Đánh giá hiệu quả sử dụng kháng sinh theo kinh nghiệm điều trị bệnh viêm mũi xoang mãn tính tại bệnh viện tai mũi họng trung ương

Viêm mùi xoang mạn tính có thê được giải quvết băng phẫu thuật hoặc điều trị bảo tồn: dùng thuốc phối họp với các phương pháp thông rửa xoang, khí dung...Viêm mũi xoang mạn tính có nhiêu

B ộ GIÁO DỤC ĐÀO TẠO • • • B ộ Y TÉ•

TRƯỜNG ĐẠI HỌC • • Dược • HÀ NỘI•

ĐÁNH GIÁ HIềỆU QUẢ s ử DỤNG KHÁNG SINH THEO KINH NGHIỆM Đ I U TRỊ BỆNH VIÊM MŨI XOANG MẠN TÍNH TẠI

BỆNH VIỆN TAI MŨI HỌNG TRUNG ƯƠNG• • •

LUẬN VĂN THẠC s ĩ DƯỢC HỌC• • • •

Chuyên ngành Dược lý - Dược lâm sàng

Với lòng kính trọng và biết on sâu sác, tôi xin g ử i lời cám ơn tới

TS Phạm Tran Anh — Bộ môn Tai Mũi Họng Trườn % Đại học Y Hà Nội và Ths Nguyen Liên Hương - Bộ môn Vi Sinh Trường Đại học Dược

Bộ môn Dược lâm sànẹ - Trường Đại học Dược Hà Nội đã nhiệt tình %iủp

đở tôi íronẹ quá trình nơ/liên cừu.

Cuỗi cũng, tôi xin ẹừi ìời cam on tới ơịa đình vờ bạn bò, nhũng nẹười

ỉuôn ủng hộ, động viên và giúp đỡ tôi hoàn thành tỏt luận văn này.

Hà Nội ngàv 27 tháng 12 năm 2009

Dược sĩ: Lê Thị Vân Anh

Kháng sinh đổ Nhiễm sắc thê

Vi khuẩnViêm xoang mạn tính

Area under plasma drug concentrate - time curveDiện tích dưới đường cong nồng độ - thời gianMinimal bactericidal concentration

Nồng độ diệt khuẩn tối thiếuMinimal inhibitory concentrationNồng độ ức chế tối thiểu

Protein binding penicillinProtein mang penicillin (protein £ẳn penicillin)Pharmacokinetic/ pharmacodynamic

Dược động học/ dược lực học

Escherichia coỉi Haemophilus influenzae

Mo r axe Ila catarrhal is Staphylococcus aureus Streptococcus pneumoniae

M ỤC LỤC

LỜI CẢM ƠN

CÁC CHỮ VIế T T Ắ T

ĐẬT VÁN ĐÈ .

Chương 1 TỐNG QUAN .

1.1 Đại cương về bệnh viêm mũi xoang và viêm mũi xoang mạn tính

1.1.1 Định nghĩa

1.1.2 Nơuyên nhân ơây viêm mũi xoanơ mạn tính

1.1.3 Vi khuấn h ọc

1.1.4 Triệu chứnQ, bệnh viêm mũi xoane

1.1.5 Phân loại viêm mũi xoang

1.1.6 Các xét nghiệm chấn đoán viêm mũi xoang

1.1.7 Biến chứng của viêm mũi x o an g

1.2 Điều trị viêm mũi xoang mạn tính

1.2.1 Mục đ íc h

1.2.2 Các biện pháp điều tr ị

1.2.3 Một sô phác đồ KS sử dụng đê điêu trị viêm mũi xoang

1.3 Đại cương về kháng sinh và đề kháng kháng sinh

1.3.1 Sơ lược về kháng sinh

1.3.2 Nguyên nhân lan truyền đề kháng khánơ sinh

1.3.3 Nguyên tẳc sử dụnơ kháng sinh trong; điều trị đê hạn chê đê k h á n g

1.3.4 Cơ chê đê kháng; kháng sinh

1.3.5 Sự đề kháng; vói các họ kháng sinh ch ín h

1.3.6 Đề kháng một phần hoặc đề kháng tuyệt đ ố i 27

1.3.7 Các vi khuân khánơ thuốc chu vèu hiện n a y 27

1.4 Liệu pháp kháng sinh theo kinh nghiệm 28

1.4.1 Nguyên tắc chunơ 28

1.4.2 Một sổ nguyên nhân làm liệu pháp khán? sinh thât bại 30 1.5 Một số kỹ thuật định danh vi khuẩn và thử nghiệm tính 32 nhạy cảm kháng sinh

1.5.1 Các kỹ thuật định danh vi khuẩn chủ yếu 32

1.5.2 Thử nghiệm về tính nhạy c a m 32

Chương 2 ĐÓI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN c ử u 34 2.1 Đối tưọng nghiên cứ u 34

2.1.1 Tiêu chuân lựa chọn 34

2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ 34

2.2 Phương pháp nghiên cứu 34

2.2.1 Bệnh phẩm 36

2.2.2 Phươne; pháp thử nghiệm tính nhạy cảm của vi khuân 36

2.2.3 Lira chọn KS và đánh giá hiệu quả điều trị kháng sinh 38

2.2.4 Phương pháp xử lý kết q u ả 38

Chương 3 KÉT QUẢ NGHIÊN c ứ u 39

3.1 Đặc điếm của mẫu nghiên c ử u 39

3.1.1 Đặc điêm về tuôỉ, ạiói tính 39

3.1.2 Các hình thái lâm sànơ của b ện h 40

3.2 Hình ảnh vi khuẩn học 41

3.2.1 TỶ lệ cấy vi khuẩn dươntĩ tính 41

3.2.2 Các loại vi khuân phân lập đ ư ợ c 42

3.3 Mức độ đề kháng kháng sinh của các vi k h u â n 43

3.3.1 Sự đề kháns của các liên c ầ u 44

3.3.2 Sự đề kháng của M catarrhciỉis 45

3.3.3 Sự đề kháng của 5 aureus (tụ cầu vàng) 46

3.3.4 Sir đề kháng của Kìebsieỉìa species 47

3.3.5 Sự đề kháng của các vi khuân khác 48

3.3.6 Mức độ đề kháng chung của các vi khuẩn với các 48 kháng sinh

3.4 Hiệu quả các phác đồ kháng sinh đưọc sử dụng 49

3.4.1 Các phác đồ kháns; sinh đã sử dụne, theo kinh nghiệm 49

3.4.2 Hiệu quả của các phác đồ KS đã sử dụng theo kinh nghiệm 51 3.4.3 Hướng xử lý sau khi có kết quả K S Đ 52

3.4.4 Hiệu quả điều trị kháng sinh sau khi có kết quả KSĐ 55 Chương 4. B À N L U Ậ N 57

4.1 Vi khuẳn học 57

4.1.1 Cấy vi khuẩn 57

4.1.2 về mức độ đề kháng kháng sinh của các vi khuấn 59

4.2 v ề hiệu quả kháng sinh điều trị viêm mũi xoang mạn tính 63 4.2.1 Hiệu quả các phác đồ theo kinh nghiệm 63

4.2.2 Hiệu quả các phác đô thay th ê 68

TÀI LIỆU THAM KHẢO

PHIÉU THU THẬP THÔNG TIN

DANH SÁCH BỆNH NHÂN

DANH MỤC BẢNG•

1.1 Sử dụng kháng sinh điều trị viêm mũi xoang 12

2.1 Các kháno sinh làm kháne; sinh đô 37

2.2 Đánh giá hiệu quả sử dụng kháng sinh 38

3.1 Tuổi các bệnh nhân tham gia nghiên c ứ u 39

3.2 Các hình thái lâm sàne; của b ệ n h 40

3.3 Tỷ lệ cấy vi khuẩn dương tín h 41

3.4 Các loại vi khuẩn phân lập được 42

3.5 Mức độ đề kháng kháng sinh của các liên c ầ u 44

3.6 Mức độ đề kháng kháng sinh của M catarrhal is 45

3.7 Mức độ đề kháng kháng sinh của s aureus 46

3.8 Mức độ đề kháne kháng sinh của Kỉebsieỉỉa s p 47

3.9 Tần suất sử dụng các kháng s in h 49

3.10 Hiệu quả của các phác đô khởi đ iê m 51

3.11 Hướng xử lý khi có kết quả K S Đ 53-54 3.12 Hiệu quả của các phác đồ thay thế 55

m g

18 35 39 41 42 43 48 50 51 56

DANH MỤC CÁC HÌNH VÀ BIẺU ĐỒ

Tên hình và biểu đồ

Dưọ'c động học trong máu của một kháng sinh

Quy trình thu thập thông tin

Giới tính các bệnh nhân tham gia nghiên c ứ u

Tỷ lệ cấy vi khuẩn dương tín h

Tỷ lệ vi khuẩn phân lập được (theo nhóm vi khuẩn Gr)

