Nghiên cứu ứng dụng phương pháp phun đông tụ trong kỹ thuật bào chế viên nén sắt ( II) sulfat acid folic

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Dược HÀ NỘĨNGUYỄN TRUNG HIẾU NGHIÊN CỨU ỨNG DỤNG PHƯƠNG PHÁP PHUN ĐÔNG TỤ TRONG KỸ THUẬT BÀO CHẾ VIÊN NÉN SẮT II SULFAT - ACID FOLIC LUẬN VĂN THẠC s ĩ DUỢC HỌC Chuyên ngà

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Dược HÀ NỘĨ

NGUYỄN TRUNG HIẾU

NGHIÊN CỨU ỨNG DỤNG PHƯƠNG PHÁP PHUN ĐÔNG TỤ

TRONG KỸ THUẬT BÀO CHẾ VIÊN NÉN SẮT (II) SULFAT - ACID FOLIC

LUẬN VĂN THẠC s ĩ DUỢC HỌC

Chuyên ngành : Công nghỆ dược phẩm và Bào chẾ thuốc

NGƯỜI HUỐNG DẪN KHOA HỌC

PGS - TS Phạm Ngọc Bùng PGS - TS Võ Xuân Minh

HÀ NỘI - 2002

T ô ix ịn bày tỏ Còng 6iêt ơn sâu sắc tối

‘THẩy giáo (PQS- ĩ s (Pliạm íNgọc (Rùng ấã tận tìníi íiướng dẫn và giúp

dỡ tôi trong suốt quá trình hoàn tíiàníi Cuận văn.

‘Tôi củng lận 6ày tỏ Còng 6iết ơn tới

n^íiẩy giáo (pQS-ÝS Võ X u â n (M infi đã cho tô i những dóng góp quý

Sáu trong quá trình thực nghiệm.

Níiđn cCịp này tôi cũng xin trân trọng gửi Cời cảm ơn tới

‘Tôi J(in gửi Cời cẩm ơn tới các tíiẩy cô giáo, các anil chi píiòng thí

nghiệm trung tâm, píiòng đào tạo sau ấại học, thư viện trường < Đại Học (Dược 'Hà N ộ i cùng toàn tíiể6ạn 6ê trong suốt thời gian qua.

J~Cà Nội, ngày 20 tíiáng 12 năm 2002

( Ỉ Ĩ ẩ ị ắ ắ ị ị ỉ v l U t A ĩ u

mục đích1.4.5 Thử nghiệm độ ổn định và dự báo tuổi thọ của thuốc 16

bằng phương pháp lão hoá cấp tốc

2.1 Nội dung nghiên cứu 20

2.1.1 Nghiên cứu chế tạo vi nang acid folic 202.1.2 Khảo sát một số tính chất của vi nang 202.1.3 Bào chế viên nén sắt (II) sulffat- acid folic từ vi nang 202.1.4 Đánh giá độ ổn định của viên nén sắt (ũ) sulíiat- acid folic 20

2.3.2 Phương pháp khảo sát một số tính chất của vi nang 202.3.3 Phương pháp bào chế viên nén sắt (II) sulfat - acid folic 23

từ vi nang2.3.4 Phương pháp thử nghiệm độ ổn định của thuốc 23

2.4 Nguyên liệu và phương tiện sử dụng trong nghiên cứu 24

PHẦN 3: KẾT QUẢ NGHIÊN c ứ u VÀ BÀN LUẬN 27

3.1 Chế tạo vi nang acid folic bàng phương pháp phun đông tụ 27

3.1.1 Thiết bị sử dụng trong nghiên cứu 273.1.2 Xác định một số thông số của thiết bị chế tạo ảnh hưởng 27

đến kích thước vi nang3.1.3 Nghiên cứu thành phần tá dược ảnh hưởng đến kích thước 32

và khả năng giải phóng dược chất của vi nang acid folic

3.2.1 Các thông số kỹ thuật của hỗn hợp bột kép 433.2.2 Các thông số kỹ thuật của mẫu viên 443.2.3 Đánh giá độ ổn định của các mẫu viên nén sắt (II) sulfat- 47

acid folic bào chế được

3.3 So sánh độ ổn định của mẫu viên nén sắt (II) sulfat- acid folic 49

bào chê bàng ba phương pháp: Phun đông tụ, tách pha đông

tụ và phương pháp dùng tá dược hấp phụ

3.3.1 Bào chế viên nén sắt (II) sulfat- acid folic từ vi nang íhu 49

được bằng phương pháp tách pha đông lụ3.3.2 Bào chế mẫu viên dùng tá dược hấp phụ 523.3.3 So sánh độ ổn định của viên nén sắt (II) sulfat- acid folic 55

ĐẶT VẤN ĐỂ •

Vai trò của acid folic trong cơ thể đã được biết đến từ những năm đầu của thế kỷ 20 Trong khoảng 10 năm, từ 1938 đến 1948 người ta lấy được từ nhiều loại thực phẩm một nhân tố cần thiết cho sự phát triển của nhiều vi sinh vật và động vật Đến năm 1948, nhờ chiết được ra nguyôn chất người ta đã xác định được đó là acid folic [12]

