Vai trò kháng insulin hay suygiảm chức năng té bào bêta ở mỗi một bệnh nhân là khác nhau.Thông qua tác dụng của incretin nội sinh các thuốc ức chế DPP4 kíchthích tế bào bêta là tăng tiết
Trang 1ĐẶT VẤN ĐỀ
Đái tháo đường là một nhóm bệnh chuyển hóa, đặc trưng bởiviệc tăng đường huyết mạn tính do sự khiếm khuyết trong việc tiếtinsulin Khiếm khuyết tác dụng của insulin Hoặc kết hợp cả hai.Việc tăng đường huyết mạn tính của bệnh đái tháo đường gây nên táchại lâu dài, rối loạn chức năng và suy nhiều cơ quan, đặc biệt là mắt,thận, thần kinh, tim và mạch máu
Suy giảm chức năng té bào bêta và kháng insulin là những cơchế chính của sinh lý bệnh ĐTĐ týp 2 Vai trò kháng insulin hay suygiảm chức năng té bào bêta ở mỗi một bệnh nhân là khác nhau.Thông qua tác dụng của incretin nội sinh các thuốc ức chế DPP4 kíchthích tế bào bêta là tăng tiết insulin và ức chế tế bào α bài tiếtglucagon phụ thuộc glucose, thuốc ức chế DPP4 trong các khuyếncáo là thuốc hàng thứ 2 thêm vào metformin, khi metformin đơn trịkhông đạt mục tiêu kiểm soát glucose máu
Nhóm thuốc DPP-4i chưa được NC nhiều ở Việt nam, tiến
hành đề tài: NC kháng insulin, chức năng tế bào tụy alpha, bêta ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2 được điều trị bổ sung thuốc ức chế enzyme DPP-4 tại Bệnh viện Nội tiết trung ương với 2 mục tiêu:
1 Xác định tình trạng kháng insulin, chức năng tế bào tụyalpha, bêta và mối liên quan với một số thông số ở bệnhnhân đái tháo đường týp 2
2 Đánh giá kết quả kiểm soát glucose máu và biến đổi chỉ sốkháng insulin, chức năng tế bào tụy alpha, bêta sau bổ sungthuốc DPP-4i ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2 đang dùngcác thuốc uống hạ đường huyết khác
Trang 2*Ý nghĩa khoa học
NC này cho thấy khi bổ sung thuốc sita vào BN điều trị bệnh
ĐTĐ bằng các thuốc viên khác cải thiện glucose máu, cải thiện
kháng insulin, cải thiện CNTB β và glucagon và vai trò của glucagon
trong sự biến thiên đường máu trong đó có chế bệnh sinh của bệnh
ĐTĐ
*Ý nghĩa thực tiễn
Xác định được kết quả KS glucose máu và biến đổi chỉ số KI,
CNTB tụy α, β sau bổ sung thuốc DPP-4i ở BN ĐTĐ týp 2 đang
dùng các thuốc uống hạ đường huyết khác và một số yếu tố liên
quan
* Những đóng góp mới của luận án
Sau điều trị kết hợp thuốc DPP-4i cho BN ĐTĐ týp 2 đang
dùng thuốc hạ glucose máu khác giảm GMLĐ, GMSA2h, HbA1C và
biến đổi chỉ số kháng insulin, C peptid huyết tương lúc đói, CNTB β,
glucagon huyết thanh lúc đói và vai trò của glucagon trong sự biến
thiên đường máu
* Bố cục của luận án
Luận án dài 127 trang (không kể phần phụ lục và tài liệu thamkhảo bao gồm 6 phần: phần đặt vấn đề (2 trang), tổng quan (33
trang), đối tượng và phương pháp NC (17 trang), kết quả NC (33
trang), bàn luận (38 trang), kết luận (2 trang), và khuyến nghị
(1trang) Luận án có 6 phụ lục, 47 bảng, 19 biểu đổ và 132 tài liệu
tham khảo trong đó có 28 tài liệu tham khảo tiếng Việt và 104 tài liệu
tiếng Anh
Trang 33 Đánh giá kết quả kiểm soát glucose máu và biến đổi chỉ sốkháng insulin, chức năng tế bào tụy nội tiết (bêta, alpha) ởbệnh nhân đái tháo đường týp 2 có sử dụng thuốc ức chế