Tỷ lệ vi khuân phân lập đưọ'c (theo chủns; vi khuân)

Mức độ đê khána; chung của các vi khuân với kháng sinh Tần suất sử dụng các kháng sin h

Hiệu quả các phác đồ khởi điếm

Hiệu quả điều trị trưó'c và sau KSĐ

Do câu tạo rât phức tạp cua các xoang trong khối xương mặt, do xoans, chỉ được dần lun qua các khe, ns;ách, ống lồ rất hẹp nên viêm mũi x o a n ơ dễ trở thành mạn tính Viêm mùi xoang mạn tính có thê được giải quvết băng phẫu thuật hoặc điều trị bảo tồn: dùng thuốc phối họp với các phương pháp thông rửa xoang, khí dung

Viêm mũi xoang mạn tính có nhiêu nguyên nhân trong đó nhiễm khuân

là một trong những nguyên nhân thường gặp nhất Các kháns; sinh được lựa chọn đê điều trị viêm mũi xoang mạn tính thường dựa trên các hướng dẫn điều trị và kinh nghiệm của bác sĩ về vi khuẩn học tại địa phương Tuy nhiên ngày nay, các chủng vi khuân đã ngày càng đề kháne, với nhiều nhóm kháng sinh do việc sử dụng kháng sinh khôna, hợp 1Ý Các kết qua báo cáo về đề kháng kháng sinh của vi khuân tại mỗi bệnh viện được thay đổi liên tục nhưng vẫn khôn" cập nhật được thôns, tin đến với các bác sĩ một cách thường xuyên Vì vậy, sư dụng kháng sinh dựa trên kết qua nuôi cấv, phân lập vi khuân và làm kháng sinh đồ là việc làm cần thiết đế lựa chọn đúng thuôc cho từng bệnh nhân riêng biệt Với mục đích góp phần nghiên cứu vấn

đê sử dụng thuôc hợp lý trong điều trị viêm mũi xoang mạn tính tại Việt

Nam, chúng tôi thực hiện đề tài “Đ ánh giá hiệu quả s ử dụng kh ả n g sinh

theo kỉnh nghiệm điều trị bệnh viêm m ũ i x o a n g m ạn tính tại bệnh viện Tai

M ũ i H ọng T Ư ' với mục tiêu:

1 X á c định các vi k h u â n thư ờng gặp trong bệnh viêm m ũ i xoang

m ạn lính và m ứ c độ đề khủng kh á n g sinh của các vi khuân này;

2 Đ ánh giá h iệu quả m ột số p h á c đồ kh á n g sinh đang được sú dụn g theo kin h nghiệm điều trị viêm m ũ i x o a n g m ạn tính và các

p h á c đồ thay thế.

1980 tại viện Tai Mũi Họng [17] thì 87% bệnh nhân đến khám và chừa bệnh

vì viêm xoang nằm trong độ tuổi lao động - độ tuôi làm ra của cải vật chât cho xã hội

1.1.1 Định nghĩa [4], [11], [48].

Viêm xoang là một quá trình viêm nhiễm liên quan đên màng niêm mạc của một hay nhiều xoarm Do mũi và xoang thônu với nhau nên thườn2; thì niêm mạc mũi cũng bị liên quan Hon nữa nhiêu nơhiên cứu đã chỉ ra răng viêm xoang thường được nối tiếp sau viêm mũi và hiếm khi xảy ra mà không đồng thời với tình trạne; viêm nhiễm đường thở Vì vậy mà người ta thường gọi viêm mũi xoangthav cho viêm xoang

Viêm mũi xoangdo VK thường do nhiễm virus cua các xoang trước đó Sự phù nề và non nót về miễn dịch của màng niêm mạc cùng với sự bít tắc của lồ thông xoang do nhiễm virus làm cho các xoanR cạnh mũi dề bị bội nhiễm bởi các VK tại chỗ Chính sự bội nhiễm này làm cho viêm mũi xoangcấp càng nặng thêm, diễn diến kéo dài và gâv nên các triệu chứng lâm sàng

Viêm mũi xoang mạn tính là do sự suy yêu thông khí và rôi loạn dân lưu xoang do bít tăc phức hợp lồ thông, xoang ỏ' khe giữa cua các xoans, cạnh mũi, do sự biên đôi khôníi hồi phục cua niêm mạc xoang 2,âv nên loạn sản, tiêt dịch, tiêt nhầy hoặc viêm mủ

1.1.2 Nguyên nhân gây viêm mũi xoang mạn tính [11], Ị13].

tại các loại VK phô biên như: Phê cầu, H influenzae, M catarrhal is và các

nhóm VK tụ cầu Staphylococcus [2], [4], [8] Ớ trẻ em, VK thường gâv viêm mũi xoang câp là phê câu [44],

Trong viêm mũi xoang mạn tính, VK thường gặp là tụ câu vàng, ngoài

ra còn gặp cả VK kỵ khí như Bacteriodes, Peptococcus và một sô VK Gram

catarrhal is và có thê nhiềm đa khuân [4], [54], Với các bệnh nhân viêm mũixoang mạn tính còn 2;ặp 1 tv lệ nhiễm nấm là 2 - 4% [4],

1.1.4 Triệu chứng bệnh viêm mũi xoangỊ13|, [43], [48].

1.1.4.1 Các triệu ch ứ n g chính:

+ Bệnh nhân cảm thâv bị đau, căng hoặc nặng trên vùng mặt tương

ứng với những vị trí của xoang

+ Nghẹt, tắc mũi hoàn toàn hoặc bán tẳc, một bên hoặc cả 2 bên

+ Chảv dịch, mủ, máu ơ mũi 2,iừa hoặc trong

+ Kém hoặc mât nuưi.

1.1.5 Phân loại bệnh viêm mũi xoang[43], [47], [48].

Tùy theo thời gian diễn tiến bệnh, các biêu hiện lâm sàng và những đặc điếm riêng của bệnh, người ta chia viêm mùi xoangthành 4 loại: cấp, hôi viêm câp, bán câp và mạn

ĩ 1.5 ỉ Cấp tính:

+ Khởi phát đột ngột, các triệu chứng kéo dài và hết trong vòng 4 tuân

Đa số các trường hợp viêm mũi xoane,câp tính đêu băt đâu băns, tình trạng nhiễm virus

+ Triệu chứng cơ nănẹ:

- Đau là dấu hiệu co định, quan trọng, khu trú ở vùng quanh hôc mắt, góc trong mắt và vùng trước trán hoặc ô mat

- Khi đau thường kèm cảm giác nặng vùng mặt

- Thường hơi thở có mùi hỏi

- Tắc mũi và mât ngửi

+ Triệu chứng thực thê:

- Chảy mũi, mủ nhầy, vàng, mùi nhạt nếu không nhiễm VK kỵ khí cũng không có tiến trình viêm hoại tử hoặc có mùi thối trong các trường hợp ngược lại Chay mũi làm dịu cơn đau nhưns, hi mũi làm đau nhiêu hơn.

- Khám bằng nhìn bèn tiRoài thấv rõ những thav đôi trên gương mặt nếu đã có xuất ngoại: vùng má và vùng xoang trán phông lên

- Soi mũi thấv rõ dịch tiêt mủ khu trú 0' khe mũi 2;iừa

+ Nội soi mũi:

- Thấy rõ mủ chảy ra hay đọng lại tại các lồ thông xoang

- Thấy hình ảnh phù nề hay tẳc các lồ thông xoang

- Mủ chảy theo khe trên xuống vòm hay đọng nhiều ỏ' vòm

+ Viêm mũi xoang được coi là do nhiễm khuân nêu các triệu chứng bệnh diên biên xâu đi sau 5 neàv hoặc bệnh kéo dài đên 10 ngày

1.1.5.2 Bán cấp:

+ Thường do viêm mũi xoang cấp tính diễn biến bệnh tăng dần, bệnh thường kéo dài từ 4 - 12 tuần

+ Biêu hiện lâm sàng ẹiốno như loại cấp tính

+ Bệnh sẽ khỏi hoàn toàn sau khi được điêu trị thích hợp

1.1.5.3 H ồi viêm cấp:

+ Bệnh có đặc điêm tái phát tôi thiêu 4 lân trong 1 năm, môi đọt tái phát kéo dài ít nhât 7 ngày Giữa 2 đạt tái phát thường bệnh biêu hiện không có triệu chứng

+ Bệnh sử và biêu hiện lâm sàng cua môi đọt hôi viêm câp giông như loại cấp tính

Viêm xoans trước mạn tính thường không đau, trừ những đọt hôi viêm.