Trong công nghệ Duợc phẩm, acid folic có thể dùng đơn lẻ huặc kếl hợp với các vitamin khác như B l, B6, B12 Các biệt dược chứa acid folic kết hợp với sắt để phòng và điều trị bệnh thiếu máu do thiếu sắt rất phổ biến trên thị trường

Ớ V iệt Nam cũng như trên thế giới, tình trạng thiếu máu do dinh dưỡng khá phổ biến, nhất là ở trẻ em và phụ nữ có thai Theo điều tra của Viện dinh dưỡng V iệt Nam vào năm 1990, tỷ lệ thiếu máu của phụ nữ nổng thôn Việt Nam lên tới 49%.[8]

Trên thị trường Việt Nam có viên sắt- acid folic với nhiều tên gọi khác nhau Trong đó, phần lớn là thuốc nhập ngoại như Ferovit, Obimin, Siderfol Đã có m ột số xí nghiệp dược trong nước sản xuất thuốc này, nhưng tương tác giữa sắt và acid folic đã làm giảm hàm lượng acid folic m ột cách nhanh chóng Hiện nay, đã có một số phương pháp bào chế nhằm ổn định hàm lượng acid folic trong viên sắt- acid folic như:

phun đông tụ trong kỹ thuật bào chế viên nén sắt (II) sullầt - acid folic" Với các mục tiêu:

1 - Nghiên cứu ứng dụng kỹ thuật phun đông tụ để chế tạo vi nang chứa acid folic

2 - Đánh giá độ ổn định của viên nén sắt (II) sulfat - acid folic bào chế từ vi

nang thu được từ phương pháp phun đông tụ

3 - So sánh độ ổn định của viên nén sắt (II) sulfat - acid folic bào chế bằng ba phương pháp khác nhau: Phun đông tụ, tách pha đông tụ, dùng tá dược hấp phụ

PHẦN I: TỔNG QUAN

1.1 Đại cương về vi nang

1.1.1 Khái niệm [9], [17]

Vi nang là những tiểu phân hình cầu hoặc không xác định, kích thước từ

0,1 |nm đến 800 ụm ( thông thường từ 100 |im đến 500 |im ) Các vi nang được

chế tạo bởi quá trình bao dược chất lỏng hoặc rắn bằng một lớp màng bao

mỏng liên tục

1.1.2 Thành phần của vi nang

Vi nang được cấu tạo bởi hai thành phần chính

- Nhân: Gồm một hay nhiều dược chất ( thường là m ột dược c h ấ t)

- Vỏ vi nang: Phẩn vỏ vi nang thường là các hợp chất cao phân tứ có nguồn

gốc thiên nhiên hoặc tổng hựp, có tác dụng tạo thành màng mỏng bao dược

chất, bề dầy từ 10 đến 200 |j.m

Các vậl liệu thường dùng làm vỏ vi nang:

+ Các polym er hoà tan trong nước: Gelatin, gôm arabic, PVP, PEG, acid

polyacrylic

+ Các polymer không hoà tan trong nước: EC, PE, silicon

+ Sáp và các chất thân dầu: Parafin rắn, sáp camanba, sáp ong, acid stearic,

alcol béo cao

+ Các chất không tan trong dịch vị: Shellac, zein

Ngoài ra còn có thể cho thêm các chất mầu, chất làm dẻo, chấl làm tãng

độ tan

Tỷ lệ giữa nhân và vỏ có thể biến động trong khoảng từ 1: 9 đến 9,9:0,1 Thông thường, khối lượng vỏ có thể biến động trong khoảng từ 10 đến70% so với khối lượng vi nang

1.1.3 Các phương pháp chê tạo vi nang

Có thể chế tạo vi nang bằng các phương pháp cơ bản như sau:

- Phương pháp tách pha đông tụ

Phương pháp tách pha đông tụ gồm 2 nhóm :+ Đông tụ đơn giản: Là quá trình loại nước của các chất keo thân nước dùng trong hệ dần tới làm giảm độ tan của các chất keo

+ Đông tụ phức hợp: Là quá trình đông tụ do tương tác giữa các phân tứ tíchđiện, trái dấu của hai hay nhiều chất cao phân tử, hoặc đông tụ do sự thay đổinồng độ các chất tan cao phân tử hoặc thay đổi PH

Quá trình tách pha có thể do các nguyên nhân sau:

+ Tách pha do thay đổi nhiệt độ+ Tách pha do thêm một polymer khác không tương đồng

+ Tách pha do thêm vào hệ một dung môi thứ hai

+ Tách pha do sự hoá muối + Tách pha do tương tác giữa các polymer

+ Phương pháp sát hạt tầng sôi quay tròn

1.2 Phương pháp phun đỏng tụ [19]

1.2.1 Nguyên tắc

Các tiểu phân dược chất được hoà tan hay phân tán vào dịch nóng chảy của vật liệu làm vỏ bao Hỗn hợp tạo thành được phun vào buồng khí có nhiệt