enzyme DPP-4 phối hợp
Xem xét sửa mục tiêu 2: Đánh giá kết quả kiểm soát glucosemáu và biến đổi chỉ số kháng insulin, chức năng tế bào tụynội tiết (bêta, alpha) sau bổ sung thêm thuốc ức chế enzymDPP-4 ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2 đang dùng các
thuốc uống hạ đường huyết khác
CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU
1.1 Tiêu chuẩn chẩn đoán và cơ chế bệnh sinh đĐái tháo đường
1.1.1 Tiêu chuẩn chẩn đoán bệnh đái tháo đườngcông nh n nămận năm
1998 và áp d ng tụng từ ừ
Hiệp hội ĐTĐ Hoa Kỳ (2015): dựa trên 1 trong 4 tiêu chuẩn:
a Đường máu lúc đói (lấy máu tĩnh mạch) ≥ 126 mg/dl (7mmol/l)(sau 8h không dung nạp calo) (đo 2 lần khác nhau)
b Đường máu bất kỳ ≥ 200mg/dl (11,1mmol/l) và có các biểu hiện củatăng đường máu (uống nhiều, tiểu nhiều, sụt cân không lý giải được)
c Đường huyết sau 2 giờ uống 75g glucose (nghiệm pháp dung nạpglucose) ≥ 200mg/dl (11,1mmol/l)
d HbA1C ≥ 6,5%, được thực hiện tại chính xác tại phòng xét nghiệm
có kiểm chuẩn và theo phương pháp đã chuẩn hóa
1.12.2 Cơ chế bệnh sinh bệnh đái tháo đường týp 2
Suy gi m ch c năng t bào bêta (CNTB ) và khángảm chức năng tế bào bêta (CNTB β) và kháng ức năng tế bào bêta (CNTB β) và kháng ế bào bêta (CNTB β) và kháng β) và khánginsulin (KI) là nh ng c ch chính c a sinh lý b nh ĐTĐ týp 2ững cơ chế chính của sinh lý bệnh ĐTĐ týp 2 ơ chế chính của sinh lý bệnh ĐTĐ týp 2 ế bào bêta (CNTB β) và kháng ủa sinh lý bệnh ĐTĐ týp 2 ệnh ĐTĐ týp 2 ,
Hi n nay ghi nh n có ít nh t 8 y u t gây tăng glucose máu ệnh ĐTĐ týp 2 ận năm ất 8 yếu tố gây tăng glucose máu ế bào bêta (CNTB β) và kháng ố gây tăng glucose máu
1.23 Kháng insulin và suy giảm chức năng tế bào bêta, rối loạn bài tiết glucagon và khiếm khuyết liên quan incretin trong bệnh đái tháo đường
Trang 41.23.1 Kháng insulin b nh nhân đái tháo đ ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2 ệnh nhân đái tháo đường týp 2 ường týp 2 ng týp 2
Kháng insulin là tình tr ng gi m các hi u ng sinh h c c aạng giảm các hiệu ứng sinh học của ảm chức năng tế bào bêta (CNTB β) và kháng ệnh ĐTĐ týp 2 ức năng tế bào bêta (CNTB β) và kháng ọc của ủa sinh lý bệnh ĐTĐ týp 2insulin
Đ c đi m c a b nh ĐTĐ týp ặc điểm của bệnh ĐTĐ týp ểm của bệnh ĐTĐ týp ủa bệnh ĐTĐ týp ệnh ĐTĐ týp 2: kháng insulin và bi t rõ ch y uế bào bêta (CNTB β) và kháng ủa sinh lý bệnh ĐTĐ týp 2 ế bào bêta (CNTB β) và kháng
kháng insulin ở cơ, ơ chế chính của sinh lý bệnh ĐTĐ týp 2 k c , háng insulin gan và kháng insulin mô mỡ
C ch ch y u kháng insulin ơ chế chủ yếu kháng insulin ế chủ yếu kháng insulin ủa bệnh ĐTĐ týp ế chủ yếu kháng insulin : Khi m khuy t đế bào bêta (CNTB β) và kháng ế bào bêta (CNTB β) và kháng ường truyền tínng truy n tínền tín
hi u insulin ho c th th trong ĐTĐ týp 2ệnh ĐTĐ týp 2 ặc thụ thể trong ĐTĐ týp 2 ụng từ ể trong ĐTĐ týp 2
Các nguyên nhân kháng insulin: liên quan đ n y u t gen, y u tế bào bêta (CNTB β) và kháng ế bào bêta (CNTB β) và kháng ố gây tăng glucose máu ế bào bêta (CNTB β) và kháng ố gây tăng glucose máu