Viêm xoang; sau mạn tính thường nhức đầu âm ỉ ở' vùng giữa đầu và sau hai mat, lan ra vùng đỉnh, đôi khi có chóng mặt Hoặc có thề đau ở năm điêm: hai thái dương, hai đầu trong chân mày, đỉnh đầu, hai gáy và lan ra hai vai

Triệu chứng ở mắt: Với viêm xoang sau thi đây là triệu chứng chính khiến bệnh nhân đi khám bác sĩ: Viêm thị thân kinh hậu nhãn cầu, hiếm khi liệt vận nhãn

Hơi thỏ' có thê có mùi hôi và nặns; đâu nhẹ

Tắc mũi khônạ cố định, có mât ngửi Viêm xoang sau có tăc mùi nhẹ, cảm giác tiêt dịch ơ mũi sau, xuông vòm họng

+ Triệu chứng thực thể

Xuất tiết mủ: đôi khi bệnh nhân tự cảm thây, thông thường

mủ ở một bên, khá nhiêu, mâu vàng nhạt, mùi nhạt

Nhìn: không thấv có sự biến dạng nào O' mặt

Soi mũi trước: cuốn dưới hơi phì đại, niêm mạc hơi phù nê và

đỏ Khe giữa thay đối nhiều nhất: có thế thấy hình ảnh polyp hay niêm mạc phì đại

Soi mũi sau: đôi khi thây có mu đọng ơ sàn mũi và đuôi cuôn dưới

+ Nội soi mũi: Thấy sự bất thường của niêm mạc khe giữa, phì đại mỏm móc và bóng sàng Chọc dò xoang hàm để soi thấy hình ảnh niêm mạc dày, sung huvết hay có polyp

xoangthành 4 loại: viêm mũi xoang cấp nhiêm khuân (ABS), viêm mũi xoang mạn tính có polyp mũi, viêm mũi xoanơ mạn tính không có polyp mũi

và viêm mùi xoang dị ứng, nâm [26],

1.1.6 Các xét nghiệm chẩn đoán viêm mũi xoang[4].

/ 1.6.1 N ội soi m ũi xoang:

Được sử dụng trong các trường họp:

+ Bệnh không có đáp ửne; với điêu trị;

+ Có cấu trúc bât thưòne, O' mũi;

+ Trẻ nhỏ có bệnh sử không rõ ràng;

+ Có nhiễm trùng ngoài mũi xoang hoặc có chỉ định mô

Trong nội soi mũi xoang thườne, dùng ông nội soi cứng hoặc mêm đê kiêm tra toàn bộ vùng mũi - hầu - họng sau khi xịt thuôc tê và thuôc co mạch tại chồ Vị trí quan trọng nhất là khe bán nguyệt, có chiêu dài khoảng 2

cm, rộne, khoảng 3 - 4 mm ở ngay bên ngoài đầu cuốn mũi giữa, là chồ dẫn lưu của các xoang hàm, xoang trán và xoang sàng trước Mu thường tích tụ tại đây Khi khám cần tìm nhữne nguvên nhân khác làm tăc nơhẽn xoan^ như: pôlyp mũi, dị dạng vách ngăn mũi Bệnh phâm được phêt băng que tăm bông tại khe bán nguyệt qua nội soi

1.1.6.2 C hụp X - Quang:

Thường dùng cho các bệnh nhân có bệnh sử khôníì rõ ràng hoặc đê theo dõi kết quả điều trị Tuy phim X - Quang có thê cho thấy hình ảnh dày niêm mạc xoang hàm, xoang trán, xoang bướm nhưng nó vẫn ít có giá trị trong chân đoán Ns,oài ra nó cũng không cho thây rõ hình ảnh viêm xoang sàng trước - đây là vùng thường bị viêm trước tiên

1.1.7 Biến chứng của viêm mũi xoang [4], [11 Ị, [13].

+ Thường bị nhiễm khuân do những VK thông thường

+ Viêm nhiễm đường hô hấp: viêm phế quản, viêm phôi

+ Viêm màng não thông qua sự dẫn lưu tĩnh mạch và hệ bạch huyêt vào thần kinh trung ương hoặc VK xâm nhập trực tiếp từ thành sau xoang trán và vùng khứu giác Thỉnh thoảng biến chứng dò dịch não tủy xuất hiện sau phẫu thuật xoang Đây là các biến chứng rất nặn£ nề

+ Viêm tắc tĩnh mạch xoang hang: Xoang hang là vùng rất nhiêu mạch máu, là vùng thần kinh thị giác, thần kinh sọ não so III, IV, VI Nguyên nhân

có thế bắt nguồn từ viêm mũi xoang bướm Biến chứng này tuy hiêm gặp nhưng khi xảy ra thì rất nguy hiêm đoi với tính mạng bệnh nhân

+ Viêm mô tế bào trong ô mat

1.2 ĐIÈU TRỊ VIÊM MỦI XOANG MẠN TÍNH.

1.2.1 Mục đích.

Mục đích việc điều trị viêm mũi xoang mạn tính là làm giảm tình trạng viêm, nhầy mủ, thiết lập lại sự thông thoáng dẫn lưu xoang và tiêu diệt các tác nhân gây nhiễm khuấn [26],

1.2.2 Các biện pháp điều trị.

1.2.2.1 Các biện pháp không (lùng thuốc:

+ Giữ nhiệt độ trong nhà vừa phai, xônii mũi bằng hơi nước nóng,

uống nước nhiều đê làm loãng các chât tiêt

+ Có thê rửa xoang bằng phương pháp Proetz

1.2.2.2 Thuốc điều trị nội khoa viêm m ũi xoang mạn tính:

Đê điều trị viêm mùi xoang mạn tính, người ta thường sử dụne, các loạithuốc sau:

+ Thuốc co mạch dạng nho mũi và dạng uống (dexamethasone, tram azo lirv ): có tác dụng làm giảm bót nghẹt mũi

+ Thuốc tan nhầy

+ Corticoid tại chỗ (budesonide, tixocortol, m o m e ta s o iv ): cải thiện hođáng kể và làm giảm các triệu chứng ở mũi và đau mặt, cải thiện chất lượngcuộc sống của bệnh nhân [30], [50],

+ Kháng sinh: điều trị tình trạng nhiễm khuân Một số KS thường được

cotrimoxazole [21], [33],

1.2.2.3 Đ iều trị ph ẫu thuật viêm m ũi xoang mạn tínlĩ :

Chỉ định phẫu thuật khi bệnh nhân đã không đáp ứng đầy đủ với điêu trị nội khoa, bệnh nhân có sự lan rộng, nhiễm trùng ra ngoài phạm vi mũi xoang, hoặc được dành cho các trườn 2, hợp mà theo kinh nghiệm, tình trạne; bệnh lý gần như chắc chan không đáp ứng với điều trị nội khoa đơn thuần [4], [47]:

+ viêm mũi xoang nấm xâm lấn

+ viêm mùi xo a nu nâm dị ứ nu

+ những bất thườne, cơ thê như lệch vách neăn, cuôn mũi giữa cong ngược chiều

- Phương pháp phẫu thuật xoang:

+ Phẫu thuật nội soi chức năng mũi, xoang

+ Phẫu thuật tiệt căn

1.2.3 Một số phác đồ KS sử dụng để điều trị viêm mũi xoang.

Điều trị viêm mũi xoang mạn tính bằng phẫu thuật chỉ được chỉ định dè dặt trong một số trường hợp [4] Vì vậy mà sử dụn2; KS giữ vai trò quan trọng trong điều trị viêm mũi xoang mạn tính Mục đích của điều trị

KS là tiêu diệt VK gây nhiễm khuẩn xoang, v ề phổ kháng khuẩn, một KS được lựa chọn phải đáp ứng được một sô tiêu chuân sau [4]:

♦ Có hiệu lực cao đối với phế cầu khuân;

♦ Hiệu quả tốt với VK Gr (-) (H influenzae, M catarrhalis);

♦ Phô kháng khuân bao phủ cả tụ câu (Staphylococcus);

♦ Phô kháng khuân bao phủ cả VK kị khí;

Với viêm mũi xoang, cân thiêt phải lựa chọn một thuôc có khả năng khuếch tán tốt vào các xoang Với những điều kiện trên thì amox/clav thường được ưu tiên lựa chọn KS thay thế gồm clindamycin, cefuroxim

và clarithromycin Ngoài ra có thê dùng ciprofloxacin, cefprozil hay levofloxacin [48]