độ thấp hơn nhiệt độ nóng chảy của hỗn hợp Kết quả là những hạt chất lỏng được làm lạnh và kết tụ lại thành những hạt nhỏ có kích thước từ 0,25 mm đến

2 mm

1.2.2 Thiết bị

Thiết bị dùng trong phương pháp phun đông tụ gồm hai phần chính là buồng lạnh và bộ phận phân tán Bộ phận phân tán nằm bên ngoài buồng lạnh, chứa hỗn hợp dược chất, tá dược nóng chảy

7- Nhiệt kế8- Cách khuấy9- Bình đông tụ

1.2.3 Các yếu tô ảnh hưởng đến tính chất vi nang

1.2.3.1 Công thức

- Các nguyên liệu làm tá dược tạo cốt vi nang

Chất bao phải có tính chất đông đặc ở nhiệt độ phòng và không bị phân huỷ khi đun nóng chẩy Một số tá dược dùng trong phương pháp phun đông tụ như:

tỷ lệ các vi nang có kích thước lớn cao ngược lại, hỗn hợp có độ nhớt thấp thì

tỷ lệ % các hạt có kích thước nhỏ hơn sẽ cao hơn Các hỗn hợp có độ nhớt cao

có thể dẫn đến tắc vòi phun hoặc thu được các vi nang có kích thước khác nhau rất lớn

- Tỷ lệ dược chất, tá dược:

Việc lựa chọn công thức dựa trên vào tính chất vật lý của tá dược, của hỗn hựp dược chất- tá dược, mức độ hoà tan của hỗn hợp.Việc thay đổi tỷ lệ dược chất tá dưực trong phương pháp phun đông tụ ảnh hưởng đến mức độ giải phóng dược chất, độ ổn định của vi nang Để làm tăng độ lan của vi nang , có thể cho thêm vào hỗn hợp các chất hoạt động bề mặt như Tween 80

1.2.3.2 Các thông sô kỹ thuật trong sản xuất

- Nhiệt độ

Nhiệt độ trong quá trình phun đông tụ có ảnh hưởng đến kích thước vi nang Người ta nhận thấy rằng, sẽ có nhiều vi nang có kích thước nhỏ nếu quá trình đông tụ diễn ra từ từ Để thu được các vi nang có kích thước phân tán đều nhau, nên dùng luồng không khí nóng tạo áp lực phun, phái điều chỉnh nhiệt

độ luồng khí đi vào và đi ra hợp lý, đảm bảo cho quá trình đông tụ xẩy ra

- Tốc độ phun:

Tốc độ phun là một trong những yếu tố quan trọng nhất ảnh hưởng đến

kích thước vi nang Khi tăng tốc độ phun lên thì tỷ lệ % vi nang có kích thước

nhỏ sẽ tăng lên Khi tốc độ phun quá nhỏ có thể dẫn đến tắc vòi phun

- Tốc độ làm lạnh

Dịch nóng chẩy của tá dược béo có thể kết tinh dưới nhiều hình dạng khác nhau khi ta thay đổi tốc độ làm lạnh Đặc biệt khi tốc độ làm lạnh lớn, tinh thể của phần lớn triglycerid sẽ kết tinh dưới dạng a , đàv là dạng không ổn định

1.2.4 Các tính chất của vi nang bào chê bằng phương pháp phun đông tụ 1.2.4.1 Hình dạng

Các vi nang có hình cầu và có bề mặt trơn nhẵn Việc thêm vào một số chất như lecithin có thể cải thiện tính trơn nhẩn cúa bề mặt vi nang

1.2.4.2 Kích thước tiểu phân phân tán

Kích thước vi nang từ 0,5 đến 1,5 mm rất thích hợp trong công nghệ dược Các vi nang bào chế bằng phương pháp phun đông tụ có kích nằm trong khoảng này Các yếu tố ảnh hưởng đến kích thước của vi nang đó là

Tốc độ giải phóng dược chất từ vi nang phụ thuộc vào các yếu tố sau

- Tính chất hoà tan của dược chất

- Tính chất hoà tan của wax

- Kích thước vi nang

- Việc cho thêm m ột số chất diện hoạt

1.3 Viên nén sắt (II) sulfat acid folic.

có khả năng tổng hợp ra một lượng lớn acid folic

1.3.1.2 Lý hoá tính [7], [24]

Acid folic có tinh thể màu vàng, ít tan trong nước, dễ bị phá huỷ bởi nước sôi, dung dịch acid, các chất oxy hoá Dung dịch của nó dễ bị phá huỷ bởi ánh sáng Acid folic không tan trong cồn, ether, dễ tan trong dung dịch kiềm và carbonat Tính chất hấp thụ tia tử ngoại của acid folic trong dung dịch NaOH được sử dụng để định tính và định lượng chế phẩm

1.3.1.3.DƯỢC động học [21]

Trong thức ăn, acid folic tồn tại dưới dạng folat polyglutamate Nó được hấp thu chủ yếu ở tá tràng và ruột non.

