Nghiên cứu đánh giá một số cơ sở dữ liệu thƣờng dùng trong thực hành tra cứu thông tin thuốc tại Việt Nam

Cóăđ căk tăqu ănƠyălƠănh ăvƠoănh ngăti năb ăv ăphơnălo iăb nh,ă ngăd ngănh ngăti năb ăv ămi năd chă h c,ădiătruy năh c,ăsinhăh căphơnăt ătrongăvi căđánhăgiá,ăđi uătr ,ăhi uăvƠăn mă rõ cá

B ăGIỄOăD CăVÀă ÀOăT O B ăYăT

PH MăMINHăTU N

B NHăNHỂNăNHIăM CăB NHăB CHăC UăC Pă DọNGăLYMPHOăT IăVI NăHUY TăH Căậ

B ăGIỄOăD CăVÀă ÀOăT O B ăYăT

PH MăMINHăTU N

B NHăNHỂNăNHIăM CăB NHăB CHăC UăC Pă DọNGăLYMPHOăT IăVI NăHUY TăH Căậ

L I C Mă N

Tr c h t, v i s kính tr ng và lòng bi t n sâu s c, tôi xin g i l i c m n

chân thành t i TS.B ch Qu c Khánh, PẢS.TS.Nguy n ảoàng Anh và TS.V ình ảòa nh ng ng i th y đã luôn quan tâm, t n tình và h ng d n tôi trong

su t quá trình th c hi n lu n v n

Tôi xin chân thành c m n ThS.Nguy n Duy Tân, DS.Lê Doãn Trí, Ds.Tr n Duy Anh, t D c lâm sàng, khoa D c, Vi n Huy t h c -Truy n máu

Trung ng và t p th các th y cô giáo b môn D c lâm sàng, Tr ng i h c

D c Hà N i đã luôn quan tâm, nhi t tình giúp đ và cho tôi nh ng ý ki n đóng

góp quý báu

Tôi mu n dành l i c m n sâu s c t i ThS.V Duy ả ng - Tr ng Khoa

D c, Vi n Huy t h c -Truy n máu Trung ng vì nh ng c ng hi n tâm huy t cho

công tác d c lâm sàng và s quan tâm, đ ng viên l n lao đ i v i tôi

Tôi xin chân thành c m n t p th cán b nhân viên Khoa D c, khoa Sinh

hóa, khoa B nh máu tr em, Vi n Huy t h c – Truy n máu Trung ng đã ng h

và t o đi u ki n giúp đ tôi hoàn thành nghiên c u

Tôi c ng xin trân tr ng c m n Ban lãnh đ o Vi n Huy t h c – Truy n máu Trung ng đã t o đi u ki n thu n l i nh t đ tôi có th hoàn thành ch ng trình

h c t p và nghiên c u

Cu i cùng, tôi dành l i c m n t i gia đình thân th ng và nh ng ng i b n

đã luôn là ngu n đ ng l c, ti p s c cho tôi trong quá trình h c t p và công tác

DANHăM CăCÁCăKụăHI U,ăCH ăVI TăT T 6MP 6-mercaptopurin

95%CI Kho ng tin c y 95% (95% Confidence Interval)

ADN axităđêôxyribônuclêic

ALL L ăxêămiăc p dòng lympho (Acute Lymphoblastic Leukaemia)

AUC Di nătíchăd iăđ ng cong (Area under the curve)

CTCAE Tiêu chí c a các thu t ng chungă đ i v i các bi n c b t l i

(Common Terminology Criteria for Adverse Events)

M CăL C

TăV Nă 1

CH NGă1.ăT NGăQUAN 3

1.1.ăT ngăquanăv ăALLănhiăkhoaăvƠăcácăphácăđ ăđi uătr 3

1.1.1 T ng quan v ALL nhi khoa 3

1.1.2 Các phác đ đi u tr 4

1.2.ăT ngăquanăv ăd călỦăc aămethotrexat và phácăđ ămethotrexat li uăcao 8 1.2.1 D c lý c a methotrexat 8

1.2.2 C u trúc hóa h c 9

1.2.3 C ch tác d ng c a methotrexat 9

1.2.4 D c đ ng h c, chuy n hóa, và th i tr 13

1.2.5 ng dùng 14

1.2.6 Methotrexat li u cao trong th c hành lâm sàng 14

1.2.7 nh ngh a methotrexat li u cao 14

1.2.8 Ý ngh a khi s d ng methotrexat li u cao trong th c hành lâm sàng 15 1.3.ăCácăbi năc ăb tăl iăth ngăg păkhiăs ăd ngămethotrexatăli uăcao 16

1.3.1 c tính trên gan 17

1.3.2 Bu n nôn, nôn và viêm loét niêm m c mi ng 17

1.3.3 c tính v i th n 18

1.3.4 c tính huy t h c 19

1.3.5 c tính trên ph i 19

1.3.6 c tính th n kinh 19

1.3.7 c tính trên da 20

1.3.8 Quá m n 20

1.4.ăTheoădõi,ăd ăphòng,ăx ătríăTDKMMăkhiăs ăd ngămethotrexatăli uăcao 21 1.4.1 ánh giá tr c đi u tr methotrexat li u cao 21

1.4.2 ánh giá ch c n ng th n 21

1.4.3 ánh giá ch c n ng gan c b n tr c khi ch nh li u 23

1.4.4 ánh giá nh h ng c a thu c s d ng đ ng th i 23

1.4.5 Bù đ n c và ki m hóa n c ti u 24

1.4.6 S d ng Leucovorin 25

CH NGă2.ă IăT NGăVÀăPH NGăPHÁPăNGHIểNăC U 30

2.1.ă iăt ngănghiênăc u 30

2.1.1 Tiêu chu n l a ch n 30

2.1.2 Tiêu chu n lo i tr 30

2.2.ăPh ngăphápănghiênăc u 30

2.2.1 Thi t k nghiên c u 30

2.2.2 N i dung và ch tiêu nghiên c u 34

2.2.3 Ph ng pháp thu th p và x lý d li u 40

CH NGă3.ăK TăQU ăNGHIểNăC U 42

3.1.ăKh oăsátăt năsu t,ăđ căđi măc aăbi năc ăb tăl iăkhiăs ăd ngămethotrexată li uăcaoătrênăb nhănhơnănhiăm căb chăc uăc pădòngălymphoăt iăVi năHuy tă h căậ Truy nămáuăTrungă ng 42

3.1.1 c đi m b nh nhân trong m u nghiên c u 42

3.1.2 Mô t đ c đi m các bi n c b t l i g p ph i trong m u nghiên c u 45

3.1.3 c đi m vi c d phòng bi n c b t l i do methotrexat trên b nh nhân nghiên c u 49

3.2.ăPhơnătíchăm tăs ăy uăt ă nhăh ngăđ năs ăxu tăhi năcácăbi năc ăb tăl iă khiăs ăd ngămethotrexatăli uăcaoătrênăb nhănhơnănhiăm căb ch c pădòngă lymphoăt iăVi năHuy tăh căậ Truy nămáuăTrungă ng 50

3.2.1 Phân tích m t s y u t nh h ng v đ c đi m b nh nhân, đ c đi m s d ng methotrexat và h tr gi i đ c đ n nguy c xu t hi n bi n c b t l i b nh nhân nghiên c u 50

3.2.2 Phân tích m i liên quan c a d c đ ng h c methotrexat lên nguy c xu t hi n bi n c b t l i 64

CH NGă4.ăBÀNăLU N 71

CH NGă5.ăK TăLU NăVÀăKI NăNGH 89 TÀIăLI UăTHAMăKH O

PH ăL C

th iăđi mătr c m i chu k đi u tr v i methotrexat 47

B ng 3.3

T l và m căđ bi n c b t l i trên huy t h c ghi nh n

t i th iăđi mătr c, sau 7 ngày, sau 14 ngày s d ng

methotrexat li u cao

48

TăV Nă

B nh b ch c u hay còn g i là l xê mi, là m tătrongănh ngăb nhăungă

th ăph ăbi nănh tă ătr ăemătrênăth ăgi i.ă ơyălƠăb nhăc aăh ăth ngăt oămáuădoă

s ă t ngă sinhăkhôngăki m soátăđ că c aăm tă hayă nhi uădòngăt ăbƠoănonăácătính.ă Trongă đó,ă b nhă b chă c uă c pă dòngă lymphoă (Acuteă Lymphoblastic

leukemia: ALL)ă chi mă kho ngă 75% trongă s ă t tă c ă cácă lo iă ungă th ă máu.ă

B nhăti nătri nănhanhăvƠăth ngăgơyăt ăvongătrongăvƠiătu năho căvƠiătháng

n uăkhôngăđ căđi uătr ăTheoăth ngăkê,ăn mă2015ăcóăkho ngă876.000ăng iătrênăth ăgi iăđ căch năđoánăALLăvƠ kho ngă111.000ăng iăt ăvong [34].ăT ă

l ăm căm iăc aăALLăg pănhi uănh tă ăl aătu iăt ă2-5ătu i [46], [101].ăT iăHoaă

K ,ăALLălƠănguyênănhơnăph ăbi nănh tăgơyăungăth ăvƠăt ăvongădoăungăth ă ă

tr ăem [45]

Trong nh ngăn măg năđơy,ăch năđoánăvƠăđi uătr ăALL đ tăđ cănhi uăthƠnhăt uăm i,ăkhi năALLătr ăthƠnh c năb nhăungăth ăph ăbi n đ uătiênăđ că

ch aăkh i [89] T ăl ăs ng sauă5ăn m c aătr ăt ngăt ăd iă10%ăvƠoănh ngă

n mă1960ăđƣăt ngălênă90%ăvƠoăn mă2015ă[45] Cóăđ căk tăqu ănƠyălƠănh ăvƠoănh ngăti năb ăv ăphơnălo iăb nh,ă ngăd ngănh ngăti năb ăv ămi năd chă

h c,ădiătruy năh c,ăsinhăh căphơnăt ătrongăvi căđánhăgiá,ăđi uătr ,ăhi uăvƠăn mă

rõ cácăy uăt ătiênăl ng,ătheoădõiăti nătri năb nhăvƠăphátătri năcácăphácăđ ăhóaă

tr ăPhácăđ ăđi uătr ăcó methotrexat li uăcaoălƠăm tătrongănh ngăphácăđ ăđ că

s ăd ngătrongăđi uătr ăALLănhiăđ căbi tăđ iăv iănh ngăb nhănhơnănguyăc ătrungăbình,ănguyăc ăcao.ăBênăc nhăhi uăqu ăđi uătr ,ăvi căs ăd ngămethotrexat

li uă caoă th ngăkèm theoă nhi u tácăd ngă khôngă mongă mu n nghiêmă tr ngăbaoăg m: đ cătính trênăth năkinhătrungă ng,ăsuyăt y,ăviêmăniêmăm cămi ng,ă

t năth ngăth năc p.ăVìăv y,ăvi căcơnăb ngăgi aăđ măb oăhi uăqu ăđi uătr ăv i

d ăphòng, theoădõi,ăx ătríăcácăđ cătínhăth ngăg p c aăthu cătr ăthƠnhăyêuă

c uăc păthi tănh ngăc ngălƠătháchăth căl nătrong th căhƠnhălâm sàng Vi căs ă

d ngăch ăđ ăli uăphùăh p,ăki măsoátăcácăbi năc ăb tăl iăg păph iăvƠădùngăcácă

bi năphápăgi iăc uăphùăh păđƣăvƠăđangăđ cănghiênăc uă ănhi uăc ăs ăđi uătr ă

trên th ăgi i [76], [77], [78]

