng Gla carboxyl (gamma-carboxyglutamic acid) hóa có liênquan đến sự liên kết canxi và hydroxyapatite, cho phép lắng đọng osteocalcintrong chất khoáng xương Ngược lại, osteocalcin noncarboxylated có ái lựcthấp đối với hydroxyapatite và dễ dàng được giải phóng vào tuần hoàn Tuynhiên, cả hai dạng carboxylated và undercarboxylated đều có thể phát hiệnđược trong máu ngoại vi, cũng như tổng osteocalcin thường được đo là dấuhiệu của sự hình thành xương Do đó, mức độ osteocalcin dưới dạng carboxylhóa bị ảnh hưởng bởi tình trạng vitamin K, trong khi tổng nồng độ lưu hànhcủa osteocalcin bị ảnh hưởng bởi hoạt động của tế bào xương độc lập vớivitamin K

Hình 1.3 Quá trình sản tiết osteocalcin từ tế bào osteoblast

Nguồn: theo Patti A và công sự (2013)

Chú thích: Tổng hợp Osteocalcin trong tế bào osteoblasts của xương Các gen mã hóa BGLAP osteocalcin chủ yếu được biểu hiện trong osteoblasts và một phần nhỏ trong odontoblasts Sau khi phiên mã (được kích thích bởi vitamin D) preproosteocalcin peptide trải qua quá trình phân giải protein tạo thành một prepeptide (23 acid amin) và peptit proosteocalcin (75 acid amin) Proosteocalcin peptide được carboxyl hóa ở các vị trí Glu

17, 21, và 24 tạo thành Pro - Glu proosteocalcin và dưới tác động phụ thuộc vào vitamin

K dẫn đến sự hình thành Glu Pro – Gla osteocalcin Sau đó, Gla và Glu pro-osteocalcin peptide phải chịu một quá trình phân giải protein cuối cùng tạo ra tương ứng, osteocalcins carboxyl hóa và undercarboxylated Cả hai hình thức được giải phóng từ osteoblasts trong một quá trình đó là phụ thuộc vào canxi Trong khi Gla Osteocalcin (carboxylated) có liên quan đến canxi và hydroxyapatite ràng buộc, cho phép lắng đọng osteocalcin trên khối chất khoáng của xương, Glu osteocalcin (osteocalcin undercarboxylated) có ái lực thấp đối với hydroxyapatite và dễ dàng được giải phóng và lưu thông trong máu Gla (gamma- carboxyglutamic acid); Glu (Glutamic acid).

Osteocalcin chỉ được tế bào tạo xương osteoblast là tế bào duy nhất bàitiết có vai trò điều hòa chuyển hóa khoáng của cơ thể, nó có vai trò làm lắngđọng chất khoáng trong xương Osteocalcin hoạt động như một hormonetrong cơ thể, nó kích thích tế bào β tụy đảo giải phóng insulin, đồng thời kíchthích tế bào mỡ giải phóng hormone adiponectin là chất làm tăng nhậy cảmvới insulin

và Cys29 của H2 Chuỗi α3 (H3) được căn chỉnh để chia đôi hình chữ V củaH1 và H2 Chuỗi 3 α(H3) này tạo thành một lõi kỵ nước và một bề mặt tíchđiện âm trên tâm H1

Hình 1.4 Cấu trúc phân tử osteocalcin

Nguồn: theo Li J và cộng sự (2016) Chú thích: Cấu trúc osteocalcin gồn ba chuổi chính helice (H1 – H3), cầu disulfide (C23 – C29, liên kết màu vàng), kỵ nước ở lõi (Salmon) và chuỗi phụ Glutamic (cyan) Các ion canxi được hiển thị dưới dạng đĩa màu xanh lá cây.

1.2.2 Cơ chế tác dụng của osteocalcin trên tế bào đích

Đa số các nghiên cứu lâm sàng đã được thực hiện đã cho thấy mốitương quan giữa mức lưu hành osteocalcin và điều hòa cân bằng glucose nộimôi ở người cũng như ở chuột thí nghiệm

Thông qua các nghiên cứu về tác dụng sinh học osteocalcin, người ta

đã xác định thụ thể đặc biệt cho hormone này, được gọi là CPRC6A CPRC6A có ở nhiều các cơ quan khác nhau, đặc biệt xuất hiện nhiềureceptor CPRC6A ở trong β-tế bào của tiểu đảo tụy và một

số cơ quan khác như: tế bào leydig của tinh hoàn, ở tế bào mô cơ, tế bào mô

mỡ, tế bào gan, một ít ở tế ruột non,…[9],[10]