Người ta thường điều trị viêm mũi xoana, mạn tính băng các KS phôrộng và thời gian điêu trị thường kéo dài đên 3 tuân [48] Thường thì sau 3đến 5 ngày điều trị, các triệu chứng sẽ được cải thiện, sau 10 đến 15 ngày, hội chứng sẽ hết [48]

Môt sô phác đô thường đươc sư dims:

V K th ư ờ n g

gặp

P hác đồ tiêm tĩnh mạch

P h ác đồ uống hoặc chuyến tiếp tiêm sang uống

Ceftriaxon 1 g X 1 lân/rmày X 1 - 2 tuần hoặc:

Doxycyclin 200mg X 2 lần/ngàV X 3 ngày sau đó: ] OOmg X 2 lần/ngày X 11 ngày

Q u inolon"'(P O ) X 1 lần/ngày

X 1 - 2 t u ầ n hoặc:

Amox/clav XR 2 tablets (PO)

X 2 lần/ngày X 10 ngày hoặc: Doxycyclin 200mg (PO) X 2 lần/ngày X 3 ngày sau đó:

1 OOmg (PO) X 2 lần/ngày X 11 ngày hoặc:

Cephalosporin(2) (PO) X 2 tuần hoặc:

Sử dụng KS như viêm xoang cấp tính

nhung kéo dài (2^4 tuần)

(2): Cefdinir 300mg X 2 lần/ngày hoặc Cefditoren 400mg X 2 lần/ngày hoặc

3 + Amoxicillin: 500 mg/lan X 3 lần/ngày X 10 ngày [ 1 ].

4 + Penicillin cộng với một thuốc ức chế [3- lactamase (Augmentin,

80 mg amoxicillin/kg/ngày);

+ Pristinamycin (Pyostacine, 2-3 g/ngày);

+ C2G (Zinnat, 40 mg/kg/ngày) Có thề sử dụng một C3G hoặc một fluoroquinolon ở người lớn

Với viêm mũi-xoang sàng trẻ em, tốt nhất là phối hợp một cephalosporin thể hệ 3 với một aminosid Thời gian điều trị kéo dài 1 0 - 1 5 ngày [8]

1.3 ĐẠI CƯƠNG VÈ KHÁNG SINH VÀ ĐÈ KHÁNG KHÁNG SINH.

1.3.1 Sơ lược về kháng sinh [8], |9|.

1.3.1.1 Định nghĩa:

Các KS khởi đầu là các chất tự nhiên có nguôn gôc từ nâm, actynomyces hay các VK Nhờ có độc tính ẹần như chọn lọc trên các VK nên chúng có khả năng phá hủy hay ức chế sự phát triên của chúng và ít ảnh hưởng đến cơ thể người bệnh

Cùng với sự phát triển cua khoa học, bên cạnh đó là nhu cầu điều trị

và sự kháng thuôc của các VK, các nhóm KS tông họp và bán tông hợp đã ra đời Như vậy, KS là tất cả nhữnẹ chất hoá học - không kê nguồn gốc - tác động chuyên biệt trên một giai đoạn chuyên hoá cần thiết của vi sinh vật

1.3.1.2 Phân loại:

► Theo nguồn gốc:

+ KS tự nhiên: là KS do vi sinh vật sản xuât ra rồi được tinh khiêt

(penicillin, streptomycin, tetracycline )

+ KS bán tổng hợp: có nguồn gốc từ KS tự nhiên nhưng được găn thêm một hay một vài gốc hoá học đẻ thay đối phô kháns, khuân hay dược lực học

- dược độnẹ học cua thuốc (ampicillin )

+ KS tổng hợp: Là các chất được tone; hợp hoàn toàn và có hiệu quả cua

KS ( sulfonamid, quinolon, fluoroquinolon )

► Theo cấu trúc:

+ Nhóm P- lactam: Các penicillin, cephalosporin, carbapenam, monobactam và các chât ức chè [3- lactamase

+ Aminoglycosid: Streptomycin, Gentamycin, Amikacin, Neomycin

+ Macrolide: Erythromycin, Spiramycin, Azithromycin, Clarithromycin

+ Ọuinolone: Nofloxacin, Ciprofloxacin, Levofloxacin

+ Glycopeptide: Vancomvcin, Teicoplanin

* Ngoài ra còn phân loại các KS theo kha năn^ỉ ức chê hay tiêu diệt các

VK của chúng tương ứng với các KS kìm khuân hay KS diệt khuân

1.3.1.3 Co' ch ế túc động của kháng sinh:

hoạt tính KS Vị trí tân công chu yêu là lớp peptidoglvcan Các nhóm KS tác động theo cơ chế này: Ị3- lactam, Glycopeptid

+ Các KS nhóm (3- lactam: ức chế việc tông họp vỏ băng cách găn lên các protein mang penicillin (protein bindine, penicillin - PBP) Các protein này là những carboxypeptidase và transpeptidase cần thiết cho sự liên kết các mạch ngang của peptidoglycan Việc ức chế một hay nhiều enzym này làm tích tụ các tiền chất peptidoglycan, chúng hoạt hóa hệ thống

tự phân giải của VK và dẫn đến phân QẬảì thành tế bào VK.

+ Các Glycopeptid: ức chế tổng họp vách tế bào VK bằng cách gắn vào phần cuối của D-ala-D-ala của mạch ngang pentapeptid Liên kêt này ngăn cản transglycosil hóa và gắn vào thành tế bào các tiêu đơn vị mới.

♦ Can thiệp vào tổng hợp protein VK: là cơ chế phổ biến thứ 2 của hoạt tính KS Việc tổng hợp protein là thiết yếu không chỉ với các VK mà còn với tất cả các cơ thể sống khác Những khác biệt về cấu trúc giữa các loại tê bào của VK và CO' the vật chủ làm cho KS có độc tính chọn lọc trên VK Vị trí tấn công chủ yêu là ribosomes Các nhóm KS tác động theo cơ chê này là: aminoglycoside, tetracycline, macrolide

♦ Biến đổi màng tế bào VK: Vị trí tấn công chủ yếu là màng bào tương Màng bào tương có tính thấm chọn lọc để kiểm soát các thành phần bên trong tế bào Khi màng sinh chất bị tốn thương, các phân tử lớn và các ion cần thiết cho sự phát triến của VK thoát ra ngoài nên VK chết Các KS tác dụng theo cơ chê này là amphotericin B, imidazol, polymicin

♦ Ưc chế tông hợp acid nucleic: Các tác nhân kháng khuân tác động vào nhiêu khâu trong quá trình tông hợp acid nucleic:

+ ứ c chế tông hợp các tiền chất ( sulfamid, trimethoprim):

Các sulfamid có cấu trúc tương tự acid para-amino- benzoic (PABA) nên có tác dụng cạnh tranh vị trí hoạt động của PABA, làm ức chê phản ứng thiết yêu tông hợp ra acid tetrahydrofolic, cân thiêt cho việc tạo các purin và pyrimidin, cần thiết cho việc tông hợp acid nucleic Trong khi đó Trimethoprim lại có cấu trúc tương tự như pyrimidin và ức chế enzym khử dihydrofolat Trimethoprim thường được kêt hợp với một sulfamid đê tạo ra hai mức chẹn liên tiếp trong quá trình tồng họp acid nucleic

+ ứ c chế tái tạo ADN: quinolone ức chế hoạt động của enzym ADN- gyrase và ngăn cản hiện tượng siêu cuộn của nhiễm sắc thê vi khuân Khi đó,

VK có một ADN rối loạn và gây sai lệch về di truyền.