- Trong đường tiêu hoá: Folat polyglulamate bị thuỷ phân tạo thành folat mono glutamate sau đó bị khứ tạo thành methyl tetra hydrofolat ( MTHF ) nhừ

hoạt tính của enzym pcroxy- a - glutamyl- carboxypeptidase ở niêm mạc ruột

MTHF được hấp thụ, đi vào máu và được máu đưa đến các tế bào

- Trong tế bào: M THF đóng vai trò coenzym chuyển vitamin B I2 thành methylcobalamin, methylcobalamin chuyển homcysíein thành methionin Sau khi mất methyl, M THF thành tetra hydrofolat và tham gia vào m ột số chuyển hoá quan trọng như:

+ Chuyển serin thành glycin với sự iham gia cúa vitamin B6

+ Chuyển deoxyuridylat thành Ihymidylat để tạo ra ADN- Ihymin

+ Tổng hợp các base purin

1.3.1.4 Tương tác thuốc [26]

Tình trạng thiếu hụt folat có thể xảy ra do sử dụng m ột số loại thuốc như: Thuốc chống động kinh, thuốc tránh thai, thuốc chống lao Uống rượu cũng gây ra tình trạng thiếu hụt folat Ngoài ra còn do một số loại thuốc kháng acid folic như aminopterin, methotrexate, pyrimethamine, trimethoprim và sulphonamides Trong Irường hợp bắt buộc như trong quá trình dùng methotrexate, thuốc chống động kinh thì nên uống thêm acid folic hay folinic acid để bảo vê quá trình tạo hồng cầu

1.3.1.5 Tác dụng- liều dùng [2], [12]

- Tác dụng:

+ Điều trị các chứng thiếu máu nguyên hồng cầu khổng lồ, chứng thiếu máu

ở người đau dạ dầy Một số tác giả đã dùng liều cao điều trị bệnh giảm bạch

cầu và bệnh m ất bạch cầu hạt, dùng kéo dài để điều trị bệnh vẩy nến

+ Phòng và điều trị chứng thiếu hụt acid folic do việc sử dụng các loại thuốc

( ở phần 1.3.1.4.) hoặc khi cơ thể có nhu cầu cao về acid folic như ở phụ nữ có thai, trẻ sơ sinh thiếu cân, cai sữa muộn, người bị nhiễm trùng hoặc tiêu chảy lâu ngày.

+ Phòng và điều trị bệnh thiếu máu cơ tim: Trong trường hợp nồng độ homocystein trong máu cao, rất dễ gây ra nguy cơ gây thiếu máu cơ tim Điều này xẩy ra do nồng độ folate trong máu thấp Một số nghiên cứu dịch tễ học cho thấy, trong thức ăn có hàm lượng folate cao sẽ làm giảm nguy cơ thiếu máu cơ tim

+ Phòng ngừa những khiếm khuyết hệ thần kinh thai nhi: Những khiếm khuyếl hệ thần kinh thông thường xẩy ra ở 4 tuần đầu tiên sau khi mang thai Những quan điểm về sự phát triển không bình thường về não ở trẻ sơ sinh chưa được hiểu biết một cách đầy đủ Có thể cả hai yếu tố cùng tác động đến quá trình này là hoàn cảnh khách quan và yếu tố di truyền Việc thiếu hụt methyl tetrahydrofolate sẽ làm ảnh hưởng đến các gene đang được nhận dạng

ở trẻ Do vậy nhu cầu sử dụng acid folic ở phụ nữ có thai cao hơn bình thường

1.3.2.2 Tính chất lý hoá

- Sắt (II) suliat có dạng tinh thể hoặc bột tinh thể mầu xanh xám, không mùi hoặc có vị kim loại gắt

- sắt (II) sulfat rất dễ bị ôxy hoá, lương tác với phosphat, benzoat Vì vậy cần được bảo quản trong bình tránh không khí và nút chặt.

- Sắt (II) sulfat còn tương kỵ với các chất kiềm và lạo các hydroxyd sắt rất khó tan trong nước

1.3.2.3 Dược động học

- Tại dạ dầy: Fe2+ được hấp thu dễ dàng qua niêm mạc dạ dầy, ruột.( Fe3+ kết hợp với albumin niêm mạc đường tiêu hoá nên không hấp ihu được, gây kích ứng niêm mạc đường tiêu hoá)

- Tại ruột : Fe2+ được gắn với apoferritin để tạo thành ferritin đi vào máu apoferritin là chất mang sắt, có nhiệm vụ đưa sắt vào máu sau đó quay trở lại niêm mạc ruột để vận chuyển tiếp sắt Khi cơ thể thiếu sắt thì sô lượng apoferitin tăng lên để tăng hấp thu sắt và ngược lại

- Trong máu : Ferritin nhả sắt và sắt được gắn với P-glycopatein, chất vận chuyển sắt đặc hiệu gọi là transferritin Thông qua transferritin, sắt được chuyển đến các mô như luỷ xương, một phẩn ở dạng dự t]*ữ còn một phần tạo

ra hồng cầu và các enzym

- Tại các mô : sắ t được đưa vào trong tế bào nhờ transferritin receptor ở màng

tế bào Nhờ quá trình nhập bào, phức hợp transferritin receptor đi vào trong tế bào giải phóng ra ion sắt, transferritin quay lại mang tế bào để làm nhiệm vụ vận chuyển tiếp sắt

