LATS Y HỌC Nghiên cứu tỷ lệ mang HBsAg ở người mẹ mang thai lây nhiễm sang con và đáp ứng miễn dịch ở trẻ sau tiêm vắc xin viêm gan B tại huyện Định Hóa – Thái Nguyên (FULL TEXT)

ĐẶT VẤN ĐỀ Viêm gan vi rút là một nhóm bệnh truyền nhiễm rất phổ biến và nguy hiểm. Nhiễm vi rút viêm gan đặc biệt là nhiễm vi rút viêm gan B (HBV) là một vấn đề mang tính chất toàn cầu. Theo thống kê của Tổ chức Y tế thế giới (WHO), trên thế giới có khoảng 240 triệu người nhiễm HBV mạn tính và ước tính có khoảng 650 000 người tử vong mỗi năm do viêm gan vi rút B mạn tính, chủ yếu là từ các biến chứng lâu dài như xơ gan và ung thư biểu mô tế bào gan (HCC). Từ 20 đến 30% những người bị bệnh viêm gan B mạn tính sẽ phát triển những biến chứng này [52], [115], [116]. Vi rút viêm gan B có ba đường lây truyền chính: lây qua đường máu, đường tình dục và mẹ truyền cho con. Trong đó lây nhiễm HBV từ mẹ sang con gặp nhiều nhất ở những người có tải lượng HBV DNA cao hoặc HBeAg dương tính. Ở những nước có tỷ lệ HBsAg cao (> 8%) trước khi thực hiện chương trình tiêm chủng mở rộng, hầu hết nhiễm HBV là hậu quả của truyền lây từ mẹ sang con hoặc lây truyền trong hộ gia đình do tiếp xúc gần gũi với người nhiễm HBV [51]. Sự lây truyền chu sinh cũng xảy ra ở các nước không có tỷ lệ lưu hành HBV cao, trẻ em nhiễm HBV chủ yếu từ các bà mẹ không được thăm khám và xét nghiệm thích hợp trong thời kỳ mang thai hoặc phòng ngừa HBV khi sinh [61]. Ở Việt Nam, bắt đầu từ năm 1997 mới đưa vắc xin phòng viêm gan vi rút B do Việt Nam sản xuất từ huyết tương chính thức vào chương trình tiêm chủng mở rộng cho trẻ em dưới 1 tuổi ở một số tỉnh. Số trẻ được tiêm chủng vắc xin phòng viêm gan vi rút B tính đến cuối năm 2001 khoảng 370.000 cháu, chiếm 25% tổng số trẻ em dưới 1 tuổi trong cả nước [3]. Việc tiêm phòng mũi vắc xin viêm gan vi rút B sơ sinh trong chương trình tiêm chủng mở rộng đang được hướng dẫn trong 24 giờ đầu sau sinh cho tất cả các đối tượng theo khuyến cáo của TCYTTG [114]. Tuy nhiên vẫn có những trường hợp tiêm vắc xin đầy đủ mà vẫn lây nhiễm HBV từ mẹ sang con. Đánh giá đáp ứng miễn dịch còn phụ thuộc vào nhiều yếu tố, nhưng vắc xin phòng viêm gan vi rút B vẫn là biện pháp quan trọng nhất phòng lây nhiễm HBV từ mẹ sang con [19]. Tại Việt Nam các nghiên cứu về tác dụng của vắc xin Gene HBvax và vắc xin Quinvaxem ở trẻ dưới 1 tuổi còn ít, trong đó tác dụng của hai loại vắc xin này đối với trẻ sau sinh ở những người mẹ mang HBsAg(+) cũng cần được nghiên cứu thêm vì hai vắc xin này hiện nay đang được sử dụng rộng rãi trong chương trình tiêm chủng mở rộng. Định Hóa là một huyện miền núi của tỉnh Thái Nguyên. Người dân ở đây chủ yếu là người dân tộc thiểu số, đời sống còn gặp nhiều khó khăn, chưa có nhiều kiến thức về phòng chống bệnh, trong đó có bệnh viêm gan B lây truyền từ mẹ sang con. Đồng thời hiện nay trong công tác phòng chống lây nhiễm HBV từ mẹ sang con chỉ sử dụng hai loại vắc xin trên trong CTTCMR mà không phối hợp thêm các biện pháp khác. Vì vậy, chúng tôi thực hiện đề tài: “Nghiên cứu tỷ lệ mang HBsAg ở người mẹ mang thai lây nhiễm sang con và đáp ứng miễn dịch ở trẻ sau tiêm vắc xin viêm gan B tại huyện Định Hóa – Thái Nguyên” với các mục tiêu: 1. Xác định tỷ lệ HBsAg (+) ở phụ nữ mang thai tại huyện Định Hóa - Thái Nguyên trong thời gian từ 2015 - 2017. 2. Xác định tỷ lệ HBsAg (+) ở trẻ có mẹ mang HBsAg tại huyện Định Hóa – Thái Nguyên. 3. Đánh giá đáp ứng miễn dịch sau tiêm vắc xin Gene HBvax và Quinvaxem ở những trẻ sinh ra từ những bà mẹ mang HBsAg.

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y - DƯỢC

NÔNG THỊ TUYẾN

NGHIÊN CỨU TỶ LỆ MANG HBsAg Ở NGƯỜI MẸ MANG THAI LÂY NHIỄM SANG CON VÀ ĐÁP ỨNG MIỄN DỊCH Ở TRẺ SAU TIÊM VẮC XIN VIÊM GAN B

TẠI HUYỆN ĐỊNH HÓA - THÁI NGUYÊN

LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC

THÁI NGUYÊN - 2019

ĐẶT VẤN ĐỀ

Viêm gan vi rút là một nhóm bệnh truyền nhiễm rất phổ biến và nguyhiểm Nhiễm vi rút viêm gan đặc biệt là nhiễm vi rút viêm gan B (HBV) làmột vấn đề mang tính chất toàn cầu Theo thống kê của Tổ chức Y tế thế giới(WHO), trên thế giới có khoảng 240 triệu người nhiễm HBV mạn tính và ướctính có khoảng 650 000 người tử vong mỗi năm do viêm gan vi rút B mạntính, chủ yếu là từ các biến chứng lâu dài như xơ gan và ung thư biểu mô tếbào gan (HCC) Từ 20 đến 30% những người bị bệnh viêm gan B mạn tính sẽphát triển những biến chứng này [52], [115], [116]

Vi rút viêm gan B có ba đường lây truyền chính: lây qua đường máu,đường tình dục và mẹ truyền cho con Trong đó lây nhiễm HBV từ mẹ sangcon gặp nhiều nhất ở những người có tải lượng HBV DNA cao hoặc HBeAgdương tính Ở những nước có tỷ lệ HBsAg cao (> 8%) trước khi thực hiệnchương trình tiêm chủng mở rộng, hầu hết nhiễm HBV là hậu quả của truyềnlây từ mẹ sang con hoặc lây truyền trong hộ gia đình do tiếp xúc gần gũi vớingười nhiễm HBV [51] Sự lây truyền chu sinh cũng xảy ra ở các nước không

có tỷ lệ lưu hành HBV cao, trẻ em nhiễm HBV chủ yếu từ các bà mẹ khôngđược thăm khám và xét nghiệm thích hợp trong thời kỳ mang thai hoặc phòngngừa HBV khi sinh [61]

Ở Việt Nam, bắt đầu từ năm 1997 mới đưa vắc xin phòng viêm gan virút B do Việt Nam sản xuất từ huyết tương chính thức vào chương trình tiêmchủng mở rộng cho trẻ em dưới 1 tuổi ở một số tỉnh Số trẻ được tiêm chủngvắc xin phòng viêm gan vi rút B tính đến cuối năm 2001 khoảng 370.000cháu, chiếm 25% tổng số trẻ em dưới 1 tuổi trong cả nước [3] Việc tiêmphòng mũi vắc xin viêm gan vi rút B sơ sinh trong chương trình tiêm chủng

mở rộng đang được hướng dẫn trong 24 giờ đầu sau sinh cho tất cả các đốitượng theo khuyến cáo của TCYTTG [114]

Tuy nhiên vẫn có những trường hợp tiêm vắc xin đầy đủ mà vẫn lâynhiễm HBV từ mẹ sang con Đánh giá đáp ứng miễn dịch còn phụ thuộc vàonhiều yếu tố, nhưng vắc xin phòng viêm gan vi rút B vẫn là biện pháp quantrọng nhất phòng lây nhiễm HBV từ mẹ sang con [19] Tại Việt Nam cácnghiên cứu về tác dụng của vắc xin Gene HBvax và vắc xin Quinvaxem ở trẻdưới 1 tuổi còn ít, trong đó tác dụng của hai loại vắc xin này đối với trẻ sausinh ở những người mẹ mang HBsAg(+) cũng cần được nghiên cứu thêm vìhai vắc xin này hiện nay đang được sử dụng rộng rãi trong chương trình tiêmchủng mở rộng

Định Hóa là một huyện miền núi của tỉnh Thái Nguyên Người dân ởđây chủ yếu là người dân tộc thiểu số, đời sống còn gặp nhiều khó khăn, chưa

có nhiều kiến thức về phòng chống bệnh, trong đó có bệnh viêm gan B lâytruyền từ mẹ sang con Đồng thời hiện nay trong công tác phòng chống lâynhiễm HBV từ mẹ sang con chỉ sử dụng hai loại vắc xin trên trong CTTCMR

mà không phối hợp thêm các biện pháp khác Vì vậy, chúng tôi thực hiện đề

tài: “Nghiên cứu tỷ lệ mang HBsAg ở người mẹ mang thai lây nhiễm sang con và đáp ứng miễn dịch ở trẻ sau tiêm vắc xin viêm gan B tại huyện Định Hóa – Thái Nguyên” với các mục tiêu:

1 Xác định tỷ lệ HBsAg (+) ở phụ nữ mang thai tại huyện Định Hóa Thái Nguyên trong thời gian từ 2015 - 2017

-2 Xác định tỷ lệ HBsAg (+) ở trẻ có mẹ mang HBsAg tại huyện ĐịnhHóa – Thái Nguyên

3 Đánh giá đáp ứng miễn dịch sau tiêm vắc xin Gene HBvax vàQuinvaxem ở những trẻ sinh ra từ những bà mẹ mang HBsAg

Chương 1: TỔNG QUAN

1.1 Đại cương về vi rút viêm gan B

Năm 1964, Blumberg S.M đã tìm ra kháng nguyên Australia ở nhữngngười thổ dân Australia được truyền máu nhiều lần Sau đó, các nhà nghiêncứu đã chứng minh kháng nguyên Australia là kháng nguyên bề mặt củaHBV, kí hiệu quốc tế là HBsAg (Hepatitis B surface antigen) [26] Mười mộtnăm sau, năm 1975, Dane đã phát hiện dưới kính hiển vi điện tử các hạt nhỏ,đường kính khoảng 42 nm, chúng được gọi tên là các hạt Dane Về sau các tácgiả nghiên cứu về vi rút viêm gan B (HBV) đã xác định hạt Dane là những hạt

vi rút hoàn chỉnh [21]

1.1.1 Hình thể và cấu trúc của vi rút viêm gan B

* Hình thể và cấu trúc của vi rút viêm gan B

Hình 1.1 HBV cắt đôi [20]

HBV thuộc họ Hepadnaviridae, là vi rút hướng gan có cấu trúc ADNđược cấu tạo bởi 3.200 đôi acid nucleotid, trọng lượng phân tử 2 x 106 dalton.Dưới kính hiển vi điện tử người ta tìm thấy 3 kiểu cấu trúc của HBV:

+ Cấu trúc hình cầu có đường kính khoảng 42 nm

+ Cấu trúc hình ống hay hình trụ, đường kính 22nm, chiều dài từ 40 – 400 nm,các cấu trúc này có thể do các cấu trúc hình cầu chồng chất lên nhau tạo thành

Hai cấu trúc trên chính là phần kháng nguyên bề mặt của HBV đượcsản xuất tại bào tương của tế bào gan trong quá trình nhân lên của vi rút, chonên cũng mang đặc tính như HBsAg Nồng độ của HBsAg trong huyết thanhkhoảng 10 – 100 µg/ml (gấp 100 – 1000 lần so với lượng virion) Trong khi

đó nồng độ của HBeAg thường > 10 µg/ml

+ Cấu trúc hình cầu, là tiểu thể Dance hay hạt vi rút hoàn chỉnh có hình cầulớn đường kính 42 nm, bao gồm 3 lớp: Lớp vỏ bọc bên ngoài (bao ngoài) là KN

bề mặt của HBV (HBsAg) Vỏ capsid là 1 nucleocapsid được cấu tạo từ KNlõi (HBcAg) Lớp trong cùng có chứa cấu trúc ADN chuỗi đôi và các mennhư ADN polymerase, protein kinase [3]