m c ph i, th a cân béo phì và gi m ho t đ ng th l cắc phải, thừa cân béo phì và giảm hoạt động thể lực ảm chức năng tế bào bêta (CNTB β) và kháng ừ ảm chức năng tế bào bêta (CNTB β) và kháng ạng giảm các hiệu ứng sinh học của ộng thể lực ể trong ĐTĐ týp 2 ực
1.23.2 Suy gi m ảm ch c năng t bào ức năng tế bào ế bào bêta
Nguyên nhân: nh hẢnh hưởng của di truyền và môi trường, ảnh ưở cơ, ng c a di truy n và môi trủa sinh lý bệnh ĐTĐ týp 2 ền tín ường truyền tínng, nhảm chức năng tế bào bêta (CNTB β) và kháng
hưở cơ, ng c a s phát tri n lúc bào thai và niên thi u, ng đ c doủa sinh lý bệnh ĐTĐ týp 2 ực ể trong ĐTĐ týp 2 ế bào bêta (CNTB β) và kháng ộng thể lực ộng thể lựctăng đường truyền tínng huy t, tình tr ng “Ng đ c do tăng acid béo”ế bào bêta (CNTB β) và kháng ạng giảm các hiệu ứng sinh học của ộng thể lực ộng thể lực(Lipotoxicity)
1.23.3 Các ph ương pháp đánh giá kháng insulin ng pháp đánh giá kháng insulin , ch c năng ức năng tế bào
t bào ế bào bêta
Có r t nhi u ph ất nhiều phương pháp đánh giá độ nhạy/kháng ều phương pháp đánh giá độ nhạy/kháng ương pháp đánh giá độ nhạy/kháng ng pháp đánh giá đ nh y/kháng ộ nhạy/kháng ạy/kháng insulin khác nhau v i các u đi m và nh ới các ưu điểm và nhược điểm khác ư ểm và nhược điểm khác ược điểm khác c đi m khác ểm và nhược điểm khác
1.23.4 Vai trò sinh lý và bất thường glucagon trong trong đái tháo đường týp 2
Trang 5Vai trò sinh lý của glucagon: làm tăng đường máu thông qua tăng
sản xuất glucose ở gan
Đi u hòa bài ti t glucagon: ều hòa bài tiết glucagon: ế chủ yếu kháng insulin bài ti t glucagon ế bào bêta (CNTB β) và kháng đi u hòa b iền tín ở cơ, glucose máu ngược lại với ạng giảm các hiệu ứng sinh học của ới b c ch b i glucose ngc l i v i ịnh lúc đói ức năng tế bào bêta (CNTB β) và kháng ế bào bêta (CNTB β) và kháng ở cơ, ược lại với c v iới tác
đ ng c a glucose ộng thể lực ủa sinh lý bệnh ĐTĐ týp 2 máu lên s bài ti t insulin ực ế bào bêta (CNTB β) và kháng
R i lo n bài ti t glucagon trong b nh ĐTĐ týp 2 ối loạn bài tiết glucagon trong bệnh ĐTĐ týp 2 ạn bài tiết glucagon trong bệnh ĐTĐ týp 2 ế chủ yếu kháng insulin ệnh ĐTĐ týp
Glucagon tăng c lúc đói và sau ăn d n đ n tăng đảm chức năng tế bào bêta (CNTB β) và kháng ẫn đến tăng đường máu ế bào bêta (CNTB β) và kháng ường truyền tínng máu
Các ph ươ chế chủ yếu kháng insulin ng pháp khác đánh giá CNTB α
Ch a có nhi u NC và ch a có phư ền tín ư ươ chế chính của sinh lý bệnh ĐTĐ týp 2ng pháp chu n nào đ sẩn nào để sử ể trong ĐTĐ týp 2 ử
d ng r ng rãi đánh giá CNTB BN ĐTĐ.ụng từ ộng thể lực α ở BN ĐTĐ ở cơ,
1.34 Điều trị bệnh nhân đái tháo đường týp 2
* Mục tiêu điều trị: Theo ADA 2015
* Điều trị bằng thuốc: phần lớn BN ĐTĐ týp 2 điều trị bằng thuốc là cần thiết để đạt được sự kiểm soát đường máu tối ưu
c ch Dipeptidyl Peptidase- 4 (DPP- 4): Tác d ng ngăn
Ức chế Dipeptidyl Peptidase- 4 (DPP- 4): Tác dụng ngăn ế bào bêta (CNTB β) và kháng ụng từ
ng a s giáng hóa ly gi i protein c a phân t incretin n i sinh,ừ ực ảm chức năng tế bào bêta (CNTB β) và kháng ủa sinh lý bệnh ĐTĐ týp 2 ừ ộng thể lựckéo dài th i gian ho t đ ng c a phân t incretin n i sinh.ờng truyền tín ạng giảm các hiệu ứng sinh học của ộng thể lực ủa sinh lý bệnh ĐTĐ týp 2 ử ộng thể lực