Khi thiếu hụt sắt thì số lượng transferritin receptor tăng ngược lại , khi lượng sắt trong cơ thể tăng thì số lượng transferritin giảm xuống và tăng lượng dự trữ sắt lên đồng thời tăng thải trừ sắt qua phân, mồ hôi và nước tiểu

1.3.2.4 Tác dụng, liều dùng

Sắt(II) sulfat được chỉ định trong các trường hợp sau:

+ Cơ thể kém hấp thu sắt: c ắ t đoạn dạ dày, viêm teo niêm mạc dạ dày, viêm ruột mãn

+ Chẩy máu kéo dài do trĩ, giun móc

+ Phụ nữ có thai, cho con bú, chứng xanh lướt ở thiếu nữ

- Liều dùng:

+ Người lớn: 200mg/ ngày hoặc 2- 3 mg /kg / ngày

+ Trẻ em dưới 1 tuổi; 60mg / lẩn, 3 lần / ngày + Trẻ em 1 đến 5 tuổi: 120 m g/ lần, 3 lần/ ngày + Trẻ em 6 đến 12 tuổi: 300 mg/lần, 2 lần/ ngày

1.3.3 Tinh hình sản xuất viên sắt - acid folic trên thê giới và ỏ Việt Nam 1.3.3.1 Tại Việt Nam

Nước ta có một số xí nghiệp đã sản xuất viên sắt- acid folic như xí nghiệp dược phẩm trung ương II, xí nghiệp dược phẩm Minh Hải, xí nghiệp dược phẩm Trà Vinh, xí nghiệp dược phẩm Quảng Bình với thành phần chủ yếu như sau:

1.3.3.2 Trên thê giói

Hiện nay bộ y tế đã cho phép lưu hành một số biệt dược chứa sắt và acid folic trên thị trường Các thuốc này có ưu điểm như hình thức đẹp, chất lưựng khá tốt nhưng giá thành của thuốc cao so với các thuốc sản xuất tại Việt Nam

Bảng 1.1 trình bày một số thuốc của nước ngoài chứa acid 1'olic và sắt hiện đang lưu hành tại nước ta

Bảng 1.1: M ột s ố thuốc nước ngoài chứa sắt và acid folic có m ật

trên thị trường Việt Nam

Viên nén hộp 100 vièn

Ameripharm

2 Natavit V itam in pp, D, B9, B12,

acid folic, sắt fumarat

Viên nén hộp 100 vièn

Ameripharm

3 Obimin Vitamin A, D, c, B l, B6,

B12, Sắt fumarat

Viên bao philm hộp

Raptakos-6 Tardy ferone Sắt (II) sulfat, acid folic Viên nén

1.4.2.Các chỉ tiêu đánh giá độ ổn định của thuốc

- Chỉ tiêu vật lý: Mầu sắc, mùi vị, trạng thái, độ đồng đều, độ rã phải giữ được đặc tính ban đầu.

- Chỉ tiêu hoá học: Mỗi thành phần hoạt chất phải giữ được trạng thái hoá học nguyên vẹn và hàm lượng trong khoảng giới hạn cho phép Sản phẩm phân huỷ được qui định trong giới hạn nhất định

- Chỉ tiêu vi sinh vật: (Độ nhiễm khuẩn, nấm mốc, chất gáy sốt) phải đạt mức chất lượng cho phép

- Chỉ tiêu độc tính: Độc tính tăng không đáng kể.

Khi nghiên cứu m ột chế phẩm thuốc mới hay hoàn thiện nâng cao chất lượng thuốc đã được sử dụng trong lâm sàng đều phải nghiên cứu độ ổn định

để từ đó qui định hạn dùng, điều kiện bảo quản

1.4.3 Các yếu tố ảnh hưởng đến tốc độ phân huỷ của thuốc [3]

Tốc độ phân huỷ của thuốc ( V ) là sự giảm hàm lượng hoạt chất (dc) theo thời gian (dt)

1.4.3.1 Ảnh hưởng của nhiệt độ đến tốc độ phán huỷ thuốc

V anhoff đã nêu ra nguyên tắc gần đúng: Đối với phản ứng đồng thể tốc

độ thường tăng 2 đến 3 lần khi nhiệt độ tăng 10°c.

Phương trình Arrhenius xem xét độ ảnh hưởng của nhiệt độ đến tốc độ phản ứng

Các muối có vai trò đệm PH thường được dùng trong công thức dạng dịch thuốc để điều chỉnh PH Chúng đôi khi là xúc tác thúc đẩy nhanh quá trình phân huỷ thuốc Do đó cần phải đánh giá sự ảnh hưởng của nồng độ các chất đệm PH đến độ ổn định của dung dịch thuốc, cùng với sự có mặt của ion H+ và O H

1.4.3.3.Ánh hưởng của lực ion đến sự phân huỷ thuốc

Tốc độ phản ứng có thể chịu ảnh hưởng của lực ion theo phương trìnhsau:

Lg K = lg K0 + 1,02 .za ZB V ịĩr

Trong đó: ZA, ZB là diện tích các ion

|0, là lực ion

K là hằng số tốc độ phân huỷ K0 là hằng số phân huỷ ở độ pha loãng vô cùng Lực ion |A = 1/2 X (C[Zj2) được định nghiã là mộl nửa tổng hình phưưng điện tích các ion có m ặt trong dung dịch

1.4.3.4 Ảnh hưởng của đồ bao gói đến độ ổn định của thuốc.