Theoăhi uăbi tăc aăchúng tôi,ăhi nănayă ăVi tăNam ch aăcóănghiênăc uăchuyênăbi tănƠoăv ăcácăbi năc ăb tăl iăc aămethotrexat li uăcaoăđ căth căhi nătrênănhómăb nhăb chăc uăc p dòngălymphoă ătr ăem.ăV iămongămu năgópă

ph năcungăc păthôngătinăv ăcácăbi năc ăb tăl iăg păph iăc ng nh ăcácăy uăt ănhăh ngănh măh ătr ătrongăcôngătácăđi uătr ăc aăcácăbácăs ălơmăsƠng,ăchúng

tôi th căhi năđ ătƠiă« Phân tích bi n c b t l i c aăphácăđ methotrexat

li u cao b nh nhân nhi m c b nh b ch c u c p dòng lympho t i Vi n

1. Kh o sát t n su t, đ c đi m c a bi n c b t l i khi s d ng methotrexat

li u cao trên b nh nhân nhi m c b ch c u c p dòng lympho t i Vi n Huy t

h c – Truy n máu Trung ng

CH NGă1 T NGăQUAN 1.1 T ngăquanăv ăALLănhiăkhoaăvƠăphácăđ ăđi uătr

1.1.1. T ng quan v ALL nhi khoa

B nh b ch c u c p dòng lympho là b nhălýăt ngăsinhăácătínhăc a các t bào dòngă lymphoă ch aă tr ng thành c a h th ng t o máu [ 102 ] C ă ch chính liên quanăđ n nhi uăđ t bi n di truy n d năđ n s phân chia t bào nhanh chóng Các t

bào lympho ch aătr ng thành phát tri n quá m c trong t yăx ngăgơyă nhăh ng

t i vi c s n sinh t bào dòng h ng c u, b ch c u và ti u c u B nhăth ng g p

nhóm t 2-5 tu i [ 2 ], [ 46 ], [ 101 ] H u h tăcácătr ng h p b nh b ch c u c p không

có ngu n g c t m t di truy n báo tr c mà t thayăđ i di truy n t bào b t k c a

c ăth (lo iăđ t bi n sinhăd ng), trong h u h tătr ng h p nguyên nhân không rõ

[ 102 ]

Các tri u ch ngălơmăsƠngăbanăđ u có th khôngăđ c hi u,ăđ c bi t tr em

bao g m c m giác m t m i, màu da nh t nh t, s t, d ch y máu ho c b m tím, h ch

to, ho căđauăx ngă[ 102 ] Ngoài các h i ch ng thi u máu, xu t huy t,ăng i b nh

c ngăd g p các h i ch ng nhi m trùng, h i ch ng thâm nhi m m t s c ăquanăvƠă

bi u hi n toàn thân do b nhălýăácătínhănh ă m t m i, g y sút, suy s p nhanh [ 2 ]

Ch nă đoánă ALLă th ng d a trên xét nghi m máu và ki m tra t yă x ng.ă Xét

nghi m t bào máu ngo iăviăth ng g p h ng c uăcóăkíchăth căbìnhăth ng, h ng

c uăl i gi m gây thi u máu bình s c; s l ng b ch c uăth ngăt ng,ănh ngăc ngă

có th bìnhăth ng ho c gi m, xu t hi n m t t l t bào non (t bào blast) – ác tính;

s l ng ti u c u gi m T yăđ là xét nghi m quy tăđ nh ch năđoán.ăXétănghi m t y

đ choăphépăxácăđ nh t l % blast trong t y t đóăđánhăgiáăvà ch năđoánăphơnălo i

b nh Sinh thi t t yăx ngăđ c ch đ nhătrongătr ng h p ch c hút t y không ch n đoánăxácăđ nhăđ c do t y nghèo t bào Các xét nghi m d u n mi n d ch t y, di

truy n sinh h c phân t giúpătìmăraăcácăđ t bi n di truy năc ngănh ăcác b tăth ng

v s l ng nhi m s c th có giá tr trong phân lo iăvƠătiênăl ng b nh [ 26 ] M t s

đ căđi m di truy n t bào và sinh h c phân t : Có th g p 85%ăcácătr ng h p và

có giá tr tiênăl ngăđ c l p [ 2 ], [ 17]

Tel-AML1 gen lai t(12;21) (p13q22) t(12;21), 22% c a Pre-B ALL;

BCR-ABL gen lai t(9;22) (q34q11) t(9;22), 3% ALL tr em;

Tái s p x p gen MLL t i v trí 11q23 nhăh ng 80% c a tr nh ănhi,ă3%ăc a

1.1.2. Phác đ đi u tr ALL t i Vi n Huy t h c – Truy n máu Trung ng

T iăVi năHuy tăh c-Truy nămáuăTrungă ng,ăphácăđ ăđi uătr ăALLăđ căs ă

d ngăch ăy uătheoăh ngăd năđi uătr ăc aăB ăYăt : Quy tăđ nhă1494/Q -BYTăn mă

2015 ban hành Tài li uăchuyênămônăH ngăd năch năđoánăvƠ đi uătr m tăs ăb nhă

lý huy tăh c [ 2 ] Phácăđ ăc aăB ăYăt ăch ăy u d aătrênătƠiăli u FRALL 2000 B/T phiênăb năn mă2003 [ 6 ] Ngoài ra ,ăt iăVi n còn có s ăd ngăcácăphácăđ ăCCGă1961,ă

ALL-BFM 85, O2P2 [ 33 ], [ 64 ], [ 67 ], [ 70 ], [ 84 ]

Phácă đ ă đi uă tr ă b nhă b chă c uă c pă dòngă lymphoă đ că phơnă chiaă đi uă tr ă

thành 5ăgiaiăđo năkhácănhau,ăcóătínhăliênăt c,ăb tăbu căph iătuơnăth ăchínhăxácăvƠă

ch tăch ;ăm iăgiaiăđo năchuy năđ iăđ uăđ căđánhăgiáăvƠăcóătiêuăchu năđ ăb tăđ uă

s ăd ngăthu c,ăcácăgiaiăđo năđi uătr ăbaoăg m:ăđi uătr ăt năcông,ăđi uătr ăc ngăc ,ă

đi uătr ăt ngăc ngă1,ăđi uătr ătrungăgian;ăđi uătr ăt ngăc ngă2ăvƠăđi uătr ăduyătrì

T iăVi năHuy tăh c-Truy nămáuăTrungă ng,ăcácăphácăđ ăđi uătr ăALLătr că đơyă ch ă y uă d aă vƠoă cácă phácă đ ă (CCGă 1881,ă CCGă 1882),ă th ngă s ă d ngă methotrexată li uă th pă vƠă trungă bìnhă (<500mg/m 2 )ă th mă dòă sauă đóă t ngă d nă li u,ă

nh măh năch ăđ cătínhădoăch aăcóăph ngăphápăh ătr ăđi uătr ăthíchăh păđ ăgi mă thi uăđ cătính.ăCácăphácăđ ăđi uătr ăALLăđ căs ăd ngănh ngăn măg năđơyătheoă

FRALLE (Pháp), ALL- BFMă 85ă ( c),ă đ uă s ă d ngă methotrexată li uă caoă

(>500mg/m2)ătrongăđi uătr ăt ngăc ngăsauăđi uătr ăc mă ng.ă

Chúng tôi xinăđ cătrìnhăbƠy chiăti tăh năphácăđ ăđi uătr ătheoăFRALL-2000

[ 2 ], [ 6 ]:

Phác đ đi u tr BCC dòng lympho B: g m 2 phác đ đi u tr nhóm A và nhóm B

a.Nhóm A: Nguy c chu n (Standard risk)

- B nhănhơnăb nhăb chăc u c pădòngălymphoăBătu iăt 1-10ătu i có s ăl ngăb chă

c uă≤ă50G/LăvƠăcóăđ ăcácăy uăt ăsau:

+ăKhôngăcóăthơmănhi m th năkinhătrungă ng;ă

+ăKhôngăcóăt(9;22),ăt(4;11)ăho căb ănhi măs căth ă<ă44;

+ BCR-ABL hay MLL-AF4 âm tính;

+ăKhôngăhi nădi năs ătáiăs păx păgenăMLLăphátăhi năb ngăk ăthu tăSouthernăblotă hayăFISHăchoătr ngăh păCD10ă(+)ăy u;

+ CD10 (+);

- NhómăAăs ăđ căchiaăraă3ăphơnănhómăA1,ăA2,ăA3ă ăngƠyă21ăd aăvƠoăs ăđánhăgiáă

t ăbƠoăblastătrongăt yăvƠoăngƠyă21ă(b tăk ăcó nh yăc măv iăcorticoidăvƠoăngƠyă8ăhayă

không) Ng iă b nhă cóă MRDă (+)ă (≥ă 10 -2 ) vào ngày 35- 42ă s ă đ că chuy nă sangă nhómăA3ăb tăk ălúcăđ uăthu cănhómănƠo

b Nhóm B: Nguy c cao (high risk)

- B nhănhơnăb nhăb chăc uăc p dòngălymphoăBădeănovoăvƠăcóăm tătrongănh ngătiêuă chu năsau:ă

