ĐẶT VẤN ĐỀ Đái tháo đường là một nhóm bệnh chuyển hóa, đặc trưng bởi việc tăng gluocse máu mạn tính do sự khiếm khuyết trong việc tiết insulin, khiếm khuyết tác dụng của insulin, hoặc kết hợp cả hai. Việc tăng glucose máu mạn tính của bệnh đái tháo đường gây nên tác hại lâu dài, rối loạn chức năng và suy nhiều cơ quan, đặc biệt là mắt, thận, thần kinh, tim và mạch máu [1], [2], [3], [4]. Suy giảm chức năng tế bào bêta và kháng insulin là những cơ chế chính của sinh lý bệnh đái tháo đường týp 2 [5], [6]. Vai trò kháng insulin hay suy giảm chức năng tế bào bêta ở mỗi một bệnh nhân là khác nhau, tình trạng kháng insulin xuất hiện ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2 trước khi có biểu hiện tăng glucose máu, điều này cho thấy tình trạng kháng insulin là cơ chế đầu tiên dẫn đến đái tháo đường. Cho đến gần đây các thuốc điều trị đái tháo đường đều nhằm điều chỉnh hai rối loạn này. Ngoài suy giảm chức năng tế bào bêta và kháng insulin, còn có ít nhất 6 yếu tố khác gây tăng glucose máu trong bệnh đái tháo đường týp 2 [7]. Một trong các yếu tố này là các rối loạn liên quan đến incretin ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2. Đó là giảm bài tiết glucagon-like pepptid-1 giảm đáp ứng của tế bào tụy nội tiết với glucagon-like pepptid-1 và dipeptidyl peptidase-4. Các thuốc ức chế dipeptidyl peptidase-4 là nhóm thuốc uống tương đối mới có cơ chế tác động riêng biệt trong điều trị đái tháo đường týp 2. Nhóm thuốc này ức chế dipeptidyl peptidase-4 do đó kéo dài thời gian tồn tại trong máu của các incretin nội sinh. Thông qua tác dụng của incretin nội sinh các thuốc ức chế dipeptidyl peptidase-4 kích thích tế bào bêta tăng tiết insulin và ức chế tế bào alpha bài tiết glucagon phụ thuộc glucose. Nhóm thuốc ức chế dipeptidyl peptidase-4 được sử dụng rộng rãi, có ít chống chỉ định và ít tác dụng phụ [8]. Các nghiên cứu trên thế giới đã chứng minh hiệu quả của các thuốc này cải thiện chức năng tế bào bêta và glucose máu cả lúc đói và sau ăn. Riêng sitagliptin, một thuốc thuộc nhóm này, còn có tác dụng cải thiện tình trạng kháng insulin [5]. Cho đến nay đã có những nghiên cứu về các khía cạnh của bệnh đái tháo đường týp 2, tuy vậy đánh giá đồng thời chức năng tế bào bêta, nồng độ glucagon và kháng insulin được điều trị có sử dụng phối hợp ức chế dipeptidyl peptidase-4 (DPP-4) thì chưa có nhiều nghiên cứu. Câu hỏi được đặt ra là sử dụng phối hợp thuốc điều trị trong đó có thuốc ức chế enzym DPP-4 ảnh hưởng như thế nào lên kháng insulin cũng như chức năng tế bào bêta, nồng độ glucagon và kháng insulin cũng cần được xem xét. Xuất phát từ cơ sở trên đề tài: Nghiên cứu kháng insulin, chức năng tế bào tụy alpha, bêta ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2 được điều trị bổ sung thuốc ức chế enzyme DPP-4 tại Bệnh viện Nội tiết trung ương với 2 mục tiêu: 1. Xác định tình trạng kháng insulin, chức năng tế bào tụy alpha, bêta và mối liên quan với một số thông số ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2. 2. Đánh giá kết quả kiểm soát glucose máu và biến đổi chỉ số kháng insulin, chức năng tế bào tụy alpha, bêta sau bổ sung thuốc ức chế enzym DPP-4 ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2 đang dùng các thuốc uống hạ đường máu khác.
Trang 1HỌC VIỆN QUÂN Y
LÊ THỊ VIỆT HÀ
NGHIÊN CỨU KHÁNG INSULIN, CHỨC NĂNG TẾ BÀO TỤY ALPHA, BÊTA Ở BỆNH NHÂN ĐÁI THÁO ĐƯỜNG TÝP 2 ĐƯỢC ĐIỀU TRỊ BỔ SUNG THUỐC ỨC CHẾ ENZYM DPP-4
TẠI BỆNH VIỆN NỘI TIẾT TRUNG ƯƠNG
LUẬN ÁN TIẾN SỸ Y HỌC
Trang 3HỌC VIỆN QUÂN Y
LÊ THỊ VIỆT HÀ
NGHIÊN CỨU KHÁNG INSULIN, CHỨC NĂNG TẾ BÀO TỤY ALPHA, BÊTA Ở BỆNH NHÂN ĐÁI THÁO ĐƯỜNG TÝP 2 ĐƯỢC ĐIỀU TRỊ BỔ SUNG THUỐC ỨC CHẾ ENZYM DPP-4
TẠI BỆNH VIỆN NỘI TIẾT TRUNG ƯƠNG
Chuyên ngành: Nội khoa
Trang 4Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của riêng tôi với sự hướng dẫn khoa học của cán bộ hướng dẫn.
Các số liệu, kết quả trong luận án là trung thực và được công bố một phần trong các bài báo khoa học Luận án chưa từng được ai công bố trong bất kỳ một công trình nào khác Nếu có điều gì sai tôi xin hoàn toàn chịu trách nhiệm.
Tác giả
Lê Thị Việt Hà
Trang 5Để hoàn thành luận án này trước tiên tôi xin bày tỏ lòng kính trọng và biết ơn sâu sắc tới PGS.TS Đoàn Văn Đệ, người thầy đã hết lòng dìu dắt tôi
từ những bước đầu tiên trong công tác nghiên cứu và cả quá trình nghiên cứu thực hiện các nội dung của luận án Người thầy tận tình, nghiêm khắc hướng dẫn tôi thực hiện đề tài, giúp tôi giải quyết nhiều khó khăn vướng mắc trong quá trình thực hiện luận án, tạo mọi điều kiện thuận lợi giúp tôi hoàn thành luận án.
Tôi xin được bày tỏ lời cảm ơn chân thành tới Đảng ủy, Ban Giám đốc Học viện Quân Y; Đảng ủy, Ban Giám đốc Bệnh viện Quân Y 103, Phòng sau Đại học, Hệ sau Đại học Học viện Quân Y cùng tập thể Giáo sư, Tiến sỹ tham gia Hội đồng khoa học.
Tôi xin được bày tỏ lời cảm ơn chân thành tới Đảng ủy, Ban Giám đốc Bệnh viện Nội tiết Trung ương, Khoa Bệnh lý Tuyến giáp, Khoa Hóa sinh, Khoa Huyết học, Khoa Khám bệnh và Bộ môn Miễn dịch - Sinh lý bệnh Trường Đại học Y Hà Nội cùng tập thể các Bác sỹ, Kỹ thuật viên, Điều dưỡng viên công tác trong Bệnh viện đã cảm thông chia sẻ, động viên hỗ trợ giúp đỡ cá nhân tôi trong suốt quá trình học tập, nghiên cứu và thực hiện luận án.
Tôi cũng xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới PGS.TS Nguyễn Oanh Oanh, PGS.TS Nguyễn Thị Phi Nga, PGS.TS Nguyễn Minh Núi, PGS.TS Lê Việt Thắng, PGS.TS Hoàng Trung Vinh cùng toàn thể các thầy, các cô, các cán bộ nhân viên trong bộ môn Tim- Thận- Khớp- Nội tiết và sau này là Bộ môn Khớp - Nội tiết Học viện Quân Y đã giúp đỡ, chỉ bảo và tạo mọi điều kiện thuận lợi trong thời gian tôi học tập, nghiên cứu và hoàn thành luận án
Tôi xin chân thành cảm ơn các bệnh nhân đã đồng ý hợp tác đề tài để tôi thu thập số liệu này.
Trang 6luận văn.
Cuối cùng, tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới người thân trong gia đình, bạn bè, đồng nghiệp đã luôn động viên, giúp đỡ và là chỗ dựa vững chắc cả về vật chất lẫn tinh thần trong suốt thời gian học tập, nghiên cứu và thực hiện hoàn thành luận án.
Hà Nội, ngày 138 tháng 611 năm 20198
Lê Thị Việt Hà
Trang 7Trang ph bìa ụ bìa
L i cam đoan ời cam đoan
L i c m n ời cam đoan ảm ơn ơn
M c l c ụ bìa ụ bìa
Danh m c ch vi t t t ụ bìa ữ viết tắt ết tắt ắt
Danh m c b ng ụ bìa ảm ơn
Danh m c bi u đ ụ bìa ểu đồ ồ
Danh mụ bìa
Đ T V N ĐẶT VẤN ĐỀ ẤN ĐỀ Ề 1
CHƯƠNG 1NG 1: T NG QUAN TÀI LI UỔNG QUAN TÀI LIỆU ỆU .3
1.1 D ch t h c, tiêu chu n ch n đoán và c ch b nh sinh đái tháoịch tễ học, tiêu chuẩn chẩn đoán và cơ chế bệnh sinh đái tháo ễ học, tiêu chuẩn chẩn đoán và cơ chế bệnh sinh đái tháo ọc, tiêu chuẩn chẩn đoán và cơ chế bệnh sinh đái tháo ẩn chẩn đoán và cơ chế bệnh sinh đái tháo ẩn chẩn đoán và cơ chế bệnh sinh đái tháo ơ chế bệnh sinh đái tháo ế bệnh sinh đái tháo ệnh sinh đái tháo đường týp 2ng týp 2 3
1.1.1 D ch t h cịch tễ học, tiêu chuẩn chẩn đoán và cơ chế bệnh sinh đái tháo ễ học, tiêu chuẩn chẩn đoán và cơ chế bệnh sinh đái tháo ọc, tiêu chuẩn chẩn đoán và cơ chế bệnh sinh đái tháo 3
1.1.2 Tiêu chu n ch n đoán b nh đái tháo đẩn chẩn đoán và cơ chế bệnh sinh đái tháo ẩn chẩn đoán và cơ chế bệnh sinh đái tháo ệnh sinh đái tháo ường týp 2 ng 4
1.1.3 C ch b nh sinh b nh đái tháo đơ chế bệnh sinh đái tháo ế bệnh sinh đái tháo ệnh sinh đái tháo ệnh sinh đái tháo ường týp 2ng týp 2 .5
1.2 Kháng insulin và suy gi m ch c năng t bào bêta, r i lo n bài ti tảm chức năng tế bào bêta, rối loạn bài tiết ức năng tế bào bêta, rối loạn bài tiết ế bệnh sinh đái tháo ối loạn bài tiết ạn bài tiết ế bệnh sinh đái tháo glucagon và khi m khuy t liên quan incretin trong b nh đái tháoế bệnh sinh đái tháo ế bệnh sinh đái tháo ệnh sinh đái tháo đ ngường týp 2 6
1.2.1 Kháng insulin và suy gi m ch c năng t bào bêtaảm chức năng tế bào bêta, rối loạn bài tiết ức năng tế bào bêta, rối loạn bài tiết ế bệnh sinh đái tháo 6
1.2.2 Glucagon và c ch ti t glucagon t i t bào alpha trong đáiơ chế bệnh sinh đái tháo ế bệnh sinh đái tháo ế bệnh sinh đái tháo ạn bài tiết ế bệnh sinh đái tháo tháo đường týp 2ng týp 2 .19
1.2.3 Các khi m khuy t liên quan incretin trong b nh đái tháoế bệnh sinh đái tháo ế bệnh sinh đái tháo ệnh sinh đái tháo đường týp 2 ng 25
1.3 Đi u tr b nh đái tháo đều trị bệnh đái tháo đường týp 2 ịch tễ học, tiêu chuẩn chẩn đoán và cơ chế bệnh sinh đái tháo ệnh sinh đái tháo ường týp 2ng týp 2 .26
1.3.1 M c đích và m c tiêuục đích và mục tiêu ục đích và mục tiêu 26
1.3.2 Bi n pháp đi u trệnh sinh đái tháo ều trị bệnh đái tháo đường týp 2 ịch tễ học, tiêu chuẩn chẩn đoán và cơ chế bệnh sinh đái tháo .27
Trang 8d ng thu c c ch enzym DPP- 4 b nh nhân đái tháo đục đích và mục tiêu ối loạn bài tiết ức năng tế bào bêta, rối loạn bài tiết ế bệnh sinh đái tháo ở bệnh nhân đái tháo đường ệnh sinh đái tháo ường týp 2ng
týp 2 31
1.4.1 Nghiên c u nức năng tế bào bêta, rối loạn bài tiết ước ngoài về hiệu quả thuốc ức chế enzymc ngoài v hi u qu thu c c ch enzymều trị bệnh đái tháo đường týp 2 ệnh sinh đái tháo ảm chức năng tế bào bêta, rối loạn bài tiết ối loạn bài tiết ức năng tế bào bêta, rối loạn bài tiết ế bệnh sinh đái tháo DPP-4 đ i v i vi c ki m soát glucose máu, kháng insulin,ối loạn bài tiết ớc ngoài về hiệu quả thuốc ức chế enzym ệnh sinh đái tháo ểm soát glucose máu, kháng insulin, ch c năng t bào bêta và n ng đ glucagon huy t tức năng tế bào bêta, rối loạn bài tiết ế bệnh sinh đái tháo ồng độ glucagon huyết tương ột số nghiên cứu về chức năng ế bệnh sinh đái tháo ươ chế bệnh sinh đái tháong lúc đói 31
1.4.2 Nghiên c u trong nức năng tế bào bêta, rối loạn bài tiết ước ngoài về hiệu quả thuốc ức chế enzymc v kháng insulin, ch c năng t bàoều trị bệnh đái tháo đường týp 2 ức năng tế bào bêta, rối loạn bài tiết ế bệnh sinh đái tháo alpha, ch c năng t bào bêta b nh nhân ĐTĐ týp 2ức năng tế bào bêta, rối loạn bài tiết ế bệnh sinh đái tháo ở bệnh nhân đái tháo đường ệnh sinh đái tháo .34
CHƯƠNG 1NG 2: Đ I TỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨUNG VÀ PHƯƠNG 1NG PHÁP NGHIÊN C UỨU .36
2.1 Đ i tối loạn bài tiết ượng nghiên cứung nghiên c uức năng tế bào bêta, rối loạn bài tiết .36
2.1.1 Tiêu chu n l a ch n đ i tẩn chẩn đoán và cơ chế bệnh sinh đái tháo ựa chọn đối tượng ọc, tiêu chuẩn chẩn đoán và cơ chế bệnh sinh đái tháo ối loạn bài tiết ượng nghiên cứu ng 36
2.1.2 Tiêu chu n lo i trẩn chẩn đoán và cơ chế bệnh sinh đái tháo ạn bài tiết ừ .37
2.1.3 Th i gian và đ a đi m nghiên c uờng týp 2 ịch tễ học, tiêu chuẩn chẩn đoán và cơ chế bệnh sinh đái tháo ểm soát glucose máu, kháng insulin, ức năng tế bào bêta, rối loạn bài tiết .38
2.2 Phươ chế bệnh sinh đái tháong pháp nghiên c uức năng tế bào bêta, rối loạn bài tiết .38
2.2.1 Thi t k nghiên c uế bệnh sinh đái tháo ế bệnh sinh đái tháo ức năng tế bào bêta, rối loạn bài tiết .38
2.2.2 Phươ chế bệnh sinh đái tháong pháp ch n m uọc, tiêu chuẩn chẩn đoán và cơ chế bệnh sinh đái tháo ẫu .38
2.2.3 Xác đ nh c m uịch tễ học, tiêu chuẩn chẩn đoán và cơ chế bệnh sinh đái tháo ỡ mẫu ẫu .38
2.2.4 N i dung nghiên c u (s đ 2.1)ột số nghiên cứu về chức năng ức năng tế bào bêta, rối loạn bài tiết ơ chế bệnh sinh đái tháo ồng độ glucagon huyết tương .39
2.2.5 Các phươ chế bệnh sinh đái tháong pháp thu th p ch s nghiên c uập chỉ số nghiên cứu ỉ số nghiên cứu ối loạn bài tiết ức năng tế bào bêta, rối loạn bài tiết .43
2.2.6 Các tiêu chu n ch n đoán, đánh giá, phân lo iẩn chẩn đoán và cơ chế bệnh sinh đái tháo ẩn chẩn đoán và cơ chế bệnh sinh đái tháo ạn bài tiết .47
2.2.7 X lý và phân tích s li uử ối loạn bài tiết ệnh sinh đái tháo .50
2.2.8 Đ o đ c y h c trong nghiên c uạn bài tiết ức năng tế bào bêta, rối loạn bài tiết ọc, tiêu chuẩn chẩn đoán và cơ chế bệnh sinh đái tháo ức năng tế bào bêta, rối loạn bài tiết .51
CHƯƠNG 1NG 3: K T QU NGHIÊN C UẾT QUẢ NGHIÊN CỨU Ả NGHIÊN CỨU ỨU .53
3.1 Đ c đi m chung c a các đ i tặc điểm chung của các đối tượng nghiên cứu ểm soát glucose máu, kháng insulin, ủa các đối tượng nghiên cứu ối loạn bài tiết ượng nghiên cứung nghiên c uức năng tế bào bêta, rối loạn bài tiết .53
3.1.1 Đ c đi m gi i, tu i, th i gian phát hi n b nhặc điểm chung của các đối tượng nghiên cứu ểm soát glucose máu, kháng insulin, ớc ngoài về hiệu quả thuốc ức chế enzym ổi, thời gian phát hiện bệnh ờng týp 2 ệnh sinh đái tháo ệnh sinh đái tháo .53
3.1.2 Đ c đi m lâm sàngặc điểm chung của các đối tượng nghiên cứu ểm soát glucose máu, kháng insulin, .54
Trang 93.1.4 Đ c đi m s d ng thu c h glucose máu trặc điểm chung của các đối tượng nghiên cứu ểm soát glucose máu, kháng insulin, ử ục đích và mục tiêu ối loạn bài tiết ạn bài tiết ước ngoài về hiệu quả thuốc ức chế enzymc nghiên c uức năng tế bào bêta, rối loạn bài tiết
583.2 Kháng insulin, ch c năng t bào t y alpha, bêta b nh nhânức năng tế bào bêta, rối loạn bài tiết ế bệnh sinh đái tháo ục đích và mục tiêu ở bệnh nhân đái tháo đường ệnh sinh đái tháođái tháo đường týp 2ng týp 2 .583.2.1 N ng đ C-peptid huy t t ng đói b nh nhân đái tháo đ ngồng độ glucagon huyết tương ột số nghiên cứu về chức năng ế bệnh sinh đái tháo ươ chế bệnh sinh đái tháo ở bệnh nhân đái tháo đường ệnh sinh đái tháo ường týp 2
týp 2 583.2.2 Ch s kháng insulin b nh nhân đái tháo đỉ số nghiên cứu ối loạn bài tiết ở bệnh nhân đái tháo đường ệnh sinh đái tháo ường týp 2ng týp 2 .593.2.3 Ch c năng t bào bêta b nh nhân đái tháo đức năng tế bào bêta, rối loạn bài tiết ế bệnh sinh đái tháo ở bệnh nhân đái tháo đường ệnh sinh đái tháo ường týp 2ng týp 2
603.2.4 Ch c năng t bào alpha b nh nhân đái tháo đức năng tế bào bêta, rối loạn bài tiết ế bệnh sinh đái tháo ở bệnh nhân đái tháo đường ệnh sinh đái tháo ường týp 2ng týp 2
603.2.5 Liên quan gi a ch s C–peptid , HOMA2-% B-Cp , HOMA2-ữa chỉ số C–peptid , HOMA2-% B-Cp , HOMA2- ỉ số nghiên cứu ối loạn bài tiết
IR-Cp v i m t s y u t nhóm b nhớc ngoài về hiệu quả thuốc ức chế enzym ột số nghiên cứu về chức năng ối loạn bài tiết ế bệnh sinh đái tháo ối loạn bài tiết ở bệnh nhân đái tháo đường ệnh sinh đái tháo .613.2.6 Tươ chế bệnh sinh đái tháong quan gi a n ng đ glucagon huy t thanh lúc đói v iữa chỉ số C–peptid , HOMA2-% B-Cp , HOMA2- ồng độ glucagon huyết tương ột số nghiên cứu về chức năng ế bệnh sinh đái tháo ớc ngoài về hiệu quả thuốc ức chế enzym
các ch s khác nhóm b nh lúc ban đ uỉ số nghiên cứu ối loạn bài tiết ở bệnh nhân đái tháo đường ệnh sinh đái tháo ầu .673.3 Đánh giá k t qu ki m soát glucose máu, s bi n đ i khángế bệnh sinh đái tháo ảm chức năng tế bào bêta, rối loạn bài tiết ểm soát glucose máu, kháng insulin, ựa chọn đối tượng ế bệnh sinh đái tháo ổi, thời gian phát hiện bệnhinsulin, ch c năng t bào t y alpha, bêtaức năng tế bào bêta, rối loạn bài tiết ế bệnh sinh đái tháo ục đích và mục tiêu .703.3.1 S lối loạn bài tiết ượng nghiên cứung b nh nhân theo dõi và xét nghi m n ng đệnh sinh đái tháo ệnh sinh đái tháo ồng độ glucagon huyết tương ột số nghiên cứu về chức năng
glucagon huy t thanh lúc đói t i các th i đi mế bệnh sinh đái tháo ạn bài tiết ờng týp 2 ểm soát glucose máu, kháng insulin, .703.3.2 S d ng thu c c ch DPP-4 trong th i gian nghiên c uử ục đích và mục tiêu ối loạn bài tiết ức năng tế bào bêta, rối loạn bài tiết ế bệnh sinh đái tháo ờng týp 2 ức năng tế bào bêta, rối loạn bài tiết 713.3.3 K t qu ki m soát glucose máu sau khi thêm thu c c chế bệnh sinh đái tháo ảm chức năng tế bào bêta, rối loạn bài tiết ểm soát glucose máu, kháng insulin, ối loạn bài tiết ức năng tế bào bêta, rối loạn bài tiết ế bệnh sinh đái tháo
DPP-4 713.3.4 T l đ t m c tiêu glucose máuỷ lệ đạt mục tiêu glucose máu ệnh sinh đái tháo ạn bài tiết ục đích và mục tiêu .733.3.5 So sánh k t qu ch s HbA1C sau đi u tr k t h p thu cế bệnh sinh đái tháo ảm chức năng tế bào bêta, rối loạn bài tiết ỉ số nghiên cứu ối loạn bài tiết ều trị bệnh đái tháo đường týp 2 ịch tễ học, tiêu chuẩn chẩn đoán và cơ chế bệnh sinh đái tháo ế bệnh sinh đái tháo ợng nghiên cứu ối loạn bài tiết
c ch DPP-4 th i đi m 12 tu n và 24 tu n so v i ban đ u
ức năng tế bào bêta, rối loạn bài tiết ế bệnh sinh đái tháo ờng týp 2 ểm soát glucose máu, kháng insulin, ầu ầu ớc ngoài về hiệu quả thuốc ức chế enzym ầu 73
Trang 10d a vào t l b nh nhânựa chọn đối tượng ỷ lệ đạt mục tiêu glucose máu ệnh sinh đái tháo ệnh sinh đái tháo .76
3.3.7 N ng đ glucagon huy t thanh lúc đói và các m t s y u tồng độ glucagon huyết tương ột số nghiên cứu về chức năng ế bệnh sinh đái tháo ột số nghiên cứu về chức năng ối loạn bài tiết ế bệnh sinh đái tháo ối loạn bài tiết liên quan sau 12 tu nầu .79
3.3.8 K t qu ki m soát m t s ch s sau k t h p thu c c chế bệnh sinh đái tháo ảm chức năng tế bào bêta, rối loạn bài tiết ểm soát glucose máu, kháng insulin, ột số nghiên cứu về chức năng ối loạn bài tiết ỉ số nghiên cứu ối loạn bài tiết ế bệnh sinh đái tháo ợng nghiên cứu ối loạn bài tiết ức năng tế bào bêta, rối loạn bài tiết ế bệnh sinh đái tháo DPP-4 82
3.3.9 M t s bi n đ i khác trong quá trình theo dõi sau 12 tu nột số nghiên cứu về chức năng ối loạn bài tiết ế bệnh sinh đái tháo ổi, thời gian phát hiện bệnh ầu và 24 tu n sau đi u tr k t h p thu c c ch DPP-4ầu ều trị bệnh đái tháo đường týp 2 ịch tễ học, tiêu chuẩn chẩn đoán và cơ chế bệnh sinh đái tháo ế bệnh sinh đái tháo ợng nghiên cứu ối loạn bài tiết ức năng tế bào bêta, rối loạn bài tiết ế bệnh sinh đái tháo 84
CHƯƠNG 1NG 4: BÀN LU NẬN 86
4.1 Đ c đi m chung c a đ i tặc điểm chung của các đối tượng nghiên cứu ểm soát glucose máu, kháng insulin, ủa các đối tượng nghiên cứu ối loạn bài tiết ượng nghiên cứung nghiên c uức năng tế bào bêta, rối loạn bài tiết .86
4.1.1 Tu i, gi i, th i gian phát hi n b nh c a b nh nhânổi, thời gian phát hiện bệnh ớc ngoài về hiệu quả thuốc ức chế enzym ờng týp 2 ệnh sinh đái tháo ệnh sinh đái tháo ủa các đối tượng nghiên cứu ệnh sinh đái tháo .86
4.1.2 M t s đ c đi m lâm sàng và c n lâm sàng c a b nh nhânột số nghiên cứu về chức năng ối loạn bài tiết ặc điểm chung của các đối tượng nghiên cứu ểm soát glucose máu, kháng insulin, ập chỉ số nghiên cứu ủa các đối tượng nghiên cứu ệnh sinh đái tháo
89
4.1.3 Đ c đi m c n lâm sàng và s d ng thu c h glucose máuặc điểm chung của các đối tượng nghiên cứu ểm soát glucose máu, kháng insulin, ập chỉ số nghiên cứu ử ục đích và mục tiêu ối loạn bài tiết ạn bài tiết c a đ i tủa các đối tượng nghiên cứu ối loạn bài tiết ượng nghiên cứung nghiên c u ban đ uức năng tế bào bêta, rối loạn bài tiết ầu .92
4.2 Kháng insulin, ch c năng t bào t y alpha, bêta BN ĐTĐ týp 2ức năng tế bào bêta, rối loạn bài tiết ế bệnh sinh đái tháo ục đích và mục tiêu ở bệnh nhân đái tháo đường
95
4.2.1 N ng đ C–peptid huy t tồng độ glucagon huyết tương ột số nghiên cứu về chức năng ế bệnh sinh đái tháo ươ chế bệnh sinh đái tháong lúc đói c a BN ĐTĐ týp 2ủa các đối tượng nghiên cứu 95
4.2.2 Kháng insulin BN ĐTĐ týp 2: HOMA2 – IRở bệnh nhân đái tháo đường 98
4.2.3 Ch c năng t bào alpha BN ĐTĐ týp 2ức năng tế bào bêta, rối loạn bài tiết ế bệnh sinh đái tháo ở bệnh nhân đái tháo đường .100
4.3 Liên quan gi a ch s C-peptid, HOMA2-%B-Cp, HOMA-IR-Cpữa chỉ số C–peptid , HOMA2-% B-Cp , HOMA2- ỉ số nghiên cứu ối loạn bài tiết glucagon máu v i m t s y u tớc ngoài về hiệu quả thuốc ức chế enzym ột số nghiên cứu về chức năng ối loạn bài tiết ế bệnh sinh đái tháo ối loạn bài tiết .102
4.4 Đánh giá ki m soát glucose máu, s bi n đ i kháng insulin,ểm soát glucose máu, kháng insulin, ựa chọn đối tượng ế bệnh sinh đái tháo ổi, thời gian phát hiện bệnh ch c năng t y alpha, bêta b nh nhân đái tháo đức năng tế bào bêta, rối loạn bài tiết ục đích và mục tiêu ở bệnh nhân đái tháo đường ệnh sinh đái tháo ường týp 2 ng 110
4.4.1 K t qu ki m soát glucose máuế bệnh sinh đái tháo ảm chức năng tế bào bêta, rối loạn bài tiết ểm soát glucose máu, kháng insulin, 110
Trang 11HOMA2-IR-Cp sau 12 tu n và 24 tu n đi u tr so v i banầu ầu ều trị bệnh đái tháo đường týp 2 ịch tễ học, tiêu chuẩn chẩn đoán và cơ chế bệnh sinh đái tháo ớc ngoài về hiệu quả thuốc ức chế enzym
đ u sau k t h p thu c c ch DPP-4ầu ế bệnh sinh đái tháo ợng nghiên cứu ối loạn bài tiết ức năng tế bào bêta, rối loạn bài tiết ế bệnh sinh đái tháo .116
4.4.3 Tươ chế bệnh sinh đái tháong quan gi a n ng đ glucagon huy t thanh lúc đói v iữa chỉ số C–peptid , HOMA2-% B-Cp , HOMA2- ồng độ glucagon huyết tương ột số nghiên cứu về chức năng ế bệnh sinh đái tháo ớc ngoài về hiệu quả thuốc ức chế enzym GMLĐ, GMSA, HbA1C và HOMA2-%B-Cp sau 12 tu n đi uầu ều trị bệnh đái tháo đường týp 2 tr k t h p thu c c ch DPP-4ịch tễ học, tiêu chuẩn chẩn đoán và cơ chế bệnh sinh đái tháo ế bệnh sinh đái tháo ợng nghiên cứu ối loạn bài tiết ức năng tế bào bêta, rối loạn bài tiết ế bệnh sinh đái tháo .119
4.5 Kết quả kiểm soát một số chỉ số sau điều trị kết hợp thuốc ức chế DPP4 .120
4.6 M t s bi n đ i khác trong quá trình đi u tr b nh nhân đáiột số nghiên cứu về chức năng ối loạn bài tiết ế bệnh sinh đái tháo ổi, thời gian phát hiện bệnh ều trị bệnh đái tháo đường týp 2 ịch tễ học, tiêu chuẩn chẩn đoán và cơ chế bệnh sinh đái tháo ệnh sinh đái tháo tháo đường týp 2ng týp 2 .121
NH NG H N CH C A Đ TÀI LU N ÁNỮNG HẠN CHẾ CỦA ĐỀ TÀI LUẬN ÁN ẠN CHẾ CỦA ĐỀ TÀI LUẬN ÁN ẾT QUẢ NGHIÊN CỨU ỦA ĐỀ TÀI LUẬN ÁN Ề ẬN .124
K T LU NẾT QUẢ NGHIÊN CỨU ẬN 125
KI N NGHẾT QUẢ NGHIÊN CỨU Ị 127
DANH M C CÁC CÔNG TRÌNH CÔNG BỤC CÁC CÔNG TRÌNH CÔNG BỐ ỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU K T QU NGHIÊN C UẾT QUẢ NGHIÊN CỨU Ả NGHIÊN CỨU ỨU C A Đ TÀI LU N ÁNỦA ĐỀ TÀI LUẬN ÁN Ề ẬN TÀI LI U THAM KH OỆU Ả NGHIÊN CỨU 333456619252626263131333636363738383838383953535354565 858585960606167707071717373767982848686868992959597100 102110110116119120121124125127Đ T V N ĐẶT VẤN ĐỀ ẤN ĐỀ Ề .1
CHƯƠNG 1NG 1 T NG QUAN TÀI LI UỔNG QUAN TÀI LIỆU ỆU .3
1.1 D ch t h c, tiêu chu n ch n đoán và c ch b nh sinh đái tháoịch tễ học, tiêu chuẩn chẩn đoán và cơ chế bệnh sinh đái tháo ễ học, tiêu chuẩn chẩn đoán và cơ chế bệnh sinh đái tháo ọc, tiêu chuẩn chẩn đoán và cơ chế bệnh sinh đái tháo ẩn chẩn đoán và cơ chế bệnh sinh đái tháo ẩn chẩn đoán và cơ chế bệnh sinh đái tháo ơ chế bệnh sinh đái tháo ế bệnh sinh đái tháo ệnh sinh đái tháo đường týp 2ng týp 2 3
1.1.1 D ch t h cịch tễ học, tiêu chuẩn chẩn đoán và cơ chế bệnh sinh đái tháo ễ học, tiêu chuẩn chẩn đoán và cơ chế bệnh sinh đái tháo ọc, tiêu chuẩn chẩn đoán và cơ chế bệnh sinh đái tháo 3
1.1.2 Tiêu chu n ch n đoán b nh đái tháo đẩn chẩn đoán và cơ chế bệnh sinh đái tháo ẩn chẩn đoán và cơ chế bệnh sinh đái tháo ệnh sinh đái tháo ường týp 2 ng 4
1.1.3 C ch b nh sinh b nh đái tháo đơ chế bệnh sinh đái tháo ế bệnh sinh đái tháo ệnh sinh đái tháo ệnh sinh đái tháo ường týp 2ng týp 2 .5
Trang 12ti t glucagon và khi m khuy t liên quan incretin trong b nhế bệnh sinh đái tháo ế bệnh sinh đái tháo ế bệnh sinh đái tháo ệnh sinh đái tháo
đái tháo đường týp 2 ng 6
1.2.1 Kháng insulin và suy gi m ch c năng t bào bêtaảm chức năng tế bào bêta, rối loạn bài tiết ức năng tế bào bêta, rối loạn bài tiết ế bệnh sinh đái tháo 6
1.2.3 Các khi m khuy t liên quan incretin trong b nh đái tháoế bệnh sinh đái tháo ế bệnh sinh đái tháo ệnh sinh đái tháo đường týp 2 ng 25
1.3 Đi u tr b nh đái tháo đều trị bệnh đái tháo đường týp 2 ịch tễ học, tiêu chuẩn chẩn đoán và cơ chế bệnh sinh đái tháo ệnh sinh đái tháo ường týp 2ng týp 2 .26
1.3.1 M c đích và m c tiêuục đích và mục tiêu ục đích và mục tiêu 26
1.3.2 Bi n pháp đi u trệnh sinh đái tháo ều trị bệnh đái tháo đường týp 2 ịch tễ học, tiêu chuẩn chẩn đoán và cơ chế bệnh sinh đái tháo .27
1.4 M t s nghiên c u v ch c năng t bào t y alpha, bêta và sột số nghiên cứu về chức năng ối loạn bài tiết ức năng tế bào bêta, rối loạn bài tiết ều trị bệnh đái tháo đường týp 2 ức năng tế bào bêta, rối loạn bài tiết ế bệnh sinh đái tháo ục đích và mục tiêu ử d ng thu c c ch enzym DPP- 4 b nh nhân đái tháo đục đích và mục tiêu ối loạn bài tiết ức năng tế bào bêta, rối loạn bài tiết ế bệnh sinh đái tháo ở bệnh nhân đái tháo đường ệnh sinh đái tháo ường týp 2ng týp 2 31
1.4.1 Nghiên c u nức năng tế bào bêta, rối loạn bài tiết ước ngoài về hiệu quả thuốc ức chế enzymc ngoài v hi u qu thu c c ch enzymều trị bệnh đái tháo đường týp 2 ệnh sinh đái tháo ảm chức năng tế bào bêta, rối loạn bài tiết ối loạn bài tiết ức năng tế bào bêta, rối loạn bài tiết ế bệnh sinh đái tháo DPP-4 đ i v i vi c ki m soát glucose máu, kháng insulin,ối loạn bài tiết ớc ngoài về hiệu quả thuốc ức chế enzym ệnh sinh đái tháo ểm soát glucose máu, kháng insulin, ch c năng t bào bêta và n ng đ glucagon huy t tức năng tế bào bêta, rối loạn bài tiết ế bệnh sinh đái tháo ồng độ glucagon huyết tương ột số nghiên cứu về chức năng ế bệnh sinh đái tháo ươ chế bệnh sinh đái tháong lúc đói 31
1.4.2 Nghiên c u trong nức năng tế bào bêta, rối loạn bài tiết ước ngoài về hiệu quả thuốc ức chế enzymc v kháng insulin, ch c năng t bàoều trị bệnh đái tháo đường týp 2 ức năng tế bào bêta, rối loạn bài tiết ế bệnh sinh đái tháo alpha, ch c năng t bào bêta b nh nhân ĐTĐ týp 2ức năng tế bào bêta, rối loạn bài tiết ế bệnh sinh đái tháo ở bệnh nhân đái tháo đường ệnh sinh đái tháo .34
CHƯƠNG 1NG 2 Đ I TỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨUNG VÀ PHƯƠNG 1NG PHÁP NGHIÊN C UỨU .36
2.1 Đ i tối loạn bài tiết ượng nghiên cứung nghiên c uức năng tế bào bêta, rối loạn bài tiết .36
2.1.1 Tiêu chu n l a ch n đ i tẩn chẩn đoán và cơ chế bệnh sinh đái tháo ựa chọn đối tượng ọc, tiêu chuẩn chẩn đoán và cơ chế bệnh sinh đái tháo ối loạn bài tiết ượng nghiên cứu ng 36
2.1.2 Tiêu chu n lo i trẩn chẩn đoán và cơ chế bệnh sinh đái tháo ạn bài tiết ừ .37
2.1.3 Th i gian và đ a đi m nghiên c uờng týp 2 ịch tễ học, tiêu chuẩn chẩn đoán và cơ chế bệnh sinh đái tháo ểm soát glucose máu, kháng insulin, ức năng tế bào bêta, rối loạn bài tiết .37
2.2 Phươ chế bệnh sinh đái tháong pháp nghiên c uức năng tế bào bêta, rối loạn bài tiết .38
2.2.1 Thi t k nghiên c uế bệnh sinh đái tháo ế bệnh sinh đái tháo ức năng tế bào bêta, rối loạn bài tiết .38
2.2.2 Phươ chế bệnh sinh đái tháong pháp ch n m uọc, tiêu chuẩn chẩn đoán và cơ chế bệnh sinh đái tháo ẫu .38
2.2.3 Xác đ nh c m uịch tễ học, tiêu chuẩn chẩn đoán và cơ chế bệnh sinh đái tháo ỡ mẫu ẫu .38
Trang 13CHƯƠNG 1NG 3 K T QU NGHIÊN C UẾT QUẢ NGHIÊN CỨU Ả NGHIÊN CỨU ỨU .52
3.1 Đ c đi m chung c a các đ i tặc điểm chung của các đối tượng nghiên cứu ểm soát glucose máu, kháng insulin, ủa các đối tượng nghiên cứu ối loạn bài tiết ượng nghiên cứung nghiên c uức năng tế bào bêta, rối loạn bài tiết .52
3.1.1 Đ c đi m gi i, tu i, th i gian phát hi n b nhặc điểm chung của các đối tượng nghiên cứu ểm soát glucose máu, kháng insulin, ớc ngoài về hiệu quả thuốc ức chế enzym ổi, thời gian phát hiện bệnh ờng týp 2 ệnh sinh đái tháo ệnh sinh đái tháo .52
3.1.2 Đ c đi m lâm sàngặc điểm chung của các đối tượng nghiên cứu ểm soát glucose máu, kháng insulin, .53
3.1.3 Đ c đi m c n lâm sàngặc điểm chung của các đối tượng nghiên cứu ểm soát glucose máu, kháng insulin, ập chỉ số nghiên cứu 55
3.1.4 Đ c đi m s d ng thu c h glucose máu trặc điểm chung của các đối tượng nghiên cứu ểm soát glucose máu, kháng insulin, ử ục đích và mục tiêu ối loạn bài tiết ạn bài tiết ước ngoài về hiệu quả thuốc ức chế enzymc nghiên c uức năng tế bào bêta, rối loạn bài tiết
57
3.2 Kháng insulin, ch c năng t bào t y alpha, bêta b nh nhânức năng tế bào bêta, rối loạn bài tiết ế bệnh sinh đái tháo ục đích và mục tiêu ở bệnh nhân đái tháo đường ệnh sinh đái tháo đái tháo đường týp 2ng týp 2 .57
3.2.1 N ng đ C-peptid huy t tồng độ glucagon huyết tương ột số nghiên cứu về chức năng ế bệnh sinh đái tháo ươ chế bệnh sinh đái tháong đói b nh nhân đái tháoở bệnh nhân đái tháo đường ệnh sinh đái tháo đường týp 2ng týp 2 57
3.2.2 Ch s kháng insulin b nh nhân đái tháo đỉ số nghiên cứu ối loạn bài tiết ở bệnh nhân đái tháo đường ệnh sinh đái tháo ường týp 2ng týp 2 .58
3.2.3 Ch c năng t bào bêta b nh nhân đái tháo đức năng tế bào bêta, rối loạn bài tiết ế bệnh sinh đái tháo ở bệnh nhân đái tháo đường ệnh sinh đái tháo ường týp 2ng týp 2
59
3.2.4 Ch c năng t bào alpha b nh nhân đái tháo đức năng tế bào bêta, rối loạn bài tiết ế bệnh sinh đái tháo ở bệnh nhân đái tháo đường ệnh sinh đái tháo ường týp 2ng týp 2
59
3.2.5 Liên quan gi a ch s C–peptid , HOMA2-% B-Cp , HOMA2-ữa chỉ số C–peptid , HOMA2-% B-Cp , HOMA2- ỉ số nghiên cứu ối loạn bài tiết IR-Cp v i m t s y u t nhóm b nhớc ngoài về hiệu quả thuốc ức chế enzym ột số nghiên cứu về chức năng ối loạn bài tiết ế bệnh sinh đái tháo ối loạn bài tiết ở bệnh nhân đái tháo đường ệnh sinh đái tháo .60
3.2.6 Tươ chế bệnh sinh đái tháong quan gi a n ng đ glucagon huy t thanh lúc đữa chỉ số C–peptid , HOMA2-% B-Cp , HOMA2- ồng độ glucagon huyết tương ột số nghiên cứu về chức năng ế bệnh sinh đái tháo ói v iớc ngoài về hiệu quả thuốc ức chế enzym các ch s khác nhóm b nh lúc ban đ uỉ số nghiên cứu ối loạn bài tiết ở bệnh nhân đái tháo đường ệnh sinh đái tháo ầu .66
3.3 Đánh giá k t qu ki m soát glucose máu, s bi n đ i khángế bệnh sinh đái tháo ảm chức năng tế bào bêta, rối loạn bài tiết ểm soát glucose máu, kháng insulin, ựa chọn đối tượng ế bệnh sinh đái tháo ổi, thời gian phát hiện bệnh insulin, ch c năng t bào t y alpha, bêtaức năng tế bào bêta, rối loạn bài tiết ế bệnh sinh đái tháo ục đích và mục tiêu .69
3.3.1 S lối loạn bài tiết ượng nghiên cứung b nh nhân theo dõi và xét nghi m n ng đệnh sinh đái tháo ệnh sinh đái tháo ồng độ glucagon huyết tương ột số nghiên cứu về chức năng glucagon huy t thanh ế bệnh sinh đái tháo lúc đói t i các th i đi mạn bài tiết ờng týp 2 ểm soát glucose máu, kháng insulin, .69
3.3.2 S d ng thu c c ch DPP-4 trong th i gian nghiên c uử ục đích và mục tiêu ối loạn bài tiết ức năng tế bào bêta, rối loạn bài tiết ế bệnh sinh đái tháo ờng týp 2 ức năng tế bào bêta, rối loạn bài tiết 70
Trang 14DPP-4 70
3.3.4 T l đ t m c tiêu glucose máuỷ lệ đạt mục tiêu glucose máu ệnh sinh đái tháo ạn bài tiết ục đích và mục tiêu .72
3.3.5 So sánh k t qu ch s HbA1C sau đi u tr k t h p thu cế bệnh sinh đái tháo ảm chức năng tế bào bêta, rối loạn bài tiết ỉ số nghiên cứu ối loạn bài tiết ều trị bệnh đái tháo đường týp 2 ịch tễ học, tiêu chuẩn chẩn đoán và cơ chế bệnh sinh đái tháo ế bệnh sinh đái tháo ợng nghiên cứu ối loạn bài tiết c ch DPP-4 th i đi m 12 tu n và 24 tu n so v i ban đ u ức năng tế bào bêta, rối loạn bài tiết ế bệnh sinh đái tháo ờng týp 2 ểm soát glucose máu, kháng insulin, ầu ầu ớc ngoài về hiệu quả thuốc ức chế enzym ầu
72
3.3.6 Đánh giá bi n đ i C-peptid, HOMA2-% B-Cp, HOMA2-IR-Cpế bệnh sinh đái tháo ổi, thời gian phát hiện bệnh d a vào t l b nh nhânựa chọn đối tượng ỷ lệ đạt mục tiêu glucose máu ệnh sinh đái tháo ệnh sinh đái tháo .75
3.3.7 N ng đ glucagon huy t thanh lúc đói và các m t s y u tồng độ glucagon huyết tương ột số nghiên cứu về chức năng ế bệnh sinh đái tháo ột số nghiên cứu về chức năng ối loạn bài tiết ế bệnh sinh đái tháo ối loạn bài tiết liên quan sau 12 tu nầu .78
3.3.8 K t qu ki m soát m t s ch s sau k t h p thu c c chế bệnh sinh đái tháo ảm chức năng tế bào bêta, rối loạn bài tiết ểm soát glucose máu, kháng insulin, ột số nghiên cứu về chức năng ối loạn bài tiết ỉ số nghiên cứu ối loạn bài tiết ế bệnh sinh đái tháo ợng nghiên cứu ối loạn bài tiết ức năng tế bào bêta, rối loạn bài tiết ế bệnh sinh đái tháo DPP-4 81
3.3.9 M t s bi n đ i khác trong quá trình theo dõi sau 12 tu nột số nghiên cứu về chức năng ối loạn bài tiết ế bệnh sinh đái tháo ổi, thời gian phát hiện bệnh ầu và 24 tu n sau đi u tr k t h p thu c c ch DPP-4ầu ều trị bệnh đái tháo đường týp 2 ịch tễ học, tiêu chuẩn chẩn đoán và cơ chế bệnh sinh đái tháo ế bệnh sinh đái tháo ợng nghiên cứu ối loạn bài tiết ức năng tế bào bêta, rối loạn bài tiết ế bệnh sinh đái tháo 83
CHƯƠNG 1NG 4 BÀN LU NẬN 86
4.1 Đ c đi m chung c a đ i tặc điểm chung của các đối tượng nghiên cứu ểm soát glucose máu, kháng insulin, ủa các đối tượng nghiên cứu ối loạn bài tiết ượng nghiên cứung nghiên c uức năng tế bào bêta, rối loạn bài tiết .86
4.1.1 Tu i, gi i, th i gian phát hi n b nh c a b nh nhânổi, thời gian phát hiện bệnh ớc ngoài về hiệu quả thuốc ức chế enzym ờng týp 2 ệnh sinh đái tháo ệnh sinh đái tháo ủa các đối tượng nghiên cứu ệnh sinh đái tháo .86
4.1.2 M t s đ c đi m lâm sàng và c n lâm sàng c a b nh nhânột số nghiên cứu về chức năng ối loạn bài tiết ặc điểm chung của các đối tượng nghiên cứu ểm soát glucose máu, kháng insulin, ập chỉ số nghiên cứu ủa các đối tượng nghiên cứu ệnh sinh đái tháo
89
4.1.3 Đ c đi m c n lâm sàng và s d ng thu c h glucose máuặc điểm chung của các đối tượng nghiên cứu ểm soát glucose máu, kháng insulin, ập chỉ số nghiên cứu ử ục đích và mục tiêu ối loạn bài tiết ạn bài tiết c a đ i tủa các đối tượng nghiên cứu ối loạn bài tiết ượng nghiên cứung nghiên c u ban đ uức năng tế bào bêta, rối loạn bài tiết ầu .92
4.2 Kháng insulin, ch c năng t bào t y alpha, bêta BN ĐTĐ týp 2ức năng tế bào bêta, rối loạn bài tiết ế bệnh sinh đái tháo ục đích và mục tiêu ở bệnh nhân đái tháo đường
95
4.2.1 N ng đ C–peptid huy t tồng độ glucagon huyết tương ột số nghiên cứu về chức năng ế bệnh sinh đái tháo ươ chế bệnh sinh đái tháong lúc đói c a BN ĐTĐ týp 2ủa các đối tượng nghiên cứu 95
4.2.2 Kháng insulin BN ĐTĐ týp 2: HOMA2 – IRở bệnh nhân đái tháo đường 98
4.2.3 Ch c năng t bào alpha BN ĐTĐ týp 2ức năng tế bào bêta, rối loạn bài tiết ế bệnh sinh đái tháo ở bệnh nhân đái tháo đường .100
Trang 15glucagon máu v i m t s y u tớc ngoài về hiệu quả thuốc ức chế enzym ột số nghiên cứu về chức năng ối loạn bài tiết ế bệnh sinh đái tháo ối loạn bài tiết .102
4.4 Đánh giá ki m soát glucose máu, s bi n đ i kháng insulin,ểm soát glucose máu, kháng insulin, ựa chọn đối tượng ế bệnh sinh đái tháo ổi, thời gian phát hiện bệnh ch c năng t y alpha, bêta b nh nhân đái tháo đức năng tế bào bêta, rối loạn bài tiết ục đích và mục tiêu ở bệnh nhân đái tháo đường ệnh sinh đái tháo ường týp 2 ng 110
4.4.1 K t qu ki m soát glucose máuế bệnh sinh đái tháo ảm chức năng tế bào bêta, rối loạn bài tiết ểm soát glucose máu, kháng insulin, 110
4.4.2 Đánh giá s bi n đ i giá tr C-peptid, HOMA2-%B-Cp vàựa chọn đối tượng ế bệnh sinh đái tháo ổi, thời gian phát hiện bệnh ịch tễ học, tiêu chuẩn chẩn đoán và cơ chế bệnh sinh đái tháo HOMA2-IR-Cp sau 12 tu n và 24 tu n đi u tr so v i banầu ầu ều trị bệnh đái tháo đường týp 2 ịch tễ học, tiêu chuẩn chẩn đoán và cơ chế bệnh sinh đái tháo ớc ngoài về hiệu quả thuốc ức chế enzym đ u sau k t h p thu c c ch DPP-4ầu ế bệnh sinh đái tháo ợng nghiên cứu ối loạn bài tiết ức năng tế bào bêta, rối loạn bài tiết ế bệnh sinh đái tháo .116
4.4.3 Tươ chế bệnh sinh đái tháong quan gi a n ng đ glucagon huy t thanh lúc đói v iữa chỉ số C–peptid , HOMA2-% B-Cp , HOMA2- ồng độ glucagon huyết tương ột số nghiên cứu về chức năng ế bệnh sinh đái tháo ớc ngoài về hiệu quả thuốc ức chế enzym GMLĐ, GMSA, HbA1C và HOMA2-%B-Cp sau 12 tu n đi uầu ều trị bệnh đái tháo đường týp 2 tr k t h p thu c c ch DPP-4ịch tễ học, tiêu chuẩn chẩn đoán và cơ chế bệnh sinh đái tháo ế bệnh sinh đái tháo ợng nghiên cứu ối loạn bài tiết ức năng tế bào bêta, rối loạn bài tiết ế bệnh sinh đái tháo .119
4.5 K t qu ki m soế bệnh sinh đái tháo ảm chức năng tế bào bêta, rối loạn bài tiết ểm soát glucose máu, kháng insulin, át m t s ch s sau ột số nghiên cứu về chức năng ối loạn bài tiết ỉ số nghiên cứu ối loạn bài tiết đi u tr k t h p thu c cều trị bệnh đái tháo đường týp 2 ịch tễ học, tiêu chuẩn chẩn đoán và cơ chế bệnh sinh đái tháo ế bệnh sinh đái tháo ợng nghiên cứu ối loạn bài tiết ức năng tế bào bêta, rối loạn bài tiết ch DPP4ế bệnh sinh đái tháo 120
4.6 M t s bi n đ i khác trong quá trình đi u tr b nh nhân đáiột số nghiên cứu về chức năng ối loạn bài tiết ế bệnh sinh đái tháo ổi, thời gian phát hiện bệnh ều trị bệnh đái tháo đường týp 2 ịch tễ học, tiêu chuẩn chẩn đoán và cơ chế bệnh sinh đái tháo ệnh sinh đái tháo tháo đường týp 2ng týp 2 .121
NH NG H N CH C A Đ TÀI LU N ÁNỮNG HẠN CHẾ CỦA ĐỀ TÀI LUẬN ÁN ẠN CHẾ CỦA ĐỀ TÀI LUẬN ÁN ẾT QUẢ NGHIÊN CỨU ỦA ĐỀ TÀI LUẬN ÁN Ề ẬN .124
K T LU NẾT QUẢ NGHIÊN CỨU ẬN 125
KI N NGHẾT QUẢ NGHIÊN CỨU Ị 127 DANH M C CÁC CÔNG TRÌNH CÔNG BỤC CÁC CÔNG TRÌNH CÔNG BỐ ỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
K T QU NGHIÊN C U C A Đ TÀI LU N ÁNẾT QUẢ NGHIÊN CỨU Ả NGHIÊN CỨU ỨU ỦA ĐỀ TÀI LUẬN ÁN Ề ẬN
TÀI LI U THAM KH OỆU Ả NGHIÊN CỨU
PH L C Ụ LỤC Ụ LỤC YYY
Trang 16TT Ph n vi t ần viết ết tắt
t t ắt Ph n vi t đ y đ ần viết ết tắt ần viết ủ
endocrinologists (Hi p h i các nhà N i ti t lâm sàng Mỹ) ệp hội các nhà Nội tiết lâm sàng Mỹ) ội các nhà Nội tiết lâm sàng Mỹ) ội các nhà Nội tiết lâm sàng Mỹ) ết tắt
(Hi p h i Đái tháo đ ệp hội các nhà Nội tiết lâm sàng Mỹ) ội các nhà Nội tiết lâm sàng Mỹ) ười cam đoan ng Hoa Kỳ)
Nhóm chính sách ĐTĐ châu Á Thái Bình
5 BVĐK B nh vi n Đa khoa ệp hội các nhà Nội tiết lâm sàng Mỹ) ệp hội các nhà Nội tiết lâm sàng Mỹ)
6 BVNTTW B nh vi n N i ti t Trung ệp hội các nhà Nội tiết lâm sàng Mỹ) ệp hội các nhà Nội tiết lâm sàng Mỹ) ội các nhà Nội tiết lâm sàng Mỹ) ết tắt ươn ng
7 BN B nh nhân ệp hội các nhà Nội tiết lâm sàng Mỹ)
(Trung tâm ki m soát b nh t t) ểu đồ ệp hội các nhà Nội tiết lâm sàng Mỹ) ật)
9 CCBS C ch b nh sinh ơn ết tắt ệp hội các nhà Nội tiết lâm sàng Mỹ)
10 CrCL Creatinin Clearance (Đ thanh l c creatinine) ội các nhà Nội tiết lâm sàng Mỹ) ọc creatinine)
11 CNTB β Ch c năng t bào bêta ức năng tế bào bêta ết tắt
12 CNTB α Ch c năng t bào alpha ức năng tế bào bêta ết tắt
(C c qu n lý thu c và th c ph m Hoa Kỳ) ụ bìa ảm ơn ốc và thực phẩm Hoa Kỳ) ự ẩm Hoa Kỳ)
20 FPG The fasting plasma glucose
test
(glucose huy t t ết tắt ươn ng lúc đói)
Trang 1722 GRP Glicentin related polipeptid
(Kháng insulin tính theo HOMA)
tr ng cao) ọc creatinine)
(R i lo n dung n p glucose) ốc và thực phẩm Hoa Kỳ) ạn dung nạp glucose) ạn dung nạp glucose)
(Hi p h i Đái tháo đ ệp hội các nhà Nội tiết lâm sàng Mỹ) ội các nhà Nội tiết lâm sàng Mỹ) ười cam đoan ng Qu c t ) ốc và thực phẩm Hoa Kỳ) ết tắt
(Y u t tăng tr ết tắt ốc và thực phẩm Hoa Kỳ) ưởng tiểu cầu) ng ti u c u) ểu đồ ần viết
Trang 18sau ăn) 46
53 TGPH Th i gian phát hi n ời cam đoan ệp hội các nhà Nội tiết lâm sàng Mỹ)
(Y u t tăng tr ết tắt ốc và thực phẩm Hoa Kỳ) ưởng tiểu cầu) ng n i mô m ch máu) ội các nhà Nội tiết lâm sàng Mỹ) ạn dung nạp glucose)
(Quỹ đái tháo đ ười cam đoan ng Th gi i) ết tắt ới)
(T ch c Y t Th gi i) ổ chức Y tế Thế giới) ức năng tế bào bêta ết tắt ết tắt ới)
Trang 19Bảng Tên bảng Trang
2.1 Bảng theo dõi bệnh nhân đái tháo đường trong 24 tuần điều trị .4141
2.2 Các mục tiêu kiểm soát glucose máu lúc đói, sau ăn, HbA1C, ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2 4848
2.3 Tiêu chuẩn ban hành về phân loại béo phì Hội nội tiết-ĐTĐ Việt Nam .4848
2.4 Phân loại rối loạn lipid máu theo Hội nội tiết – ĐTĐ Việt Nam .4949
2.5 Phân độ tăng huyết áp theo hướng dẫn chẩn đoán và điều trị tăng huyết áp theo Bộ Y tế năm 2010 .4949
3.1 Đặc điểm giới ở nhóm chứng và nhóm bệnh .5353
3.2 So sánh tuổi giữa 2 nhóm .5353
3.3 So sánh chỉ số huyết áp ở 2 nhóm .5454
3.4 So sánh chỉ số khối cơ thể ở 2 nhóm .5555
3.5 So sánh giá trị trung bình các chỉ số rối loạn lipid máu ở 2 nhóm
5656
3.6 Chỉ số glucose máu ban đầu .5757
3.7 Tỷ lệ bệnh nhân đạt và không đạt mục tiêu glucose máu ban đầu
5757
3.8 Sử dụng thuốc hạ glucose máu trước nghiên cứu .5858
3.9 So sánh trung bình và tỷ lệ nồng độ C- peptid huyết tương lúc đói giữa 2 nhóm .5858
3.10 So sánh trung bình và tỷ lệ chỉ số HOMA2-IR giữa 2 nhóm .5959
3.11 So sánh chỉ số HOMA2-% B-Cp giữa 2 nhóm .6060
3.12 So sánh trung bình và tỷ lệ nồng độ glucagon huyết thanh lúc đói ở 2 nhóm .6060
3.13 So sánh giữa C–peptid, HOMA2-% B-Cp, HOMA2-IR-Cp với nhóm tuổi .6161
Trang 20Bảng Tên bảng Trang
3.15 Mối liên quan giữa C–peptid, HOMA2-%B-Cp, HOMA2-IR-Cp với
giới .6262
3.16 Tương quan giữa C-peptid, HOMA2-% B-Cp, HOMA2-IR-Cp với BMI .6363
3.17 So sánh giữa C–peptid, HOMA2-% B-Cp, HOMA2-IR-Cp với BMI
6363
3.18 Tương quan giữa C–peptid, HOMA2-% B-Cp, HOMA2-IR-Cp với thời gian phát hiện bệnh .6565
3.19 So sánh giữa C–peptid, HOMA2-% B-Cp, HOMA2-IR-Cp với thời gian từ khi phát hiện bệnh .6666
3.20 Mối liên quan giữa C–peptid, HOMA2-% B-Cp, HOMA2-IR-Cp với THA .6666
3.21 Mối liên quan giữa chỉ số C-peptid, HOMA2-% B-Cp, HOMA2-IR-Cp với rối loạn lipid máu .6767
3.22 Tương quan giữa nồng độ glucagon với tuổi, BMI và thời gian mắc bệnh .6767
3.23 Mối liên quan giữa glucagon với giới, tăng huyết áp và rối loạn lipid máu .6868
3.24 Biến đổi số lượng bệnh nhân theo thời gian .7070
3.25 Sử dụng thuốc sitagliptin trong nghiên cứu .7171
3.26 Kết quả kiểm soát glucose máu 12 tuần so với ban đầu .7171
3.27 Kết quả kiểm soát glucose máu 24 tuần so với ban đầu .7272
3.28 Kết quả kiểm soát glucose máu 24 tuần so với 12 tuần .7272
3.29 Tỷ lệ bệnh nhân đạt các mục tiêu glucose máu sau 12 tuần, 24 tuần so với ban đầu .7373
Trang 213.31 Biến đổi kết quả HbA1C 24 tuần sau điều trị kết hợp thuốc ức chế
DPP-4 so với ban đầu .7474
3.32 So sánh mức giảm chỉ số HbA1C giữa nhóm HbA1C ban đầu <
3.33 Biến đổi C - peptid huyết tương lúc đói, HOMA2-% B-Cp,
HOMA2-IR-Cp, glucagon huyết thanh lúc đói 12 tuần và 24 tuần sovới ban đầu sau kết hợp thuốc ức chế DPP-4 .76763.34 Biến đổi kết quả HOMA2-IR-Cp 24 tuần sau điều trị kết hợp thuốc
ức chế DPP-4 so với ban đầu .77773.35 Biến đổi kết quả HOMA%-B-Cp 24 tuần sau điều trị kết hợp thuốc
ức chế DPP-4 so với ban đầu .77773.36 Tương quan giữa thay đổi nồng độ glucagon huyết thanh lúc đói với
thay đổi glucose máu lúc đói, glucose máu sau ăn 2 giờ và HbA1C
12 tuần sau kết hợp thuốc ức chế DPP-4 .81813.37 So sánh chỉ số huyết áp sau điều trị 12 tuần, 24 tuần so với lúc ban
đầu sau điều trị kết hợp thuốc ức chế DPP-4 .82823.38 Tình trạng RLLP máu sau điều trị 12 tuần và 24 tuần so với ban đầu
sau điều trị kết hợp thuốc ức chế DPP-4 .83833.39 Cân nặng sau 12 tuần và 24 tuần so với ban đầu sau điều trị kết hợp
thuốc ức chế DPP-4 .84843.40 Chỉ số khối cơ thể trung bình 12 tuần và 24 tuần sau điều trị kết hợp
thuốc ức chế DPP-4 .84843.41 Chức năng gan 12 tuần và 24 tuần so với ban đầu sau điều trị kết
hợp thuốc ức chế DPP-4 .85853.42 Mức lọc cầu thận 12 tuần và 24 tuần sau điều trị kết hợp thuốc ức
chế DPP-4 .8585
Trang 222.2 Các mục tiêu kiểm soát glucose máu lúc đói, sau ăn, HbA1C, ở
bệnh nhân đái tháo đường týp 2 .472.3 Tiêu chuẩn ban hành về phân loại béo phì Hội nội tiết – ĐTĐ Việt
Nam .47
2.5 Phân độ tăng huyết áp theo hướng dẫn chẩn đoán và điều trị tăng
huyết áp theo Bộ Y tế năm 2010 .493.1 Đặc điểm giới ở nhóm chứng và nhóm bệnh .523.2 So sánh tuổi giữa 2 nhóm .523.3 So sánh chỉ số huyết áp ở 2 nhóm .533.4 So sánh chỉ số khối cơ thể ở 2 nhóm .54
3.6 Chỉ số glucose máu ban đầu .56
3.8 Sử dụng thuốc hạ glucose máu trước nghiên cứu .573.9 So sánh trung bình và tỷ lệ nồng độ C- peptid huyết tương lúc đói
giữa 2 nhóm .57
3.11 So sánh chỉ số HOMA2-% B-Cp giữa 2 nhóm .593.12 So sánh trung bình và tỷ lệ nồng độ glucagon huyết thanh lúc đói ở
2 nhóm .593.13 So sánh giữa C–peptid, HOMA2-% B-Cp, HOMA2-IR-Cp với
nhóm tuổi .60
Bản
g
Trang 233.15 Mối liên quan giữa C–peptid, HOMA2-%B-Cp, HOMA2-IR-Cp với
giới .61
Trang 243.17 So sánh giữa C–peptid, HOMA2-% B-Cp, HOMA2-IR-Cp với BMI
.623.18 Tương quan giữa C–peptid, HOMA2-% B-Cp, HOMA2-IR-Cp với
thời gian phát hiện bệnh .643.19 So sánh giữa C–peptid, HOMA2-% B-Cp, HOMA2-IR-Cp với thời
gian từ khi phát hiện bệnh .653.20 Mối liên quan giữa C–peptid, HOMA2-% B-Cp, HOMA2-IR-Cp
với THA .653.21 Mối liên quan giữa chỉ số C-peptid, HOMA2-% B-Cp, HOMA2-IR-
Cp với rối loạn lipid máu .663.22 Tương quan giữa nồng độ glucagon với tuổi, BMI và thời gian mắc
bệnh .663.23 Mối liên quan giữa glucagon với giới, tăng huyết áp và rối loạn lipid
máu .673.24 Biến đổi số lượng bệnh nhân theo thời gian .693.25 Sử dụng thuốc sitagliptin trong nghiên cứu .703.26 Kết quả kiểm soát glucose máu 12 tuần so với ban đầu .703.27 Kết quả kiểm soát glucose máu 24 tuần so với ban đầu .713.28 Kết quả kiểm soát glucose máu 24 tuần so với 12 tuần .71
Bản
g
3.29 Tỷ lệ bệnh nhân đạt các mục tiêu glucose máu sau 12 tuần, 24 tuần
so với ban đầu 723.30 Biến đổi kết quả HbA1C 12 tuần sau điều trị kết hợp thuốc ức chế
DPP-4 so với ban đầu .72
Trang 253.32 So sánh mức giảm chỉ số HbA1C giữa nhóm HbA1C ban đầu <
3.33 Biến đổi C–peptid huyết tương lúc đói, % B-Cp,
HOMA2-IR-Cp, glucagon huyết thanh lúc đói 12 tuần và 24 tuần so với banđầu sau kết hợp thuốc ức chế DPP-4 .753.34 Tương quan giữa thay đổi nồng độ glucagon huyết thanh lúc đói với
thay đổi glucose máu lúc đói, glucose máu sau ăn 2 giờ và HbA1C
12 tuần sau kết hợp thuốc ức chế DPP-4 .803.35 So sánh chỉ số huyết áp sau điều trị 12 tuần, 24 tuần so với lúc ban
đầu sau điều trị kết hợp thuốc ức chế DPP-4 .813.36 Tình trạng RLLP máu sau điều trị 12 tuần và 24 tuần so với ban đầu
sau điều trị kết hợp thuốc ức chế DPP-4 .833.37 Cân nặng sau 12 tuần và 24 tuần so với ban đầu sau điều trị kết hợp
thuốc ức chế DPP-4 .833.38 Chỉ số khối cơ thể trung bình 12 tuần và 24 tuần so với ban đầu sau
điều trị kết hợp thuốc ức chế DPP-4 .843.39 Chức năng gan 12 tuần và 24 tuần so với ban đầu sau điều trị kết
hợp thuốc ức chế DPP-4 .843.40 Mức lọc cầu thận 12 tuần và 24 tuần so với ban đầu sau điều trị kết
hợp thuốc ức chế DPP-4 .854.1 So sánh nồng độ trung bình rối loạn lipid máu .92
Trang 261.1 C ch b nh sinh đái tháo đ ơn ết tắt ệp hội các nhà Nội tiết lâm sàng Mỹ) ười cam đoan ng týp 2 666 1.2 Sinh t ng h p các hormone t proglucagon ổ chức Y tế Thế giới) ợp các hormone từ proglucagon ừ proglucagon 202020 1.3 Vai trò c a glucose trong c ch tăng glucagon ủ ơn ết tắt b nh nhân ởng tiểu cầu) ệp hội các nhà Nội tiết lâm sàng Mỹ)
đái tháo đ ười cam đoan ng týp 2 232323 2.1 HOMA2 Calculator 474746
Y
Trang 27Biểu đồ Tên biểu đồ Tra
Y
3.1 Tỷ lệ tăng huyết áp ở bệnh nhân đái tháo đường 545453 3.2 Tỷ lệ bệnh nhân theo thời gian từ khi phát bệnh ĐTĐ 555554 3.3 Tỷ lệ rối loạn lipid máu 565655
3.7 Tương quan giữa glucagon với glucose máu lúc đói, ở nhóm
bệnh lúc ban đầu chưa dùng kết hợp thuốc ức chế DPP-4 .686867 3.8 Tương quan giữa glucagon với glucose máu sau ăn, ở nhóm
bệnh lúc ban đầu chưa dùng kết hợp thuốc ức chế DPP-4 .696968 3.9 Tương quan giữa nồng độ glucagon huyết thanh lúc đói với
HbA1C, ở nhóm bệnh lúc ban đầu chưa dùng kết hợp thuốc ức chế DPP-4 .696968 3.10 Tương quan giữa nồng độ glucagon huyết thanh lúc đói với HOMA2-
% B-Cp, ở nhóm bệnh lúc ban đầu chưa dùng kết hợp thuốc ức chế DPP-4 707069 3.11 Thay đổi tỷ lệ tăng HOMA2-IR-Cp, tỷ lệ giảm HOMA2-% B-
Cp sau 12 tuần so với ban đầu sau kết hợp thuốc ức chế DPP-4 .787877 3.12 Thay đổi tỷ lệ tăng HOMA2-IR-Cp, tỷ lệ giảm HOMA2-%B-Cp
sau 24 tuần so với ban đầu sau kết hợp thuốc ức chế DPP-4 .787878
Trang 28glucose máu lúc đói sau 12 tuần sau kết hợp thuốc ức chế DPP-4 797978 3.14 Tương quan giữa nồng độ glucagon huyết thanh lúc đói với
glucose máu sau ăn 12 tuần sau kết hợp thuốc ức chế DPP-4 .797979 3.15 Tương quan giữa nồng độ glucagon huyết thanh lúc đói với
HbA1C 12 tuần sau kết hợp thuốc ức chế DPP-4 808079
3.16 Tương quan giữa nồng độ glucagon huyết thanh lúc đói với
HOMA2-%B-Cp 12 tuần sau kết hợp thuốc ức chế DPP-4 .808080 3.17 Tương quan giữa thay đổi nồng độ glucagon huyết thanh lúc đói
với thay đổi glucose máu đói 12 tuần sau kết hợp thuốc ức chế DPP-4 818181 3.18 Biến đổi huyết áp sau 12 tuần so với ban đầu sau điều trị kết
hợp thuốc ức chế DPP-4 828282 3.19 Biến đổi huyết áp sau sau 24 tuần so với ban đầu sau điều trị kết
hợp thuốc ức chế DPP-4 838382
Trang 29Sơ đồ Tên sơ đồ Trang
Trang 30ĐẶT VẤN ĐỀ
Đái tháo đường là một nhóm bệnh chuyển hóa, đặc trưng bởi việc tănggluocse máu mạn tính do sự khiếm khuyết trong việc tiết insulin, khiếmkhuyết tác dụng của insulin, hoặc kết hợp cả hai Việc tăng glucose máu mạntính của bệnh đái tháo đường gây nên tác hại lâu dài, rối loạn chức năng vàsuy nhiều cơ quan, đặc biệt là mắt, thận, thần kinh, tim và mạch máu [1], [2],
chính của sinh lý bệnh đái tháo đường týp 2 [5], [6] Vai trò kháng insulin hay suy giảm chức năng tế bào bêta ở mỗi một bệnh nhân là khác nhau, tình trạng kháng insulin xuất hiện ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2 trước khi có biểu hiện tăng glucose máu, điều này cho thấy tình trạng kháng insulin là cơ chế đầu tiên dẫn đến đái tháo đường Cho đến gần đây các thuốc điều trị đái tháo đường đều nhằm điều chỉnh hai rối loạn này Ngoài suy giảm chức năng tế bào bêta và kháng insulin, còn có ít nhất 6 yếu tố khác gây tăng glucose máu trong bệnh đái tháo đường týp 2 [7] Một trong các yếu tố này là các rối loạn liên quan đến incretin ở bệnh
giảm đáp ứng của tế bào tụy nội tiết với glucagon-like pepptid-1 và dipeptidyl peptidase-4 Các thuốc ức chế dipeptidyl peptidase-4 là nhóm thuốc uống tương đối mới có cơ chế tác động riêng biệt trong điều trị đái tháo đường týp 2 Nhóm thuốc này ức chế dipeptidyl peptidase-4 do đó kéo dài thời gian tồn tại trong máu của các incretin nội sinh Thông qua tác dụng của incretin nội sinh các thuốc ức chế dipeptidyl peptidase-4 kích thích tế bào bêta tăng tiết insulin và ức chế tế bào alpha bài tiết glucagon phụ thuộc glucose Nhóm thuốc ức chế dipeptidyl peptidase-4 được sử dụng rộng rãi, có ít chống chỉ định và ít tác dụng phụ [8] Các nghiên cứu trên thế giới đã chứng minh hiệu quả của các thuốc
Trang 31này cải thiện chức năng tế bào bêta và glucose máu cả lúc đói và sau
ăn Riêng sitagliptin, một thuốc thuộc nhóm này, còn có tác dụng cải thiện tình trạng kháng insulin [5].
Cho đến nay đã có những nghiên cứu về các khía cạnh của bệnh đái tháo đường týp 2, tuy vậy đánh giá đồng thời chức năng tế bào bêta, nồng độ glucagon và kháng insulin được điều trị có sử dụng phối hợp ức chế dipeptidyl peptidase-4 (DPP-4) thì chưa có nhiều nghiên cứu Câu hỏi được đặt ra là sử dụng phối hợp thuốc điều trị trong đó có thuốc ức chế enzym DPP-4 ảnh hưởng như thế nào lên kháng insulin cũng như chức năng tế bào bêta, nồng độ glucagon và kháng insulin cũng cần được xem
xét Xuất phát từ cơ sở trên đề tài: Nghiên cứu kháng insulin, chức năng
tế bào tụy alpha, bêta ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2 được điều trị bổ sung thuốc ức chế enzyme DPP-4 tại Bệnh viện Nội tiết trung ương với 2
mục tiêu:
bêta và mối liên quan với một số thông số ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2.
insulin, chức năng tế bào tụy alpha, bêta sau bổ sung thuốc ức chế enzym DPP-4 ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2 đang dùng các thuốc uống hạ đường máu khác.
Trang 32CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU
1.1 Dịch tễ học, tiêu chuẩn chẩn đoán và cơ chế bệnh sinh đái tháo đường týp 2
1.1.1 Dịch tễ học
Hiện nay đái tháo đường (ĐTĐ) là một vấn đề y tế mang tính chất toàn cầu, ảnh hưởng đến sức khỏe của nhiều người nhất là trong độ tuổi lao động trên toàn thế giới Tỷ lệ mắc bệnh ĐTĐ đang gia tăng nhanh chóng trên toàn thế giới kéo theo những hậu quả nghiêm trọng về sức khỏe và kinh tế đối với toàn xã hội.
Tỷ lệ mắc ĐTĐ týp 2 ở người trưởng thành (20 - 79 tuổi) là 6,4% tương đương 285 triệu người trưởng thành vào năm 2010, đến năm 2030,
tỷ lệ mắc đái tháo đường sẽ tăng lên đến 7,7% (439 triệu người), dự kiến
tỷ lệ gia tăng là 69% ở các nước đang phát triển và 20% ở các nước phát triển vào năm 2010 – 2030 [4], [9] Theo nghiên cứu của tác giả Sarah W.
và CS (2004) đã đưa ra tỷ lệ ĐTĐ cho mọi độ tuổi trên toàn thế giới năm
2000 là 2,8% và sẽ tăng vào năm 2030 là 4,4% (171 triệu người vào năm
2000 và 366 triệu người vào năm 2030) ngoài ra tác giả còn đưa ra danh sách những nghiên cứu quốc gia về tỷ lệ người mắc ĐTĐ bao gồm cỡ mẫu, độ tuổi và một số quốc gia có dữ liệu được suy luận và 10 nước có tỷ
lệ mắc ĐTĐ cao nhất năm 2010, đứng đầu là Ấn Độ, Trung Quốc và Hoa
Kỳ [10] Theo tác giả King H và CS (1998), tỷ lệ mắc ĐTĐ ở người trưởng thành trên thế giới đã được ước tính khoảng 4% năm 1995 và tăng lên đến 5.4% trước năm 2025 Số lượng người trưởng thành mắc ĐTĐ trên thế giới sẽ tăng từ 135 triệu người năm 1995 lên 300 triệu người năm 2025 Phần lớn con số tăng trưởng này đến từ các nước đang phát triển Dự báo 42% tăng trưởng từ 51 lên 72 triệu người ở nước phát triển và 170% từ 84 lên 228 triệu người ở các nước đang phát triển [11].
Trang 33Tác giả David.R.W và CS (2011) đưa ra dữ liệu có 366 triệu người ĐTĐ
từ 20-79 tuổi, dự kiến sẽ tăng đến 552 triệu vào năm 2030, hầu hết các BN ĐTĐ sống ở các quốc gia có thu nhập thấp và trung bình [12] Tác giả Cecillia A.J.và CS ghi nhận tại Philippines có tỷ lệ ĐTĐ týp 2 là 7,2% năm 2008 [13].Theo hiệp hội ĐTĐ quốc tế (IDF) 2018, cả thế giới sẽ có
451 triệu người (tuổi từ 18–99) Con số này dự kiến tăng lên 693 triệu người vào năm 2045, ước tính gần một nửa số người (49,7%) sống chung với bệnh ĐTĐ không được chẩn đoán Hơn nữa, ước tính có khoảng 374 triệu người bị rối loạn dung nạp glucose (IGT) [14].
Việt Nam là quốc gia đang phát triển, những phát triển nhanh chóng về kinh tế xã hội và thu nhập đã tác động đến những thay đổi về lối sống theo chiều hướng không có lợi cho sức khỏe Ở Việt Nam tỷ lệ mắc bệnh ĐTĐ có khác nhau theo vùng: Hà Nội: 1,1%, Huế: 0,96%, Thành phố Hồ Chí Minh 2,52% [15] Nghiên cứu (NC) của Bệnh viện Nội tiết Trung ương tiến hành tại khu vực nội thành của 4 thành phố lớn (2001) tại Hà Nội, Hải Phòng, Đà Nẵng và Thành phố Hồ Chí Minh, từ 30
- 69 tuổi kết quả cho thấy tỷ lệ ĐTĐ týp 2 tương ứng 7,9%, 5,8%, 4,7%
và 0,4%, tỷ lệ ĐTĐ tăng dần theo nhóm tuổi [16] Điều đáng lo ngại hơn
là bệnh xuất hiện ở lứa tuổi trẻ ngày càng nhiều Tỷ lệ thừa cân, béo phì đang tăng nhanh ở lứa tuổi thiếu niên và là mối lo ngại cho bệnh ĐTĐ týp 2.
1.1.2 Tiêu chuẩn chẩn đoán bệnh đái tháo đường
Theo hiệp hội đái tháo đường Hoa Kỳ năm 2015 [17] có 4 lựa chọn cho tiêu chuẩn chẩn đoán đái tháo đường: dựa trên 1 trong 4 tiêu chuẩn: 1/ Đường máu lúc đói (lấy máu tĩnh mạch) ≥ 126 mg/dl (7mmol/l) (sau 8h không dung nạp calo) (đo 2 lần khác nhau).
2/ Đường máu bất kỳ ≥ 200mg/dl (11,1mmol/l) và có các biểu hiện của tăng đường máu (uống nhiều, tiểu nhiều, sụt cân không lý giải được).
Trang 343/ Đường huyết sau 2 giờ uống 75g glucose (nghiệm pháp dung nạp glucose) ≥ 200mg/dl (11,1mmol/l).
4/ HbA1C ≥ 6,5%, được thực hiện tại chính xác tại phòng xét nghiệm có kiểm chuẩn và theo phương pháp đã chuẩn hóa.
Trong trường hợp không có triệu chứng lâm sàng của tăng glucose máu và mức glucose không cao rõ rệt, cần thực hiện lặp lại 1 trong 4 tiêu chuẩn trên vào một ngày khác để xác định chẩn đoán
1.1.3 Cơ chế bệnh sinh bệnh đái tháo đường týp 2
Suy giảm chức năng tế bào bêta (CNTB β) và kháng insulin (KI) là những cơ chế chính của sinh lý bệnh ĐTĐ týp 2 Hiện nay ghi nhận có ít nhất 8 yếu tố gây tăng glucose máu [7] Ngoài KI, rối loạn CNTB β, rối loạn tiết glucagon và rối loạn tiết incretin còn có các cơ chế: tăng tái hấp thu glucose ở thận, tăng phân giải lipid, giảm hấp thu glucose ở cơ và rối loạn dẫn truyền thần kinh [6] trong 8 cơ chế bệnh sinh bệnh ĐTĐ týp 2.
+ Tăng sản xuất glucose tại gan: glucose sản xuất chủ yếu tại gan, mộtlượng nhỏ ở thận Người không bị ĐTĐ sau một đêm gan sản xuất2mg/kg/phút glucose, đối với bệnh ĐTĐ týp 2 gan sản xuất trung bình 2,5mg/kg/phút, bệnh nhân nặng 80 kg tăng 25-30 gram glucose vào hệ tuần hoànmỗi đêm Tình trạng thừa glucose do gan trong khi mức insulin huyết tươnglúc đói tăng 2,5-3 lần cho thấy có tình trạng KI tại gan [6]
glucose tổng lượng glucose trong cơ thể Ghi nhận trên BN ĐTĐ týp 2 có KI,suy giảm vận chuyển glucose và phosphoryl hóa, tổng hợp glycogen giảm,giảm quá trình oxy hóa Tuy nhiên khiếm khuyết hệ thống truyền tín hiệuinsulin đóng vai trò quan trọng trong đề kháng insulin ở cơ [6]
+ Tăng phân giải lipid: tế bào mỡ đóng vai trò then chốt trong cơ chế bệnh sinh ĐTĐ týp 2 cùng cơ, gan, tế bào bêta làm nặng thêm BN ĐTĐ [6].
+ Tăng tái hấp thu glucose ở thận: thận nặng 162 gram, bình
thường ngưỡng tái hấp thu ở thận 180 lít mỗi ngày Glucose sẽ được tái
Trang 35hấp thu 90% bởi sodium-glucose co-transporter-2 và 10% còn lại được hấp thu bởi sodium-glucose co-transporter-1 ở ống lượn gần [6], nếu glucose cao trên ngưỡng 180 lít mỗi ngày sẽ bộc lộ sodium-glucose co- transporter-2 để tăng tái hấp thu lượng glucose Nếu glucose ngưỡng 240-
250 lít mỗi ngày sẽ xuất hiện glucose trong nước tiểu đồng thời glucose máu cao.
- Rối loạn chức năng dẫn truyền thần kinh: có thể yếu tố quan trọng
nhất trong cơ chế bệnh sinh ĐTĐ týp 2 là não cùng 7 cơ chế bệnh sinh khác [6].
Hình 1.1 Cơ chế bệnh sinh đái tháo đường týp 2
Nguồn: Eugenio C và CS (2015) [7]
glucagon và khiếm khuyết liên quan incretin trong bệnh đái tháo đường
1.2.1 Kháng insulin và suy giảm chức năng tế bào bêta
1.2.1.1 Sinh lý chức năng tế bào bêta và nguồn gốc, bản chất hóa học insulin
Tuyến tụy gồm 2 phần có chức năng khác nhau: tuyến tụy ngoại tiết là cơ quan tiêu hóa chính của cơ thể, tụy nội tiết nguồn bài tiết insulin, glucagon, somatostatin và pancreatic polypeptid Gen quy định
sự tổng hợp insulin người nằm trên nhánh nhiễm sắc thể 11 Phân tử
Tăng tái hấp thu glucose ở thận
Giảm hấp thu glucose
Tăng sản xuất
glucose tại gan
Rối loạn chức năng chất dẫn truyền tk
Giảm hiệu ứng incretin
Trang 36preproinsulin là một peptide trọng lượng phân tử 11.500 dalton được thành thục hóa phân cắt thành proinsulin tại lưới nội bào preproinsulin được phân cắt thành proinsulin Proinsulin được vận chuyển đến thể Golgi, chúng được bọc lại để tạo thành các hạt tiết có vỏ clathrin tên gọi của protein Sự chín muồi của các hạt tiết có liên quan với sự mất vỏ clathrin và chuyển đổi phân tử proinsulin thành insulin và một peptid liên kết nhỏ hơn, hay còn gọi là C-peptid Insulin gồm 51 acid amin, hai chuổi liên kết bằng cầu nối disulfid, Proinsulin tách thành insulin và C- peptid ở lưới Golgi, khoảng 1/6 sản phẩm được bài tiết dưới dạng proinsulin và không có hoạt tính sinh học
C-peptid là đoạn gốc gồm 31 amino acid được tạo thành trong quá trình phân cắt insulin từ proinsulin, không có hoạt tính sinh học Nó được giải phóng ra từ tế bào một lượng tương đương với insulin và không được giáng hóa tại gan, chủ yếu giáng hóa ở thận Ở trạng thái bình thường sau một đêm nhịn đói, nồng độ trung bình C-peptid có thể cao đến 1.000 pmol/l
Khối lượng phân tử insulin người 5.808 insulin có thời gian bán hủy 3-5 phút [18] Tuyến tụy ở người bài tiết khoảng 30 đơn vị insulin/ngày ở một người trưởng thành bình thường Nồng độ insulin
cơ bản trong máu ở người khi đói trung bình 10U/ml (0,4 ng/ml hoặc
610 pmol/l) Ở nhóm chứng khỏe mạnh, nồng độ insulin hiếm khi vượt quá 100U/ml (61pmol/l) sau bữa ăn chuẩn Nồng độ insulin ngoại vi tăng sau ăn 8-10 phút đạt đỉnh 30 - 45 phút, kéo theo giảm glucose sau
ăn và trở về giá trị bình thường sau 90 -120 phút [18].
Sự bài tiết insulin cơ bản: khi không có kích thích ngoại sinh, l.
Lượng insulin được bài tiết ở tình trạng đói Người ta biết rằng, nồng độ
glucose huyết tương 80-100mg/dl (4,4 -5,6 mmol/l) không kích thích giải phóng insulin.
Sự bài tiết insulin khi có kích thích: phản ứng xuất hiện khi có
kích thích ngoại sinh Trên invivo, đây là đáp ứng của tế bào sau ăn.
Trang 37Glucose là yếu tố kích thích quan trọng đối với sự bài tiết insulin Thí nghiệm trên chuột, chứng minh có sự giải phóng insulin thành 2 pha từ tụy để đáp ứng với glucose
Glucose vào trong tế bào bêta tụy bằng con đường vận chuyển thụ động, được hỗ trợ bằng các protein màng có nhiệm vụ vận chuyển glucose Chức năng vận chuyển có ở cả hai phía và tế bào bêta có quá nhiều chất vận chuyển glucose Các yếu tố điều hòa giải phóng insulin ở người được phân thành 3 nhóm:
Yếu tố kích thích: glucose, manose, leucine, kích thích thần kinh, sulfonylureas
Yếu tố khuếch đại: 1/ các hormone của ruột: peptid tương tự glucagon, peptid ức chế gastric, cholecystokinin, secretin, gastrin 2/ yếu tố khuyếch đại thần kinh: kích thích hệ bêta-adrenergic 3/ amino acids: arginin
Yếu tố ức chế: 1/ thần kinh: tác động lên hệ alpha-adrenergic của catecholamine
2/, thể dịch: somatostatin 3/ thuốc: diazoxid, phenytoin, vinblastine, colchicine [18].
1.2.1.2 Kháng insulin ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2
* Khái niệm kháng insulin
KI là sự giảm hoặc mất khả năng của insulin tạo ra các tác động sinh học thông thường của nó ở nồng độ lưu thông có hiệu quả tại các cơ quan KI liên quan đến chuyển hóa glucose và lipid biểu hiện bằng giảm thu nhận và chuyển hóa glucose dưới kích thích của insulin ở cơ và mô
mỡ, giảm ức chế bài xuất glucose từ gan, giảm ức chế ly giải mỡ [19] Một định nghĩa khác: KI là tình trạng suy giảm tác dụng sinh học insulin biểu hiện bằng sự gia tăng nồng độ insulin trong máu.[4]
* Các nguyên nhân kháng insulin
Kháng insulin có thể do: tế bào bêta bài tiết sản phẩm bất thường,
có chất đối kháng insulin ở trong máu, kháng insulin tại các receptor và
Trang 38giảm tác dụng của insulin tại mô đích Các nguyên nhân gây KI bao gồm:
tế bào bêta tiết sản phẩm bất thường, kháng thể KI, kháng thể kháng receptor insulin, rối loạn dẫn truyền tín hiệu insulin [4]
+ Kháng insulin tại các mô nhạy cảm với insulin
+ Kháng insulin ở cơ
- Kháng insulin ở cơ dẫn đến: 1) giảm hấp thụ glucose vào cơ, chủ yếu do khiếm khuyết hoặc ức chế các chất truyền tín hiệu insulin hậu thụ thể như insulin receptor substrate-1, phosphoinositide-3-kinase và các protein tham gia vận chuyển glucose transporter-4; 2) giảm tổng hợp glycogen do giảm phosphoryl hóa glucose, giảm hoạt tính hexokinase
II và của các enzym khác tham gia tổng hợp glycogen [19], [20].
- Các nguyên nhân KI ở cơ bao gồm:
giảm sự hấp thu glucose do kích thích insulin trong cơ xương, độc lập với thay đổi thể lực Sự suy giảm này có thể một phần do sự tăng acid béo không este hóa (Non-Esterified Fatty Acids) do mô mỡ và sự tích tụ chất béo [20]
glucose thông qua cơ chế độc lập Cơ chế tăng hấp thu glucose thông qua adenosine 5’monophosphate protein kinase được hoạt hóa adenosine 5’monophosphate protein kinase Aadenosine 5’monophosphate protein kinase được hoạt hóa bằng việc siết cơ ở cơ xương người, do đó giúp chuyển glucose transporter type 4 đến màng tế bào và tăng vận chuyển glucose từ bên trong [20].
Tăng glucose máu mạn tính: tăng glucose máu dẫn đến chuyển hóa glucose nội tế bào sang con đường thứ yếu là sinh tổng hợp hexosamin, tạo ra N-acetylglucosamin [20].
+ Kháng insulin ở gan
Kháng insulin ở gan dẫn đến tăng sản xuất glucose ở gan cả trong tình trạng đói và sau ăn, tăng sản xuất lipoprotein trọng lượng
Trang 39phân tử rất thấp Kháng insulin ở gan liên quan đến tăng triglycerid trong tế bào gan (tình trạng gan nhiễm mỡ không do rượu) do làm tăng 2 chất chuyển hóa lipid là các ceramid và diacylglycerol dẫn đến tăng tổng hợp các cytokin kháng insulin và ức chế tyrosin kinase của insulin receptor và insulin receptor substrate-2 [19], [20].
+ Kháng insulin ở mô mỡ
Kháng insulin ở mô mỡ được đặc trưng bởi: 1) sự giảm tác dụng chống ly giải mỡ của insulin làm tăng giải phóng các acid béo tự do không ester hóa vào máu, dẫn đến tăng tích lũy triglycerid ở cơ và gan, gây tăng kháng insulin ở 2 mô này; 2) giảm adiponectin, một hormon do
mô mỡ sản xuất, có tác dụng tăng nhạy cảm insulin và giảm lượng mỡ và 3) hiện tượng viêm ở mô mỡ với sự thâm nhiễm đại thực bào và tăng sản xuất các protein viêm như tumor necrosis factor alpha, Interleukin-6
và các chemokin đóng vai trò làm tăng kháng insulin ở mô mỡ và các mô khác như ở gan [19], [20].
1.2.1.3 Suy giảm chức năng tế bào bêta
* Nguyên nhân
+ Ảnh hưởng của di truyền và môi trường
ĐTĐ týp 2 là bệnh đa gen, rõ nhất bệnh ĐTĐ týp 2 có tính chất giađình, bằng chứng tỷ lệ bệnh ĐTĐ týp 2 ở trẻ em sinh đôi cùng trứng từ 90
- 95%
Về mặt gen, người ta phân loại gen làm tăng nguy cơ ĐTĐ týp 2 nhưngkhông có một gen nào chủ đạo trong quần thể và các cá nhân, cũng có thể mỗimột người có một số gen khác nhau
Ngày nay, người ta hướng đến khái niệm gen có đặc tính bảo vệ khỏiĐTĐ týp 2, một cách tiếp cận khác để hiểu rõ hơn về cơ sở di truyền học củacác yếu tố nguy cơ ĐTĐ [4]
+ Ảnh hưởng của sự phát triển lúc bào thai và niên thiếu
Các bào thai nằm trong môi trường chuyển hóa của mẹ bị ĐTĐ hoặc ĐTĐ trong thai kỳ cũng kích thích sự trưởng thành của tế bào
Trang 40bêta và tăng sinh đảo tụy NC trên người da đỏ Pima và các chủng tộc
đa dạng tại Mỹ cho thấy con của các bà mẹ trên dễ bị mập phì lúc nhỏ
và rối loạn dung nạp glucose, ĐTĐ trong thời trẻ và khi đứng tuổi Như vậy các yếu tố chuyển hóa không do gen có thể góp phần làm tăng
tỷ lệ bệnh ĐTĐ Trong số các BN bị ĐTĐ trong thai kỳ, tiền sử bên ngoại bị ĐTĐ rõ ràng nhiều hơn tiền sử bên nội bị ĐTĐ Nếu các yếu tố tác động trong thời kỳ bào thai và thời niên thiếu này là đúng thì đây
là yếu tố có thể tác động để phòng bệnh ĐTĐ týp 2 [22], [23].
Yếu tố môi trường: chủ yếu là ngộ độc glucose và ngộ độc lipid đây là
các yếu tố nặng lên tình trạng suy giảm CNTB β
+ Tình trạng ngộ độc do tăng đường máu
Nhiều NC trong phòng thí nghiệm và trong thực tế cho thấy tăng đường máu nhẹ 120-140mg/dl có ảnh hưởng đến sự sử dụng glucose qua trung gian insulin tại mô, các protein chuyên chở glucose giảm 50% và khi đường máu giảm thì hoạt tính và số lượng của các chất chuyên chở này lại gia tăng Ngoài ra tăng đường máu mạn tính nhẹ cũng làm tế bào bêta giảm nhạy cảm với kích thích của đường máu và tình trạng này sẽ đảo ngược nếu đường máu trở lại bình thường [22], [23] Các cơ chế gây giảm số lượng tế bào bêta đảo tụy [4]:
độc glucose-lipid
+ Tình trạng “Ngộ độc do tăng acid béo” (Lipotoxicity)
Tăng khối lượng mỡ trên BN ĐTĐ và không ĐTĐ liên hệ đến sự gia tăng ly giải mô mỡ, sau đó là tăng acid béo tự do trong máu Acid béo