Nhóm Sitagliptin C ch ho t đ ng c a thu c c ch sơ chế chính của sinh lý bệnh ĐTĐ týp 2 ế bào bêta (CNTB β) và kháng ạng giảm các hiệu ứng sinh học của ộng thể lực ủa sinh lý bệnh ĐTĐ týp 2 ố gây tăng glucose máu ức năng tế bào bêta (CNTB β) và kháng ế bào bêta (CNTB β) và kháng ựcgiáng hóa GLP-1 thông qua c ch enzym gây phá v GLP -1 Sitaức năng tế bào bêta (CNTB β) và kháng ế bào bêta (CNTB β) và kháng ỡlàm tăng hi u qu GLP-1 n i sinh b ng cách kéo dài th i gian t nệnh ĐTĐ týp 2 ảm chức năng tế bào bêta (CNTB β) và kháng ộng thể lực ằng nội môi, đánh ờng truyền tín ồn
t i c a hormon này ạng giảm các hiệu ứng sinh học của ủa sinh lý bệnh ĐTĐ týp 2
+ Li u lền tín ược lại với ng: Sitagliptin đ i v i các b nh ĐTĐ týp 2 cóố gây tăng glucose máu ới ệnh ĐTĐ týp 2
ch c năng th n bình thức năng tế bào bêta (CNTB β) và kháng ận năm ường truyền tínng, sita được lại với c dùng li u 100mg/ngàyền tín
đ n tr li u, ho c k t h p v i metformin, thiazolidinedione,ơ chế chính của sinh lý bệnh ĐTĐ týp 2 ịnh lúc đói ệnh ĐTĐ týp 2 ặc thụ thể trong ĐTĐ týp 2 ế bào bêta (CNTB β) và kháng ợc lại với ới sulfonylurea ho c metformin ph i h p v i sulfonylure, ặc thụ thể trong ĐTĐ týp 2 ố gây tăng glucose máu ợc lại với ới
- Ngoài ra còn có saxagliptin, alogliptin, vildagliptin
* Hướng dẫn ADA từ năm 2012 đến nay các thuốc DPP-4i đượcthêm vào như thuốc thứ thuốc thứ ba và thuốc thứ tư khi mà HbA1Ckhông đạt mục tiêu sau 3 tháng
Trang 61.45 Một số nghiên cứu về chức năng tụy nội tiết và sử dụng thuốc ức chế enzym DPP- 4 ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2
1.45.1 Nghiên cứu nước ngoài về hiệu quả thuốc DPP-4i đối với việc kiểm soát glucose máu, kháng insulin, chức năng tế bào bêta
và glucagon huyết tương đói
Năm 2006, Charbonnels B và CS sau khi bổ sung thêm 100
mg sita A1C giảm 0,67% so với mức A1C ban đầu, GMLĐ giảm trungbình 0,9 mmol/l C-peptid tăng từ 0,83 nmol/l lên 0,93 nmol/l, HOMA-
CHƯƠNG 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 2.1 Đối tượng nghiên cứu
Đối tượng NC: 166 người chia thành hai nhóm
+ Nhóm 1: chứng khỏe mạnh gồm 65 người
+ Nhóm 2: BN ĐTĐ týp 2 gồm 101 người, được điều trịbằng thuốc uống hạ glucose máu khác không thuộc nhóm thuốc ứcchế enzym DPP-4 với liều ổn định trong 3 tháng mà chưa đạt mụctiêu kiểm soát glucose máu
2.1.1 Tiêu chuẩn lựa chọn đối tượng
2.1.1.1 Tiêu chuẩn lựa chọn nhóm b nh nhân ĐTĐ týp 2 ệnh ĐTĐ týp
+ BN ĐTĐ týp 2 được lại với c ch n đoán theo tiêu chu n ADAẩn nào để sử ẩn nào để sử
2015 d a trên 1 trong 4 tiêu chu n sau:ực ẩn nào để sử
Trang 71, Đường truyền tínng máu lúc đói (l y máu tĩnh m ch) ≥ 126 mg/dl (7mmol/ất 8 yếu tố gây tăng glucose máu ạng giảm các hiệu ứng sinh học củal) (sau 8h không dung n p calo) (đo 2 l n khác nhau)ạng giảm các hiệu ứng sinh học của ần khác nhau)
2, Đường truyền tínng máu b t kỳ ≥ 200mg/dl (11,1mmol/l) và có các bi uất 8 yếu tố gây tăng glucose máu ể trong ĐTĐ týp 2