+ăTu iă>ă10;ă

+ăCóăthơmănhi măh ăth năkinhătrungă ng;ă

+ăB chăc uă>ă50G/L;ă

+ăCóăt(9;22),ăt(4;11)ăho căb ăNSTă<ă44;ă

+ BCR-ABL hay MLL- AF4ăd ngătính;ă

+ăHi nădi năs ătáiăs păx păgenăMLLăphácăhi năb ngăk ăthu tăSouthernăblotăhayă FISHăchoătr ngăh păCD10ă(+)ăy u;ă

- Phân nhóm B1 và B2 vào ngày 21ăc aăđi uătr ăt năcôngăd aăvƠoăs ănh yăc măv iă corticoidăvƠoăngƠyă8ăvƠănh yăc măhóaătr ăvƠoăngƠyă21

VEDA/COPADM/VEDA

MRD

≥ă10 -2

T ngăc ngăl nă1ă(t tăc ănhóm)- (8ătu n)ă

VB, DEX, DOXO, L-Aspa/ VP-16, Ara-C, 6MP

Trung gian

(8ătu n)

VCR, DEX, 6-MP, MTX

T ngăc ngă2ă (6ătu n)

(không có anthracyclin)

VCR, MTX-DI, L-Aspa

Duy trì 24 tháng: 12 tháng (VCR/Dex x 5 ngày) và 6 MP/MTX

Trung gian (8ătu n)

VCR, DEX, 6-MP, MTX+ MTX-HD x 3

T ngăc ngă2ă (8ătu n)

VCR, PRED, DNR, L-Aspa, Endox,

Phác đ đi u tr BBC dòng lympho B – Nhóm B [2 ] , [ 6 ]

Test corticoid: Ngày 1-7 Methylprednisolon + IT MTX

Ngày 8- 21:ăT năcông

VCR, PRED, DNR (Ngày 8 và 15), L-Aspa x 6 (ngày 8

T ngăc ngă1ă(8ătu n)

VDS/ ADRIA/ PRED/ L-Aspa

r iăđ nă6-TG/ AraC/ VP-16

gơyăthuyênăgi mătrênăb nhănhơnănhiăm căb nhăb chăc uăc p dòng lympho (ALL)

D nă ch tă c aă thu că nƠy là methotrexat đ c coiă lƠă thƠnhă ph nă quană tr ngă trong phácăđ đi uătriăhi năt iăc a ALLăc ngănh ăchoăm tăs ăb nhămáuăác tính khác [ 29 ] Methotrexat lƠăthu căđ uătiênăđƣ t ngăđ c s ăd ng đ nătr ăli u trong đi uătr ăungă

th ,ăvƠăđ nătr ăli uămethotrexatăc ng đ căcoiănh ăm tăn năt ngăc aăđi uătr ăb nhăácă

tính t ăbƠoăm mătrong thaiăk [ 98 ]

MethotrexatălƠăch tăkhángăacidăfolicăcóătácăd ngăch ngăungăth ăThu că c

ch ă acidă folică chuy nă thƠnhă acidă tetrahydrofolic,ă doă cóă áiă l că g nă v iă enzymă dihydrofolatăreductaseăm nhăh năacidăfolicăn iăsinh.ăSinhăt ngăh păADN b ă căch ă vƠăgiánăphơnăb ăng ngăl i,ădoăv yămethotrexată căch ăđ căhi uă ăphaăS.ăCácămôăt ngă sinhăm nhănh cácăt ăbƠoăácătínhăphơnăchiaănhanh,ăt yăx ng,ăt ăbƠoăthaiănhi,ăbi uă môă da,ă bi uă môă mi ngă vƠă mƠngă nhƠyă ru tă lƠă nh ngă t ă bƠoă nh yă c mă nh tă v iă

bào kh iăuăth ngăb ăgi măho căkhôngăcóăkênhăv năchuy n,ătrongătr ngăh pănƠyă

n ngăđ ăngo iăbƠoămethotrexat caoăchoăphépăthu căđiăvƠoăt ăbƠoăb iăc ăch ăkhu chă tánăth ăđ ngă[ 7 ], [ 51 ] ăC ăch ăth ă3ăgiúp methotrexat thơmănh păvƠoăbênătrongăt ă bƠoălƠăquaă măbƠo, thông qua cácăproteinăliênăk t folat th ngăphátătri năquáăm c ă cácăt ăbƠoăácătính soăv iăt ăbƠoăbìnhăth ng [ 48 ]

Methotrexat can thi p vào quá trình trao đ i folat

Ho tătínhăch ngăt ngăsinhăc aăcácăch tăđ i kháng folat nh ămethotrexat là

k t qu ăc a can thi pătrên s ătraoăđ iăch tăfolat.ăM tăt ăbƠoăphân chia bình th ngă

s ăd ngăl ngăl nă tetrahydrofolat là folatăho tăđ ngă đ ăduyă trìăliênăt că t ngăh pă

purin và thymidin N huăc u này th măchíăcònăl năh năđ ăphơnăchiaănhanhă ăcácăt ă

bào ác tính M tăs ăenzym quanătr ngăc aăcácăconăđ ngăt ngăh pănƠyălƠăcácăm că tiêuăc aămethotrexat:

Enzym ch ăch tătrongăquáătrìnhănƠyălƠădihydrofolat reductase (DHFR), giúp chuy năđ iădihydrofolatăthƠnhătetrahydrofolat, giúp b ăsungăliênăt căngu năcungăc pă

folat đƣăb ăgi măc aăt ăbƠo.ăS ă căch ăc nhătranhăc aăDHFRă lƠăc ăch ătácăd ngă

chính ch ngăungăth ăc aămethotrexat NgoƠiăraăm tăs enzym t ngăh păkhác c ngă

b ă căch ăb iăpolyglutamat hóa

Trongă quáă trìnhă t ngă h pă thymidin,ă enzymă thymidylat synthetaseă (TS)ă s ă

d ngăm tănhómămethylăt ăfolat reductase, 5-methylenetetrahydofolat,ăđ ăt ngăh pă

deoxythymidylat monophosphat (dTMP) t ădeoxyuridylatămonophosphat (dUMP)

Trongă quáă trìnhă t ngă h pă purin, các enzym glycinamid ribonucleotid

transformylase (GARFT) và aminoimidazol carboxamid transformylase

(AICARFT)ăđ uăs ăd ngăcácănhómăformylăc aă[N(10) –formyltetrahydrofolat]ăđ ă

b tăđ uăt ngăh păadenosinăvƠăguanosin

Trongăt ăbƠo,ămethotrexat c nhătranhă căch ăenzym DHFR do cóăáiăl căcaoă

h năsoăv iădihydrofolatăn iăsinh.ăS ăsuyăgi m c aătetrahydrofolat gây ch măd tăđ tă

ng tăt ngăh păthymidin,ăt ngăh păDNA,ăvƠăcu iăcùngăgơyăch t t ăbƠo.ăQuáătrìnhă nƠyăđ căth ăhi nărõăh n t ăbƠo đangătrongăgiaiăđo n phân chia nhanh chóng (víăd ,ă trongăphaăSăc aăchuătrìnhăt ăbƠo),ăđòiăh iănhi uăti năch t ADN h n Methotrexat

đ căcoiălƠăm tălo iăthu căđ căt ăbƠoăđ căhi u phaăS.ăM căđ ăDHFRătrong t ăbƠoă

phân chia v tă quáă m că c nă thi tă đ ă cungă c pă m că tetrahydrofolat bìnhă th ngă

[ 48 ]

T m quan tr ng c a polyglutamat hóa

Ph nă ngănƠyăđóngăvaiătròăquanătr ngătrong sinhălýăt bƠoăbìnhăth ng,ăquáă trìnhă đ că g iă lƠă polyglutamată hóaă lƠă quáă trìnhă cácă đo nă glutamată đ că g nă vƠoă

carboxyfolată b iă enzym folyl polyglutamate synthetase (FPGS) (hình 1.2)

Polyglutama tăhóaălƠmăt ngăfolatăn iăbƠo.ăFolat b ăpolyglutamatăhóaăkhôngăd ădƠngă diă chuy nă raă kh iă t ă bƠoă vìă kíchă th că vƠă m că n ngă l ngă c aă chúng.ă Folată b polyglutamatăhóaăc ngă nhăh ngăđ năs cơnăb ngăcóăl iăchoăs ăh p thu liênăt c

vào t ă bƠoă c aă folat [ 37 ], [ 40 ] uôiă monoglutamat/methotrexat choă phépă v nă chuy nătíchăc căvƠoătrongăt ăbƠo.ăKhiăvƠoăbênătrongăt ăbƠo,ă methotrexatătr iăquaă

ph nă ngăpolyglutamat b ăsungăthêm các nhóm anion carboxylat đ ăgi ăthu că ăv tríăho tăđ ng.ăQuá trình polyglutamat hóa đ căth căhi năhi uăqu ăh n ăt ăbƠoăác

tính soăv i cácăt ăbƠoăbìnhăth ng,ăgi iăthíchăđ cătính ch năl cătrênăt ăbƠoăácătínhă

c aăthu c.ăCácăt ăbƠoăungăth ăcóăth ăkhángăv iămethotrexat theoăth iăgianădoăv nă chuy năquaămƠngăt ăbƠoăkh iăuăb ăl i, t o b măđ yăthu c kh iăt ăbƠoăkh iăuăvà gi mă

t ăl ăpolyglutamat hóa

Khi đ tă đ că n ngă đ ă thíchă h pă trongă n iă bƠo, methotrexat đ că

polyglutam atăhóaăb iăcùng enzym [ 22 ] Tuy nhiên, trên h uăh tăcácădòngăt ăbƠoăung

th ăđ cănghiênăc u,ăpolyglutamatăhóaămethotrexat khôngăx yăraăchoăđ năkhiăcácăt ă bƠoăđƣăđ căti păxúcăv iăthu cătrongăítănh tăsáuăgi ă ăn ngăđ ăítănh tă2ămicromol/

lít (2 microM, 2 X 10-6M) [ 51 ], [ 87 ] N ngăđ ănƠyăcóăth ăd ădƠng đ tăđ cătrongă huy tă t ngă khiă s ă d ngă li uă caoă methotrexat nh ngă khôngă th đ tă n uă s ă d ngă

m căli uătrungăbình ho căli uăth p c aăthu c

C ch khác

NgoƠiăvi căcanăthi pătrên các con đ ngăchuy năhóaăfolat,ăm tăs ăd ăli uă

m iăh năđƣăg iăý s ăgia t ngălên các enzym tyăth ăliên quanăđ nătraoăđ i serin và

glycin c ngăcóăth ă nhăh ngăđ năđ ănh yăt ăbƠoăkh iăuăđ iăv iămethotrexat [ 36 ]