+ Úc chế sự polyme hóa ARN (Rifampicin)

1.3.1.4 M ột số thông số phản ánh hoạt tính khảng khuẩn của m ột kháng sinh:

Nồng đô ức chế tôi thiêu (MIC)

Hoạt tính kháng khuẩn của một KS được đo bằng cách cho một chủng

VK được phân lập tiếp xúc với các nồng độ KS khác nhau và nhận xét sự phát triển của nó Thông thường người ta pha một loạt các môi trường KS khác nhau với nồng độ tăng/ giam 2 lần Đưa vào một mẫu cây xác định của chủng, ủ ấm 37°c, sau 18-24 giờ nhận xét sự phát triên của VK ở các mâu khác nhau Nồng độ lớn nhất mà ở đó VK không phát triến được (mà mắt thường quan sát được) gọi là nồng độ ức chê tôi thiêu trong môi trường lóng hay đặc

Như vậy: MIC là nồng độ KS thấp nhất có thê ức chế được sự phát triển của VK [1 ]

Người ta thường quan tâm đến hai thông số MIC 50 và MIC 90

MIC 50 là nồng độ KS thấp nhất ức chế được sự phát triển của 50%

nồng độ KS tự do trong máu vượt quá nồng độ ức chế tôi thiêu của một VK

đặc biệt nào đó Tiêu chuẩn này được biểu thị theo tỷ lệ % so với thời gian

phân liều (thời gian giữa 2 liều dùng) hoặc tính theo tỷ lệ % so với 24 giờ

dùng thuốc như với MIC 90 [6]

Nhiều nghiên cứu cho rằng “Thời gian trên M IC” là một yếu tố liên

quan chặt chẽ nhất đến kết quả lâm sàng khi các bệnh nhân bị nhiêm các VK

rất nặng được điều trị bằnẹ các KS họ [3 - lactam, erythromycin,

clarythromycin (các KS diệt khuấn phụ thuộc thời gian, tác dụng ngăn và

trung bình) [27], [34],

Nhiều nghiên cứu đã được thực hiện để đánh giá mối liên hệ giữa

T>MIC và hiệu quả diệt sạch VK Nghiên cứu tại Mỳ trên các bệnh nhân

viêm tai giữa và viêm mũi xoang do phế cầu [31], bệnh nhân được sư dụng

KS nhóm penicillin hoặc cephalosporin Ket quả cho thấy, nếu nông độ

thuốc trong huyết thanh vưọt quá nồng độ ức chế tối thiêu trong suốt 40%

thời gian phân liều (T > MIC > 40%) sẽ đảm bảo tỷ lệ diệt sạch VK > 85%

bệnh nhân dùng thuốc Các nhà nghiên cứu cũng kêt luận răng “Thời gian

trên M IC” có giá trị 40% với KS nhóm penicillin và 50% với KS nhóm

cephalosporin sẽ tiên đoán một hiệu quả lâm sànơ và diệt VK rất tôt [28]

diệt khuấn phụ thuộc nồng độ, tác dụng kéo dài như các quinolon, aminosid,

metronidazol

Trong một nghiên cứu khác tại Mỳ thực hiện trên 134 bệnh nhân bị

các nhiễm khuấn đường hô hấp dưới, nhiễm khuấn da hoặc các nhiễm khuân

đường tiết niệu được điều trị bằng levoíloxacin 500 mg, tiêm tĩnh mạch, kéo

nhiễm khuân tương ứng) [49], Ket quả cho thấv khi AƯC/MIC < 25 (hay

Cmax/MIC < 3) thì tỷ lệ thất bại là 43% Tuy nhiên khi AƯC/MIC trong

khoảng 25-100 (hay Cmax/MIC từ 3-12) thì tỷ lệ thất bại khoảng 11.5%; và khi AƯC/MIC ~ 100 (hay Cmax/MIC >12) thì tỷ lệ thất bại ~ 0% [49].

Với các KS diệt khuẩn phụ thuộc thời gian tác dụng kéo dài thì thông

số để đánh giá là AUC/MIC [6]

Hình 1.1: Dược động học trong máu cua một khánẹ sinh

Sự xác định “Thời gian trên MIC” liên quan đến thời gian mà nông độ thuốc trong huyết thanh cao hơn MIC Đó là do nồng độ trong huvết thanh tỷ

lệ thuận với nông độ trong dịch gian bào (nghĩa là nó phản ánh e,ân đúng nhât nông độ KS tại nơi nhiễm khuân)

Các tác nhân gây bệnh thườn2; £ặp như các VK dươnu hô hấp cư trú tại các khoảng gian bào Các KS họ () - lactam cũno tập trunạ nhiêu tại các khoảng gian bào trong khi đó các KS họ macrolid đi vào trong tê bào và tích lũy trong đó [24], Như vậy dùng nồng độ thuốc trong mô sẽ đánh giá quá cao hiệu lực điều trị của các KS thường tập trung trong tế bào như KS họ macrolid, tetracycline và đánh giá quá thấp hiệu lực điêu trị của các KS chủ

yếu tập trung tại khoảng gian bào như các KS họ p - lactam.

♦ Tác dụng dưới MIC (sub MIC effect)

Những nồng độ dưới nồng độ ức chế tối thiêu cũng có thê ảnh hưởngtới sự phát triển của VK Ớ những nồng độ dưới ức chế n2,ười ta nhận thây

có những bất thường về sự phát triên của các VK nêu KS là tác nhân tác động lên việc tống hợp thành tế bào VK Các vách ngăn tế bào cần thiết cho

sự phân chia không được tạo ra, chúng chỉ còn là những sợi dài ở các trực khuẩn Gr (-) hay các VK khống lồ đa tế bào ở tụ cầu Gr (+) Những tác dụng

về hình thái học ảnh hưởng chăc chấn lên việc kết dính và độc tính của VK Các tác dụng này mất đi khi không có mặt KS

♦ Tác dụng hậu kháng sinh (post antibiotic effect - PAE)

Tác dụng hậu KS là tác dụng ức chế sự phát triên của VK, vẫn tồn tại sau khi bệnh nhân đã ngừng sử dụng KS Nói chung, thời gian là dưới 1 giờ cho KS tác dụng lên tống họp thành tế bào, trong khi là 2 - 4 giờ nếu KS tác dụng lên quá trình tong hợp protein Từ đó khoảng cách liều của các KS có tác dụng hậu KS kéo dài cũng cách xa hơn Các aminosid: trước đây được sử dụng 3 lần/ ngày, ngày nay đã được sử dụng 1 lần/ ngày với liều lón hơn [6]

1.3.2 Nguyên nhân lan truyền đề kháng kháng sinh.

Sự phát hiện ra penicilin là một bước ngoặt vĩ đại đầu tiên trong việc kiêm soát các bệnh nhiêm khuân Mặc dù Penicilin notatum được Fleming tìm thấy từ lâu kế từ năm 1929 nhưng chất này vẫn không được ứng dụng trong sản xuất mãi cho đến thế chiến thứ 2 Thậm chí ngay từ giai đoạn đầu này kha năng điều trị của chất này đã bị đe doạ bởi sự kháng KS của VK Vào năm 1940, một cơ chế kháng thuốc chủ yếu - bất hoạt KS do một men

mới được phát hiện của VK: men penicilinase được mô tả ở VK E coỉi [19]

Cho đến năm 1944, nhà khoa học Kirby đã tìm thấy có một chủng tụ cầu

vàng cũng bất hoạt penicilin theo cơ chế tương tự [42], Và năm 1948, 50% các chủng VK phân lập ở bệnh viện đã đê kháng KS và tỷ lệ này tăng đên 80% cho đến năm 1957 [53].

Vào những năm 50 của thế kỷ trước, các nhà khoa học Anh đã tìm ra nhân 6- APA là vấn đề then chốt trong lĩnh vực nghiên cứu và phát triên KS sau này vì đã giúp việc san xuất nhiều loại KS bán tông hợp khác nhau có thể thực hiện được, mở đường cho khả năng bào chế các KS có phô kháng khuẩn rộng hơn và hoạt lực tăng dùng đê chống lại nhiều bệnh nhiêm khuân khác nhau Vào thời điểm công bố việc phát hiện nhân 6- APA, phần lớn các chủng tụ cầu vàng được phân lập trong bệnh viện không những chỉ đê kháng với penicilin mà còn với hầu hết các KS được sử dụng lúc bấy giờ [52],

Từ khi các KS đầu tiên được sử dụng, vấn đề VK kháng thuôc luôn là mối đe doạ nhất trong Y học Mặc dù các hoạt động nghiên cứu ngày nay đã tìm ra nhiều loại KS hữu hiệu nhưng cơ chê kháng thuôc của VK vân xảy ra đối với tất cả các nhóm KS hiện có trên thị trường và cuộc chiên chông nhiễm khuân ngày càng khó khăn hơn Bệnh nhiễm khuân là nguyên nhân hàng đầu gây chết trẻ, ảnh hưởng; đến cuộc sống của hơn 17 triệu người môi năm trong đó có trẻ em [6]

Ngày nay có khoảng 100 loại KS có mặt trên thị trường Tuy nhiên các KS này đại diện cho 10 họ KS chủ yếu với sự biến đối hoá học đơn giản của câu trúc hiện có mà câu trúc này là mục tiêu của sự đê kháng chéo [22] Từ những năm 80 đến nay đã không có thêm một họ KS nào được phát triển thành công [6]

đơn giản này Khoảng cách giữa khả năng VK gây đột biến trong các chủng kháng thuốc với khả năng của con người có thê đối phó với chúng ngày càng

Đe kháng KS lan truyền do một số nguyên nhân:

- Do sử dụng KS không họp lv: Điều trị các bệnh khôn2, có chỉ định, mua không theo đơn