hi n c a tăng đệnh ĐTĐ týp 2 ủa sinh lý bệnh ĐTĐ týp 2 ường truyền tínng máu (u ng nhi u, ti u nhi u, s t cânố gây tăng glucose máu ền tín ể trong ĐTĐ týp 2 ền tín ụng từkhông lý gi i đảm chức năng tế bào bêta (CNTB β) và kháng ược lại với c)
3, Đường truyền tínng máu sau 2 gi u ng 75g glucose (nghi m pháp dungờng truyền tín ố gây tăng glucose máu ệnh ĐTĐ týp 2
n p glucose) ≥ 200mg/dl (11,1mmol/l)ạng giảm các hiệu ứng sinh học của
4, HbA1C ≥ 6,5%, được lại với c th c hi n t i chính xác t i phòng xétực ệnh ĐTĐ týp 2 ạng giảm các hiệu ứng sinh học của ạng giảm các hiệu ứng sinh học củanghi m có ki m chu n và theo phệnh ĐTĐ týp 2 ể trong ĐTĐ týp 2 ẩn nào để sử ươ chế chính của sinh lý bệnh ĐTĐ týp 2ng pháp đã chu n hóa ẩn nào để sử
Trong trường truyền tínng h p không có tri u ch ng lâm sàng c aợc lại với ệnh ĐTĐ týp 2 ức năng tế bào bêta (CNTB β) và kháng ủa sinh lý bệnh ĐTĐ týp 2tăng glucose máu và m c glucose máu không cao rõ r t, c n th cức năng tế bào bêta (CNTB β) và kháng ệnh ĐTĐ týp 2 ần khác nhau) ực
hi n l p l i 1 trong 4 tiêu chu n trên vào m t ngày khác đ xácệnh ĐTĐ týp 2 ặc thụ thể trong ĐTĐ týp 2 ạng giảm các hiệu ứng sinh học của ẩn nào để sử ộng thể lực ể trong ĐTĐ týp 2
đ nh ch n đoán ịnh lúc đói ẩn nào để sử
+ HbA1C t 7,0% đ n ≤ 10% và ừ ế bào bêta (CNTB β) và kháng GMLĐ t 7 mmol/l đ n ≤ 16ừ ế bào bêta (CNTB β) và khángmmol/l
+ Từ 30 tuổi trở lên; Đồng ý tham gia NC
2.1.1.2 Tiêu chuẩn lựa chọn đối tượng nhóm chứng
2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ
2.1.2.1 Nhóm bệnh nhân đái tháo đường týp 2
+ Bệnh nhân đái tháo đường týp 1
+ B nh nhân ệnh ĐTĐ týp 2 có ti n s thi u máu h ng c u đã đền tín ử ế bào bêta (CNTB β) và kháng ồn ần khác nhau) ược lại với c xác đ nh,ịnh lúc đóithi u máu huy t s c t (huy t s c t n < 120 g/l và nam <130ế bào bêta (CNTB β) và kháng ế bào bêta (CNTB β) và kháng ắc phải, thừa cân béo phì và giảm hoạt động thể lực ố gây tăng glucose máu ế bào bêta (CNTB β) và kháng ắc phải, thừa cân béo phì và giảm hoạt động thể lực ố gây tăng glucose máu ững cơ chế chính của sinh lý bệnh ĐTĐ týp 2
Trang 8g/l), xét nghi m có b t thệnh ĐTĐ týp 2 ất 8 yếu tố gây tăng glucose máu ường truyền tínng kích thích h ng c u và th tíchồn ần khác nhau) ể trong ĐTĐ týp 2
h ng c u huy t s c t ồn ần khác nhau) ế bào bêta (CNTB β) và kháng ắc phải, thừa cân béo phì và giảm hoạt động thể lực ố gây tăng glucose máu
+ Men gan tăng ≥ 3 lần giá trị cao của bình thường
+ Đang bị các bệnh cấp tính khác phải nhập viện điều trị
+ BN có cơn đau thắt ngực không ổn định, tai biến mạch não, nhồimáu cơ tim, tai biến mạch não, rối loạn đông máu, suy kiệt nặng, rốiloạn tâm thần
+ BN ĐTĐ týp 2 đangã được điều trị bằng thuốc ức chế DPP4 vàhoặc nhóm đồng vận thụ thể GLP1
+ Không dùng thuốc hormon giáp
+ Không có bệnh lý tuyến giáp
+ BN không thu thập đủ chỉ tiêu NC
+ Không đồng ý tham gia NC
2.1.2.2 Nhóm chứng khỏe mạnh
+ Trong tiền sử hoặc hiện tại có bệnh lý mạn tính đặc biệt là các bệnhtim mạch và chuyển hóa: tăng huyết áp, ĐTĐ týp 2 (dựa vào xétnghiệm sinh hóa cơ bản)
+ Phụ nữ mang thai
+ Đang mắc các bệnh nhiễm trùng cấp tính
+ Đang hoặc đã dùng một số thuốc trong vòng 3 tháng gần đây nhưcorticoid, thuốc tránh thai