M c dùăphátăhi nănƠyăđƣăđ căghiănh n đ năt tăc ăcácădòngăt ăbƠoăungăth ,ăđ căbi tă trênăsarcomăc ăx ng, tuyănhiênăýăngh aălơmăsƠng ch aăth tăs ărõărƠng

kháng methotrexat

Kháng methotrexat cóăth ăx yăraăvƠăliênăquanăđ năs ăgi măh păthu thu căc aă

t ăbƠo,ăt ngăho tătínhăc aădihydrofolatăreductaseă(doăproteinădihydrofolatăreductaseă

đ tăbi n)ăvƠăgi măn ngăđ ăcácăch tăchuy năhóaăpolyglutamylatăc aăthu cătrongăt ă

bào T ăbƠoăungăth ăcóăth ăkhángăt ănhiênăho căđ kháng m căph iăv iămethotrexat

x yăraătrong quáătrìnhăđi uătr Doăđó, methotrexat khôngăph iăl aăch năphùăh p đ ă

đi uătr ăb nhăb chăc uăt yăc pătính do t ăbƠoăb chăc uăkhôngăth ăpolyglutamat hóa sauăkhiăthu căxơmănh păvƠoătrong t ăbƠoă[ 39 ]

C ă ch kháng methotrexat baoă g m m tă ho că nhi uă c ă ch ă sauă đơyă [ 39 ], [ 48 ], [ 63 ], [ 100 ]:

- Gi m v n chuy n thu cădoăđ t bi n gen ho căthayăđ i t c đ d ch mã t ng

h p protein kênh v n chuy n folat

- T ngăho t tính c a DHFR,ăth ng do khu chăđ i gen

- t bi n thayă đ i c u trúc DHFR, làm gi m ái l c g n c a enzym v i

folyl polyglumat hydrolase ho c gi m ho t tính FPGS

- Gi m ho t tính TS ho c gi m ái l c v i ch tăđ i kháng folat (hình 1.3)

Doă s ă phátă tri n đ ă khángă m că ph i,ă methotrexată th ngă khôngă đ că s ă

d ngănh ăđ nătr ăli uătrongăđi uătr ăungăth ăácătínhăti nătri năngo iătr ăuălymphoă

th năkinhătrungă ngănguyênăphátă(primaryăCNSălymphoma),ăungăth ăvùngăđ uăvƠă

c

1.3 :ăC ăch đ kháng methotrexat 1.2.4. D c đ ng h c

Methotrexat có th ăh păthuăquaăđ ngătiêuăhóa và đ ngătiêm Thu căđ că

h păthuăt tăqua đ ngău ng,ăkhiădùngăli uăth p, nh ng cóăth ăh păthuăkhông hoàn

toàn khiădùngăli uăcaoădoăbƣoăhòaăc ăch ăv năchuy năquaăniêmăm căru t.ăCóăs ăthayă

đ i l năv ăn ngăđ ămethotrexat gi aăcácăcáăth ăng iăb nhăvƠ trên t ngăng iăb nh,ă

đ căbi tăkhiăs ăd ngălơuădƠi.ăNgayăc ăkhiădùng cùngăm t li uăcao methotrexat, gi aă

các b nh nhơnăv n cóăs khácăbi t đángăk ăv d căđ ngăh c, đ cătínhăvƠăđápă ngă

v iăđi uătr S ăbi năđ i nƠyăcóăth ăliênăquanăđ năbi năđ iătrìnhăt ăcác gen liên quan

đ năh păthu thu c,ăchuy năhóa,ăth iătr ăvƠ v năchuy n thu căvƠoătrongăt ăbƠo [ 71 ]

S auăkhiădùngăđ ngătiêm, methotrexat đ căphơnăb ăr ngăkh păc ăth ăT ăl liênăk tăv iăproteinăhuy tăt ngăkho ngă50%-60%.ăThu căphơnăb ăt tăvƠoăcácămô,ă

đ tăn ngăđ ăcaoănh tă ganăvƠăth n, ítăvƠoăd chănƣoătu ă(<ă10%)ă[ 40 ] N ngăđ ătrong huy tă thanhă caoă (th ngă đòiă h iă ph iă dùng li u tiêmă truy n methotrexat> 1000

mg/m2) giúp đ tă đ că n ngă đ ă đi uă tr trong d chă nƣoă t y N ngă đ ă methotrexat trongăhuy tăt ngăđ tă đ nhăsauăkhiăs ăd ng li uă methotrexat > 1000 mg/m 2 n mă

trongăkho ngă500ăđ n 1500 µmol (50ăđ nă150ăXă10ă[-5] M) [ 23 ] Methotrexat đ că chuy n hoáă ăt ăbƠoăungăth và gan Thu căđ călo iăkh iăhuy tăt ngăsauăquáă trìnhăth iătr ă3ăpha.ăPh năl năthu c th i tr quaăn căti uă(90%)ătrongăvòngă24ăgi ă

Th iăgianăbánăth iăc aămethotrexat kéoădƠiă ăng iăsuyăth n,ăcóăth ăgơyătíchăl yăvƠă

ng ăđ căn uăkhôngăđi uăch nhăthíchăh p.ă

1.2.5. ng dùng

Methotrexatăphátăhuyătácăd ngăch ă1ăgi ăsauăkhiăs ăd ngăđ ngău ng,ăvƠăch ă

tá că d ngă khiă dùngă ă li uă th pă (5-10 mg).ă ă li uă 30mgă tr ă lênă s ă h pă thu thu că khôngăt ngămƠăđ cătínhăl iăt ng,ădoăđóăph iădùngăđ ngătiêmăkhiăs ăd ngăli uăcao

Methotrexat hƠmăl ng 10mg, 50mg và 500mg cóăth ătiêmăb p,ătiêmăt nhă

m ch,ătiêmăđ ngăm ch,ătiêmăkhoangăd iănh năvƠătiêmăvƠoănƣoăth t

Methotrexat lo iă500mg, 1000mg,ă5000mgăđ căs ăd ng truy năt nhăm chă

sau khi phaă v iă dungă môi th ng dùngă nh ă NaClă 0,9%, glucose 5%.ă Dungă d chă

methotrexat có t h ă gi ă ă nhi tă đ ă phòngă d iă 25ºC.ă Li uă caoă h nă 100mg/m2ă daă

đ căch ăđ nhătruy năt nhăm ch.ăCh ădùngădungăd chăm iăphaăvƠătrongăsu t,ădùngă

m tăl n,ătránhăti păxúcăv iădaăvƠăniêmăm c

1.3 Methotrexat li uăcaoătrongăth căhƠnhălơmăsƠng

1.3.1. nh ngh a methotrexat li u cao

H uăh tăcácăchuyênăgiaălơmăsƠngăđ uăđ nhăngh a methotrexat li uăcaoălƠăli uă

≥ă 500mg/m 2 ,ă vƠă đ că s ă d ngă choă d ă phòngă thơmă nhi mă th nă kinhă trungă ngă (CNS)ă ăb nhănhơnăm căb nhăb chăc uăvƠăuălymphoăcóănguyăc ăcao,ăđ ngăth iăs ă

d ngăđ ăđi uătr ăm tăs ăb nhălýăcóănguyăc ăthơmănhi măth năkinhătrungă ngă[ 44 ] Trong các phácăđ ănƠy,ăb nhănhơnăđ căs ăd ngăm tăli uăcao methotrexat (li uăgơyă

đ c) truy nă t ă 4hă đ nă 36hă k tă h pă v iă calci folinat đaă li uă trongă vòngă 2-3 ngày

nh măh năch đ cătínhăc aămethotrexat (t măg iălƠă“gi iăc u” leucovorin) K tăqu ă

c aăđi uătr ă“gi iăc u” calci folinat ph ăthu căvƠoăt căđ ăth iătr nhanh hayăch mă

c aămethotrexat quaăth n,ădoăth nălƠăc ăquanăchínhăbƠiăti tăt iă90%ămethotrexat và

s năph măchuy năhóa c aăthu c Doăv y,ăbênăc nh đi uătr calci folinat c năph iăbù

n că vƠă ki mă hóa n că ti uă tr că vƠă sauă đi uă tr ă Cácă đ că tínhă chínhă phácă đ

methotrexat li uăcao nh ăt ngăn ngăđ transaminaseăhuy tăthanhăvƠăsuyăth n,ăcóăth ă

lƠmăgi măt căđ ăth iătr ăthu c [ 29 ], [ 72 ], [ 94 ]

1.3.2. Ý ngh a khi s d ng methotrexat li u cao trong th c hành lâm sàng

Methotrexatăli uăcao là thƠnhăph năquanătr ngăc aăcácăphácăđ ăđi uătr ăhi nă

t i đ iăv iăm tăs ăb nhăb chăc uăcóănguyăc ăcao vƠănguyăc ăthơmănhi măth năkinhă trungă ng Li uăvƠăch ăđ ăli u c ăth ăc aămethotrexat li uăcao thayăđ iătheoăt ngă

b nhăvƠăt ngăphácăđ ăc ăth ă

Trong b nhăb chăc uăvƠăuălympho, viêm màng não do thơmănhi m b chăc uă

và t ăbƠoălympho lƠăkháăph ăbi n;ăt ăl ăm căt ă3% đ nă5%.ăH năn a, t ăl tái phát thơmă nhi m h ă th nă kinhă trungă ngă (CNS)ă chi m t 5% đ nă 10 % b nhă nhơn

[ 104 ]

iăv iăuălymphoăkhôngăHodgkin,ănguyăc ăthơmănhi măth năkinhătrungă ngă

l nănh tă ănh ngăb nhănhơnăcóăuălymphoăxơm l năcóăb nhăti nătri n.ăCácăy uăt ă nguyăc ăc ăth ăđ iăv iăuălymphoăthơmănhi măth năkinhătrungă ng,ăcóăth ăliênăquană

đ nănhuămôănƣo vƠ/ho căungăth ăleptomeninges,ăbaoăg măch ăs ătiênăl ngăqu căt ă (IPI)ăcao,ănhi uăh chă ăv ătríăngo iăbiên,ăcóăb nhăth năho cătuy năth ngăth n,ăcóă cácăb nhăliênăquanăđ nătinhăhoƠn,ăvƠăb nhălýăsuyăgi mămi năd chă ăng iă(HIV)

[ 104 ]