Nguyên liệu thuốc cũng như thành phẩm dạng bào chế cần được đỏng gói với những khối lượng nhất định trong các đồ bao gói với vật liệu thích hợp

để bảo quản, phân phối Đánh giá độ ổn định của một chế phẩm thuốc luôn

luôn gắn liền với điều kiên đóng gói.

- Các vật liệu thuỷ tinh: Có ưu điểm chống ẩm tốt, không thấm không khí Cần chú ý nghiên cứu độ thôi kiềm, sự nhả các ion kim loại ra dưng dịch gây ra các phản ứng phân hủy thuốc

- Các chất dẻo polyetylen (PE), polypropylen (PP), polystyren (PS), polyvinyl clorid (PVC): Có nhược điểm dễ thẩm thấu, thẩm không khí, ngoài ra còn dễ hấp phụ, hấp thụ và tương tác với thuốc

- Các vật liệu kim loại: Không thấm ẩm, thấm không khí, có nhược điểm là dễ

bị ăn mòn điện hoá, ngoài ra còn có thể tưưng tác với m ột số thành phần của thuốc Cần khắc phục bằng cách phủ một lớp chất dẻo lên bề mặt

- Các vật lệu cao su dùng làm nút có nhược điểm có thể giải phóng một số tạp chất vào dung dịch thuốc

1.4.4 Các kiểu thử nghiệm độ ổn định của thuốc, đặc điểm và mục đích

Có thể khái quát các kiểu thử nghiệm độ ổn định của thuốc, đặc điểm và mục đích của thử nghiệm theo bảng sau

Bảng 1.2 : Các kiểu thử nghiệm độ ổn định của thuốc

1 Nhanh ( lão

hoá cấp tốc )

Nhiệt độ và độ ẩm cao trong vòng 1 đến 12 tuần

Xác định nhanh các yếu tố ảnh hương đến độ ổn định của thuốc, từ đó lựa chọn công thức, qui trình bào chế thích hợp

2 Đầy đủ N hiệt độ và độ ẩm

khác nhau trong 5 năm

Tìm hạn đùng và tuổi thọ của thuốc

3 Ngắn hạn Thực hiện trong điều

kiện và thời gian giới han

Xem xét đánh giá khi có sự thay đổi nào đó trong điều kiện sản xuất

4 Từng phần Đánh giá một số chỉ

tiêu

Xem xét đánh giá một ảnh hưởng đặc biệt nào đó

1.4.5 Thử nghiệm độ ổn định và dự báo tuổi thọ của thuốc bàng phương pháp lão hoá cấp tốc

1.4.5.1 Khái niệm

Dựa vào mối quan hệ giữa tốc độ phản úng và nhiệt độ Thuốc được đặt

ở nhiệt độ cao hơn nhiệt độ bảo quản bình thường, từ đó tăng nhanh tốc độ phân huỷ, rút ngắn thời gian theo dõi đánh giá

Điều kiên bảo quản 2

D ự đoán tuổi thọ của thuốc

* Thời gian

quản khác nhau

Tuổi thọ của thuốc = K X tuổi thọ ở điều kiện lão hoá

T°lão hoá - T° bảo quản bình thường

K = A - - — : A aT'>°

10

A là hệ số nhiệt độ của tốc độ phản ứng, thường chấp nhận là 2

+ Lựa chọn được điều kiện bảo quản để có được tuổi thọ theo mong muốn

Khi cần tìm nhiệt độ bảo quản cần thiết để đảm bảo thuốc có tuổi thọ đã

đề ra có thể tính theo công thức sau đây

10 Tuổi thọ BQ B TT° bảo quản cần thiết = T° bảo quản thường + — X l g - -

lgA " Tuổi thọ đề ra

BQBT: Bảo quản bình thường

1.4.5.3 Phạm vi ứng dụng của phương pháp lão hoá cấp tốc

Phương pháp lão hoá cấp tốc chỉ có thể đánh giá tuổi thọ của thuốc gần đúng với tuổi thọ thật của thuốc Phương pháp này không thể đánh giá tuổi thọ trên toàn bộ chỉ tiêu, chất lượng thuốc Một số chỉ tiêu bị ảnh hưởng bởi nhiệt

độ cao như độ rã của viên nén không được coi là tiêu chuẩn xác định tuổithọ theo phương pháp lão hoá cấp tốc