2.1.3 Thời gian và địa điểm nghiên cứu
- Thời gian NC: Tháng 4 năm 2014 đến tháng 2 năm 2017
- Địa điểm : khoa khám bệnh, Bệnh viện Nội tiết Trung ương
2.2 Phương pháp nghiên cứu
2.2.1 Phương pháp chọn mẫu: Ngẫu nhiên, thuận tiện.
2.2.2 Thiết kế nghiên cứu: Mô tả, can thiệp đánh giá vàtrước sau.
Trang 9Thay các giá trị tính ra cỡ mẫu n = 78, thực tế lấy dư 101 BN
2.2.4 Nội dung nghiên cứu (sơ đồ 2.1)
2.2.4.1 Đối với nhóm bệnh nhân đái tháo đường týp 2
- BN được đánh giá lâm sàng, cận lâm sàng lúc ban đầu và 12, 24tuần sau kết hợp thuốc DPP4i tiến hàn:
- Các chỉ số lâm sàng
- Các chỉ số cận lâm sàng: glucose huy t tế bào bêta (CNTB β) và kháng ươ chế chính của sinh lý bệnh ĐTĐ týp 2ng lúc đói, glucosemáu sau ăn 2 gi , HbA1C, C-peptid huy t tờng truyền tín ế bào bêta (CNTB β) và kháng ươ chế chính của sinh lý bệnh ĐTĐ týp 2ng lúc đói (nmol/l),tính các ch s HOMA2.ỉ số HOMA2 ố gây tăng glucose máu
- Glucagon HT đói 30 BN đở cơ, ược lại với c ch n ng u nhiên m i nhóm.ọc của ẫn đến tăng đường máu ở cơ, ỗi nhóm
- Urê (mmol/l), creatinin (µmol/l), SGOT, SGPT huy t tế bào bêta (CNTB β) và kháng ươ chế chính của sinh lý bệnh ĐTĐ týp 2ng lúcđói
- Cholesterol TP, Triglycerid, HDL-C, LDL-C huy t tế bào bêta (CNTB β) và kháng ươ chế chính của sinh lý bệnh ĐTĐ týp 2ng lúc đói.+ Thuốc điều trị
Điều trị ban đầu (T0): bệnh nhân đang dùng metformin hoặc
sulfonylurea được giữ nguyên liều lượng trong suốt quá trình nghiêncứu Chúng tôi thêm vào thuốc ức chế DPP-4
* Các thuốc uống hạ đường máu mà BN sử dụng trước NC được tiếptục sử dụng và giữ nguyên liều trong suốt thời gian NCvà liều lượngđược sử dụng trước và trong nghiên cứu sẽ được duy trì cố định trongsuốt thời gian nghiên cứu: bao gồm: Metformin và gliclazide
* Tất cả BN đều được dùng thêm thuốc DPP-4i (Sita liều lượng sử
dụng theo khuyến cáo tối đa 100mg/ngày) Chúng tôi thêm thuốcsitagliptin liều khởi đầu 50mg hoặc 100mg mỗi ngày vào các thuốcđái tháo đường bệnh nhân đang điều trị trong suốt 12 tuần đầu, sau
Trang 1012 tuần được chỉnh liều lượng cho phù hợp với mỗi BN: , nếuHbA1CHbA1C<7,5% mà đang dùng liều 50mg/ngày thì tăng lên100mg/ngày trong suốt 12 tuần tiếp theo, thêm vào 50 mg sitagliptinmỗi ngày, nếu HbA1C > 7,5% thêm vào 100 mg sitagliptin mỗi ngày,sau 12 tuần điều trị có điều chỉnh liều lượng lại, nếu chưa đạt đượcmục tiêu điều trị thì tăng liều sitagliptin lên 100mg hoặc nếu bệnhnhân có chỉ nếu HbA1CHbA1C < 6,5% mà đang dùng liều
100mg/ngày thì giảm xuống 50mg/ngày trong suốt 12 tuần tiếp theo.