V iăb nhăb chăc uăc pădòng lympho, methotrexat li uăcaoăth ngăđ căs ă

d ngăkhi chuy n t ăx ătr ăchoăd ăphòngăthâmănhi măth năkinhătrungă ng, h uănh ă

t tă c ă cácă phácă đ ă đi uă tr ă b nhă b chă c uă c pă dòngă lympho (ALL) đ uă k tă h pă

methotrexat li uăcao đ ăcóăđ cácătácăd ngăgơyăđ căt ăbào trên toàn thân và trên

th năkinhătrungă ng

Khôngăcóăph ngăphápă"chu n"ătrong qu nălýăđi uătr ăv iămethotrexat li uă

cao ăb nhănhơn ALL.ăLi uăl ng,ăth iăgianătiêmătruy năvƠăth iăgianăgi iăc uăcalci

folinat khác nhau rõ r tăgi aăcácăphácăđ ă(B ngă1.1) M iăt ngăquanăgi a n ngăđ ă

đ nhăc aămethotrexat trong huy tăt ngăl năh năvƠăđ tăđ cătrongăm tăth iăgiană

ng năh năho căgiáătr ăAUCăl năh năv iăhi uăqu ălơmăsƠng hi năv năcònălƠăm tăv nă

đ ătranhăcƣi [ 18 ], [ 38 ] ăB nhănhơnăcóăđ tăbi nătamăb iănhi măs căth 21 (h iăch ngă Down)ăcóănguyăc ăt ngăđ cătính quáăm căkhiădùng methotrexat li uăcao doăcóăhi nă

t ngăđaăhìnhătrênăenzym chuy năhóa folatăSLC191A,ădoăđó li u dùngăc aăthu c

nênăgi mă ănh ngăb nhănhơnănƠy [ 47 ]

B ng 1.1 M t s phácăđ s d ng methotrexat li u cao trên th gi i đi u tr b nh b ch c u c p dòng lympho [ 44 ], [ 103 ] Tácăgi Li u c aă

methotrexat

Th iăgiană truy nă methotrexat

Li uăgi iăc uă Calci folinat

Th iăđi măb tă

đ uădùngă Calci folinat*

5 g/m2v i nhóm nguyăc ătrungăbình

p h năcònăl iă truy nătrongă 23ăgi

15 mg/m2m i 3

gi , sauăđó m i 6

gi khiăn ngăđ ă huy tăthanhă

d ngăd căđ ngă

h căh ngăd nă

đ a n ngăđ ă methotrexatăhuy tă

thanh v ăm că

0,1µmol/L

36ăgi

*Th i gian sau khi b t đ u truy n methotrexat

1.4 Cácăbi năc ăb tăl i th ngăg păkhiăs ăd ngămethotrexat li uăcao

S ă d ngă methotrexată li uă cao cóă th ă gơyă ra nhi uă tácă d ngă không mong

mu năti mătƠng.ăM t s liênăquanăđ năli u vƠăth i gianăs ăd ng thu c;ăm tăs tác

d ngăkhôngămongămu năkhác l i theo c ăch ăriêng bi t

1.4.1. c tính trên gan

Methotrexat cóăkh ăn ngăgây đ cătính trên gan ăt tăc ăcác m c li u.ăM iă

t ngă quană gi aă methotrexat vƠă cácă r iă lo nă ch că n ngă gană đƣă đ că nghiênă c uă

r ngărãi b nhănhơnăđangădùngăli uăth păkéo dài methotrexat đi uătr ăb nhăv yăn nă

và vi êmăkh păd ngăth p.ă cătínhătrênăgan cóăth ăđ căbi uăhi năd iăd ngăviêmă nhi mănh ,ănh ngăđ iăv iăb nhănhơnăđangăcóănguyăc ăx ăhóaăvƠăx ăgan,ăkhiăt ngă

li uămethotrexat v t quáă1,5ăđ nă2ăgramăcóăth ăgơyăt ngătransaminaseăhuy tăthanhă

c pătính t ăhaiăđ năhaiăm i l n gi iăh nătrên bìnhăth ng,ăngayăc ăkhiăb nhănhơnă

đ căgi iăc uăd ăphòngăv iăcalci folinat [ 107 ] ăT ng transaminaseăc pătínhăx yăraă ă kho ngă60% đ nă80%ăb nhănhơnăvƠăth ngăt ăh iăph cătrongăvòngă m tăđ năhaiă

tu n.ăN uăm căalanin transferase (ALT) khôngătr ăl iăd iă180ăIU/LăvƠoăđ uăchuăk ă

đi uătr ăti pătheo,ănênăgi măli uăti pătheoăvƠ/ho cătrìăhoƣnăđi uătr Vi c s ăd ngă

methotrexat li uăcaoăhi măkhiăgây t ngăbilirubinăhuy tăthanh,ăth ngălƠăt ngăt mă

th iă vƠă tr ă l iă bìnhă th ng trong vòng vài ngày.ă Khiă đó,ă chuă k ă ti pă theo c aă

methotrexat khôngă yêuă c uă gi mă li uă tr ă khiă n ngă đ ă bilirubină đ nhă trongă huy t

thanh v tăquáă3ămg/dL [ 40 ] B i năc ăx ăhóaăgană ăb nhănhơnădùngămethotrexată truy năt nhăm chăđ ăđi uătr ăungăth hi măkhiăđ căghiănh nătrongăcácăbáoăcáo Nên tránhăcácăthu căgơyăđ cătínhăchoăganătrongăkhiăđi uătr ăb ngă methotrexatăli uăcao

[ 106 ]

1.4.2. Bu n nôn, nôn và viêm loét niêm m c mi ng

Li uămethotrexat trên 250 mg/m 2 cóăth gơyăbu nănôn, nôn ăm căđ ăv aă

ph i;ăli uănh ăh n th ngăkhông gơyăbu nănôn.ăTheoăh ngăd năc aăHi păh iăUngă

th ălơmăsƠngăHoaăK ă(ASCO),ăb nhănhơn dùng methotrexat > 250 mg/m 2 nênăđ că

đi uătr ăb ngăthu căđ iăkhángăth ăth ăserotoninăvƠ dexamethason,ăcóăho căkhôngăk tă

h păv i aprepitant [ 41 ] ăViêmăloétămi ngăth ngăcóăth ăphòngătránhăđ c ănh ngă

b nhănhơnăđ c gi iăc uăv iăcalci folinat thƠnhăcông.ăViêmăloétămi ngăcóăth tr ă

nên nghiêmă tr ngă h nă sauă khiă dùngă methotrexat li uă caoă n uă vi că gi iă c uă calci

folinat b ătrìăhoƣnăho căđ ăn ngăđ ăthu cătrongăhuy t thanhăt ngăcaoăkéoădƠi [36 ]

1.4.3. c tính v i th n

ă li uă th p,ă methotrexat không gây đ că choă th n.ă Tuyă nhiên,ă methotrexat

li uăcaoăcóăth ă nhăh ngăđ năth nătheoăhaiăcáchăkhácănhau [ 94 ]:

- Methotrexat cóăth ăk tăt aăvƠătr căti păgơyăt năth ngă ngăth n.ăNguyăc ăt ngălênă khiăn căti uăcóătínhăaxită(vìămethotrexat vƠăhaiăch tăchuy năhóaăchínhăc aănóăkémă hòaătană ăpHăaxit),ăgi măth ătíchăn căti uă(lƠmăgi măt căđ ădòngăn căti uăvƠăt ngă

n ngăđ ămethotrexat trong ng th n) và n ngăđ ămethotrexatăhuy tăt ng t ngăcaoă

kéo dài

- Methotrexat c ngă gơyă raă gi mă thoángă quaă v ă m c l că c uă th nă (GFR)ă sauă m iă

li u,ăth ng ph căh iăhoƠnătoƠnătrongăvòngăsáuăđ nătámăgi ăC ăch ăc aăsuyăgi mă

ch căn ngăth nănƠyăliênăquanăđ năcoăth tăđ ngăm chăth n ho căcoăth tăt ăbƠoăgian

bào (mesangial cell) nhăh ngăcóăth l năh năkhiădùngăđ ngăth i thu căgơyăđ că choăth nă(nh cisplatin)

Suyăth năc p do methotrexat th ngăh iăph cătrongăh uăh tăcácătr ngăh p.ă

N ngăđ ăcreatinin huy tăthanh t ngăcaoănh tătrongătu năđ uătiên,ăsauăđó tr ăv ăm că

c ăb nătrongăvòngăm tăđ năbaătu n

R iă lo nă ch că n ngă th nă doă methotrexat gây ra d nă t iă gi mă th iă tr ă

methotrexat, gi măth iătr thu c,ăt ngăn ngăđ ăthu cătrongăhuy tăt ng vƠăt ngăđ că

tính toàn thân

Nguyă c ă r iă lo nă ch că n ngă th nă doă methotrexat ă b nhă nhơnă dùngă methotrexatăli uăcao cóăth gi măthi uă(nh ngăkhôngăđ călo iăb ăhoƠnătoƠn)ăthông

qua ki măhóaăn căti uălênăm căpHătrênă7,0.ăNơngăpHăn căti uăt ă5,0ălênă7,0ălƠmă

t ngăđ ăhòaătanăc aămethotrexat h năm iăl nă[ 21 ], [ 94 ]

M că dù áp d ngă cácă bi nă phápă d ă phòng,ă nguyă c ă suyă th nă sauă khiă dùngă methotrexatăli uăcao v năcònăkho ngă2%.ăTrongăcácătƠiăli uăvƠăbáoăcáoălơmăsƠngă

tr ăb ăungăth ăx ngăđ căđi uătr ăb ngămethotrexatăli uăcao, b nhănhơnăđ c bù

n c vƠăki măhóa n căti u th ngăxuyên trongăth iăgianăđi uătr ,ăt ă l ăr iălo nă

ch căn ngăth nălƠă1,8%, t ăl ăt ăvongă ăb nhănhơn có r iălo n ch căn ngăth nălƠă

4,4% [ 42 ] ăT ăl ănƠyăcóăth ăcaoăh nă ăng iăl n

N uăb nhănhơnăcó xu tăhi năđ cătínhăth năliênăquanăđ nămethotrexatăli uăcao

tron găquáătrìnhăđi uătr ,ănênătheoădõiăth ngăxuyênăcreatininăhuy tăthanh, trì hoãn