V

Phương pháp lão hoá cấp tốc ở nhiệt độ cao thường được áp dụng đối với các thuốc tổng hợp, các kháng sinh, các vitamin, các hoạt chất, chất tinh khiết chiết từ dược liệu Không áp dụng đối với các dược liệu, men, nội tiết tố

và các phế phẩm có nguồn gốc vi sinh vật khác

Việc xác định tuổi thọ các thuốc theo phương pháp lão hoá cấp tốc được

■ấ

tiến hành trên 3 lô thuốc

Trong các giá trị thu được, nếu có giá trị tuổi thọ chênh lệch vượi quá

130 ngày thì phải loại bỏ chỉ sử dụng các giá trị nhỏ hơn

Để hàm lượng thuốc bị phân huỷ còn lại 90 phần trăm hàm lượng banđầu với thuốc có năng lượng hoạt hoá quá trình phân huỷ ở mức độ trung bình,Kennon đã đưa ra điều kiện nhiệt độ và thời gian theo bảng 3:

Bảng 1.3: Tương quan giữa thời gian lão hoá và nhiệt độ lao hoá

Nhiệt độ lão hoá Thời gian tối đa Thời gian tối thiểu

PHẦN 2: NGUYÊN LIỆU, PHƯƠNG TIỆN, NỘI DUNG

VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN c ứ u

2.1 Nội dung nghiên cứu

2.1.1 Nghiên cứu chê tạo vi nang acid folic

- Phương pháp chế tạo vi nang: Phương pháp phun đông tụ

- Xây dựng công thức chế tạo vi nang: Tỷ lệ nhân - vỏ, các thành phần cho thêm để cải thiện độ tan

2.1.2 Khảo sát một sỏ tính chất của vi nang

- Kích thước vi nang

- Độ hoà tan của vi nang

2.1.3 Bào chê viên nén sắt (II) sulfat- acid folic từ vi nang

2.1.4 Đánh giá độ ổn định của viên nén sắt (II) sulfat- acid folic

Đánh giá độ ổn định của viên nén sắt (II) sulfat- acid folic hào chế từ vi nang thu được bằng phương pháp phun đông tụ So sánh với viên bào chề từ vi nang thu được bằng phương pháp tách pha đông tụ và viên nén bào chế từ tá dược hấp phụ Chỉ tiêu chọn để đánh giá độ ổn định của viên là hàm lượng acid folic trong viên

2.2.ĐỐÌ tượng nghiên cứu

Các mẫu vi nang acid folic và viên nén sắt (II) sulĩal - acid folic bào chế

từ vi nang chế tạo

2.3 Phương pháp nghiên cứu

2.3.1.Phương pháp chế tạo vi nang

Dùng phương pháp phun đông tụ

2.3.2 Phương pháp khảo sát một sô tính chất của vi nang

2.3.2.I Phương pháp xác định kích thước vi nang

đo kích thước Hỗn dịch vi nang được lắc đều trước khi đưa vào buồng đếm Goriaev Việc đếm và đo kích Ihước vi nang được thực hiên trên 6 ô vuông được lựa chon ngẫu nhiên trên tổng số 25 ô vuông lớn Mỗi mẫu vi nang tiến hành xác định kích thước 3 lần Kết quả thu đưực là giá trị trung bình của 3

lần đo.

Kích thước vi nang được xác định theo công thức sau:

n 103(Ị) = — ——

10.100

ộ: Đường kính vi nang n: Số vạch đếm được 10: Độ phóng đại của vật kính

2.3.2.2 Phưoìig pháp định lượng acid folic

Định lượng acid folic trong viên nén sắt (II) sulĩat - acid folic theo chuyên luận " Viên nén sắt (II) fumarat - acid folic " bằng HPLC theo Dược điển Anh 98 (BP 98)

Trong cùng điều kiện chạy sắc ký, tiến hành chạy song song với mẫu chuẩn, căn cứ vào diện tích peak, so sánh với chất chuẩn để xác định hàm lượng acid folic trong viên.

+ Đối với mẫu là vi nang: Cân chính xác một lượng vi nang sao cho dung dịch cuối cùng có nồng độ acid folic khoảng 0,0006% (kl/tt)

+ Đối với mẫu là viên nén: Cân 20 viên, nghiền thành bột mịn Cân chính xác một lượng bột viên, sao cho dung dịch cuối cùng có nồng độ acid folic khoảng 0,0006% (kl/tt)

* Cách tính kết quả:

St.Cc

-SeCt: Nồng độ của dung dịch acid folic thứ Cc: Nồng độ của dung dịch acid folic chuẩn St: Diện tích peak thử

Sc: Diện tích peak chuẩn

2 3 2 3 Phương pháp thử độ hoà tan

Thứ độ hoà tan theo chuyên luận viên nén acid folic trong USP 24 Sử dụng máy trắc nghiệm hoà tan cánh khuấy Vankel 6 cốc

Các điều kiện thử:

+ Máy cánh khuấy + Tốc độ khuấy: 50 vòng/ phút + Nhiệt độ : 37° c ± 1

+ Môi trường hoà tan: 50 ml nước cất Sau 45 phút, hút chính xác một thể tích rồi đem định lượng bằng HPLC theo BP 98

2.3.3 Phương pháp bào chẻ viên nén sắt (II) sulfat - acid folic tù vi nang

Áp dụng phưưng pháp dập thẳng với công thức viên như sau:

Vi nang acid folic tương đương với 0,4 mg acid i'olic

2.3.4 Phương pháp thử nghiệm độ ổn định của thuốc

Áp dụng phương pháp lão hoá cấp tốc: Thuốc được bảo quản ở nhiệt độ

t 45°c độ ẩm 75 % nhằm tăng nhanh thời gian phân huỷ và rút ngắn thời gian

đánh giá Các mẫu viên được đóng gói vào hộp nhựa, nắp có tráng parafin, đặl trong tủ ấm, duy trì ở nhiệt độ 45°c ± 5 % Sau thời gian 90 ngày, định lượng hàm lượng acid folic còn trong viên

Trong đó K = n - 1

ta, k —

[s'7

n

Sau đó tak được so sánh với 1 005 k và t001

- So sánh hai trung bình mẫu:

Sau đó tak được so sánh với t 005 k và t001 k

- So sánh hai phương sai:

Sau đó F a,k được so sánh với F 0 05; nA _1; llB ! và F 0f01; nA _1; nH J

2.4 Nguyên liệu và phương tiện sử dụng trong nghiên cứu 2.4.1 Phương tiện nghiên cứu

- Máy dập viên Erweka (Đức)

- Máy đo độ hoà lan 6 cốc Vankcl 750

- Tú sấy Heracus Hemmert

- Tủ ấm K tterm ann(R) 2771

- Máy đo lực gây vỡ viên (Việt Nam)

- Máy đo độ trơn chảy Erweka GW F

- Máy khuấy mô tơ điện (Trung Quốc)

- Cân phân tích Sartorius

- Cân kỹ thuật Sartorius

- Máy đo PH: M etier toledo MP 220

- Máy sắc ký lỏng hiệu năng cao (HPLC) Thermo Finigan, bơm cao áp P4000 Cột HYPURITY C18, kích thước cột 150 X 4,6 mm, kích thước hạt 5|im

- Súng phun W UFU (Trung Quốc), đường kính vòi phun 1,5 mm

- Máy nén khí (Việt Nam)

- Dầu thầu dầu hydrogen hoá(Castor wax) (Kumool - Ân Độ) Đạt tiêu chuẩn USP 23

- Dung môi : N-hexan, isopropanol (Trung Quốc)

- Ethanol (Việt Nam): Đạt tiêu chuẩn Dược điển Việt Nam II tập III

- Tween 80 (Trung Quốc)

- Avicel PH 102 (Đài Loan)

- Tinh bột (Pháp): Đạt tiêu chuẩn BP 98

- Magnesi stearat (Việt Nam): Đạt tiêu chuẩn Dược điển Việt Nam II tập III

- Dikali hydrophotphal tinh khiết sắc ký (Merck - Pháp)

- Kali dihydrophotphat tinh khiết sắc ký (Merck - Pháp)

- Natri peclorat tinh khiết sắc ký (Merck - Pháp)

- Acid folic chuẩn (Viện kiểm nghiệm): Hàm lượng 98,7%, độ ẩm 8,0%

- Natri bicacbonat (Việt Nam)

- Manitol (Pháp)

Tất cả các chất trên đều đạt tiêu chuẩn dược dụng

PHẦN 3: KẾT QUẢ NGHIÊN c ứ ư VÀ BÀN LUẬN

3.1 Chê tạo vi nang acid folic bằng phương pháp phun đông tụ

3.1.1 Thiết bị sử dụng trong nghiên cứu

10

Hình 3.1: Thiết bị phun đông tụ sử dụng trong nghiên cứu

6- Bình chứa dược chất- tá dược nóng chảy7- Nhiệt kế

8- Bình ngưng tụ9- Bình thu vi nang10- Ống thoát khí

3.1.2 Xác định một sô thông sô của thiết bị chê tạo ảnh hưởng đến kích thước vi nang

3 I.2 I Tốc độ phun

Để khảo sát ảnh hưởng của tốc độ phun đến kích thước vi nang, chúng tôi tiến hành thí nghiệm ở hai tốc độ phun.

+ V 1 tương đương với mức súng phun tạo ra tốc độ 4 ml nước cất / giây+ V2 tương đương với mức súng phun tạo ra tốc độ 6 ml nước cất/ giây

Nhiệt độ buồng ngưng tụ: 25° c Tiến hành nghiên cứu với 3 mẫu có tỷ lệ dược chất - tá dược như ở bảng 3.1

* Xác định kích thước tiểu phân acid folic

Kích thước tiểu phân acid folic được xác định theo nguyên tắc như với

vi nang acid folic ( 2.3.2.1 ) Kết quả được trình bầy ở bảng 3.2

Bảng 3.2: Kích thước tiểu phân acid fo lic ( Tỷ lệ %)

Nhận xét: phần lớn các tiểu phân acid folic có kích thước < 1 5 Ị.im Chiếm tỷ

lệ lớn nhất là các tiểu phân có kích thước từ 5 - 10 fim

* Xác định kích thước vi nang acid folic ỞV1 và 12.

w