Trong một khảo sát năm 1980 tại Phần Lan người ta nhận thấy răng:

sự tiêu thụ erythromycin tăng gấp 3 lần và tiếp sau đó trong những năm 1990

có sự tăng nhanh phế cầu kháne; thuốc nhóm A kháng loại thuốc này Phòng xét nghiệm của Bộ Y tê Phân lan đã thực hiện một cuộc khảo sát và đã phát hiện ra rằng mức độ sử dụng erythromycin có tương quan rõ rệt với mức độ kháng thuốc và rõ ràng là con đường duy nhất đế kiêm soát vấn đề này là sẽ phải giảm việc kê đơn sử dụng macrolid [46]

- Sử dụng KS không đủ liều hoặc thời gian điều trị quá ngắn

- Bệnh nhân không tuân thủ theo phác đồ trị liệu

- KS có PK/ PD không tối ưu

1.3.3 Nguyên tắc sử dụng KS trong điều trị để hạn chế đề kháng KS [9].

1.3.3.1 C hi sử dụng khi có nhiêm khuân:

Các KS thông dụng chỉ có tác dụng với VK, rất ít KS có tác dụng với

vi rút, nấm, sinh vật đơn bào Mỗi nhóm KS lại chỉ có tác dụng với một số loại VK nhất định Vì vậy, trước khi lựa chọn một KS nào đó cần phải khăng định chắc chắn rằng bệnh nhân bị nhiễm khuan BS cần phải:

- Khám lâm sàn^: đo thân nhiệt, hỏi bệnh và khám bệnh Đây là bước quan trọng nhât và luôn được làm tron2; mọi trường họp

- Một số xét nghiệm lâm sàng: Bao gồm công thức máu, X quang và các chỉ số sinh hoá sẽ góp phần khăng định chân đoán của bác sĩ

- Cấy và phân lập VK gây bệnh: Là biện pháp chính xác nhất để tìm ra nguyên nhân gây bệnh và định danh VK gây bệnh Tuy nhiên không phải mọi trường hợp đêu cân thiết và có điều kiện thực hiện

1.3.3.2 S ử dụng KS hợp /ỷ:

Lựa chọn KS phụ thuộc 3 yếu to: VK gây bệnh, vị trí nhiễm khuân và

cơ địa bệnh nhân

Tuỳ theo vị trí nhiễm khuân, người thầy thuốc có thê dự đoán khả năng nhiễm loại VK nào Từ đó, căn cứ vào phô kháng khuân của KS mà lựa chọn cho phù hợp Đánh giá độ nhạy cảm VK với KS tốt nhất dựa vào kháng sinh

đồ Tuy nhiên không phải cơ sở nào cũng làm được và kêt quả thường phái chờ nhiều ngày Vì vậy căn cứ vào độ nhạv cam của VK do các chương trình giám sát tính kháng thuốc Quốc gia hoặc chính phòng xét nghiệm vi sinh của bệnh viện công bố là việc làm khả thi hơn cả trong điều trị khởi đầu

Tuy nhiên, tác dụng invivo và invitro của KS không phải luôn giông nhau Bởi lẽ, muốn điều trị thành công, KS phải thấm vào được ô nhiễmkhuấn với liều đủ lớn và thời gian đủ dài Vì vậy, muốn lựa chọn được KSthích hợp phải dựa vào các đặc tính dược động học của thuốc Một KS muốn đạt được hiệu quả điều trị tốt thì phải đảm bảo: có hoạt lực cao với VK gây bệnh và thấm tốt vào các tô chức nhiễm khuân

Tuy nhiên, việc lựa chọn KS còn phụ thuộc vào cơ địa bệnh nhân Những khác biệt về sinh lý ỏ' trẻ nhỏ, người cao tuổi hoặc phụ nữ có thai cũng như những thay đối bệnh lý như suy giảm miễn dịch, bệnh gan, thận nặng đều có ảnh hưởng đến dược động học của thuốc Vì vậy trong các hướng dẫn sử dụng KS luôn phải có những hướng dẫn chỉnh liều ở bệnhnhân suy gan, thận; liều sử dụng cho trẻ em phải được quy định theo cânnặng và thậm chí luôn có những dạng dùng phù họp với lứa tuoi này

Sử dụng KS hợp lý còn phải dựa trên việc đánh giá đúng mức độ nặng của bệnh, từ đó quyết định lựa chọn đúng thuốc, liều lượng, đường dùng và thời gian dùng thuốc

1.3.3.3 Phổi hợp KS hợp lý:

Mục đích phối hợp KS :

+ Đê tăng tác dụng lên các chủng đê kháng

+ Giảm khả năng kháng thuốc hoặc tránh tạo nhữne chủnR VK đê kháng.+ Nới rộng phô tác dụng cua KS

1.3.3.4 Sủ' dụng KS đúng thời gian quy định:

Mục đích của điều trị KS là tối đa hiệu quả lâm sàng và tiêu diệt tât cả

VK gâv bệnh nhằm tối thiêu tiềm năng gây kháne; Vì vậy, n^ười ta khuyến cáo sử dụng KS đến khi hết các triệu chứng nhiễm khuân như: bệnh nhân giảm sốt, trạng thái cơ thể cải thiện + 2 - 3 ngày ở người bình thường và + 5

- 7 ngày ở bệnh nhân suy giảm miễn dịch

Trung bình với các nhiễm khuân nhẹ, một đợt điêu trị thường kéo dài khoảng 7 - 1 0 ngàv Với nhiễm khuân nặn^, nhiễm khuân O' nhừnR tô chức

mà KS khó thâm nhập như màng não, màng tim, xương thì đọt điêu trị sẽ kéo dài hơn Đặc biệt với bệnh lao, một đợt điêu trị ngăn ngàv cũng phải kéo dài tới 8 tháng,

1.3.4 Co' chế đề kháng kháng sinh.

Thông tin di truyên mã hoá cho sự đê kháng có thê ở NST (chromosomal resistance) hoặc ở plasmid (plasmid mediated resistance) [6]

+ Đê kháng NST: Là sự đột biên tự phát trên một điêm NST kiêm soát

sự nhạy cảm của VK với KS làm thay đối cấu trúc receptor

Đe kháng NST lan truyền chậm qua chọn lọc tự nhiên của từng VK khi tiếp xúc với KS Việc đột biến NST liên quan đên nhiều KS mới như các (3 - lactam, chloramphenicol, aminosid, qunolon, erythromycin, rifampcin

+ Đe kháng qua trung gian plasmid: Plasmid là những phân tử ADN mạch kép, đóng vòng, ngoài NST, có thể tự sao chép, chuyến giao qua các thế hệ và thường không thiết yếu cho sự sinh tồn của VK Chúng là nguyên

nhân của sự đề kháng với một hay nhiều KS thuộc những họ KS khác nhau Tuy nhiên với một số KS người ta chưa phát hiện ra đề kháng plasmid nào (quinolon, l'ifampicin ).

+ Đe kháng qua trung gian plasmid lan truyền nhanh chiếm khoảng 80 -90% trường hợp đề khán£ trên lâm sàng Plasmid có chứa mã đê kháng được chuyên từ VK này san2; VK khác qua cơ chế tiếp họp VK, không cân phải tiếp xúc với KS

Các cơ chế đề kháng:

1.3.4.1 Bất hoạt kháng sinh:

VK sinh enzvm phá huv KS: sinh men Ị3- lactamase thuỷ phân các KS

có câu trúc vòng Ị3- lactam; sinh metalloenzymes phá huy các carbapenem; tạo các enzym phosphoryl và adenyl hoá nhóm hydroxyl hoặc acetyl hoá nhóm amino của phân tử amino^lycosid

Các VK sinh men Ị3- lactamase thường gặp: Tụ cầu vàng, H

influenzae, E coll, M catarrhal is

Chủng VK sinh men (3- lactamase lần đâu tiên được báo cáo vào năm

1974 {H influenzae) và 1977 (M catarrhal is) Đen năm 1995 và 1997, tỷ lệ H

influenzae sinh men Ị3- lactamase ở Mỹ đã là 36,4% và 41,6% [40] ở Việt Nam,

Hàn Quốc và Đài Loan năm 2004, tỷ lệ này đã là 71,4%, 54,8% và 38,6% [55]

Với M catarrhaỉis sinh men (3- lactamase, chi trong vòng 10 năm sau

khi được phát hiện, ty lệ nàv đã là 80% ỏ' MỸ và 0' Châu Âu đến năm 1993 là

90% Và đến năm 2002, tv lệ các chủnẹ M catarrhal is dương tính (3-

lactamase ở Hàn Ọuốc, Hồng Kông, Nhật, Pháp và Mỳ đã xấp xỉ 100% [55]

Đâu nhữníí năm 40, các chủng tụ câu vàng sinh men Ị3- lactamase đầu tiên được phát hiện Đen năm 1948, một nửa số chủng tụ cầu vàng trong bệnh viện và 80% đến năm 1957, đã đề kháng với penicillins [20],

1.3.4.2 Thay đổi phân tử đích:

Thay đổi phân tử đích có thế là thay đối một protein tại thành tê bào, protein màng hoặc ribosome

Một vài VK có thê thay đôi vị trí tác động này: tì influenzae đê kháng amoxicillin [40]; tụ cầu vàng đề kháng methicillin; Enterococcỉ đê kháng

ampicillin và vancomycin; phế cầu đề kháng penicillin Phân tích 385 chủng phế cầu ở' Cadiz, Tây Ban Nha cho thấy tình trạng đề kháng penicillin gia tăng từ 47% năm 1991 tăn2, đến 89,3% cho đến năm 1995 [36]

1.3.4.3 Ngăn cản tiếp cận phân tử đích:

+ VK có thể thay đổi thành tế bào, biến đổi tính thấm màng tế bào để

KS không thể đi vào tế bào VK

+ VK có thế phát triến cơ chế để tốn^ KS ra một khi KS đã đi vào tế bào VK (quá trình bơm tháo)

+ Một số VK đề kháng theo cách này: E coỉi đề kháng tetracyclin; s

aureus và Proteus, mirabiìis đê kháng quinolon.

+ Thay đối phân tử đích

Ái lực của các [3 - lactamin với đích của chúng là các PBP có thể bị giảm ở các VK đề kháng, thường xảy ra ở các VK Gr (+) Cơ chế này liên quan đên các tụ cầu kháng methicillin: Gen hướng sự đê kháng, mã hóa cho PBP 2a không gan methicillin Đây cũng là cơ chế đề kháng chính của các phế cầu kháng; penicillin [48], Cơ chế này £Ĩa tăng nhanh chóng bởi việc

tăng sử dụng penicillin liều cao.

+ Thay đối tính thấm mànẹ tế bào

Các KS họ ị3- lactam xâm nhập được vào tế bào VK là nhò' các kênh vận chuyên (porin) Sự biến dị cua các kênh nàv làm ạiam tính thâm cua các KS

1.3.5.2 Đê kháng với aminosid:

Việc bất hoạt các aminosid bởi những enzym làm thay đôi chúng là cơ chế chính Những enzym này làm bất hoạt KS do cộng thêm những mạch phosphoryl, adenyl hay acetvl Chúne; được mã hóa bơi các plasmid hoặc có trung gian NST Phần lớn aminosid bị bất hoạt bởi nhiều hơn một loại enzym

Ngoài ra VK đề kháng với aminosid còn theo cơ chế làm giảm sự vận chuyên vào trong tê bào của KS hay tănR thai trừ KS ra khỏi tê bào

1.3.5.3 Đe kháng với macroỉid:

+ Đê kháng macrolid do thay đôi đích

Đây là cơ chê chính ở nhiêu VK như Steptococcus, Enterococcus,

Bacteroides fragilis VK sinh men ARN methylase gây nên mât khả năng

của macrolid với các tiêu đơn vị 50S Sự ánh hưởng lên ribosom này là cơ sơ cho sự đề kháng của VK với macrolid Sự đề kháng chung với macrolid được gọi là thuộc câu trúc, là cơ chê chủ đạo ở những tụ câu, phê câu khuân

và cầu khuấn đường ruột

+ Bât hoạt các macrolid bởi enzym

Là cơ chế đề kháng của các chung E coỉi và Pseudomonas spp Enzym

được sinh ra là enzym erythromycin-esterase I hay II, làm thúy phân vòng lacton của các macrolid 14 nguyên tử

+ Thay đối tính thấm với các macrolid

Đây là sự đề kháng tự nhiên của các VK Gr (-) với macrolid

+ Cơ chế thải các macrolid

1.3.5.4 Đe kháng với các quìnolon:

Sự xuất hiện đề kháng với các quinolon ở nhiều loại VK bệnh viện là sớm và mạnh VK đề kháng với quinolon bằng cách thay đôi khả năng liên kết của đích VK với quinolon

Một cơ chế khác cũng được thừa nhận là thải trừ tích cực các quinolon, nhất là những phân tử thân nước như ciprofloxcin, norfloxacin (các VK đê

kháng như trực khuấn mủ xanh, tụ cầu vàng và E cơ//) Cơ chế này gắn với

một hệ thông ion vận chuyên qua màng

Ngoài ra sự giảm tính thấm cũng là một cơ chế hay gặp ở các VK Gr (-)

1.3.6 Đe kháng một phần hoặc đề kháng tuyệt đối.

Các cơ chế kháng khác nhau làm cho các VK có thể kháng thuốc ỏ' các mức độ khác nhau Ví dụ như phế cầu có cơ chế kháng khác nhau đối với các KS

họ penicillin và macrolide do đó tạo nên những mức độ đề kháng khác nhau [39]

+ Các KS (3- lactam gắn vào các protein mang penicillin (PBP) ở trong thành tế bào VK.Các chủng phế cầu kháng penicillin đã tạo ra các PBP giảm

ái lực gắn kết với các KS này [39], Việc giảm ái lực gắn kết có thê khăc phục bằng cách tăng nồng độ KS Sự đề kháng của phế cầu với KS nhóm penicillin như vậy gọi là đề kháng một phần hay đề kháng không hoàn toàn

+ Sự đề kháng của các chủng phế cầu với KS nhóm macrolid lại là đề kháng tuyệt đối hay đề kháng hoàn toàn VK này đề kháng thông qua cơ chế làm thay đôi vị trí phân tử đích trên ribosom của VK [39], Khi phân tử đích

bị thay đoi, KS sẽ hoàn toàn bị vô hiệu lực dù có tăng nồng độ KS cao hơn

1.3.7 Các vi khuẩn kháng thuốc chủ yếu hiện nay.

+ Tụ cầu kháng methicilline (MRSA)

+ Phế cầu kháns; thuốc (DRSP) hay phế cầu kháng penicillin (PRSP) Trong một nghiên cứu người ta so sánh các thông số về hoạt lực, về PK/PD

của 5 loại KS |3- lactam dạng uống đối với 400 chủng phế cầu kháng penicillin hoặc kháng thuốc được phân lập từ 9 nước Châu Âu [37] Ket quả cho thấy phế cầu kháng thuốc đang trỏ' thành mối đe dọa cho cả thế giới với

tỷ lệ >30% ở nhiều quốc gia Khoảne, 50% - 60% các chung VK phân lập từ trẻ em bị viêm tai giữa được phát hiện là phế câu kháng thuôc [37],

+ Saìm onela ty phi đa khánR với chloramphenicol, ampicillin,

cotrimoxazole và acid nalidixic

+ Các VK sinh men [3- lactamase phô rộng (Klebsiella species, E.coỉi,

Enterobacter) kháng các cephalosporin Theo một nghiên cứu tại bệnh viện

Việt Tiệp - Hải Phòns; năm 2005 thì ty lệ sinh ESBL ỏ' E.coỉi là 36,07% và

Klebsiella là 25,71% [14],

+ M ycobacterium tuberculosis đa kháng với các thuôc chông lao chủ

yếu như Isoniazid, Rifampicin, Pyrazinamid

1.4 LIỆU PHÁP KHÁNG SINH THEO KINH NGHIỆM [6], [8].

1.4.1 Nguyên tắc chung.

Bác sĩ kê đơn một KS hoặc phối hợp các KS phải dựa trên mức độ nặng của tình trạng nhiễm khuẩn, dựa trên chẩn đoán lâm sàng chính xác và những hiếu biết về nguyên nhân gây bệnh Neu không biết chính xác tác nhân gây bệnh cũng như tính nhạy cảm của tác nhân này với các KS thì bác

sĩ sẽ điêu trị theo những phác đô đã được khuyên cáo vê sử dụng KS theo vị trí nhiễm khuẩn Như vậy, bác sĩ kê đơn KS trước khi có kết quả KSĐ và thường dựa trên kinh nghiệm thực hành hơn là băng chứng khoa học

Kiêu điều trị trên được gọi là “ liệu pháp KS gần đ ú n g ” so với cách điều trị dựa trên căn cứ là đã xác định được tác nhân gây bệnh và đã đánh giá được mức độ đề kháng các KS của VK này Người ta cũng gọi đó là “liệu pháp KS theo kinh nghiệm ”

Lý do điều trị theo kinh nghiệm:

+ Đối với các nhiễm khuân trong cộng đồng:

- Bệnh nhân được điều trị cànơ sớm thì khả năng phục hồi càng tốt

- Xét nghiệm Vi sinh cần có thời gian và nhiều khi tôn kém

đồng thường chính xác

+ Đối với các nhiễm khuân trong bệnh viện:

- Nếu bệnh nhân không được điều trị sớm, tình trạng nhiễm khuân có

thê nghiêm trọng hơn

- Không điều trị ngay có thê làm lan truyên tình trạng VK kháng thuôc

- Với các nhiễm khuân nặng: một sô bệnh nhân có thê có tình trạng

suy giảm miễn dịch, các bệnh măc kèm Khi đó, thê trạne; bệnh nhân có thê

xấu đi nếu không được sử dụng KS kịp thời Tuy nhiên với các nhiễm khuân

này, sau khi sử dụng liệu pháp KS theo kinh nghiệm, bác sĩ vẫn cần có đủ

những hiếu biết về VK đê điều chỉnh liệu pháp KS cho phù hợp đặc biệt khi

bệnh nhân có một trono, nhữno, neuv cơ dưới đây:

- Tuổi (> 65 tuồi);

- Mắc bệnh xơ gan;

- Suv tim hoặc suy hô hâp;

- Suy giam miễn dịch: Nhiễm HIV, ung thư, bệnh máu, điêu trị băng

các thuôc ức chế miễn dịch;

- Có bệnh van tim;

- Có bệnh mạn tính hoặc tái phát đà từng, điều trị bằng thuôc KS

ơ nhữna, bệnh nhân này thì cấy máu là xét nghiệm chính Ngoài ra

cần lấy bệnh phâm đê xét nghiệm VK học từ những cơ quan bị nhiễm khuân

Như vậy, với những nhiễm khuẩn nặng thì bác sĩ nên chi định ngay một liệu

pháp KS theo kinh nghiệm, sau đó tùy vào kêt quả KSĐ đê lựa chọn KS tiêp

theo cho phù hợp Ngoài ra, nêu biết đường xâm nhập của VK thì có thê tiên đoán được loại VK gây bệnh và nếu biết được những yêu tô thuận lợi của nhiễm khuẩn thì có thề định hướng tìm VK £,ây bệnh và còn giúp cho việc lựa chọn thuốc KS trước KSĐ được tốt hơn.

Bác sĩ sẽ quyết định không cần xét nghiệm VK và lựa chọn KS theo kinh nghiệm khi chân đoán lâm sàng đã căn cứ trên nhũng yếu to khách quan như:

Những tác nhân là VK ^ây bệnh đã được xác định rõ bởi những điêu tra dịch tễ mới thực hiện Tính nhạy cảm của nhũng VK này cũng đã được cập nhật Vì vậy không cần thiết phải lấy bệnh phâm đế làm xét nghiệm VK

nhân tương tự hoặc trong hoàn cảnh bệnh lý có liên quan: Thuốc này phải có phố tác dụng bao trùm đa so các VK là nguyên nhân gây bệnh Bên cạnh đó, mức độ đề kháng KS của các VK đó cũng là những thông số quan trọng khi lựa chọn KS theo kinh nghiệm Tuy nhiên vần có nhũng trường hợp thất bại

do những VK nhạy cảm thuốc gây ra nhưng lại có nhiều trường hợp thành công mà VK phân lập được thì kháng thuốc

Như vậy, sử dụng KS căn cứ trên xét nghiệm VK và làm KSĐ là một liệu pháp điều trị lý tưởng vì BS đã biêt rõ vị trí hoặc cơ quan nhiễm khuân,

cơ địa của bệnh nhân và những dữ liệu VK học chính xác: đã định danh VK gây nhiễm khuấn và cũng đã xác định được mức độ nhạy cảm của chúng với các KS khác nhau

1.4.2 Một số nguyên nhân làm liệu pháp KS bị thất bại [6], [8].

Neu bệnh nhiễm khuấn có diễn biến không thuận lợi thì BS phải tìm ra nguyên nhân dẫn đến liệu pháp KS bị thất bại Tuy nhiên phải loại trừ được mọi hoàn cảnh “thât bại ẹiả”, đó là các trường hợp: sốt do thuốc KS (xảy ra vào khoảng ngày thứ 10 và có thê kèm theo phát ban ở da và tăng bạch câu

ưa acid), cơ địa bệnh nhân bị suy yếu (bệnh nhân có bệnh máu, bị ung thư, bị

bệnh hệ t hống bệnh huyết khối tĩnh mạch sâu, biến chứng do chính thuôc

KS gây ra (viêm đại tràng giả mạc, áp xe mông sau tiêm băp thịt ) Sau khi

đã loại trừ các trường hợp kể trên, phải tiến hành phân tích các nguyên nhân làm cho liệu pháp KS thất bại Có thê tìm hiếu các nguyên nhân liên quan:

1.4.2.1 Độ tin cậy của x ét nghiệm VK lúc đầu:

Không có xét nghiệm VK học nào có độ chính xác tuyệt đối Vì vậy, kết quả xét nghiệm VK học là quan trọng nhưng bác sĩ cũng cân phải căn cứ vào tình hình dịch tễ chung Neu chỉ dùng liệu pháp KS phô hẹp dựa trên những kết quả xét nghiệm VK học thì trong nhiều trường hợp có thê thất bại

1.4.2.2 M ức độ đề khảng K S của các VK phân lập được:

Rất nhiều VK có thế trở nên đề kháng những thuốc KS được sử dụng

Sử dụng KS không họp lý, đặc biệt là việc lạm dụng KS là nguyên nhân chính dẫn đến tình trạng đề kháng KS ngày càng cao hiện nay Vì vậy, đế lựa chọn KS hiệu quả, các bác sĩ cân căn cứ vào các báo cáo Vi sinh cập nhật đê đánh giá chính xác nhất mức độ đề kháng của các VK phân lập được

1.4.2.3 Bệnh nhân cổ thế bị bội nhiễm hoặc có m ội 0 nhiễm khuấn khác,

hoặc bị tái ph át:

BS phải luôn quan tâm xem ở vị trí nhiễm khuân có xảy ra bội nhiễm không, dù bội nhiễm này là do VK hay do tác nhân khác Neu điều trị thất bại là do bội nhiễm bởi một chủng VK kháng thuốc đang sử dụng thì cần làm lại xét nghiệm VK lại đê có thê thay thế bằng một liệu pháp KS mới nhạy cảm với cả VK bội nhiễm Thôníỉ thưòng bác sĩ sẽ chỉ định một liệu pháp KS phô rộng và dựa trên kinh nghiệm Có trường hợp điều trị thât bại là do ố mủ

mà thuôc KS không thê khuếch tán đủ mức tói được Trong những trường hợp này, nguyên nhân thất bại là do phổ kháng khuẩn và khả năng khuếch tán của thuốc KS trong mô tế bào là không thích đáng KS muốn có hiệu quả điều trị phải có phổ tác dụng bao trùm các tác nhân gây bệnh và phải đạt

được tại vị trí nhiễm khuẩn một nồng độ đu lớn trong thời gian cần thiết.

1.4.2.4 S ự tuân thủ liệu pháp KS của bệnh nhân:

Phải đảm bảo các nguyên tăc sư dụng kháng sinh đê đạt được ở' vị trí nhiễm khuân một nồng độ KS cao hơn MIC cua chung VK gây bệnh trong thời gian đu dài Nếu dùng thuổc theo đường uống phải quan tâm tới các yếu

tố ảnh hưởng tới sinh khả dụne, cảu thuốc (quá trình hấp thu thuôc ở hệ thông tiêu hóa đặc biệt lưu ý đên các tương tác thuôc)

1.5 MỘT SÓ KỸ THUẬT ĐỊNH DANH VK VÀ THỦ NGHIỆM TÍNH • • • •NHẠY CẢM KS [18].

1.5.1 Các kỹ thuật định danh vi khuấn chủ yếu.

- Soi tươi và nhuộm Gram

- Cấy và làm kháng sinh đô (phương pháp kháns, sinh khuêch tán trên đĩa thạch + phương pháp pha loãng nồng độ)

- Xét nghiệin miễn dịch: miễn dịch huỳnh quang, miễn dịch enzyme, miễn dịch găn kết enzyme, phản ứng ngưng kết latex

- Xét nghiệm sinh học phân tử: kỳ thuật lai bằng ADN probe với sự khuếch đại lượng ADN bane phan ứng; PCR

VK khônơ mọc được £2,0 i là vùno, ức chê Đường kính cua vùns; này càng lớn chứno to độ nhạv của KS đôi với VK đó còn cao và ngược lại