đi uătr ăti pătheoăchoăđ năkhiăcreatininăhuy tăthanh tr ăv giáătr banăđ u.ă

1.4.4. c tính huy t h c

Tráiăng căv iăđi uătr methotrexat li uăth p đ ngău ng,ăđ cătínhăhuy tăh c

t ngă có th ă lƠă tácă d ngă ph ă h nă ch s ă d ng li uă cao đ ngă u ng i uă tr

methotrexat kèm theo gi iăc u b ng calci folinat cóăítăb ngăch ngăv ăsuyăt y Suy

t yăcóăth ătr ănênărõărƠngăh năn u trì hoãn vi căđi uătr ăv iăcalciăfolinat ho căkhi

n ngăđ thu cătrong huy tăt ng t ngăcao và kéo dài [ 108 ]

1.4.5. c tính trên ph i

că tínhă ph iă th ngă g pă nh tă ă nh ngă b nhă nhơnă đ că đi uă tr ă b ngă

methotrexat lƠăviêmăph iăquáăm n.ăM cădùăbi năc ănƠyăth ngăx yăraăsauăkhiăđi uă

tr ăb ngăđ ngău ngăkéoădƠi,ăđ cătínhătrênăph iăc ngăcóăth ăx yăraăsauăkhiădùngă methotrexatăli uăcao.ăKhácăv iăđ cătínhătrênăt yăx ngăvƠăđ cătínhăv iăbi uămôătiêuă hóa,ăb ăsungăfolatăkhông lƠmăgi mănguyăc ăđ cătínhătrênăph iăc aămethotrexat.ăChoă

th yăđ cătínhănƠyăliênăquanăt iăm tăc ăch ăriêngăbi tăkhôngăthôngăquaăđ iăkhángă

folat[ 110 ]

Ph năl năb nhănhơnăxu tăhi năđ cătínhătrên ph iătrongăn măđ uătiênăđi uătr ,ă trongăđóăcácătr ngăh păđ căbáoăcáoăs mănh tălƠă12ăngƠyăvƠămu nănh tălƠă18ăn mă sauăkhiăb tăđ uădùngăthu c.ăBi uăhi năc aăđ cătính cóăth ăc pătính,ăbánăc păho că

m nătính,ăph ăbi nănh tălƠ khóăth ,ăhoăkhan,ăs t, ph iăcó raleăn ,ăthi uăoxyămáu,ăvƠ

t ngăb chăc uă aă aăeosin trong máuăngo iăvi.ăViêmăph iăk ălƠăd uăhi uăphátăhi nă

s măvƠăcóăth ăti nătri nănhanh, th ngădùng trong c ngăc ăch năđoán

iăv iăb nhănhơnăxu tăhi năviêmăph iătrongăquá trình đi uătr ,ănênăng ng thu c,ălo iătr ănguyên nhơnănhi mătrùngăgơyăviêmăph i.ăN uăcácătri uăch ngălơmă sƠng,ăt năth ngătrênăch năđoánăhìnhă nhăho căxétănghi măb tăth ng v năt năt iă daiăd ngăsau khi đƣăng ng thu căho căn uă di năbi n ti nătri n n ng h n,ăc n ch ă

đ nhăglucocorticoid, tuy nhiên đápă ngăđi uătr v iăcorticoid cóăth khác nhau gi aă cácăb nhănhơn

đi uătr ămethotrexatăli uăcao.ăBi năch ngănƠyăđ căđ cătr ngăb iăcácătri uăch ngă

nh :ăbu năng ,ălúăl năvƠăcoăgi tătrong vòngă24ăgi ăsauăkhiăđi uătr ăCácătri uăch ngă

th ngăt ăbi năm tăm tăcáchăt ănhiênăkhôngăđ ăl iădiăch ngă[ 109 ]

1.4.7. c tính trên da

Kho ngă14% đ nă15% b nhănhơnăxu t hi năphátăbanăkhôngăđ căhi u,ăth ngă

là ba năđ ,ăđi măvƠng,ăng a và gi iăh nă ăvùng da c ăvƠăthơnă[ 8 ], [ 82 ] T r ngăh pă

n ng cóăth ăti nătri n t oăthƠnhăb ngăn căho căđóngăv y.ăMethotrexatăc ngăcóăth ă

gây nh yă c mă v iă ánhă sángă vƠă t ngă s că t ă da.ă ôiă khiă g pă ph iă r ngă tócă nh ngă

th ngăkhôngăr ngăhoàn toàn

1.4.8. Quá m n

Cácăph nă ngăquáăm năv iămethotrexat r tăhi mă[ 96 ]

B ngă1.2.ăT ăl ăb nhănhơnăxu tăhi năđ cătínhătrongăcácănghiênăc u v iă

s ă(1997) [ 92 ]

Buchen và

c ngăs ă (2005) [ 19 ]

Nghiênăc uă

d căl căh că (ch aăđ că côngăb ) a

không hodgkin,

lymphoăth năkinhă trungă ngă

Thamăs c ngăs ă(1995) Widemann và

[ 93 ]

WidemannăvƠăc ngă

s ă(2010) [ 95 ] WidemannăvƠăc ngă

s ă(1997) [ 92 ]

Buchen và

c ngăs ă (2005) [ 19 ]

Nghiênăc uă

d căl căh că (ch aăđ că côngăb ) a

(29,5)

Th nă(35,5) Viêmăniêmăm că

a :ăd ăli uătrênăh ăs ,ăcôngătyăBTGăInternational,ăWestăConshohocken,ăPennsylvania

1.5 Theoădõi,ăd ăphòng,ăx ătríăTDKMMăkhiăs ăd ngămethotrexat li uăcao

Nh ăđƣătrìnhăbƠyă ătrên,ăchiăti tăc ăth ăv li u dùng methotrexat,ăth iăgiană

tiê mătruy n,ăvƠăđi uătr ăgi iăc uăv iăcalci folinat ph ăthu căvƠo t ng th b nhăvƠ

t ng phácăđ ăc ăth ăSauăđơyălƠ m tăs ănguyênăt c chung trongăđi uătr methotrexat

li uăcao và giám sát sauăđi uătr ăápăd ng choăt tăc ăcácăphácăđ

1.5.1. ánh giá tr c đi u tr methotrexat li u cao

Methotrexatăli uăcao c n s ăd ng đ ng t nhăm chătrungătơmăho căs ăd ng

đ ngăt nhăm chăngo iăvi l năvƠăc năđ căgiámăsátăítănh tăhaiăđ năbaăngƠyătrong

đi uăki năch măsócăn iătrú.ăM cădùăvi căgiám sát ngo iătrúăc aămethotrexat li uăcao cóăth kh ăthi, tuy nhiên vi cănƠyă đòiăh iăb nhănhơnăc năh pătácăkèm theo th mă

khám n go iătrúăhƠngăngƠy, chú ý theoădõiăch tăch tìnhătr ngăbùăn c, ki măhóa và pHăn căti u [ 9 ] B u nănôn, nôn ho cătiêuăch yăcóăth ăd năđ n gi măth ătích tu nă

hoàn lƠmăchoăvi c qu nălýăgiámăsátătrongăđi uătr ăngo iătrúăkhôngăphùăh p

B nhă nhơnă có c ă tr ngă ho că trƠnă d chă mƠngă ph iă cóă th gây tíchă t ă

methotrexat trong khoangăd ch nƠy,ăd năđ năch măth iătr methotrexat, đ căbi tăn uă

kèm theo suy gi măch căn ngăth n Cácăv năđ ănƠyăc năph iăđ c gi iăquy tătr că

đi uătr ăli uămethotrexat đ uătiên.ăN uăkhông, kh ăn ngăn ngăđ ămethotrexat trong huy tăt ngăt ngăcaoăkéoădƠi sau h n 72ăgi sauăkhiăk tăthúcădùngăthu căcóăth ăx yă

ra [ 71 ]

1.5.2. ánh giá ch c n ng th n

Do methotrexat đ c th iătr ăch ăy uăb iăth n,ănênăc năđánhăgiáăch căn ngă

th nătr căm iăl năs ăd ng methotrexat li uăcao.ăN uăcreatinin huy tăthanhăbanăđ uă

t ngăcao,ăc năti năhƠnhăbùăđ ăn căvƠ ki mătraăxétănghi măl i.ăN uăcreatininăhuy tă thanhăv năcònăt ng,ăcóăth ăcơnănh căgi măli uăthu c

Hi năkhôngăcóăcácăh ngăd năchungăv ăgi măli uăd aătrênăch căn ngăth n

Gi năđ ăgi măli uăsauăđơyăđƣăđ căđ ăxu tăb iăcácănhómăchuyênăgia:

Aronoff khuy n cáo các thay đ i li u sau cho ng i l n [12 ] :

- ClCr 10ăđ n 50 mL/phút/1,73 m2 - Gi m li u t i 50% li uăthôngăth ng

- ClCr <10 mL/phút/1,73 m2 - Tránh s d ng methotrexat

- L c máu/ đi u tr thay th th n liên t c - Dùng 50% li u (m t s tài li u khác cho

r ng ch dùng 25% li u sau khi ch y th n nhân t o) [ 49 ]

Kintzel cung c p các khuy n ngh ClCr khác [58 ] :

li uăs ăgi mă40%)ă[ 35 ]

M tăth ănghi mătrên ng iăl năs ăd ng methotrexat choăb nhăb chăc uăc p khuy năcáoăr ngăli uădùngăkhiăđi uătr ămethotrexat li uăcao d aătrênăcreatinin huy tă thanhăvƠoăngƠyăđi uătr ă[ 55 ]:

- Creatinin huy t thanh < 1,5 mg/dL – S d ng 100% li uăthôngăth ng

- Creatinin huy tăthanhă1,5ăđ n 2,0 mg/dL - Gi m li u t i 75% li uăthôngăth ng

- Creatinin huy t thanh > 2,0 mg/dL - Gi m li u t i 50% li uăthôngăth ng

Tuyănhiênăkhôngăcóăs ăđ ngăthu n ýăki n v ăm tăl căđ ăgi măli uăt iă uă (đ iăv iăc ătr ăemăvƠăng iăl n)ăvà cóăth ăthayăđ iăđ ăphùăh pătrong th căhành lâm sƠng.ăTrongăth căt ,ăđ căbi tăkhi methotrexat li uăcaoăđ cădùngăv iăm căđíchăt ngă

c ngăđi uătr ,ăvi căgi măli uăhi măkhiăđ căth căhi n k c khi ch căn ngăth n suy

gi m.ăM tăkhác,ăn uăb nhănhơnăcóăxu tăhi n đ cătínhăliênăquanăđ nămethotrexat li uă

cao trongăquáătrìnhăđi uătr ,ăc n theo dõi creatinin huy tăthanh và trì hoãn li uăti pă theoăchoăđ năkhiăcreatininăhuy tăthanhătr ăl iăgiáătr ăbanăđ u.ă