Sự nhân lên của HBV thường xảy ra ở gan; tuy nhiên nó có thể xảy ra ởlymphocytes, lá lách, thận, và tuyến tụy [46]

1.1.2 Hệ gen của vi rút viêm gan B

Các kiểu gen HBV khác nhau dẫn đến sự không đồng nhất trong cácbiểu hiện lâm sàng và đáp ứng điều trị ở bệnh nhân viêm gan B mạn tính ởcác vùng khác nhau trên thế giới [49] Cho đến nay, đã xác định 10 kiểu genHBV (A-J) và một số phâ`n typ khác nhau, được xác định bằng sự phân kỳtrong toàn bộ trình tự bộ gen của HBV và sự phân bố địa lý riêng biệt.Genotype A được tìm thấy như là một yếu tố nguy cơ độc lập cho sự tiến triểncủa nhiễm trùng mãn tính và sự tồn tại lâu dài sau khi bị nhiễm HBV [73].Nhiễm trùng cấp tính với các kiểu gen A và D dẫn đến tỉ lệ mãn tính cao hơn

so với các kiểu gen B và C Bệnh nhân có kiểu gen C và D có tỷ lệ chuyển đổihuyết tương HBeAg thấp hơn so với genotype A và B [63]

Trên toàn cầu, ở các địa phương khác nhau có các kiểu gen khác nhau.Trong một số trường hợp, các kiểu gen phân biệt theo phân bố địa lý [66].Kiểu gen A được tìm thấy ở Châu Phi, Châu Âu và Châu Mỹ trong khi kiểugen B và C chiếm ưu thế ở Đông Nam Á Kiểu gen D là phân bố ở tất cả cácchâu lục và được gọi là kiểu gen quốc tế Kiểu E là giới hạn ở Tây Phi, phânphối các khu vực khác trên thế giới sau di cư từ Châu Phi đến Trung Mỹ vàNam Mỹ là khu vực nơi có nguồn gốc kiểu gen F và H Kiểu gen G, ban đầuđược mô tả ở Georgia, Hoa Kỳ, sau đó kiểu gen G đã được tìm thấy ở Vươngquốc Anh, Đức và Ý Tiểu nhóm A1 chiếm ưu thế ở châu Phi và ở các khuvực bên ngoài châu Phi, nơi có được di cư hàng loạt từ châu Phi [68] Tiểunhóm A2, nằm trong nhóm gen A được tìm thấy ở các nước ngoài Châu Phi.Tiểu nhóm B1 chiếm ưu thế ở Nhật Bản, B2 ở Đông Nam Á, B5 (trước đây làB6) được tìm thấy ở Alaska Như vậy trong hai khu vực trên thế giới nơiHBV xảy ra ở mức độ cao, các kiểu gen khác nhau chiếm ưu thế: tiểu nhómA1, kiểu gen D và E lưu hành ở châu Phi cận Sahara và kiểu gen B và C ở ĐôngNam Á [20], [67].

Dưới kính hiển vi điện tử, HBV DNA hình vòng, mạch kép không hoànchỉnh có chiều dài khoảng 3200 nucleotit (3,2kd), gồm có 2 chuỗi AND:chuỗi dài nằm ngoài, cực tính âm tạo nên 1 vòng tròn liên tục, chiều dài cốđịnh là 3,2 kd và mã hóa cho các cho các thông tin di truyền của vi rút Chuỗingắn nằm trong có cực tính dương với chiều dài thay đổi [67]

- Bộ gen đầy đủ xuất hiện qua trung gian sao chép ngược ARN Banđầu hiện tượng sao chép ngược ở đầu tận cùng 5’ của chuỗi âm có liên quanđồng hóa trị với phần hydroxyl còn lại của tyrosin ở vị trí N của polymerase

vi rút Cấu trúc của vi rút được liên kết bởi cặp bazơ của chuỗi ADN âm vàdương, ở mỗi chuỗi dương cầu nối không liên tục giữa đầu tận cùng 5’ và 3’của chuỗi âm [62]

- Ở đầu tận cùng 5’của chuỗi dương nối với chiều dài 18 nucleotit,được gắn chóp theo cùng 1 cách như ARN thông tin (mARN), với mỗi mồitương ứng với sự tổng hợp sợi ADN thứ 2 [4], [62].

- Đầu tận cùng 3’của chuỗi ADN dương thay đổi, nó chứa 1 lỗ hổngmạch đơn từ 600 - 2000 nucleotit ở cấu trúc cơ bản của vi rút hoàn chỉnh và giảiphóng vi rút Thứ tự của các nucleotit được đánh số từ 1, tương ứng với vị tríEcoRI Chiều dài của bộ gen thay đổi tùy theo các phân týp khác nhau [4], [62]

Hình 1.2 Cấu trúc và bộ gen của vi rút viêm gan B và tiểu thể Dane

hay virion hoàn chỉnh [20], [56]

Hình 1.2.a Subgenomic trên hình vẽ là 2 vòng, vòng trong 2,4 và 2,1kb, genomic ARN vòng ngoài cùng 3,5kb Subgenomic và genomic là do AND của vi rút khi vào nhân của tế bào gan bị nhiễm tạo ra cccADN làm khuôn mẫu để tạo ra hai sợi ARN truyền tin nhờ ARN polymerase II của tế bào bị nhiễm.

Hình 1.2.b Màng ngoài có màng HBsAg gồm 3 loại là lớn, trung bình

và loại nhỏ (L,M,S) lipid Nucleocapsid để gọi một tập hợp có protein core,

có protein polymerase, 2 vòng genome AND(+) và (-).

1.2 Lây truyền vi rút viêm gan B

HBV lây truyền khi các tổn thương trên bề mặt da và niêm mạc tiếp xúcvới dịch tiết của cơ thể hoặc máu bị nhiễm vi rút HBV có tải lượng cao nhấttrong máu và dịch tiết từ vết thương Tải lượng vi rút thấp hơn trong tinh dịch,dịch tiết âm đạo và có rất ít trong nước bọt HBV không lây truyền qua khôngkhí, thức ăn và nước uống [48]

Các phương thức lây truyền chính của HBV như sau:

1.2.1 Lây truyền qua đường máu

Trước thập niên 60 của thế kỷ XX, khi chưa có các xét nghiệm sàng lọcHBV ở người cho máu chuyên nghiệp, thì nguy cơ lây nhiễm HBV của ngườinhận là > 30%, cũng dễ nhận thấy rằng những người mắc bệnh phải truyềnmáu thường xuyên (ví dụ mắc Hemophilia) đến 60% có HBsAg(+) Từ năm

1970 áp dụng sàng lọc huyết thanh của HBV làm giảm đáng kể tỷ lệ nhiễmHBV sau truyền máu [4]

Những người tiêm chích ma túy, bệnh nhân lọc máu là những đối tượng

có nguy cơ nhiễm HBV rất cao, tiếp theo là những người săm trổ, nhữngngười thường xuyên tiếp xúc với máu như nha sĩ, nhân viên y tế, nguy cơ lâynhiễm HBV cao Ngoài ra số đối tượng khác như cảnh sát, lính cứu hỏa, côngnhân giặt là, nhân viên phòng thí nghiệm cũng có nguy cơ lây nhiễm HBV [60]

Nguy cơ truyền nhiễm viêm gan B đối với người lao động, nhất là nhânviên y tế, tùy thuộc vào nhiều biến số: tần suất của người mang HBV trong cộngđồng, số lần tai nạn kim tiêm hoặc các phơi nhiễm máu khác Trong những nhânviên chăm sóc sức khỏe, nguy cơ lây nhiễm sau một phơi nhiễm đối với máu hoặcdịch nhiễm ở các đối tượng nhiễm vi rút và mức độ miễn dịch của các nhân viên

đó liên quan tới nguy cơ nhiễm vi rút viêm gan B nghề nghiệp [3]

Trong những năm gần đây, việc sử dụng rộng rãi các loại bơm tiêm vàkim tiêm dùng 1 lần rồi bỏ, kim châm cứu dùng riêng cho bệnh nhân, đã gópphần hạn chế lây truyền VRVGB qua đường máu [23]

1.2.1 Lây truyền từ mẹ sang con

Lây truyền từ mẹ sang con là một đường lây quan trọng của HBV đặcbiệt là các nước có tỷ lệ lưu hành bệnh cao như nước ta, 90% lây nhiễm quacon đường này sẽ trở thành viêm gan mạn tính và là nguồn lây quan trọngtrong cộng đồng sau này Việc truyền vi rút viêm gan B (HBV) theo chiềudọc được xem là con đường lây truyền chính của bệnh viêm gan B ở nhữngnơi mà có tỷ lệ mắc cao Nhiễm HBV bao gồm lây nhiễm trong tử cung, lâynhiễm ở đường âm đạo khi sinh Việc truyền từ mẹ sang trẻ sơ sinh bằng haiphương thức trên có thể ngăn ngừa bằng cách sử dụng vắc xin HBV hoặcimmunoglobulin chống lại HBV ngay sau khi sinh Mặc dù sử dụng các biệnpháp này, vẫn có tới 5-10% có khi lên tới 30% Trẻ sơ sinh vẫn nhiễm HBV

từ mẹ chủ yếu là do lây nhiễm trong tử cung [58], [89] Cơ chế nhiễm HBVtrong tử cung chưa rõ ràng, có một số giả thuyết cho rằng truyền tới thai quahuyết thanh từ mẹ đến bào thai, truyền qua tế bào của các tế bào đơn nhânmáu ngoại vi, còn được gọi là sự lây truyền chu sinh, trong đó tinh trùng, tếbào noãn đã bị nhiễm HBV [123]

Nghiên cứu của Yu M và cộng sự điều tra về mối tương quan giữakháng nguyên bề mặt viêm gan B (HBsAg) trong buồng trứng và nhau thaicủa người với lây truyền dọc của vi rút viêm gan B (HBV) Kết quả cho thấy:HBsAg dương tính ở 15 trong 33 mẫu mô nhau thai (45%) mô nhau thai,trong đó 4 mẫu tìm thấy HBsAg trong nội mô mao mạch (26%) và ở số này

có 3 trẻ tìm thấy HBsAg dương tính (75%) khi còn nằm trong tử cung Trong

số 33 mô buồng trứng, có 7 mẫu dương tính với HBsAg (21%), trong đó 2trường hợp dương tính với HBsAg ở nang buồng trứng (28%) và sau sinh cả 2trẻ đều bị nhiễm HBV (100%) [123]

Lây truyền HBV từ mẹ sang con quan trọng nhất là lây truyền trong khi

đẻ và ngay sau khi đẻ [20] Do vậy có thể ngăn chặn hiệu quả bằng các biệnpháp miễn dịch như tiêm phòng HBIG và vắc xin VGB sau khi sinh Tuy

nhiên cũng phải lưu ý rằng có khoảng 2-5% số trẻ bị nhiễm HBV là lây truyềnxảy ra ngay trong tử cung Đây có thể là nguyên nhân của những trường hợpnhiễm HBV, mặc dù được tiêm phòng bằng HBIG và vắc xin VGB ngay saukhi đẻ [117] Trên nghiên cứu thực nghiệm, HBV có thể xâm nhập và saochép ở tế bào gan thai nhi lúc 6 tuần tuổi Cơ chế lây truyền của HBV từ mẹsang con trong tử cung được cho là vi rút xâm nhập qua bánh rau xảy ra ởnhững tháng cuối của thai kỳ Nghiên cứu của Zhang S L cho thấy conđường chính của lây truyền HBV từ mẹ sang con qua bánh rau [128] Nghiêncứu gần đây của Ye F cho thấy HBV DNA và các dấu ấn của HBV khác nhưHBsAg, HBcAg có thể phát hiện thấy ở nang noãn phụ nữ nhiễm HBV mạntính ở tất cả các giai đoạn Nghiên cứu của Hu X L và cộng sự trên 250 tếbào noãn của các bà mẹ mang HBsAg và 578 bào thai của các cặp vợ chồng

có ít nhất 1 người mang HBsAg cho thấy, HBV DNA phát hiện thấy ở 9,6%(24/250) các nang noãn, 14,9% (10/67) bào thai Tỷ lệ HBV DNA(+) trongbào thai ở 3 nhóm: vợ hoặc chồng, cả vợ và chồng mang HBsAg là tươngđương nhau: 13,1% (57/436), 21,3% (16/75) và 14,9% (10/67) [56] Sự tồn tạicủa HBV DNA trên các nang noãn và bào thai có liên quan đến tải lượng virút ở mẹ Wang S và cộng sự dùng phương pháp giải trình tự gen S 451 vàgen C 2022 đã chứng minh được lây truyền dọc có thể xảy ra từ bố sang con[37] Như vậy lây truyền dọc của HBV từ bố hoặc mẹ sang con có thể qua tếbào trứng và tinh trùng, vi rút có thể xâm nhập vào bào thai ở giai đoạn rấtsớm của thai kỳ Đây có thể là nguyên nhân của các thất bại sau tiêm phòng.Trong một nghiên cứu khác của Zhu Y Y cho thấy ở 198 trẻ có mẹ mangHBsAg có 6 trẻ nhiễm HBV lúc 12 tháng tuổi (dù được tiêm phòng HBIG vàvắc xin VGB) đều có mẹ mang HBeAg và tải lượng HBV DNA >108 copies/

ml Trong 6 trẻ nhiễm HBV, có 1 trường hợp xác nhận trẻ bị lây truyền trong

tử cung Trong khi đó, ở một nhóm nghiên cứu khác ở 252 trẻ có mẹ nhiễmHBV, có 6 trẻ HBsAg dương tính thì các bà mẹ đều phát hiện thấy HBV

DNA trong dịch ối hoặc máu cuống rốn và đều có tải lượng vi rút ở mức thấp

< 104 copies/ml Do vậy trong nghiên cứu của Zhu Y Y lây truyền trong tửcung không ảnh hưởng đến tình trạng có HBV sau tiêm phòng Tình trạngmang HBeAg và tải lượng HBV DNA cao của mẹ là yếu tố nguy cơ thất bạisau tiêm phòng [129]

- Lây truyền trong tử cung khi mang thai: Lây truyền trong tử cung ítgặp, chỉ xảy ra từ 5 -15% [50] số lây truyền từ mẹ sang con Kháng nguyên bềmặt HBV không thể đi qua nhau thai và do đó, dựa vào các yếu tố như tổnthương nhau thai, nhau thai nhiễm trùng, lây truyền bởi các tế bào đơn nhânmáu ngoại vi mới lây truyền HBV trong tử cung [79] Người ta đã chứngminh được HBV có thể truyền ở 3 tháng cuối của thai kỳ Lý do là do thoáihóa tổ chức rau thai ở cuối thai kỳ Nguy cơ lây truyền từ mẹ sang con phụthuộc vào sự tồn tại hay không của kháng nguyên HBeAg và tải lượng vi rúttrong máu mẹ Tỷ lệ lây truyền lên đến 70-90% nếu mẹ có HBeAg(+), vàkhoảng 5-20% nếu mẹ HBeAg(-) [50], [70] Mặc dù tiêm chủng thụ động vàchủ động thích hợp, lây truyền viêm gan chu sinh vẫn xảy ra ở 5% - 10% trẻsinh ra ở người mẹ có tải lượng HBV DNA cao và HBeAg(+) [86] Ở nhữngnơi có tỷ lệ nhiễm HBV cao, các bà mẹ có HBsAg(+) đồng thời có HBeAg(+),nếu trẻ sinh ra không tiêm vắc xin viêm gan B sơ sinh ngay, mà tiêm vắc xin liềuđầu tiên vào lúc 4-8 tuần tuổi, thì có thể tỷ lệ nhiễm vi rút viêm gan B lên đến90% [115]

Cơ chế nhiễm vi rút viêm gan B trong tử cung cũng chưa được xác định

rõ ràng Nghiên cứu của Cho E J và cộng sự cho thấy, máu tĩnh mạch dâyrốn và mô nhau thai từ 171 phụ nữ mang thai bị nhiễm vi rút viêm gan B đãđược xét nghiệm HBsAg, HBeAg và HBV DNA Tác giả thấy rằng nơi cưtrú, phương thức sinh, tuổi và số tuần mang thai của phụ nữ mang thai khôngtương quan với nhiễm vi rút viêm gan B trong tử cung, trong khi trẻ sơ sinhcủa các bà mẹ có HBsAg(+) và HBeAg(+), hoặc những người có tải lượng

HBV DNA vi rút viêm gan B cao (≥106 bản sao/ ml) dễ bị nhiễm trùng trong

tử cung hơn (p<0,01) Tỷ lệ nhiễm vi rút viêm gan B ở các lớp tế bào rau thaigiảm dần từ bên mẹ sang bên thai nhi, nhưng giá trị tỷ lệ chênh lệch tươngquan giữa nhiễm vi rút viêm gan B và nhiễm trùng trong tử cung tăng dần.Cách lây nhiễm vi rút viêm gan B trong tử cung có thể là từ máu truyền từ mẹsang, mặc dù không thể loại trừ khả năng rò rỉ nhau thai [42]

- Lây truyền trong khi chuyển dạ đẻ: Do chuyển dạ làm tăng áp lựctrong buồng tử cung, làm tổn thương vi thể hàng rào máu mẹ - rau thai Lâytruyền trong khi chuyển dạ đẻ là nguyên nhân rất phổ biến trong cơ chế lâytruyền dọc từ người mẹ sang con Lee và cộng sự (1988) cho rằng sự truyềnHBV trong cuộc đẻ có thể qua đường máu của người mẹ vào tuần hoàn củathai nhi do co kéo bánh rau trong chuyển dạ và khi đẻ hoặc có thể do phơinhiễm với máu của mẹ, dịch tiết âm đạo khi sổ thai hoặc có thể do hít phảinước ối Tuy vậy để có thể nhiễm qua đường này lượng vi rút phải gấp 50 lần

so với số lượng vi rút cần có để lây nhiễm qua đường tiêm truyền [71]

- Lây truyền qua sữa mẹ có thể có 2 lý do sau:

+ Trẻ mút phải máu nhiễm HBV vì vú mẹ bị tổn thương chảy máu

+ Sự có mặt của vi rút trong sữa mẹ mà trẻ bú phải

Nghiên cứu của Lin và cộng sự tại Đài Loan (năm 1993) cho thấy mốiliên quan có ý nghĩa giữa nồng độ HBsAg và HBeAg trong máu và sữa mẹ.Tuy vậy trong rất nhiều công trình nghiên cứu, các nhà khoa học khôngchứng minh được sự khác biệt về tỷ lệ lây nhiễm HBV giữa 2 nhóm bú sữa

mẹ và ăn nhân tạo cùng sinh ra từ những người mẹ mang HBsAg Có thể do bảnthân những đứa trẻ này bị nhiễm ngay từ trong tử cung hoặc nhiễm ngay sau khiqua âm đạo lúc sổ thai Vì vậy dù trẻ có ăn sữa mẹ hay ăn nhân tạo thì vẫn không

có sự khác biệt trong việc phát hiện HBsAg trong máu của chúng về sau [113]

Sự lây truyền HBV mẹ - con là một đặc điểm dịch tễ quan trọng củavùng lưu hành cao trong đó có Việt Nam Sự lây truyền này có thể xảy ra

trong thời kỳ bào thai, trong khi sinh và cả sau sinh Vì vậy cạnh tiêm chủng

mở rộng cho trẻ em còn phải chú trọng vấn đề tiêm chủng cho phụ nữ trong

độ tuổi sinh đẻ [23]

Lei Zhang và cộng sự đã thực hiện một nghiên cứu trong thời gian từtháng 1 năm 2008 đến tháng 12 năm 2012, tại các bệnh viện thuộc hai tỉnh HồBắc và Sơn Tây, Trung Quốc, nghiên cứu trên 428 cặp mẹ con, và 385 trẻ sơsinh được theo dõi, nghiên cứu tiến cứu này mô tả sự lây truyền HBV từ mẹ

và trẻ sơ sinh trong một nhóm nguy cơ cao của các cặp mẹ-con ở Trung Quốc

và phân tích các giai đoạn truyền bệnh, có thể dựa trên các maker viêm gan Btrong huyết thanh của các mẫu mẹ-con phù hợp Việc truyền HBV ở người

mẹ và trẻ sơ sinh vẫn xảy ra sau khi chủng ngừa thụ động Nghiên cứu nàycung cấp bằng chứng cho thấy hàng rào nhau thai có thể ngăn cản một phầncác dấu hiệu HBV của mẹ đi qua thai nhi; rằng bào thai có maker HBV của

mẹ không khẳng định chắc chắn sự nhiễm HBV thực sự; những thay đổi trongtải lượng vi rút từ khi sinh qua giai đoạn theo dõi có thể được đề cập đến đểchẩn đoán thời kỳ nhiễm trùng; nhiễm trùng tử cung có thể xảy ra ít thườngxuyên hơn so với suy đoán trước đây Mặc dù ngay cả ngày nay, với nhữngxét nghiệm có giá trị chẩn đoán, phương thức chính xác của truyền mẹ - con,

tử cung, lúc sinh hoặc trong giai đoạn sơ sinh, không thể phân biệt được chínhxác, nhưng điều chắc chắn là các maker viêm gan B dương tính trong huyếtthanh của tĩnh mạch đùi có HBV trong máu hoặc máu cuống rốn không phải

là bằng chứng nhiễm trùng trong tử cung ở trẻ sơ sinh [127]

Trước khi có vắc xin viêm gan B thuộc CTTCMR, có 10 – 30% trẻ sinh

ra từ mẹ có HBsAg(+) nhưng HBeAg(-), và có tới 90% trẻ sinh ra từ mẹ cóHBsAg(+) và HBeAg(+) nguy cơ có thể lây nhiễm HBV từ mẹ sang con [27],[57] Yếu tố nguy cơ quan trọng nhất cho việc lây truyền viêm gan B trongthai kỳ là tải lượng HBV DNA của người mẹ Nó cũng đã được chứng minhrằng, sự thất bại trong phòng lây truyền từ mẹ sang con ở trẻ sơ sinh sau tiêm

chủng thường xảy ra ở những bà mẹ có ngưỡng vi rút HBV DNA từ ≥ 106 đến

> 108 bản sao/ml Việc nhiễm HBV ở người mẹ đặc biệt là trong ba tháng cuốicủa thai kỳ có nguy cơ lây truyền HBV cao nhất [46], [82] Nguy cơ lây nhiễmHBV ở người mẹ ở mang thai và thời kỳ mang thai phụ thuộc vào HBeAg củangười mẹ dương tính hay âm tính Khi người mẹ đồng thời cả HBsAg(+) vàHBeAg(+) thì nguy cơ lây từ mẹ sang con là rất lớn Cơ chế chính xác lâytruyền HBV vẫn còn chưa rõ ràng, nhưng quan điểm là lây truyền có thể xảy

ra trong tử cung Tải lượng HBV DNA của vi rút viêm gan B và HBsAg đãđược phát hiện trong dịch màng ối, tế bào nhau thai và dịch tiết âm đạo ở phụ

nữ HBsAg(+) trong thời gian mang thai và trong dây rốn của trẻ sơ sinh Đốivới các bà mẹ có HBeAg(+) có liên quan đến tải lượng HBV DNA cao, cácnghiên cứu đã chứng minh được mối liên quan giữa mẹ có HBeAg (+) vớikhả năng lây nhiễm HBV cho con vì HBeAg là cấu trúc protein duy nhất cóthể vượt qua được sự tuần hoàn nhau thai [46]

Phương thức sinh (đường âm đạo hoặc mổ lấy thai) dường như khônglàm tăng hoặc giảm nguy cơ nhiễm HBV chu sinh [120] Nhiều nghiên cứucho thấy không có sự khác biệt trong lây truyền HBV từ mẹ sang con giữa cáctrẻ sinh đẻ bằng mổ lấy thai hoặc sinh đường âm đạo sau khi tiêm chủngđầy đủ [46]

Mặc dù HBV đã được tìm thấy trong sữa mẹ ở phụ nữ mang HBV [44],nhưng lây truyền của HBV qua sữa không phải là một nguồn lây nhiễm đáng

kể, như các báo cáo trước đây trong một số nghiên cứu dự phòng lây nhiễmHBV sơ sinh [46] Ting Wang và cộng sự nghiên cứu tại Bệnh viện Nhi TrịnhChâu thuộc trường Đại học Trịnh Châu và Bệnh viện Nhân dân tỉnh Hà NamTrung Quốc cho thấy, cho con bú không phải là yếu tố nguy cơ lây truyềnHBV từ mẹ sang con Tuy nhiên, sữa mẹ dương tính với HBV DNA là nguồnchính cho sự lây truyền dọc từ mẹ sang con nếu trẻ sơ sinh không được bảo vệbằng biện pháp dự phòng tốt nhất [110]

Ngoài các phương thức lây truyền HBV từ mẹ sang con như trên Từnhững năm 1980, các nghiên cứu cho thấy HBV DNA tồn tại trong tất cả cácthế hệ tế bào sinh tinh và tinh trùng ở những người đàn ông bị nhiễm HBV.Các nghiên cứu cho thấy trẻ sơ sinh nhiễm vi rút viêm gan B có chaHBsAg(+) và mẹ HBsAg(-) thì giải trình tự HBV DNA cho kết quả đồng nhấtgiữa chủng vi rút của cha và con là 98% -100% Một số nhà nghiên cứu đãphát hiện thấy HBsAg trong dịch nang trứng của phụ nữ nhiễm HBV bằngphương pháp miễn dịch hóa Trong khi đó, một số khác lại phát hiện ra HBVDNA trong buồng trứng từ một phụ nữ chết vì viêm gan nặng HBV DNAchủ yếu ở huyết tương của tế bào trứng và tế bào kẽ Như vậy, các tế bàotrứng của con người có thể bị nhiễm HBV, khả năng lây truyền HBV qua cácnoãn bào có thể tồn tại [128].

1.2.3 Lây truyền qua đường tình dục

Người ta đã tìm thấy sự có mặt của HBsAg trong tinh dịch, dịch tiết âmđạo, máu hành kinh HBV xâm nhập vào cơ thể qua những vết xước rất nhỏ

do giao hợp Lây bệnh có thể xảy ra trong quan hệ tình dục đồng giới hoặckhác giới [23] Lây truyền qua đường tình dục chiếm tỷ lệ cao trong nhữngtrường hợp nhiễm HBV mới ở trẻ vị thành niên và người trưởng thành tại cácnước có tỷ lệ lưu hành của HBV thấp [117]

1.2.4 Lây truyền có yếu tố gia đình

Qua nghiên cứu của Hà Thị Minh Thi và cộng sự cho thấy 47,8%những người có HBsAg(+) thì trong gia đình có ít nhất một người mangHBV Điều này cho thấy sự tiếp xúc thân mật và sinh hoạt chung của cácthành viên trong gia đình là yếu tố tạo điều kiện lây truyền HBV [23]

Một nghiên cứu của Yusuke Shimakawa năm 2014 tại Gambia, thấy cómối liên quan giữa thứ tự sinh trong các anh chị em ruột trong gia đình, trong

đó những đứa trẻ sinh sau có nguy cơ nhiễm HBV cao hơn Điều này cho

thấy, ngoài nguy cơ lây truyền từ mẹ sang con còn lây qua tiếp xúc giữa cácanh chị em ruột trong gia đình [97].

1.3 Triệu chứng của bệnh viêm gan B

1.3.1 Triệu chứng lâm sàng

Viêm gan vi rút B mạn tính là bệnh viêm gan gây ra bởi tình trạngnhiễm vi rút viêm gan B dai dẳng, dài tối thiểu 6 tháng có kèm theo bệnh lýviêm và hoại tử mạn tính ở gan Viêm gan vi rút B mạn chia thành 2 thể làHBeAg dương tính và HBeAg âm tính Tỷ lệ xơ gan hàng năm được ước tính

là 2-6% đối với HBeAg dương tính và 8-10% đối với bệnh nhân HBeAg âmtính Viêm gan vi rút B mạn nếu không được điều trị dễ tiến triển thành xơgan hay HCC [92]

Các triệu chứng của viêm gan từ lâu đã được nghiên cứu và trở thành lýthuyết kinh điển trong y văn Biểu hiện lâm sàng và xét nghiệm của các loạiviêm gan về cơ bản là như nhau Các tác giả đều thấy, với thể viêm gan lànhtính, ở giai đoạn tiền hoàng đản, bệnh nhân thường có các triệu chứng ngoàigan như mệt mỏi rã rời, có hội chứng giả cúm: nhức đầu, sốt nhẹ, đau cơ, đaukhớp, kèm theo rối loạn tiêu hóa: chán ăn, đau vùng thượng vị hoặc hạ sườnphải [3], [19]

Lâm sàng có thể chia tiến triển của bệnh làm 3 thời kỳ: Thời kỳ tiềnhoàng đản, thời kỳ hoàng đản và thời kỳ lại sức [21]:

- Thời kỳ tiền hoàng đản (4-8 ngày): Hội chứng giả cúm: sốt nhẹ(380C), đau cơ, đau khớp Hội chứng tiêu hóa: chán ăn là dấu hiệu đặc trưngnhất; buồn nôn; táo bón hay ỉa chảy; mệt mỏi về thể lực và tinh thần Phải nghĩtới viêm gan do vi rút khi có dấu hiệu chán ăn và nhiễm khuẩn nhẹ và làm xétnghiệm enzyme transaminaza là có thể chẩn đoán được, vì enzyme transaminazamáu bắt đầu tăng sau 5 ngày kể từ khi có dấu hiệu đầu tiên (trong 50% cáctrường hợp), và tăng lên (đến 70%) trước khi vàng da 3 ngày [21]

- Thời kỳ hoàng đản: kéo dài từ 2 đến 8 tuần, dấu hiệu xuất hiện đầutiên là nước tiểu vàng, phân hơi bạc mầu Các dấu hiệu toàn thân ở thời kỳtiền hoàng đản giảm dần, bệnh nhân hết sốt, đỡ đau cơ, đỡ đau khớp, nhưngvẫn tồn tại dấu hiệu chán ăn và thay vào đó là triệu chứng ứ mật: da và củngmạc mắt vàng đậm dần, nước tiểu ít và vàng sẫm, 50% trường hợp có ngứa,phân bạc màu Bệnh nhân thường đau tức hạ sườn phải khám thấy gan tomềm và ấn đau (gặp ở 50% - 80% các trường hợp) Theo Phạm Song, 20%bệnh nhân có lách to và khi đó tiên lượng sẽ xấu hơn [8], [21].

- Tiến triển đến thời kỳ lại sức: Dấu hiệu vàng da theo quy luật sẽ hếttrong 2-3 tuần lễ kể từ khi xuất hiện nhưng cũng có thể ngắn hơn, nghĩa là sau

10 ngày nhưng cũng có thể dài hơn sau 6 tuần Nếu xuất hiện trên 8 tuần lễ thì

có thể là viêm gan vi rút thể vàng da kéo dài Dấu hiệu thực thể và toàn thânbáo hiệu sự tiến triển bình thường là bệnh nhân đái nhiều, ăn thấy ngon miệng

và cảm giác mệt mỏi giảm đi rõ rệt, gan dần trở về kích thước bình thường [21]

- Thời kỳ lại sức: Thời kỳ lại sức trong trường hợp tiến triển bìnhthường bắt đầu từ cuối tuần lễ thứ tư của dấu hiệu vàng da [21]

* Công thức máu như thiếu máu, giảm bạch cầu, giảm tiểu cầu Siêu

âm có thể thấy hình ảnh xơ gan, sinh thiết gan thấy có tổn thương trên môbệnh học Dù sinh thiết gan là phương tiện giúp chẩn đoán chắc chắn và hữuhiệu, nhưng không phải có thể áp dụng dễ dàng, rộng rãi cho tất cả các bệnhnhân, nhất là trong điều kiện nước ta hiện nay Vì vậy, việc nghiên cứu cácdấu hiệu lâm sàng và cận lâm sàng có giá trị gợi ý phân biệt hai thể bệnh này

là cần thiết Nhưng quan trọng hơn là dựa vào mức độ nhân lên của HBV

Trong giai đoạn nhân lên mạnh của HBV (HBeAg+, HBV DNA+, HBcAg+)trong tế bào gan thì mức độ nặng hơn Ngược lại trong giai đoạn không nhânlên của HBV (HBeAg-, anti HBe+, HBcAg-) trong tế bào gan thì HBV mạnnhẹ hoặc chỉ là mang HBV không triệu chứng Soi thực quản dạ dày có thể cógiãn tĩnh mạch thực quản, phình vị [3], [8].

* Các dấu ấn của vi rút viêm gan B

+ Kháng nguyên bề mặt của HBV (HBsAg)

HBsAg thuộc phần vỏ của HBV bao giờ cũng sản xuất số lượng rấtnhiều so với các loại kháng nguyên khác và có ưu điểm tuyệt đối là dùngkháng nguyên này làm vắc xin kháng HBV rất hiệu quả phòng nhiễm viêmgan vi rút B Thông thường phát hiện HBsAg cùng bệnh cảnh lâm sàng cấptính xem như là chẩn đoán HBV cấp tính HBsAg xuất hiện sớm nhưng vẫn

có một thời gian đã nhiễm HBV nhưng chưa xuất hiện HBsAg gọi là thời giancửa sổ [20] Do đó, phân tích định lượng HBsAg là một dấu hiệu có tính chấttiên lượng, nó có thể gợi ý về khả năng ổn định hoặc tiến triển của bệnh viêmgan B mạn tính được khẳng định khi HBsAg(+) kéo dài trên 6 tháng và antiHBs(-) [92]

Trong viêm gan vi rút B cấp, HBsAg đạt nồng độ cao nhất ở thời kỳvàng da rõ trên lâm sàng, rồi sau đó giảm dần nồng độ, có thể dương tính kéodài 1 đến 3 tháng và trở về âm tính khi enzyme gan đã trở về bình thường,nhưng có khoảng 5-10% HBsAg biến mất rất sớm trước khi có triệu chứnglâm sàng và có khoảng 28% trường hợp giả âm tính khi triệu chứng lâm sàngđược cải thiện Do đó khi bệnh nhân vào viện vì viêm gan cấp mà markerHBsAg (-) vẫn không thể loại trừ viêm gan B cấp mà cần làm thêm markeranti HBc type IgM hay tìm HBV DNA Trong viêm gan mạn, HBsAg (+) kéodài trên 6 tháng Thăm dò HBsAg bằng kỹ thuật ELISA hay RIA có thể pháthiện được HBsAg ở nồng độ 0,1-0,5ng/ml [3], [19]

Mặc dù xét nghiệm HBsAg hiện nay ngày càng hoàn thiện để sàng lọcmáu truyền, viêm gan B liên quan đến truyền máu đôi khi vẫn còn được báocáo ở Mỹ và các nơi khác Điều này cho thấy một số bệnh nhân nhiễm HBVnhưng có nồng độ HBsAg huyết thanh dưới mức phát hiện hoặc có các biến

dị không thể phát hiện được bằng các chất phản ứng dùng trong xét nghiệm.Kết quả xét nghiệm cũng có thể âm tính nếu các đột biến làm chậm tốc độ saochép vi rút, qua đó làm giảm HBsAg đến mức không phát hiện được tronghuyết thanh [3]

+ Kháng nguyên HBe (HBeAg)

Ở những người có vi rút HBV đang sao chép thường có kháng nguyêncủa vi rút (HBeAg) HBeAg được tổng hợp vượt trội trong giai đoạn vi rútnhân lên và là bằng chứng về tính lây nhiễm cao HBeAg xuất hiện sauHBsAg vài ngày và biến mất khi vi rút ngừng nhân lên, HBeAg có giá trị vềmặt tiên lượng:

+ HBeAg (-) là dấu báo hiệu khả năng biến mất HBsAg sau này, tuynhiên trong những trường hợp đặc biệt có sự xuất hiện biến chủngprecore/promoter, HBeAg (-) nhưng HBV DNA (+)

+ Nếu HBeAg tồn tại kéo dài trên 8 tuần khi bắt đầu có triệu chứng lâmsàng sẽ là chỉ điểm sớm khả năng diễn biến sang giai đoạn mạn tính

+ Tỷ lệ người mang HBsAg mạn không triệu chứng, HBeAg (+) thayđổi theo vùng dịch lưu hành từ 10-40%, trong viêm gan B mạn thường cóHBeAg (+)

+ Người ta cũng nhận thấy rằng trong viêm gan cấp có HBeAg (+) thìbệnh thường diễn biến kéo dài và nặng hơn

Xét nghiệm HBeAg bằng kỹ thuật ELISA hay RIA hoặc bằng phươngpháp test nhanh [3], [19]

+ Kháng thể HBs (Anti HBs)

Đây là dấu ấn tồn tại trong huyết thanh một thời gian dài Trong đa sốcác trường hợp, anti HBs bắt đầu xuất hiện khi HBsAg đã biến mất, có thểthay đổi từ 1 đến 10 tuần có khi đến 6 tháng sau khi HBsAg biến mất, haykhoảng 3 tháng sau khi bệnh khởi phát Phần lớn bệnh nhân sẽ có miễn dịchbảo vệ lâu dài với HBV Tuy nhiên ở một vài bệnh nhân anti HBs chỉ thấyđược thoáng qua hay không xuất hiện sau nhiễm HBV Trong khoảng thờigian giữa lúc HBsAg biến mất cho đến khi anti HBs xuất hiện gọi là khoảngtrống huyết thanh Cả 2 marker trên đều dương tính trong viêm gan vi rút cóthể bùng phát hay có sự hiện diện đồng thời nhiều phân type khác nhau Việcphát hiện anti HBs dựa vào kỹ thuật ELISA hay RIA [19] hoặc bằng phươngpháp điện hóa phát quang

Thông thường thì HBsAg và anti HBs là hai dấu ấn huyết thanh loại trừlẫn nhau, tức là khi marker này dương tính thì marker kia âm tính và ngượclại Tuy nhiên trong một số trường hợp có thể cùng tồn tại cả hai hoặc không

có mặt cả hai Trong giai đoạn cửa sổ cả hai dấu ấn chưa xuất hiện Khi đã cótriệu chứng lâm sàng, có HBsAg cơ thể tạo ra kháng thể anti HBs nhưng chưa

đủ mạnh để trung hòa HBsAg; hay HBsAg âm tính do tác động của đột biếntrên vùng S và cơ thể không tạo ra được anti HBs [1]

Ngoài ra, anti HBs có thể được phát hiện trong vài tháng sau khi dùngglobulin miễn dịch viêm gan B (HBIG) Đa số những người bình phục không

tự nhiên sẽ có kết quả dương tính với cả anti HBs và anti HBc, trong khinhững người đáp ứng với vắc xin viêm gan B chỉ có anti HBs [78].

Một nghiên cứu tại Trung Quốc cho thấy giảm nguy cơ lây truyền HBV

từ mẹ sang con ở các bà mẹ có anti HBe có thể do các cơ chế sau đây: (1)kháng thể anti HBe chuyển liên kết với nhau ít hình thành HBeAg và làmgiảm tác dụng ức chế miễn dịch của nó, (2) kháng thể kháng HBe có thể phảnứng chéo với kháng nguyên HBV biểu hiện trên tế bào gan bị nhiễm và tạothành một phức hợp miễn dịch để tạo thuận lợi cho việc loại bỏ tế bào bịnhiễm bởi các tế bào miễn dịch thông qua các chức năng như kháng thể độctính trung gian tế bào độc lập; (3) các kháng thể được tạo ra trong các khángnguyên bề mặt HBsAg khác để ngăn chặn sự lây nhiễm của chúng ngay cảtrong các tình huống mà các anti HBs huyết thanh không phát hiện được [75]

+ Kháng thể kháng HBc (anti HBc)

Khi nhiễm vi rút tự nhiên, kháng thể đối với kháng nguyên lõi HBV(anti HBc) được sản xuất Anti HBc được phát hiện trong nhiễm vi rút cấpcùng với HBsAg và tiếp tục tồn tại sau khi bệnh thuyên giảm Ở những người

có miễn dịch tự nhiên, anti HBc thường hiện diện cùng anti HBs Nhữngngười đã tiêm chủng, chưa từng nhiễm HBV sẽ chỉ có anti HBs (+) Nếu đã

tiêm chủng nhưng anti HBc (+) cho thấy có tình trạng nhiễm vi rút đột phá.Con của người mẹ có HBV (+) có thể có kháng thể một cách thụ động [3], [19].

Anti HBc có thể là dấu hiệu duy nhất của sự nhiễm HBV trong giaiđoạn cửa sổ của bệnh viêm gan B cấp tính; những người này xét nghiệmdương tính với globulin miễn dịch kháng HBc [103]

+ HBV DNA

Sự hiện diện của HBeAg trong huyết thanh thường đi kèm với HBVDNA, một chỉ thị khác của tình trạng sao chép và tính lây nhiễm HBV Sự saochép này được đánh giá tốt nhất bằng phương pháp định tính hay định lượng.Trong viêm gan B cấp, HBV DNA biến mất trước khi HBeAg (-) và cũngthường xuyên biến mất trước hay cùng lúc với HBeAg HBV DNA có giá trịtiên lượng giống như HBeAg [3]

Bộ gen vi rút HBV có thể được phát hiện và định lượng trong huyếtthanh HBV DNA tương quan với mức độ lưu hành của vi rút HBV DNAđược đo bằng IU/mL hoặc bản sao/mL 1 IUm/ml ~ 5,3 bản sao/ml, vì vậycác giá trị được cho là bản sao/ml có thể được chuyển thành IU/ml Một tảilượng vi rút không phát hiện được là một tải lượng HBV DNA dưới mức độnhạy của xét nghiệm Đối với chuỗi polymerase nhạy cảm kiểm tra phản ứng,thường ở nồng độ dưới 15 IU/ ml [115]

1.4 Viêm gan vi rút B, thai nghén và trẻ sơ sinh

1.4.1 Ảnh hưởng của thai nghén đối với viêm gan vi rút

Viêm gan B cấp tính ở phụ nữ mang thai có đặc điểm: triệu chứng lâmsàng ở thời kỳ vàng da rất rõ và nhất là vàng da kiểu ứ mật với biểu hiện ngứa

và tình trạng thai nghén không làm tăng thêm khả năng mắc bệnh này Đa số,bệnh sẽ khỏi sau 6 tuần không để lại di chứng; riêng ở các nước chậm pháttriển, thường xuyên gặp thể viêm gan nặng làm chết mẹ trong 1/4 đến 1/2trường hợp [18]

Viêm gan vi rút ở phụ nữ mang thai ở Châu Á và Châu Phi thường cónét đặc trưng là hay gây thể teo gan cấp hay tối cấp so với các đối tượngkhác, tỷ lệ teo gan cấp có thể xảy ra ở 20% các trường hợp thai nghén mắcviêm gan B cấp [21].

Đối với viêm gan B xảy ra trên phụ nữ có thai, thể tối cấp và bán cấpthì bệnh cảnh như một nhiễm trùng huyết có vàng da do vi khuẩn gram (-) vàphải dùng xét nghiệm sinh hóa, phát hiện kháng nguyên HBV để khẳng định [20]

1.4.2 Ảnh hưởng của viêm gan vi rút đối với thai nghén

Ảnh hưởng của bệnh viêm gan B cấp tính đến thai nhi ở sản phụ mangthai nhiễm HBV cũng đã được ghi nhận như xảy thai, đẻ non, thai chết lưu,viêm gan cấp ở trẻ sơ sinh, xơ gan nhưng chưa có tài liệu nào đề cập đến mẹmang thai nhiễm HBV có thể gây dị tật thai nhi Khi gặp thể vàng da thôngthường do viêm gan B phải chú ý phân biệt với vàng da tái phát trong thainghén Đặc điểm của biểu hiện này là tắc mật đơn thuần, thường không có dấuhiệu sinh hóa tổn thương tế bào gan và khi sinh đẻ xong là hết vàng da [20]

Đối với thai, ngoài những nguy cơ trên, tất cả các tác giả đều nhấnmạnh đến khả năng lây truyền dọc của HBV từ mẹ sang con Có rất nhiềunghiên cứu đã đề cập đến sự lây truyền dọc của HBV từ mẹ sang con Sự lâynhiễm này chủ yếu xảy ra trực tiếp trong cuộc đẻ do trẻ nuốt máu hoặc dịch

âm đạo của mẹ có chứa HBV hoặc truyền sang cho trẻ qua tổn thương ở da,niêm mạc [88], [94] Sự lây truyền cũng có thể xảy ra trong thời kỳ hậu sảnthông qua việc trẻ bú mẹ, HBV cũng có thể vượt hàng rào rau thai để sangthai nhi từ trong tử cung nhưng phương thức lây truyền này thấp Theo ĐinhThị Bình nguy cơ lây truyền dọc này là 66,7% và là cao hơn HBsAg vàHBeAg đều (+) ở mẹ Hậu quả là gần 85% số trẻ này trở thành người mang virút mạn tính và là nguồn lây quan trọng trong cộng đồng, sau một thời gian,một số trẻ sẽ bị viêm gan mạn, xơ gan hoặc ung thư gan nguyên phát Do vậy,cần phát hiện và điều trị sớm các sản phụ bị viêm gan khi khám thai 3 tháng

cuối, ít nhất là xét nghiệm HBsAg trước tháng thứ 8 của thai kỳ; nếu thai phụ

có HBsAg (-), nên tiêm phòng viêm gan cho họ, nếu HBsAg (+), cần xétnghiệm chức năng gan để phát hiện thể viêm gan không có triệu chứng, mọitrường hợp enzyme gan tăng cao khi có thai đều là bất thường Con của cácsản phụ có HBsAg (+) phải được tiêm đồng thời 0,5ml huyết thanh có chứakháng thể miễn dịch chống viêm gan và vắc xin viêm gan B trong vòng 12giờ đầu sau đẻ ở 2 vị trí khác nhau, rồi tiêm chủng nhắc lại sau đó 1 tháng, 2tháng và 1 năm Việc tiêm phòng này cho phép tránh lây nhiễm HBV cho80% trẻ sơ sinh [2]

1.4.3 Viêm gan vi rút ở trẻ sơ sinh

Thường là thể nặng Diễn ra 3 hình thái tối cấp, cấp, bán cấp [20]

* Thể tối cấp: thường xảy ra sau khi đẻ từ 1 đến 3 ngày Bệnh cảnh củasuy gan nặng tối cấp thể hiện bằng chảy máu nội tạng, hôn mê rối loạn hôhấp, toan chuyển hóa, tử vong rất nhanh

* Thể cấp: thường xảy ra 1 đến 2 ngày sau đẻ Đã xuất hiện dấu hiệucủa thời kỳ tiền hoàng đản như rối loạn tiêu hóa, trướng bụng, gan to dần.Mỗi khi vàng da thì xuất hiện dấu hiệu suy gan nặng ngày một rõ và có 4 khảnăng tiến triển:

- Hôn mê và tử vong

- Dấu hiệu tổn thương gan dao động có thời gian giảm đi rõ ràng rồilại tái hiện nhưng dần dần cũng đi đến ổn định, gan dần trở về bình thường vàtiến tới khỏi hoàn toàn sau thời gian 3-4 tháng

- Tiến triển đến xơ gan tiên lượng rất xấu rồi cũng tiến tới tử vong

- Tiến triển nhẹ nhàng khỏi dần như các đối tượng khác

* Thể bán cấp: thường biểu hiện dưới 2 hình thái:

- Tiến triển từ từ đến xơ gan sau hoại tử, chỉ khác thể tối cấp là tốc độtiến triển của bệnh

- Tiến triển dưới dạng viêm gan tắc mật Vàng da xuất hiện kèm theohội chứng nhiễm khuẩn và rối loạn tiêu hóa nhưng giảm đi chỉ còn dấu hiệuvàng da Vàng da có thể biểu hiện như tắc mật đơn thuần không có dấu hiệutổn thương tế bào gan Vàng da khi tăng khi giảm nhưng không hết dẫn đếntổn thương tế bào gan và suy chức năng gan kéo dài 1-2 năm, kết cục là tửvong đến 44%, 56% còn lại thời kỳ vàng da kéo dài 9 tháng đến 1 năm nhưng

có thể khỏi

Ngày nay y học có thể khẳng định nguyên nhân bằng phát hiện HBVDNA vì cũng có nhiều vi rút khác cũng gây viêm gan sơ sinh nhưCytomegalovirus, Hepes virus tuy vậy lâm sàng cũng có thể định hướng chẩnđoán như mẹ có mang HBsAg(+), HBeAg(-) hay HBeAg(-) Tỷ lệ prothrombintụt đột ngột và loại trừ các nhiễm khuẩn huyết gram (-) hay xảy ra ở trẻ sơ sinh

1.5 Vắc xin viêm gan B

Vắc xin viêm gan B lần đầu tiên được sử dụng rộng rãi vào năm 1981,với một vắc xin được cấp bằng sáng chế là vắc xin làm từ huyết tương người(HEPTA VAX B, Merck Sharp, Dohme) ở Mỹ Vào giữa những năm 1980, vắcxin này và những vắc xin huyết tương khác trở thành phổ biến trên toàn thế giới.Quy trình sản xuất những vắc xin này nói lên việc làm chủ kỹ thuật và côngnghệ duy nhất chưa từng có cho bất kỳ một vắc xin nào ở thời kỳ đó, nguồnnguyên liệu sinh học là huyết tương nhiễm vi rút viêm gan B hiệu giá cao Mặc

dù vắc xin có hiệu lực an toàn và rất tốt với hàng triệu người trên toàn thế giới,song việc chấp nhận nó vẫn rất chậm Hơn nữa số người cho máu có HBsAg đủchất lượng hiện có để sản xuất vắc xin cho việc sử dụng trên toàn thế giới làhạn chế Vì vậy một vấn đề cần thiết phải đặt ra là sản xuất vắc xin viêm gan

B thế hệ II Nhu cầu này được bắt đầu vào năm 1986 với các vắc xin tái tổ hợpDNA Tuy vậy vắc xin huyết tương vẫn có mặt ở nhiều nước trên thế giới Tất

cả các vắc xin sản xuất hiện nay cần phải phân loại theo bản chất của nguồnkháng nguyên: huyết tương, nấm men, hoặc nuôi tế bào động vật [20]

Năm 1981, một dự án tiêm chủng vắc xin viêm gan B đã được bắt đầu

từ người Eskimos ở Tây Nam Alaska đã chứng minh rằng, trong điều kiệnthực tế, vắc xin viêm gan B là an toàn, miễn dịch đạt hiệu quả Heyward WL

và cộng sự đã được cấp giấy phép chủng ngừa HBV vào năm 1981 Do nguồncung cấp vắc xin hạn chế, các tiêu chuẩn cụ thể để lựa chọn được sử dụng đểnhững người có nguy cơ lây nhiễm cao nhất sẽ được chủng ngừa trước Vàotháng 11 năm 1981, lô vắc xin đầu tiên được dùng cho 1.693 người được lựachọn cẩn thận, lô thứ hai được dùng cho 1.678 (99,1%) trong số những ngườiđược tiêm liều đầu tiên, và lô cuối cùng được dùng cho 1.630 người (96,3%).Theo dõi huyết thanh cho thấy vắc xin an toàn (0,4% các phản ứng phụ cóhại) và miễn dịch (kháng thể phát hiện đạt mức 97,4%) Mức độ kháng thể dotiêm vắc xin gây ra cao hơn đáng kể cho những người dưới 30 tuổi (p <0,001) và đặc biệt đối với nữ giới (p <0,001) Người nhận vắc xin cũng đượcbảo vệ khỏi nhiễm vi rút viêm gan B (p = 0,002) Biện pháp y tế công cộngnày đã được chứng minh là khả thi và hiệu quả trong quần thể Bắc cực này,mặc dù có những điều kiện khó khăn trong việc phân phối và quản lý vắc xinviêm gan B là nhạy cảm với nhiệt độ ở những địa phương này Chiến lượctiêm phòng vắc xin viêm gan B hiện đang được áp dụng trên quy mô lớn hơn

ở Alaska như là một phần của chương trình phòng ngừa chính của nhiễmHBV và di chứng của nó [54]

Michael G Bruce và cộng sự đã nghiên cứu trên những người thổ dânAlaska, đã nhận được vắc xin viêm gan B có nguồn gốc từ huyết tương (lúc >

6 tháng tuổi) và có đáp ứng với loạt vắc xin chính tại thời điểm đó, là nghiên cứuđoàn hệ dài nhất về miễn dịch bảo vệ sau tiêm phòng vắc xin viêm gan B chođến nay trên thế giới Nó cho thấy sự bảo vệ từ vắc xin tiếp tục kéo dài tới 30năm; ≥ 94% người có bằng chứng về bảo vệ (anti HBs ≥10 mIU/ml hoặc đápứng với liều vắc xin tăng cường) Không có nhiễm trùng mạn tính đã được báocáo [33]

1.5.1 Vắc xin VGB thế hệ thứ nhất

Được điều chế từ huyết tương người lành mang HBsAg mạn tính Vắcxin VGB có nguồn gốc huyết tương được nghiên cứu đầu tiên ở Pháp và Mỹ

và được đưa vào sử dụng rộng rãi từ những năm 1981-1982 Để đạt được độ

an toàn cao các hạt HBsAg sẽ được làm tinh khiết và bất hoạt Hiện nay, xuhướng các nước ít dùng loại vắc xin này vì sự điều chế phụ thuộc vào nguồncung cấp huyết tương (người lành mang HBsAg), hơn nữa do tâm lý lo ngại

có thể mắc các bệnh lây truyền qua đường máu Một số loại vắc xin thế hệ thứnhất gồm Hepavax B, HBvaxcine, Hepaccine-B [48], [112]

1.5.2 Vắc xin VGB thế hệ thứ hai

Được nghiên cứu từ cuối thập niên 70 của thế kỷ XX Năm 1986 đượcsản xuất lần đầu tiên tại Mỹ Đây là loại vắc xin tái tổ hợp DNA bằng cáchbiểu thị đoạn gen S mã hóa cho kháng nguyên bề mặt HBsAg trên các tế bàonấm men, hoặc các tế bào sinh vật của loài động vật có vú để khởi động quátrình tổng hợp HBsAg Nấm men được dùng nhiều nhất là Saccharomycescerevisiae Tế bào loài động vật có vú được sử dụng trong qui trình sản xuấtvắc xin là tế bào buồng trứng chuột đất vàng Trung Quốc (CHO- ChineseHamster Ovary) Vắc xin thế hệ thứ hai sản xuất từ nấm men gồm: Engerix B,Recombivax HB, HB-Vax DNA, Shanvac-B, sản xuất từ tế bào động vật có

vú như Gene Hbvax [112], [117]

1.5.4 Vắc xin DPT-VGB-Hib

Vắc xin Quinvaxem là vắc xin phối hợp bao gồm DPT- VGB + Hibcòn được gọi là vắc xin 5 trong 1, phòng được các bệnh: bạch hầu, uốn ván,

ho gà, viêm gan B và Hib Không sử dụng vắc xin này cho liều sơ sinh mà chỉ

sử dụng cho những lần tiêm sau [16]

Tính an toàn và những phản ứng sau tiêm: Phản ứng sau tiêm của vắcxin DPT-VGB-Hib giống như những vắc xin mà có chứa DPT khác Khôngtiêm cho trẻ nếu có phản ứng nặng với lần tiêm trước

Những phản ứng nhẹ có thể gặp có thể gặp: Đau tại chỗ tiêm, một vàitrẻ có thể bị đau, đỏ hoặc sưng nhẹ tại chỗ tiêm nhưng những biểu hiện nàymất đi sau 1 đến 3 ngày Giống như DPT trẻ có thể bị sốt nhẹ sau tiêm [16]

1.6 Đáp ứng miễn dịch của trẻ em dưới 1 tuổi sau tiêm vắc xin viêm gan B

1.6.1 Tình hình triển khai vắc xin viêm gan trong chương trình tiêm chủng tại Việt Nam

Ngày 18/8/1997, Thủ tướng chính phủ chính thức phê duyệt cho phép triểnkhai vắc xin viêm gan B trong chương trình TCMR Triển khai thí điểm tại 2thành phố lớn là Hà Nội và TP Hồ Chí Minh Năm 1998, bắt đầu triển khai vắcxin viêm gan B tại 28 tỉnh, thành phố Năm 2001, số đối tượng trẻ dưới 1 tuổiđược tiêm là 375.121 trẻ Dùng vắc xin VGB sản xuất trong nước (cho 17 tỉnh),vắc xin VGB viện trợ của GAVI dùng tại 44 tỉnh còn lại (lúc đó có tổng số 61 tỉnhthành phố) Năm 2002, được sự hỗ trợ của Liên minh toàn cầu vắc xin (GAVI)tăng diện triển khai và số đối tượng triển khai (tổng số đối tượng năm 2002 là987.615 trẻ) Năm 2003, 100% xã phường trong toàn quốc triển khai tiêm vắc xinVGB tổng số đối tượng là 1.500.113 trẻ dưới 1 tuổi [20]

1.6.2 Lịch tiêm vắc xin VGB

Hiện nay, đa số các trường hợp, người ta áp dụng lịch tiêm chủng:

0-1-6, có nghĩa là hai mũi tiêm đầu cách nhau một tháng để tạo miễn dịch cơ bảnban đầu, còn mũi thứ ba tiêm nhắc lại cách sáu tháng tính từ mũi đầu tiên

Tuy nhiên, một số trường hợp đặc biệt cần kích thích nhanh đáp ứng miễndịch của cơ thể, nhất là ở trẻ sơ sinh có mẹ bị nhiễm vi rút VGB mạn tính,người ta tiêm 4 mũi theo lịch: 0-1-2-12, có nghĩa là 3 mũi đầu cách nhau mộttháng để tạo miễn dịch cơ bản, còn mũi thứ tư cách mũi đầu tiên 12 tháng làmũi tiêm nhắc lại [38].

Có nhiều cách lựa chọn cho việc lồng ghép vắc xin viêm gan B vàochương trình tiêm chủng mở rộng Việc lựa chọn lịch tiêm phụ thuộc vào tìnhhình dịch tễ học của từng nước và vào các khả năng về hậu cần và tổ chức.Khoảng cách tối thiểu giữa các mũi là 4 tuần Khoảng cách dài hơn có thể làmtăng hiệu giá kháng thể HBs cuối cùng nhưng không làm tăng tỷ lệ đáp ứngmiễn dịch Không cần thiết phải tiêm hơn 3 mũi vắc xin Lịch tiêm vắc xinviêm gan B có thể được chia làm 2 nhóm: liều tiêm sơ sinh và liều không tiêmcho trẻ sơ sinh Liều sơ sinh là liều tiêm vắc xin đầu tiên lúc sơ sinh, các liều tiếptheo cùng với các mũi đầu tiên và mũi thứ 3 của vắc xin BH-HG-UV Một lựachọn khác là lịch tiêm 4 mũi vắc xin viêm gan bao gồm 1 mũi lúc sơ sinh và 3mũi khác, hoặc là vắc xin viêm gan B đơn giá hay vắc xin kết hợp (ví dụ vớiDPT và /hoặc Hib) và theo lịch tiêm của các vắc xin này Những lịch tiêm này sẽphòng hầu hết nhiễm HBV lây truyền chu sinh từ mẹ sang con [20]

TCYTTG đã đưa ra một số lịch tiêm vắc xin VGB để mỗi quốc gia lựachọn triển khai tiêm phòng vắc xin VGB như một phần trong chương trìnhTCMR Lịch tiêm thứ nhất (sơ sinh không tiêm, 6 tuần tiêm VGB mũi 1, 10tuần tiêm VGB mũi 2, 14 tuần tiêm VGB mũi 3) dễ dàng triển khai trongchương trình TCMR vì 3 mũi vắc xin VGB được tiêm đồng thời với ba mũivắc xin DPT, tuy nhiên không phòng được lây truyền HBV mẹ con trong giaiđoạn chu sinh Lịch tiêm thứ hai và thứ ba có thể phòng tránh được lây truyềnVGB mẹ con trong thời kỳ chu sinh vì có mũi tiêm vắc xin VGB sơ sinh Lịchtiêm thứ hai (sơ sinh VGB0, 6 tuần VGB2, 14 tuần VGB3) lịch tiêm này kinh

tế vì chỉ tiêm phòng 3 mũi VGB nhưng khó áp dụng vì tiêm không đồng thờivới các mũi DPT Lịch tiêm thứ ba (sơ sinh: VGB0, 6 tuần: DPT-VGB1, 10tuần: DPT-VGB2, 14 tuần: DPT-VGB3) lịch tiêm này dễ áp dụng do ba mũiVGB sau được tiêm đồng thời với DPT nhưng giá thành cao khó áp dụng ởcác nước đang phát triển [117]

1.6.3 Đáp ứng miễn dịch sau tiêm vắc xin VGB

Trẻ được gọi là có đáp ứng miễn dịch nếu xét nghiệm anti HBs có nồng

độ ≥ 10 mIU/ml sau tiêm vắc xin phòng VGB Trẻ cũng còn được gọi là có khángthể bảo vệ, nghĩa là có khả năng ngăn ngừa nhiễm HBV trong tương lai [20]

Một số quốc gia ở Châu Âu như Anh, Hà Lan đề nghị mức độ anti HBsphải trên 100 mIU/ml mới có tác dụng bảo vệ dài hạn, mức độ anti HBs ≤ 100mIU/ml được xem chưa có khả năng phòng lây nhiễm HBV trong thời giandài, cần phải bổ sung thêm liều tăng cường Hiện nay theo TCYTTG,TTKSPNBT Hoa Kỳ: Mức độ anti HBs từ 10mIU/ml trở lên được xem là cókhả năng bảo vệ trẻ chống lây nhiễm HBV trong ngắn hạn lẫn dài hạn Cácnghiên cứu đoàn hệ trên thế giới hiện nay đã cho thấy, trẻ có mức độ anti HBs ≥

10 mIU/ml sau tiêm vắc xin phòng VGB được bảo vệ trong thời hạn tối thiểu từ

15 - 20 năm [25] Hầu hết các nghiên cứu trên thế giới về đáp ứng miễn dịchđối với vắc xin ngừa VGB ở trẻ sinh từ mẹ có HBsAg (-) đều cho kết quả >90% Kết quả đáp ứng miễn dịch sẽ thay đổi đáng kể trong nhóm trẻ sinh ra từ

mẹ có HBeAg(+) Kết quả này cũng tùy thuộc vào việc sử dụng vắc xin ngừaviêm gan B đơn thuần hay có sự kết hợp với HBIG [25]

Kháng thể đạt nồng độ là anti HBs định lượng được, sau thời gian từ 1đến 2 tháng sau khi tiêm vắc xin viêm gan B liều cuối cùng ở trẻ ≥ 9 thángtuổi Thử nghiệm để theo dõi nên bắt đầu từ 9 đến 18 tháng tuổi, hoặc tại thờiđiểm ít nhất 1 tháng sau khi tiêm liều cuối cùng Nồng độ anti HBs được thựchiện sớm hơn 9 tháng tuổi có thể phản ánh việc chủng ngừa thụ động với

HBIG Anti HBs ≥ 10 mIU/ml cho thấy khả năng bảo vệ trẻ sơ sinh tốt hơn sovới có mức độ anti HBs < 10 mIU/ml, những trẻ này cần được tiêm chủngthêm liều tăng cường Trẻ sơ sinh có HBsAg(+) cần được theo dõi thêm bởimột bác sĩ chuyên khoa Tiêu hóa - Nhi khoa [46].

Một nghiên cứu kéo dài hơn 30 năm đã được theo dõi tại Alaska.Nghiên cứu này được thực hiện trên 1578 người dân Alaska, họ đã nhận đượcvắc xin viêm gan B có nguồn gốc từ huyết tương (lúc > 6 tháng tuổi) và đều

có ĐƯMD chính tại thời điểm đó, là nghiên cứu đoàn hệ dài nhất về bảo vệlâu dài sau tiêm phòng viêm gan B cho đến nay trên thế giới [33]

Nhiều trường hợp trẻ đã tiêm vắc xin ngừa VGB đủ 3 liều cơ bản nhưngvẫn không có ĐƯMD với nồng độ anti HBs < 10 mIU/ml Trẻ không cóĐƯMD có thể ở 2 trường hợp sau đây: trẻ thực sự không có ĐƯMD hoặc trẻ

có ĐƯMD kém (trẻ có KT anti HBs, nhưng nồng độ KT <10 mIU/ml) Trong

2 trường hợp trên, TCYTTG đều khuyến cáo trẻ nên được tiêm thêm các liềutăng cường vắc xin ngừa VGB [25]

1.6.4 Các yếu tố ảnh hưởng đến đánh giá đáp ứng miễn dịch

Nhiều nghiên cứu trên trẻ em, đặc biệt trẻ sơ sinh con của các bà mẹmang HBV mạn tính cho thấy, có sự dao động rất lớn về đáp ứng miễn dịchsau tiêm vắc xin phòng VGB Các yếu tố ảnh hưởng đến tính sinh miễn dịchsau tiêm phòng vắc xin VGB bao gồm đối tượng tiêm, lịch tiêm, liều lượngvắc xin, đường tiêm, nhiệt độ bảo quản vắc xin, tiêm đồng thời hoặc phối hợpvới các vắc xin khác, phối hợp hay không phối hợp với HBIG, tình trạngnhiễm HBV ở mẹ, tỷ lệ lây truyền HBV trong tử cung và ngay sau sinh, điềutrị bằng các thuốc kháng vi rút trong quá trình mang thai, tình trạng đột biếntrốn thoát vắc xin…[11], [25]

Hàng năm, có khoảng 25.000 trẻ sơ sinh được sinh ra từ phụ nữ mangHBsAg(+) ở Hoa Kỳ Vắc xin chủng ngừa viêm gan B và globulin miễn dịch

viêm gan B (HBIG) được khuyến cáo dùng ngay sau khi sinh, tiếp theo làhoàn thành loạt vắc xin và xét nghiệm huyết thanh sau tiêm chủng (PVST).Trong một quần thể lớn của trẻ sinh ra từ phụ nữ HBsAg(+), các yếu tố ảnhhưởng đến đáp ứng của vắc xin đã được đánh giá [65].

Trong nghiên cứu của Ko S C và cộng sự, có tổng cộng 17.951 cặp

mẹ và con được tham gia; kết quả cho thấy các yếu tố liên quan đến anti HBs

<10 mIU/mL bao gồm tuổi thai < 37 tuần, liều vắc xin viêm gan B sơ sinhtiêm > 12 giờ sau khi sinh, thời gian tiêm liều vắc xin viêm gan B cuối cùng < 6tháng sau khi sinh, nhận 3 liều vắc xin, tiêm vắc xin liều tăng cường vàkhoảng cách xét nghiệm huyết thanh ở trẻ > 6 tháng kể từ liều vắc xin cuốicùng đã được phân tích Khoảng cách xét nghiệm huyết thanh sau tiêm phòng

> 6 tháng từ liều vắc xin cuối cùng (OR = 2,7, CI = 2,0, 3,6) có liên quanđáng kể với anti HBs <10 mIU/mL; tỷ lệ này tăng từ 2% ở 1-2 tháng lên21,6% ở 15-16 tháng sau liều cuối cùng [65]

Tại Trung Quốc, Zhang L và cộng sự đã thống kê tại 15 Trung tâm từnăm 2008 đến năm 2013, có 1202 bà mẹ có HBsAg(+), trong số đó theo dõitrẻ nhỏ từ 8-12 tháng tuổi cho thấy có 40 trẻ được phát hiện là có HBsAg(+)với tỷ lệ tiêm chủng thất bại là 3,3% Trẻ sơ sinh tiêm chủng thất bại đượcsinh ra từ những bà mẹ có HBeAg(+) đồng thời với HBV DNA ≥ 106 bản sao/

ml Trong số các bà mẹ có HBeAg(+), tỉ lệ tiêm chủng thất bại ở trẻ sơ sinhkhi sử dụng cả vắc xin và HBIG là 7,9% (29/367), thấp hơn đáng kể so vớinhóm chỉ tiêm chủng vắc xin đơn thuần là 16,9% (11/65), (sự khác biệt có ýnghĩa thống kê với p = 0,021); không có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê(p=0,685) về tỷ lệ tiêm chủng thất bại ở trẻ sơ sinh trong điều trị dự phòngbằng HBIG cho thai phụ, 10,3% (10/97) sử dụng HBIG so với 9,0% (30/335)nhóm không sử dụng HBIG [126]

1.6.4.1 Đối tượng tiêm vắc xin

Tùy từng đối tượng, đáp ứng miễn dịch sau tiêm vắc xin thay đổi phụthuộc rất nhiều vào mỗi cá nhân, tuy nhiên có một số yếu tố ảnh hưởng đếnđáp ứng miễn dịch đã được mô tả:

- Tuổi: Những người trẻ có ĐƯMD tốt hơn, hiệu giá kháng thể chống vi rút

ở phần lớn những người trên 40 tuổi chỉ bằng 1/2 những người dưới 40 tuổi [20]

- Giới tính: Phụ nữ có ĐƯMD tốt hơn và tỷ lệ ĐƯMD tương đối cao,hiệu giá kháng thể cao hơn 2 đến 3 lần ở nữ giới Hiện tượng này có thể liênquan đến sự khác nhau về trọng lượng/khối lượng mô giữa các giới tính [20]

- Trẻ sơ sinh non tháng và cân nặng thấp < 2000 g có mức độ đáp ứngmiễn dịch thấp với liều vắc xin VGB sơ sinh Tuy nhiên ngay ở thời điểm 1tháng tuổi, không phụ thuộc vào cân nặng sơ sinh và tuổi thai, đáp ứng miễndịch có được ở những trẻ này tương đương với trẻ có cân nặng bình thường và

đẻ đủ tháng Như vậy đối với những trẻ đẻ non và có cân nặng thấp, liều sơsinh thường không được tính trong 3 liều tiêm đầy đủ của vắc xin VGB vàlịch tiêm 4 mũi với mũi tiêm sơ sinh được xem là tối ưu và cho hiệu quả phòngbệnh tốt nhất [29], [78], [93]

1.6.4.2 Đường tiêm

Vắc xin VGB được tiêm bắp ở vùng trước bắp đùi của trẻ (trẻ em dưới

2 tuổi) hoặc ở cơ delta (trẻ lớn và người lớn) Tiêm mông không được khuyếncáo vì đường tiêm này có thể làm giảm đáp ứng miễn dịch, cũng như làm tổnthương dây thần kinh tọa Tiêm trong da không được khuyến cáo bởi vì đápứng miễn dịch ít tin cậy, đặc biệt là ở trẻ em Vắc xin viêm gan B không làmảnh hưởng tới đáp ứng miễn dịch của các vắc xin khác và ngược lại Đặc biệt

là liều vắc xin viêm gan B sơ sinh có thể kết hợp với vắc xin lao một cách antoàn Vắc xin lao không làm ảnh hưởng đến tính đáp ứng miễn dịch của vắcxin viêm gan B Tuy nhiên, trừ vắc xin kết hợp, việc tiêm vắc xin viêm gan B

và các vắc xin khác phải được tiêm ở các vị trí khác nhau [20]

1.6.4.3 Phối hợp hai loại vắc xin

Trẻ mới sinh khi tiêm phòng phải sử dụng loại vắc xin VGB đơn.Trong vắc xin VGB phối hợp chứa vắc xin DPT và Hib không được sử dụngcho trẻ sơ sinh Các mũi tiêm sau có thể sử dụng vắc xin VGB phối hợp Vắcxin VGB có thể được sản xuất dưới dạng phối hợp với những loại vắc xinkhác như lao, sởi, quai bị, rubella, Hib, bạch hầu, ho gà, uốn ván, bại liệt,viêm gan A Vắc xin VGB an toàn và có hiệu quả miễn dịch cao khi đượctiêm cùng với các loại vắc xin khác trong cùng thời điểm Có thể tiêm vắc xinVGB vào bất kỳ thời điểm nào trước hoặc sau các mũi tiêm vắc xin bất hoạt

và vắc xin sống khác mà không ảnh hưởng đến tính sinh miễn dịch của nhữngloại vắc xin này Nếu vắc xin VGB được tiêm cùng ngày với một loại vắc xinkhác thì tiêm mỗi loại ở một chi khác nhau Nếu tiêm cùng một chi thì nêntiêm ở mặt trước bên đùi cách nhau 2,5-5 cm để tránh phản ứng tại chỗ.Không được lấy vắc xin VGB và một loại vắc xin khác vào cùng một bơm tiêmtrừ khi có hướng dẫn của nhà sản xuất ở những loại vắc xin phối hợp [28]

1.6.4.4 Nhiệt độ bảo quản vắc xin

Nhiệt độ bảo quản vắc xin VGB giống với vắc xin DTP là từ 2-80C vàkhông được làm đông băng Đây là một loại vắc xin có mức ổn định nhiệt khácao và công hiệu chỉ giảm đi ít khi bảo quản ở 20-260C trong vòng một năm

và 370C trong vòng từ 2-6 tháng [117]

1.6.4.5 Lịch tiêm vắc xin

Tất cả mọi nghiên cứu với vắc xin VGB trên động vật và người đã chỉ

ra sự cần thiết ít nhất 3 lần tiêm để tạo kháng thể ở mức độ phù hợp và có thờigian dài cần thiết Một hoặc hai lần tiêm có thể bảo vệ chống lây truyền dọcnhư ba lần tiêm, nhưng sẽ không tạo ra kháng thể bảo vệ bền vững theo thờigian Những đứa trẻ chỉ nhận được hai lần tiêm sẽ có sự bảo vệ, nhưng có thể

bị nhiễm ở các giai đoạn sau do các nguồn lây khác nhau Hai mũi tiêm đầutiên thường khởi đầu cho quá trình sản sinh anti HBs và tạo tiền đề đáp ứng

thứ phát cho hệ miễn dịch Mũi tiêm thứ ba kích thích đáp ứng miễn dịch thứphát, hiệu giá kháng thể sẽ tăng nhanh và đạt mức cao, duy trì được lượngkháng thể trên ngưỡng bảo vệ lâu dài Mặc dù có rất nhiều lịch tiêm khácnhau đã được thực hiện nhưng vẫn không có xác nhận lịch tiêm nào là tốtnhất Nghiên cứu phân tích hệ thống của Lee cho thấy không có sự khác biệt

về tỷ lệ có HBV sau tiêm phòng với lịch tiêm khác nhau ở trẻ có mẹ mangHBsAg Tỷ lệ đáp ứng miễn dịch bảo vệ sau khi kết thúc tiêm phòng không

có sự khác biệt với các lịch tiêm phòng khác nhau [117]