Thời điểm đánh giá BN được thực hiện 2 lần: sau 12 tuần – 24 tuầnĐánh giá các chỉ tiêu lâm sàng, cận lâm sàng theo mẫu bệnh án thốngnhất : - Chi u cao, cân n ng, tính ch s BMI, đo HA và t n s tim.ền tín ặc thụ thể trong ĐTĐ týp 2 ỉ số HOMA2 ố gây tăng glucose máu ần khác nhau) ố gây tăng glucose máu
- C n lâm sàng: ận năm GMLĐ, GMSA2h, urê, creatinin, SGOT, SGPT,Cholesterol, Triglycerid, HDL-C, LDL-C, C-peptid, glucagon huy tế bào bêta (CNTB β) và khángthanh lúc đói (ch ỉ số HOMA2 ở cơ, th i đi m 12 tu n ờng truyền tín ể trong ĐTĐ týp 2 ần khác nhau) ở cơ, 30 BN)
- Theo dõi các tác d ng ph : ụng từ ụng từ Nh c đ u, viêm mũi h u,ức năng tế bào bêta (CNTB β) và kháng ần khác nhau) ần khác nhau)
n i mày đay, viêm xoang; đau b ng ổn định lúc đói ụng từ
2.2.4.2 Nhóm chứng: khám LS và CLS thu thập các chỉ tiêu NC
theo mẫu như đối với nhóm bệnh
- Định lượng glucagon máu lúc đói 30 BN
- Đánh giá kháng insulin (KI), CNTB β: kháng insulin theoHOMA2-IR-Cp dựa vào mức GMLĐ và C-peptid huyết tương đói-C-peptid huyết tương đói: coi là bình thường nằm trong khoảng
X ± SD, tăng khi > X + SD và giảm khi < X - SD giá trị
của NC
Kháng insulin: dựa vào HOMA2-IR, lấy điểm cắt tứ phân vị trên chỉ
số HOMA2-IR nhóm chứng theo khuyến cáo WHO năm 1999 Giảm CNTB β: dựa vào HOMA2-%B, điểm cắt < X - SD của
NC
Trang 11Tăng CNTB α: dựa vào glucagon, điểm cắt > X + SD của NC
2.2.2.3 Tiêu chuẩn chẩn đoán, đánh giá, phân loại
+ TCđánh giá mục tiêu kiểm soát GMLĐ, GMSĂ2h, theo được ADA2015công nhận năm 1998 và áp dụng từ
+ TC phân loại BMI: Dựa vào BMI (2016) của Hội nội tiết – ĐTĐ VN
+ Tiêu chuẩn phân loại rối loạn lipid máu Hội nội tiết – ĐTĐ Việt nam: Hội nội tiết – ĐTĐ Việt nam, năm 2016
+ Tiêu chuẩn phân độ THA: BYT năm 2010
2.2.2.4 Xử lý số liệu:Sử dụng phần mềm SPSS 22.0.
- Điều trị kết hợp thuốc 4i
DPP Duy trì các thuốc uống hạ glucose máu đang dùng
Đối tượng NC (n = 166)
Nhóm chứng
khỏe mạnh
(n= 65)
Nhóm bệnh ĐTĐ týp 2 đang dùng thuốc hạ glucose máu ( n= 101)
KI, CNTB α, CNTB β,
Hỏi bệnh Khám LS CLS
KI, CNTB α, CNTB β,
- Kiểm soát glucose máu
- CNTB α, CNTB β
Trang 12Kết luận 1
Kiến nghị
Kết luận 2
Trang 13CHƯƠNG 3 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 3.1 Đặc điểm chung của các đối tượng nghiên cứu
3.1.1 Đặc điểm giới, tuổi, thời gian phát hiện bệnh
Bảng 3.1, 3.2, 3.3 Đặc điểm giới, tuổi, BMI ở nhóm chứng và nhóm bệnh
- Tỷ lệ nam, nữ ở 2 nhóm khác biệt không có ý nghĩa thống kê
- Tuổi BN 54,13 ± 10,11 (năm)
- TGPH bệnh dưới 5 năm (83,1%).TGPH bệnh trên 10 năm tỷ lệ (5%)
- BMI nhóm bệnh 23,49 kg/m2 cao hơn nhóm chứng 21,53 kg/m2 - -
-Tỷ lệ BN dư cân, béo phì cao hơn so với mức bình thường, p < 0,001
3.1.3 Đặc điểm cận lâm sàng
Bảng 3.4 Chỉ số glucose máu ban đầu GMLĐ (mmol/l), GMLĐ,GMSA2h lần lượt 8,62 ± 1,67 (mmol/l); 12,36 ± 2,36 (mmol/l); 7,93
± 0,83(%)
Bảng 3.5 Tỷ lệ bệnh nhân đạt và không đạt mục tiêu glucose máu banđầu: Chỉ có một số ít bệnh nhân đạt được chỉ số glucose máu lúc đói vàglucose máu sau ăn 2 giờ lần lượt 18,8% và 11,9% Tất cả các bệnh nhânkhông đạt được mục tiêu HbA1C lúc bắt đầu
3.1.4 Đặc điểm sử dụng thuốc hạ glucose máu trước nghiên cứu
Bảng 3.6 Sử dụng thuốc hạ glucose máu trước nghiên cứu
Trang 143.2 Kháng insulin, chức năng tế bào tụy alpha, bêta ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2
3.2.1 Chỉ số kháng insulin ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2
Bảng 3.7 So sánh trung bình và tỷ lệ chỉ số HOMA2-IR giữa 2 nhóm
Chỉ số
Nhóm chứng (n=65)
Nhóm bệnh (n=101)
Chỉ số giớihạn(tứ phân vị25-75)
1,05 – 1,650
Không tăng(<1,650) 48 (72,2%) 9 (8,9%)
<0,001*
*
Tăng(>1,650) 17 (26,2%)
92 (91,1%)
<0,001*
*
* Kiểm định Independent – Samples T-test; ** Kiểm định χ2 ;Nhóm bệnh có tỷ lệ không KI thấp hơn nhóm chứng Nhóm bệnh có
tỷ lệ tăng KI (91,1%) cao hơn nhóm chứng (26,2%), đều có ý nghĩa
3.2.2 Chức năng tế bào bêta ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2
* Kiểm định Independent – Samples T-test; ** Kiểm định χ2
Tỷ lệ giảm HOMA2-% B nhóm bệnh cao hơn nhóm chứng, có ý nghĩa
Trang 153.2.3 Chức năng tế bào alpha ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2
Bảng 3.9 So sánh trung bình và tỷ lệ glucagon huyết thanh đói ở 2 nhóm
chứng (n=30)
Nhóm bệnh (n=30)
p
Glucagon
(Pg/ml)
( X ± SD) 34,29 ± 4,41 70,86 ± 12,73 < 0,001* Chỉ số giới hạn
Giảm (< 29,88) 4 (13,3%) 0 (0%)
< 0,001**
Bình thường(29,88-38,70) 22 (73,3%) 0 (0%)
Tăng (> 38,70) 4 (13,3%) 30 (100,0%)
* Kiểm định Independent – Samples T-test; ** Kiểm định χ2
Biểu đồ 3.2, 3.3, 3.4, 3.5 Tương quan giữa glucagon với glucose máulúc đói, glucose máu sau ăn, HbA1C, HOMA%-B-Cp ở nhóm bệnh
lúc ban đầu lúc chưa dùng kết hợp thuốc DPP-4i (n=30) glucagon
huyết thanh lúc đói ban đầu lúc ban đầu lúc chưa dùng kết hợp thuốcDPP-4i tương quan thuận mức độ chặt, có ý nghĩa thống kê vớiGMLĐ, glucose máu sau ăn, HbA1C, HOMA2-%B-Cp
3.3 Đánh giá kết quả kiểm soát glucose máu, sự biến đổi kháng insulin, chức năng tế bào tụy alpha, bêta
3.3.1 Sử dụng thuốc DPP-4i trong thời gian nghiên cứu
Bảng 3.10 Sử dụng thuốc sitagliptin trong NC: tất cả các BN dungsitagliptin mỗi ngày từ ban đầu cho đến tuần thứ 12, dùng liều 50 mg/ngày 23,8%, liều 100 mg/ngày 76,2% Sau 12 tuần, liều sitagliptin từ50mg tăng lên 26,7% và liều 100mg/ngày giảm xuống 73,3%
3.3.2 Kết quả kiểm soát glucose máu sau khi thêm thuốc DPP-4i