C ngăkhôngăcóăs ăth ngănh tăv ăcáchăđánhăgiáăđ nhăk ăClCr trong các phác

đ ăđi uătr ăcóăch a cácăthu căph ăthu căvƠoăthanhăth i th n.ăM tăs ăphácăđ ăyêuăc uă

l yăm uăn căti uă24ăgi ăvƠ đoăcreatininăni uăđ ătínhăClCr m iăl nătr căkhiăs ă

d ng methotrexat li uăcao.ăTuyănhiên,ăvi căl yăm uăn căti uă24ăgi ăcóăth căs ăc nă thi tăhayăkhông choăt tăc ăb nhănhơn v năcònăđang tranh cãi [ 81 ] ăM tăs ănghiênă

c uă choă th yă có đ ă chínhă xácă caoă h nă tínhă ClCr (hay GFR) khi dùng côngă th că

Wright [ 62 ] ,ăcôngăth căCockcroft-Gault [ 35 ] ,ăho căcôngăth căMDRD (Modification

of Diet in Renal Disease) [ 81 ]

Tuyănhiên,ă cătính GFRăd aătrênăvi căl yăm u n căti uă24ăgi ăho căđ că tínhăt ăcreatininăhuy tăthanhăcóăth ăm căsaiăs ăđ cătínhăkhiăm căl căc uăth năth p.ă

C n cơnănh cănguyăc ăti mătƠngăc aăvi căt ngăđ cătínhăc aăthu că ăb nhănhơnăcó

gi măm căl căc uăth n soăv iăl iăíchăcóăđ căt ăđi uătr

1.5.3. ánh giá ch c n ng gan c b n tr c khi ch nh li u

Hi uă ch nhă li uă methotrexat theoă ch că n ng gan đƣă đ că đ ă xu tă b iă m tă

nhóm chuyên gia nh ăsau [ 30 ]:

- N ngă đ bilirubin huy tă thanhă 3,1ă đ n 5 mg/dL ho c n ngă đ enzym

transaminase> g p 3 l n gi i h n trên c aă bìnhă th ng: Dùng 75% li u thông

th ng

- N ngăđ bilirubin huy t thanh> 5 mg / dL: Tránh s d ng

1.5.4. ánh giá nh h ng c a thu c s d ng đ ng th i

Nhi uălo iăthu c nênătránhăs ăd ngătrongăquáătrìnhăs ăd ngămethotrexat li uă

cao ,ăbaoăg măthu c ch ngăviêm không steroid (NSAID), phenytoin, ciprofloxacin,

kháng sinh penicillin, probenecid, amiodaron và thu că că ch ă b mă proton,ă cácă thu cănƠyăgây căch ăth iătr methotrexat [ 13 ], [ 40 ], [ 50 ], [ 52 ], [ 75 ], [ 79 ], [ 105 ]

Cácăbáoăcáoăc ngăchoăth yă s ăd ngăđ ngăth i levetiracetam cóă th ălƠmă thayă đ iă

m căđ ăthanhăth iăc aăth n,ăm cădùăcác d ăli uăcònăch aăth ngănh t [ 13 ], [ 79 ] că

bi tăvi căs ăd ngăđ ngăth iăsulfamethoxazol-trimethoprim cóănguyăc lƠmăt ngăđ că tínhăliênăquanăđ năđi uătr ăvƠă nhăh ngăđ năhi uăqu ăch ngăungăth ădoă căch ăbƠiă

ti tă ăth năvƠăc nhătranhăcácăv ătríăg nătrênăphơnăt ăDHFRă[ 14 ], [ 16 ], [ 85 ] Không

dùngăkèmăv iăcácălo iăvitaminăcóăch aăacidăfolicăvìăcóăth làm gi măhi uăl căc aă

hòa tan methotrexat ,ăng năch năk tătinhăthu cătrongă ngăth n,ăvƠălƠmăgi măđángăk ă nguyăc ăt năth ngăth n.ăTrongăth căhƠnhălơmăsƠng,ăch ăb tăđ uătruy nămethotrexat khiă pHă n că ti u > 7,0 và duy trì trongă ph mă viă nƠyă choă đ nă khiă n ngă đ ă

methotrexat huy tăt ngăgi măxu ngăd iă0,1ăµmol

Ki măhóaăn căti u cóăth ăđ tăđ c d ădƠng b ngăvi căs ăd ngădungăd chă

natri bicarbonat truy năt nhăm ch.ă i uănày giúpăđ tăđ că2ăm căđíchălƠăc ăbùăn că vƠă ki mă hóaă n că ti u.ă M tă l a ch nă thôngă th ngă khác lƠă truy nă t nhă m chă glucoseă5%ăv iă100ăđ nă150ămEqănatri bicarbonatăm iălít d ch,ăđ căs ăd ng b ngă

cách t ruy năliênăt căt 125ăđ nă150ămL/gi ăL ngănatri bicarbonat trongăm iălít

d ch vƠăthƠnhăph năd ch truy năt nhăm chăsauăđóăcóăth ăđ căthayăđ i tùy theo giá

tr pHăn căti uăvƠănatri trong huy tăthanh.ăN u ch ăthêm 50 mEq natri bicarbonat vƠoăm iălítăd chătruy năt nhăm ch, c năchúăý b nhănhơn cóăth ăcó nguyăc b ăh ă huy tăápăn uăs ăd ngăglucose 5%

Natri bicarbonat cóăth ăđ căs ăd ng đ ngătruy năt nhăm ch ho căđ ngă

V iăvi căduy trì u ng ho cătruy nădungăd chăch aănatri bicarbonat,ăpHăn că

ti uăph i đ tă>ă7,0ătr căkhiăb tăđ uătruy nămethotrexat, và c nătheoădõiăch tăch ăpH

n căti uăchoăđ năkhiăn ngăđ ă methotrexat huy tăthanhăxu ngăd iă0,1ăµmol đ ă

đ măb oăn căti u v năđ căki măhóaăđ yăđ ă

M tăvài phácăđ yêuăc u ch ăđ nău ngăh năch ăth căph măcóătínhăaxită(víă

d :ăn căcam,ăth căph măch a cà chua) trong quá trình đi uătr methotrexatăli uăcao

cho đ năkhiăn ngăđ ăd iă0,1ăµmol.ăM tăs ăphácăđ ăkhácăkhuy năcáo ng iăb nh

tránh s ăd ngăaspirin, các NSAIDs vƠăvitaminăkhácă(đ căbi tălƠăvitaminăC)ăchoăđ nă khiăn ngăđ ămethotrexat trongăhuy tăt ngănh ăh nă0,1ăµmol

1.5.6. S d ng calci folinat

Trongăh nă30ăn măqua,ăvi căs ăd ngăd ăphòngăb ng calci folinat đ căcoiălƠ

m tăy uăt quanătr ng c aăđi uătr ămethotrexatăli uăcao Calci folinat đ căbi tăhi uă

qu ătrongăcôngătác d phòng suyăt y,ăđ cătínhătrên đ ngătiêuăhóaăvƠăđ cătính trên

th năkinhătrongăkhiăđi uătr ăb ng methotrexatăli uăcao.ăCácăphácăđ ăhóaătr ăbaoăg mă

methotrexat li uăcao c ng th ng đ ăc p cácăkhuy năcáoăv ăli uăl ngăvƠăth iăgiană

dùng calci folinat đ ă b oă v ă cácă t ă bƠoă bìnhă th ngă khôngă b ă t nă th ng b iă

methotrexat Calci folinat cóăkh ăn ngătrungăhòaăhi uăqu methotrexat, khôngăb tă

đ uăs ăd ngăquáăs măb iăcóăth s ălƠmăgi măkhôngăch ăđ cătínhămƠăcònăgi măhi uă

qu ă ch ngă ungă th ă Trongă t ă bƠo bìnhă th ng, calci folinat c nhă tranhă v iă

methotrexat t ădoăch a polyglutamat hóa đ ăg năv iăDHFRă[ 63 ] ăNg căl iăcácăt ă

bào ác tính, ăbi uămôăru tăvƠ t yăx ng bìnhăth ng, có t ngăđ iăít methotrexat

đ căpolyglutamat hóa khiăs ăd ngămethotrexată[ 27 ], [ 31 ] Gi thuy tăcho r ng vì methotrexatăđ c polyglutamat hóa trong n iăbƠo ăm căđ ăth păh n, calci folinat

tr ănên đ căhi u h nătrong căch ăDHFR ăt ăbƠo bìnhăth ngăsoăv iăcácăt ăbƠoăácă

tính [ 10 ], [ 20 ], [ 27 ], [ 31 ], [ 40 ], [ 59 ]

Calci folinat ch ăcóăth ă« gi iăc u » cácăt ăbƠoăbìnhăth ngămƠăch aăcóăt nă

th ngăADN do đ cătính c aămethotrexat.ăVìăv y,ăđ ăcóăhi uăqu ,ăđi uătr ăv iăcalci

folinat ph iăđ căb tăđ uătrongăvòngă24ăđ nă36ăgi ăsauăkhiăb tăđ uămethotrexatăli uă

cao [ 7 ] N u m tă b nhă nhơnă đangă dùngă calci folinat t iă th iă đi mă đi uă tr ă methotrexatăli uăcao đ călênăk ăho chăđ ăs ăd ng, nênăd ngăcalci folinat và vi că

s ăd ng methotrexatăli uăcaoăc nătrìăhoƣnăchoăđ năngƠyăhômăsau.ăSúcămi ngăb ngă dungăd chăacidăfolinicăcóăth ăgiúp gi măviêmăloét mi ng

B ngă1.3.ăM tăs ănghiênăc uăgiámăsátăđi uătr ăb ngăn ngăđ thu c khi s ăd ng methotrexatăli uăcaoă

Nghiênăc u,ă

tácăgi MTXătrongănghiênăc u C ăm uăPhácăđ ădùngă Th iăđi măl yăm u

Cácăy uăt ă nhă

h ngăđ aăvƠoă phơnătíchăm iăliênă quanăđ cătính

Cácăthôngăs ă DDH phân tích

Association for Paediatric Haematology and Oncology

d ch.ăSauăkhiălyătơm,ăplasmaă

đ căb o qu nă ă- 80 ° C trongăcácă ngăpolyprolyeneă choăđ năkhiăphơnătích.ă

M uăn căb tăthuăđ căb ngă cáchăđ tăc nhătuy nămangă trongă5ăphútă ă20,42,66ăvƠă 168ăgi ăsauăkhiăb tăđ uătruy nă