Trẻ sơ sinh có trọng lượng dưới 2.000 g và sinh ra từ những bà mẹ cóHBsAg âm tính, nên trì hoãn liều vắc xin đầu tiên đến khi xuất viện và đến 1tháng tuổi (khi cân nặng vẫn < 2000 g) Đối với những trẻ sơ sinh này, nên cóbản sao kết quả xét nghiệm HBsAg của mẹ ở trong sổ theo dõi tiêm chủngcủa trẻ Trẻ sơ sinh nặng < 2.000 g, ĐƯMD giảm đối với vắc xin HepB khitiêm cho trẻ trước 1 tháng tuổi, vì vậy những trẻ này nên tiêm vắc xin HepBkhi trẻ được 1 tháng tuổi [31]

1.6.4.6 Liều lượng vắc xin

Vì lý do giá thành vắc xin viêm gan B cao nên có rất nhiều nghiên cứu để

so sánh tính miễn dịch với các liều tiêm khác nhau Một nghiên cứu ởSingapore, trên nhóm thanh niên được tiêm liều vắc xin tái tổ hợp từ nấm menvới liều 5µg hoặc 2,5 µg cho thấy, không có sự khác biệt về tỷ lệ đáp ứngmiễn dịch về hiệu giá kháng thể lúc 6 tháng sau liều vắc xin thứ 3, 90% và80% những người đã được tiêm vắc xin các liều 5 và 2,5µg có hiệu giá khángthể cao hơn 10 mIU/ml; sau 1 năm 10% và 20% có hiệu giá thấp hơn 10 mIU/ml,song tất cả đều có đáp ứng miễn dịch sau mũi tiêm nhắc lại [20]

Một nghiên cứu tại Trường Đại học Cát Lâm, Trung Quốc đã sử dụngliều lượng vắc xin viêm gan B phụ thuộc vào tình trạng HBeAg của mẹ (20hoặc 10 µg tương ứng với mẹ HBeAg(+) và HBeAg(-)) Kết quả cho thấyrằng dự phòng miễn dịch này đã thành công với tỷ lệ nhiễm trùng thấp và

tiêm chủng vắc xin HBV được dung nạp tốt Tuy nhiên, thất bại dự phòng vẫnxảy ra mặc dù sử dụng vắc xin HBV kết hợp và HBIG Dữ liệu nghiên cứutrên đã chứng minh liều vắc xin viêm gan B (< 20µg) liên quan đáng kể vớisuy giảm miễn dịch [108].

Một bài báo của Mỹ cho rằng giảm liều vắc xin HBV là một giải pháp cólợi để tiêm vắc xin rộng rãi, mặc dù nó cho một hiệu giá kháng thể không caolắm Một bài báo khác ghi nhận rằng liều tiêm có ảnh hưởng đến hiệu giá khángthể sau khi tiêm vắc xin viêm gan B, chứ không ảnh hưởng đến thời gian tồn tạicủa kháng thể Có thể kết luận từ các nghiên cứu này là có sự ảnh hưởng của cácliều tiêm khác nhau tới hiệu giá kháng thể, song nó không tạo ra một sự khácbiệt đáng kể về tính miễn dịch Sự bảo vệ về mặt lâm sàng được tạo bởi cácliều tiêm thấp là tương đương với các liều cao hơn, đặc biệt ở trẻ em, vì vậyđây là một giả pháp đặc biệt cho các nước có vùng dịch lưu hành ở mức độcao khi cần phải tiêm miễn dịch hàng loạt cho trẻ em và kinh phí lại hạn hẹp [20]

1.6.4.7 Tình trạng nhiễm VRVG ở mẹ

Mặc dù tiêm chủng thụ động và chủ động thích hợp, truyền viêm gan chusinh vẫn xảy ra ở 5% –15% trẻ sinh ra ở những phụ nữ có tải lượng HBV DNAcao trong máu và người xét nghiệm HBeAg(+) [50], [86]

Một lý do khác nữa là HBeAg (-) và kể cả HBsAg (-) vẫn phải đo tảilượng HBV DNA trong máu Nếu HBeAg (-) vẫn chưa an tâm, vì có thể cóđột biến core hay vùng khởi phát gen core thì HBeAg(-) Nên phải đo tảilượng HBV DNA trong huyết thanh, nếu HBV DNA cao hơn 105 bản sao/mlthì phải tính đến lây nhiễm trong tử cung Hiện nay mới chú ý đến lây nhiễmtrong khi đẻ và sau đẻ, do đó phải chú ý đến lây nhiễm trong tử cung, nên cầnphải đo tải lượng HBV DNA trong máu mẹ Vì liên quan đến lây truyền trong

tử cung nếu HBV DNA rất cao mà sử dụng các biện pháp phòng bệnh chủđộng, thụ động cũng vẫn có một tỷ lệ nhất định thất bại [20]

1.7 Hiệu quả của tiêm phòng vắc xin viêm gan B rộng rãi trong chương trình tiêm chủng mở rộng

Các quốc gia báo cáo lịch trình tiêm chủng của họ và các ước tính chitrả hàng năm thông qua WHO và UNICEF Báo cáo chung của Quỹ trẻ emcủa Liên Hợp Quốc (UNICEF), tính đến năm 2016, có 101 quốc gia (52% của

194 Quốc gia thành viên của WHO) có chính sách quản lý vắc xin VGB chotất cả trẻ sơ sinh Thêm nữa 20 (10%) quốc gia chỉ quản lý vắc xin VGB chotrẻ sơ sinh của các bà mẹ bị nhiễm HBV mãn tính Có tới 73 quốc gia (38%)không có chính sách tiêm chủng vắc xin VGB Tỷ lệ các quốc gia có chínhsách tiêm chủng vắc xin VGB phổ biến, đã tăng lên từ 26% năm 2000 lên41% năm 2005, 46% vào năm 2010 và 52% vào năm 2016 Theo quan điểmcủa WHO, trong năm 2016, tỷ lệ các quốc gia quản lý vắc xin VGB là 19% ởkhu vực châu Phi, 49% trong khu vực của châu Mỹ, 76% ở Đông vùng ĐịaTrung Hải, 49% ở Châu Âu, 73% ở Đông Nam Á thuộc khu vực Châu Á và93% ở khu vực Tây Thái Bình Dương Các khu vực Tây Thái Bình Dương, có

sự quan tâm đặc biệt về việc triển khai rộng rãi vắc xin VGB, với tất cả cácquốc gia áp dụng chính sách này, ngoại trừ Nhật Bản và New Zealand, quản

lý vắc xin VGB chỉ dành cho trẻ sơ sinh của các bà mẹ bị nhiễm HBV Điềunày trái ngược với chỉ 19% (9/47) quốc gia ở khu vực châu Phi áp dụng tiêmchủng vắc xin VGB rộng rãi Trong khu vực châu Mỹ, có 49% (17/35) quốcgia có tiêm chủng vắc xin VGB Khu vực châu Âu có tỷ lệ quốc gia cao nhất30% (16/53 quốc gia), chỉ cung cấp vắc xin VGB cho trẻ sơ sinh của các bà

mẹ bị nhiễm HBV, ngoài ra đến 26 quốc gia (49%) cung cấp rộng rãi vắc xinVGB [116]

Viêm gan vi rút B là bệnh thường gặp ở Đài Loan Sau khi thực hiệnchủng ngừa rộng rãi vắc xin viêm gan B, đã giảm đáng kể HBsAg(+) ở trẻ em

và tỷ lệ HCC ở thanh thiếu niên Tuy nhiên, tỷ lệ mắc HCC liên quan đếnHBV ở người lớn vẫn cao [72]

Tại Thổ Nhĩ Kỳ, bắt đầu chương trình chủng ngừa HBV vào năm 1998;bao gồm tiêm chủng 3 liều, liều vắc xin đầu tiên được sử dụng lúc mới sinh.Tuy ban đầu có những trở ngại trong việc sử dụng vắc xin viêm gan B, nhưngviệc này đã được thực hiện Tỷ lệ tiêm phòng vắc xin HBV đạt ở các mức độkhác nhau tùy theo từng vùng, dao động từ dưới 50% đến 89% cho 3 liều, vớimức độ bao phủ thấp nhất ở một số khu vực ở phần phía Đông của đất nướcnày Các nỗ lực tiếp tục tập trung vào việc theo dõi bảo vệ ở những trẻ em đãđược chủng ngừa từ năm 1998 [107].

Tại Mỹ, vắc xin HBV đã được đưa vào chương trình tiêm chủng mởrộng từ năm 1999, với liều đầu tiên được dùng vào lúc sinh Theo thống kênăm 2003, tỷ lệ tiêm chủng trên cả nước đạt > 90% Tỷ lệ mắc HBV đã giảmđáng kể sau khi tiêm vắc xin HBV theo lịch tiêm chủng quốc gia, đặc biệt là ởtrẻ em từ 0-14 tuổi, tỷ lệ đã giảm đến 9 lần so với các nghiên cứu trước đó Mộttrong số những khó khăn còn lại ở quốc gia này là tiếp tục nâng cao tỷ lệ tiêmchủng ở những vùng có tỷ lệ tiêm chủng đạt < 90% [107]

Tại Georgia, vắc xin HBV được đưa vào sử dụng từ năm 2000, nhưngđến năm 2003 vắc xin mới được lồng ghép vào chương trình tiêm chủng quốcgia cho trẻ em dưới 1 tuổi, đầu tiên ở khu vực thành thị vào năm 2000 và sau đó

là toàn quốc vào năm 2001 Tuy vậy, các bệnh viện Phụ sản mới bắt đầu tiêmchủng trẻ sơ sinh vào năm 2003, dẫn đến thay đổi lịch chủng ngừa mới: khisinh, 2 và 4 tháng Mặc dù có những khó khăn ban đầu, nhưng tỷ lệ tiêmchủng HBV đã tăng lên trong năm 2006 lên 96% đối với liều vắc xin đầu tiên,nhưng chỉ đạt 73% số trẻ tiêm đủ 3 liều, đây là vấn đề cần phải cải thiện Theodõi kể từ khi tiêm chủng thấy, tỷ lệ mắc HBV ở trẻ em dưới 5 tuổi giảm đáng kể

từ 12,6/100,000 (1996) xuống chỉ còn 2,6/100.000 vào năm 2005 [107]

1.8 Chỉ định và chống chỉ định của vắc xin tiêm phòng viêm gan B tại Việt Nam

Tất cả trẻ em và người dưới 18 tuổi trước đây chưa tiêm vắc xin phảiđược tiêm vắc xin VGB Vắc xin viêm gan B cũng được chỉ định cho cácnhóm có nguy cơ nhiễm HBV bao gồm những người có nguy cơ cao về tìnhdục, có nhiều bạn tình và cách tiếp xúc trong gia đình với những người cóHBsAg(+), người nghiện trích ma túy, người nhận máu và các sản phẩm củamáu, những người được cấy ghép cơ quan, những người có nguy cơ nhiễmHBV nghề nghiệp, bao gồm cán bộ y tế, cũng như người hay đi du lịch quốc

tế đến những nước lưu hành dịch HBV Vắc xin viêm gan B chống chỉ địnhcho những người có tiền sử dị ứng với các thành phần của vắc xin Không cóchống chỉ định cho phụ nữ mang thai hay cho con bú [20]

Tại Việt Nam, vắc xin ngừa VGB đã bắt đầu được sử dụng tại thànhphố Hồ Chí Minh và Hà Nội từ năm 1997 Từ năm 2003, với tài trợ củaGAVI, vắc xin VGB được lồng ghép vào chương trình TCMR ở Việt Nam vàđược tiêm miễn phí cho tất cả trẻ sau sinh trên toàn quốc Để phù hợp với lịchtiêm các vắc xin khác trong chương trình TCMR, vắc xin phòng bệnh viêmgan B theo lịch tiêm 0 2 4 đã được áp dụng để thay thế lịch tiêm chuẩn 0 1 6.Trong lịch tiêm 0 2 4, liều tiêm vắc xin ngừa VGB đầu tiên (liều 0) được tiêmngay sau sinh, đồng thời với vắc xin phòng Lao BCG; liều 2 và liều 3 tươngứng với tháng thứ 2 và tháng thứ 4, được tiêm đồng thời với vắc xin Bạch hầu– Ho gà – Uốn Ván (DPT) Từ năm 2011, lịch tiêm vắc xin VGB trongchương trình TCMR Việt Nam lại có thêm sự thay đổi mới là 0 1 2 4 với liều

0 là liều vắc xin VGB đơn giá r-HBVax được tiêm ngay sau sinh, vắc xinphối hợp 5 trong một là vắc xin Quinvaxem sẽ tiếp tục được tiêm làm 3 liềukhi trẻ được 2 3 4 tháng tuổi Như vậy so với lịch tiêm phòng trước năm 2011chỉ có 3 liều, trẻ em Việt Nam hiện nay đã nhận được 4 liều vắc xin phòngVGB [25] Một liều vắc xin viêm gan B sơ sinh đã được bổ sung vào lịch tiêm