CPRC6A điều hòa chuyển hóa năng lượng thông qua các hiệu ứng trựctiếp trên tế bào β tụy để kích thích sự tăng sinh và tăng tiết insulin, tăng nhạycảm insulin trên mô cơ, trên mô mỡ tiết adiponectin, gan để điều chỉnh IL-6,adipokines và hepatokines, cũng như chuyển hóa glucose và chất béo.CPRC6A trong tuyến nước bọt và ruột non đáp ứng với các acid amin và dẫnđến tăng tiết GLP-1 CPRC6A được thể hiện trong não, nơi nó điều chỉnh tiết

LH và nội dẫn truyền myelin CPRC6A cũng được biểu hiện ở tế bào leydigcủa tinh hoàn tăng tiết testosteron CPRC6A được biểu hiện trong xương, nơi

nó điều hòa khoáng hóa xương, …

Hình 1.5 Các vị trí receptor CPRC6A của osteocalcin trong cơ thể

Nguồn: theo Pi M và cộng sự (2017) Chú thích: Các receptor CPRC6A của osteocalcin có ở tế bào β tụy, mô

cơ, mô mỡ, gan, ruột non, tinh hoàn, tiền liệt tuyến, não.

1.2.3 Điều hòa hoạt động của osteocalcin

Trong nghiên cứu cuả Ferron M và cộng sự đã chỉ ra rằng tín hiệu củainsulin trên tế bào osteoblast là điều hòa hoạt động sinh học của osteocalcin,nói cách khác là tín hiệu insulin trong osteoblasts là cần thiết cho cân bằngglucose toàn cơ thể ở động vật có chế độ ăn bình thường Bằng chứng sinhhóa và di truyền được thu thập trong các tế bào và quan sát trong cơ thể tươngứng chứng minh rằng thực sự OST-PTP có thể dephosphoryl hóa thụ thểinsulin trong tế bào osteoblasts Cũng tại nghiên cứu này, những con chuộtthiếu Receptor Insulin trong tế bào osteoblasts, khi cho chế độ ăn bìnhthường, thì giảm mức lưu hành của osteocalcin hoạt động, giảm tiết insulin,không dung nạp glucose và kháng insulin Phân tử, tín hiệu insulin trong tếbào osteoblasts ức chế sự biểu hiện của Osteoprotegerin (Opg), một chất ứcchế sự phân hóa và chức năng của osteoclast và kết quả là tạo điều kiện cho

sự tái hấp thu osteocalcin của xương Điều này rất quan trọng vì sự tái hấp thuosteocalcin tại xương là một quá trình đòi hỏi sự acid hóa ngoại bào xương vànồng độ pH thấp là phương tiện duy nhất được biết đến để giải mã các proteinbên ngoài tế bào Khi nồng độ pH thấp của ngoại bào tạo điều kiện cho quátrình khử carboxyl hóa và kích hoạt osteocalcin Do đó, insulin và osteocalcin

bị khóa trong một vòng lặp điều chỉnh thức ăn và tín hiệu insulin trongosteoblasts là cần thiết cho cân bằng glucose toàn cơ thể ở chuột có chế độ ănbình thường Ở chuột được cho ăn chế độ ăn nhiều chất béo, xương trở nênkháng insulin, điều này dẫn đến giảm dạng hoạt động của osteocalcin ở tuầnhoàn và kết quả là giảm sự bài tiết và giảm độ nhạy cảm insulin Mặt khác,khi so sánh chuột thiếu receptor Insulin trong osteoblasts với chuột córecceptor insulin bình thường, cả hai nhóm đều có chế độ ăn giàu chất béo,kết quả phát triển kháng insulin nghiêm trọng hơn ở nhóm thiếu receptorinsulin do mức lưu thông thấp hơn đáng kể dạng hoạt động của osteocalcin.Ngược lại, chuột chuyển gen biểu hiện quá mức thụ thể Insulin trong tế bàoosteoblasts chỉ được bảo vệ một phần khỏi sức đề kháng insulin toàn thân khicho ăn giàu chất béo

1.2.4 Giá trị osteocalcin ở người

Kết quả xét nghiệm phụ thuộc vào nhiều yếu tố như tuổi, giới, tiền sửbệnh tật, phương pháp xét nghiệm và nhiều yếu tố khác

Kết quả giảm ở: Người có thai; Bệnh nhân xơ gan

1.2.5 Osteocalcin ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2

+ Liên quan đến chuyển hóa glucose

Nghiên cứu của Lee N.K và cộng sự thấy rằng chuột thiếu proteintyrosine phosphatase OST-PTP là hạ glucose máu và được bảo vệ không bịbệnh béo phì và không dung nạp glucose vì sự tăng sinh tế bào β, tiết insulin

và tăng nhạy cảm với insulin Ngược lại, chuột thiếu tế bào osteoblast tiết raosteocalcin giảm tăng sinh tế bào β, không dung nạp glucose và khánginsulin Nghiên cứu in vivo, osteocalcin có thể kích thích biểu hiện CyclinD1

và Insulin trong tế bào β và tiết adiponectin của các adipokin trong tế bào mô

mỡ làm tăng nhạy cảm insulin Osteocalcin trong cơ thể có thể cải thiện dungnạp glucose Phản ứng carboxyl hóa của osteocalcin là một quá trình phức tạpdưới tác động của gen Esp, mã hóa các osteotesticular tyrosine phosphataseprotein (OST-PTP), osteocalcin được carboxyl hóa dưới dạng hoạt độngOsteocalcin undercarboxylated (ucOC) Osteocalcin undercarboxylated(ucOC) là một dạng hoạt tính điều hoà sự trao đổi chất glucose Esp kích hoạtosteocalcin bằng cách carboxyl hóa ucOC ucOC làm tăng insulin biểu hiện ởtụy và biểu hiện adiponectin trong mô mỡ

Trong nghiên cứu in vivo với những con chuột hoang dại được tiêm

osteocalcin, kết quả cho thấy glucose máu thấp hơn có ý nghĩa so với nhữngcon chuột không được tiêm osteocalcin Điều này được cho là hạ glucose máuđược gây ra bởi osteocalcin có liên quan tới tăng nồng độ insulin trong huyếtthanh Những quan sát trên thực nghiệm cho thấy dấu hiệu insulin ở tế bào tạoxương thông qua osteocalcin có thể ảnh hưởng đến hệ thống điều hòa glucosemáu. Đặc biệt, những con chuột thiếu thụ thể insulin trong tế bào tạo xương

có số lượng tế bào tế bào β ít và giảm trong tuyến tụy

Hình 1.6 Cơ chế hoạt động của osteocalcin lên chuyển hóa glucose

Nguồn: theo Kanazawa I (2015) Chú thích sơ đồ: Undercarboxylate osteocalcin (ucOC) là một dạng hoạt động điều hòa chuyển hóa glucose Osteocalcin chuyển sang dạng hoạt động nhờ quá trình carboxyl hóa thông qua gen ESP Sau đó ucOC thông qua receptor CPRC6A ở các cơ quan đích làm tăng tiết insulin trong tuyến tụy tăng tiết GLP -1 ở ruột non, tăng tín hiệu insulin ở mô

cơ và tăng giải phóng adiponectin trong mô mỡ.

+ Liên quan đến insulin

Nghiên cứu thực nghiệm đã chỉ ra rằng tín hiệu insulin trong các tế bào tạoxương không chỉ quan trọng cho việc tăng tái tạo xương bình thường mà còn

có tác dụng kích thích xương sản xuất osteocalcin Tín hiệu tiết Insulin từ tếbào β tụy kích thích sự biểu hiện của osteocalcin thông qua ức chế Twist2,một chất ức chế Runx2, cũng như FoxO1, dẫn đến tích tụ carboxylatedosteocalcin trong xương Trong điều kiện có tính acid (pH thấp ≤ 4,5) xãy raquá trình tái hấp thu osteoclastic được cho là để kích hoạt osteocalcin trongxương, sau đó được lưu hành từ xương vào máu để kích thích tuyến tụy tiếtinsulin

Hình 1.7 Liên quan giữa xương và tuyến tụy

Nguồn: theo Kanazawa I (2015) Chú thích về sơ đồ cho thấy liên quan trục xương - tụy:

Trục xương - tụy có thể ảnh hưởng đến sự trao đổi năng lượng Insulin tác động lên receptor của tế bào osteoblast thông qua một thụ thể insulin (IR) để sản sinh osteocalcin Osteocalcin sau đó chuyển thành dạng hoạt hóa là osteocalcin undercarboxylated (ucOC), có lẽ do nồng độ pH thấp của môi trường vi mô của xương đang hồi phục, sau đó là sự tương tác với các tế bào β của tuyến tụy để giải phóng insulin ảnh hưởng sự chuyển hoá năng lượng Cơ chế phân tử của undercarboxylated (ucOC) với

sự tương tác giữa osteocalcin với các tế bào β của tuyến tụy chưa rõ ràng Mặt khác leptin

có nguồn gốc từ tế bào mô mỡ có thể hoạt động như một tín hiệu ức chế hoạt động của osteocalcin trong vòng lặp chuyển tiếp nguồn cấp dữ liệu về hoạt động insulin Như vậy, trên trục xương-tuyến tụy có thể ảnh hưởng đến quá trình chuyển hóa năng lượng. Insulin tương tác với osteoblast thông qua một thụ thể insulin (IR) để sản xuất osteocalcin. Osteocalcin được carboxyl hóa thành undercarboxylated osteocalcin (ucOc) dưới dạng hoạt động.

+ Liên quan với chuyển hóa mỡ

Trên tế bào osteoblast có receptor của adiponectin và khi adiponectingắn vào receptor đặc hiệu đó kích thích biểu hiện osteocalcin trong

Tế bào β tụy

Xương

Tế bào đích khác

osteoblasts Adiponectin kích thích sự biểu hiện của osteocalcin và các tế bàoosteoblasts thông qua con đường kích hoạt protein kinase AMP hoạt động

Hình 1.8 Liên quan giữa xương – tuyến tụy và mô mỡ

Mô mỡ

Xương

Nguồn: theo Kanazawa I (2015)

1.3 Thay đổi thành phần khối cơ thể và mật độ khoáng của xương ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2

1.3.1 Thay đổi thành phần khối cơ thể ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2

Trên cơ sở hoạt động chuyển hóa, người ta chia thành phần cấu tạo cơthể làm 4 thành phần: khối nạc (lean body mass), khối mỡ (fat mass), nước vàkhối chất khoáng (mineral mass) Khoảng 50% trọng lượng cơ thể là được tạo

từ nước, 25% từ khối mỡ, 20% từ khối nạc và 5% từ khối chất khoáng (chủyếu là xương) Bệnh nhân ĐTĐ týp 2 có nhiều cơ chế liên quan đến thay đổikhối nạc, mỡ và chất khoáng cơ thể

Khối nạc: đây là thành phần cơ thể chính, xác định nên tốc độ chuyểnhóa cơ bản, nhu cầu năng lượng và nuôi dưỡng cơ thể Khối nạc thay đổitrong suốt quá trình sống Ở bất kỳ người nào, khối nạc thu hút hầu hết nhucầu về năng lượng Khi một người mất cân do các thay đổi về chế độ ăn uống,

sự mất cân này phản ánh các thay đổi không chỉ ở khối mỡ mà còn ở khốinạc Các hoạt động thể lực và tập luyện là rất cần thiết để phát triển và duy trìkhối lượng tương đối của khối nạc

Khối mỡ: thay đổi rất lớn theo từng cá thể Các khác biệt này phản ánh

số lượng và kích thước của tế bào mỡ cấu tạo nên tổ chức mỡ Ở nam giớitrưởng thành, mỡ chiếm từ 14% đến 25% trọng lượng cơ thể, ở phụ nữ mỡchiếm nhiều hơn 15% đến 32% trọng lượng cơ thể Lượng mỡ thay đổi theotuổi, luyện tập và môi trường Bình thường, khoảng một nửa mỡ cơ thể nằmdưới da, do đó đo bề dày lớp da có thể ước lượng được khối mỡ

Nước: Dung lượng nước trong cơ thể thay đổi một cách tương đối theokhối nạc, khối mỡ, tình trạng giữ hay mất nước và tình trạng sức khỏe Nước

chiếm khoảng 50% - 65% trọng lượng cơ thể Những người gầy có tỷ lệ nướclớn hơn người béo, bởi vì tổ chức cơ chứa đựng nhiều nước hơn bất kỳ tổchức nào khác ngoại trừ máu.

1.3.2 Thay đổi mật độ xương và loãng xương ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2

Khối chất khoáng: phần lớn là xương, chiếm khoảng 4% - 6% trọnglượng toàn cơ thể Thành phần khoáng chính là canxi, chiếm 75% khối chấtkhoáng ở trong xương và các tế bào dịch thể khác Ở bệnh nhân ĐTĐ týp 2 cơchế liên quan đến thay đổi chất khoáng rất phức tạp do nhiều yếu tố tác động

có thể tóm tắt bằng sơ đồ sau :

Sơ đồ 1.1 Sơ đồ cơ chế gây loãng xương trong đái tháo đường týp 2

Nguồn: theo Woongdee K (2011)

↑ Hủy xương

↓ Hình thành xương

↓ hình thành khung xương/ sửa chữa xương

Giảm hình thành khung xương

Giảm chất lượng xương

Vi tuần hoàn xương

↓ Tân tạo mạch máu

Sự biệt hóa tế bào trung mô

↑ Sự biệt hóa thành tế bào mỡ