MTX

i năgi i,ăn ngăđ ă

creatinin huy tă

thanh ,ăBUNăđoă

hàng ngày

Côngăth cămáuăđ yă

đ ,ăBilirubin,ă ALT,ASTăđoă3ă

l n/tu n

AUC, N ngăđ ă MTXăn căb t,ă

n ngăđ

ăMTX,ă7-OHMTX trong máu,

xu ngăd iă0,05 µmol/L

Gi i,ătu i,ăcơnăn ng,ă chi uăcao,ăcơnăn ngă lýăt ng,ăBSA,ăch nă đoán,ălo iăungăth ,ă

T ngăs ă264ăb nhănhơnăănhiă

ch năđoánăăvƠăđi uătr ăALLă (91%)ă,ăcònăl iăuălymphoă

23ăvƠă36ăgi ăsauăkhiăb tăđ uă truy năvƠăsauăđóăc ăsauă6ăgi ă choăđ năkhiăm căS-MTXăd i

N ngăđ ăcreatinin huy tăthanh đ căđoă

Nghiênăc u,ă

tácăgi MTXătrongănghiênăc u C ăm uăPhácăđ ădùngă Th iăđi măl yăm u

Cácăy uăt ă nhă

h ngăđ aăvƠoă phơnătíchăm iăliênă quanăđ cătính

Cácăthôngăs ă DDH phân tích

Tiêuăchíăch mă

th iătr

không hogkin t i Th yă

i n,ăt ăl ănam/n ă

(151/113) ,ătu iătrungăbìnhă

6,5 (0,7-18) v iă1164ăm uă

đ nhăl ng Phácăđ ăNOPHO-92 (95%)

ho căALLăBFM-90ăv iăli uăă 5ăho că8ăgăMTX/ m2,ătruy nă trongă24ăh:ăăm tăph năm iă

đ cătruy năt nhăm chătrongă

gi ăđ uătiênăvƠăchínăph nă

bình 6 (2-13 ) Phác đ ăL95-14 protocol of theăTokyoăChildren’să

Cancer Study Group:3 g MTX/ m2,ătruy nătrongă12ăhă (đ tăđ u);ătruy nătrongă24ăhă (đ tă2,3)

24,ă48ăvƠă72ăgi ăk ăt ăkhiăb tă

đ uăMTX.ăL păl iăsauăm iă24ă

g i ăchoăđ năkhiăn ngăđ ă MTXăăhuy tăt ngăgi mă

Nghiênăc u,ă

tácăgi MTXătrongănghiênăc u C ăm uăPhácăđ ădùngă Th iăđi măl yăm u

Cácăy uăt ă nhă

h ngăđ aăvƠoă phơnătíchăm iăliênă quanăđ cătính

Cácăthôngăs ă DDH phân tích

t căm iă24ăhăđ năkhiăn ngăđ ă MTXăxu ngăd iă0,2 µmol creatininăhuy tăthanh, s ăl ngă

b chăc u,ăphơnălo iă

mi năd chăALL,ă

ch năđoánăd uăhi nă

lâm sang, kháng cortico id,ăkhángătr ă

c mă ngăvƠăk tăqu ă

H iăc uă65 tr ăđ căđi uătr ă

v iă5ăg/ m2/ 24ăgi ăMTX và 88ătr ăđ căđi uătr ăv iă

2g/ m2/24h MTX theo BFM 95 và ALL IC-BFM

ALL-2002 protocol (trung bình

6,4ătu i,ă1,0- 17,9ătu i)

N ngăđ ăMTXăătr ngămáuă 24h,ă36h,ă48hăvƠăN ngăđ ă

d chănƣoăt yă24h.ăăCácăth iă

đi măđoăb ăsungă66,ă72,ă96ăvƠă 120ăhăn uăm căMTXăcóăth ă đoăđ căsauă48hăl năh năă

24h, 36h, 48h ;

n ngăđ ăd chănƣoă

t yă24h,ăAUC

N ngăđ ăMTXă sauă48hăl nă

H iăc u 118ătr ăđ căđi uă

tr ăv iă5g/ m2/24ăgi ăMTXă

ho căă2g/ m2/24h MTX theo ALL-BFM 95 và ALL IC- BFM 2002 protocol (trung

bìnhă6,4ătu i,ă1,1- 18ătu i)

N ngăđ ăMTXăătr ngămáuă 24h,ă36h,ă48hăvƠăn ngăđ ă

d chănƣoăt yă24hăsauăkhiă truy năMTX.ăăCácăth iăđi mă đoăb ăsungă66, 72, 96 và 120 hăn uăm căMTXăcóăth ăđoă

đ căsauă48hăl năh năă0,25

Nghiênăc u,ă

tácăgi MTXătrongănghiênăc u C ăm uăPhácăđ ădùngă Th iăđi măl yăm u

Cácăy uăt ă nhă

h ngăđ aăvƠoă phơnătíchăm iăliênă quanăđ cătính

Cácăthôngăs ă DDH phân tích

đi măki mătraănƠy,ăm căMTXă

ph iăth păh nă10,ă1ăvƠă0,2ăµMă /ăLăt ngă ng.)

m căđ ăth iătr ă

MTX

trong máu 24h, 48h, 72h (T i

cácăđi m ki m

tra này, m c MTX ph i th p

17)

Li uăMTXă5ăg/ m2,ăm tăph nă

m iăđ cătruy năt nhăm chă

(IV.) trong 0, 5ăgi ăđ uătiênă vƠăchínăph năm iăcònăl iă

trong 23, 5ăgi

M uămáuăđ căăl yăt iă

12,24,36,48,60 và 72 gi ăsauă khiădùngăMTXăli uăcao

N ngăđ ăcreatinin huy tăthanh banăđ uă

và 24, 48, 72ăgi ăt ă khiăb tăđ uătruy nă

MTX

> 1 µmol/L t i

48 gi ho c µmol/L t i 72

CH NGă2 IăT NGăVÀăPH NGăPHÁPăNGHIểNăC U

2.1 iăt ng nghiên c u

T t c b nh nhân và h s ăb nh án (HSBA) c a b nhănhơnăđi u tr t i

Khoa B nh máu tr em, Vi n Huy t h c - Truy nă máuă Trungă ng trong

kho ng th i gian t ngày 1/7/2018 - 31/1/2019 th a mãn các tiêu chu n l a

ch n và lo i tr sau:

B nhănhơnăđ c ch đ nh methotrexat li u cao l năđ uătiênăđi u tr b ch

c u c p dòng lympho trong kho ng th

(*) nh ngh a phác đ methotrexat li u cao là methotrexat đ c s d ng

đ ng truy n t nh m ch v i m c li u ≥ 500 mg/m2 trong kho ng th i gian t

Nghiên c uăđ c thi t k ti n c u, can thi p.ă c ngănghiênăc uăđƣă

đ c thông qua v khía c nh khoa h căvƠăđ oăđ c b i H iăđ ng Khoa h c t i

Vi n Huy t h c - Truy nămáuăTrungă ng trong khuôn kh đ tài nghiên c u

khoa h c c păc ăs t i b nh vi n.ăS ăđ thi t k nghiên c u đ c trình bày

trong hình 2.1

Thu c đ c s d ng trong nghiên c u

Các ch ph mă methotrexată đ c s d ng trong nghiên c u là

Methotrexate-Belmedă hƠmă l ng 50mg ho că 1000mg,ă đ c s n xu t b i

Belmedpreparaty Rue (s đ ngăkýăl uăhƠnhălƠăVN2-344-15 và VN3-19-18),

n m trong danh m c thu c s d ng t i b nh vi n trong th i gian th c hi n nghiên c u

Quy trình đ nh l ng methotrexat đ c s d ng trong nghiên c u

Vi căđ nhăl ngămethotrexatăđ c th c hi n trong kho ng th i gian t

01/10/2018 -31/1/2019

Th i đi m thu th p m u máu làm xét nghi m

Th iăđi măthuăm uăd căđ ngăh căt iăcácăl năl yăm uăđ cămôăt ătrong

- i v i b nh nhân truy n methotrexat trong 24 gi : l yămáuăđ nhăl ng vào

th iăđi m 30 phút sau khi k t thúc truy n methotrexat (C1) và hàng ngày cho

đ n khi n ngăđ methotrexat < 0,1µmol/Lă(đ c kí hi u l năl tăC2,ăC3,ầă)

- i v i b nh nhân truy n methotrexat trong 36 gi : l yămáuăđ nhăl ng vào

th iăđi m 48 gi tính t th iăđi m b tăđ u truy n methotrexat (C1) và hàng ngƠyăsauăđóăchoăđ n khi n ngăđ methotrexat < 0,1µmol/Lă(đ c kí hi u l n

l tăC2,ăC3,ầ)

Thu th p m u và x lý m u

L yă 3ă mLă máuă t nhă m chă choă vƠoă ngă nghi mă cóă ch tă ch ngă đôngă

Lithium – Heparin,ăv năchuy nătrongăh pătránhăánhăsáng vƠăg iălênăkhoaăHóaăsinhăc aăb nhăvi n.ăLyătơmătáchăhuy tăt ng.ăHuy tăt ngăđ cătáchăraăchoăvƠoă ngănghi mănútăkín,ăcóădánănhƣn,ămƣăhóaăvƠ ti năhƠnhăxétănghi m.ăTrongă

tr ngăh păch aăti năhƠnhăxétănghi măngay, b oăqu nătránhăánhăsángăvƠă ănhi tăđ – 10oCăchoăđ năkhiăđ nhăl ng

nh l ng methotrexat

că th că hi nă t iă khoaă Hóaă sinh,ă Vi nă Huy tă h că – Truy nă máuăTrungă ng,ăs ăd ngăk ă thu tă xétănghi mă mi nă d ch viă h tăhóaăphátăquangă

(CMIA) đ ăđ nhăl ngămethotrexatătrongăm uăhuy tăthanh/huy tăt ngătrênă

h ăth ngămáyăARCHITECTăi System có quy trình STAT,ăthu căth ălƠăKităs ă

lô 88016M800 c aăhƣngăAbbott Diagnostics, M ăGi iăh năđ nhăl ng: 0.040

năv ăk tăqu ăm căđ nhălƠăµmol/L.ăKhiăch năs ăd ngăđ năv ăthayăth ălƠăµg/mL,ăh ăs ăchuy năđ iăsauăđ căs ăd ng: