Nghiên cứu những biến cố, biến chứng thường gặp liên quan đến thuốc chống đông kháng vitamin k của người mang van tim nhân tạo

BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI NGÔ VIẾT QUỐC NGHIÊN CỨU NHỮNG BIẾN CỐ, BIẾN CHỨNG THƯỜNG GẶP LIÊN QUAN ĐẾN THUỐC CHỐNG ĐÔNG KHÁNG VITAMIN K CỦA NGƯỜI MANG VAN TIM NHÂN TẠO LUẬN VĂ

BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

NGÔ VIẾT QUỐC

NGHIÊN CỨU NHỮNG BIẾN CỐ, BIẾN CHỨNG THƯỜNG GẶP LIÊN QUAN ĐẾN THUỐC CHỐNG ĐÔNG KHÁNG VITAMIN K CỦA NGƯỜI MANG VAN TIM NHÂN TẠO

LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP THẠC SĨ DƯỢC HỌC

CHUYÊN NGÀNH: DƯỢC LÂM SÀNG

HÀ NỘI 2012

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

NGÔ VIẾT QUỐC

NGHIÊN CỨU NHỮNG BIẾN CỐ, BIẾN CHỨNG THƯỜNG GẶP LIÊN QUAN ĐẾN THUỐC CHỐNG ĐÔNG KHÁNG VITAMIN K CỦA NGƯỜI MANG VAN TIM NHÂN TẠO

LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP THẠC SĨ DƯỢC HỌC

CHUYÊN NGÀNH: DƯỢC LÂM SÀNG

LỜI CẢM ƠN

Để hoàn thành chương trình cao học và luận văn thạc sĩ, ngoài sự cố gắng nỗ lực của bản thân, tôi đã nhận được sự quan tâm, giúp đỡ, hướng dẫn tận tình và động viên của quý thầy cô, gia đình, bạn bè

Trước tiên, tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc đến TS BS Tạ Mạnh

Cường, Trưởng khoa C1 Viện Tim Mạch Quốc Gia - Bệnh viện Bạch Mai

Người thầy đã dành rất nhiều thời gian và tâm huyết để tận tình hướng dẫn giúp tôi hoàn thành luận văn

Tôi cũng xin bày tỏ lòng biết ơn vô cùng đến TS Nguyễn Thị Liên

Hương, Trưởng bộ môn Dược Lâm sàng, Trường Đại học Dược Hà Nội

Người cô đã luôn quan tâm, dành thời gian và tâm huyết để tận tình hướng dẫn giúp tôi trong quá trình học tập và hoàn thành luận văn tốt nghiệp

Tôi xin được bày tỏ lòng biết ơn chân thành đến quý thầy cô trong bộ môn Dược lâm sàng, những người thầy đã nhiệt tình giảng dạy, cung cấp cho tôi những kiến thức chuyên ngành, cho tôi những góp ý bổ ích để hoàn thiện luận văn này

Tôi cũng xin được gửi lời cảm ơn tới Ban giám hiệu, Phòng đào tạo sau đại học và các Bộ môn trong trường Đại học Dược Hà Nội đã tạo mọi điều kiện thuận lợi giúp đỡ tôi trong quá trình học tập và hoàn thành luận văn

Cuối cùng, tôi xin gửi lời cảm ơn đến gia đình, bạn bè đã luôn ở bên cạnh động viên, khích lệ tôi trong cuộc sống cũng như trong học tập, nghiên cứu

Hà Nội, ngày 24 tháng 9 năm 2012

Học viên

Ngô Viết Quốc

MỤC LỤC

LỜI CẢM ƠN

KÍ HIỆU CHỮ VIẾT TẮT

DANH MỤC BẢNG BIỂU, HÌNH VẼ, BIỂU ĐỒ

ĐẶT VẤN ĐỀ 1

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN 3

1.1 TỔNG QUAN VỀ VAN TIM NHÂN TẠO 3

1.1.1 Giới thiệu về van tim nhân tạo 3

1.1.2 Tuổi thọ của van 3

1.1.3 Thời gian sống thêm của người được thay van tim nhân tạo 3

1.1.4 Các hiện tượng huyết khối và huyết tắc 4

1.1.5 Huyết động 5

1.1.6 Viêm nội tâm mạc nhiễm khuẩn 5

1.1.7 Các tai biến chảy máu 5

1.2 TỔNG QUAN VỀ THUỐC CHỐNG ĐÔNG KHÁNG VITAMIN K 6

1.2.1 Cơ chế tác dụng của thuốc chống đông kháng vitamin K 6

1.2.2 Đặc điểm dược động học của nhóm thuốc kháng vitamin K 6

1.2.3 Chỉ định và ngưỡng điều trị chống đông được khuyến cáo 7

1.2.4 Chống chỉ định của thuốc kháng vitamin K 8

1.2.5 Tương tác thuốc và các loại thức ăn, đồ uống khi dùng chung với thuốc kháng vitamin K 10

1.2.6 Một số thuốc chống đông máu nhóm kháng vitamin K hay dùng cho bệnh nhân van tim nhân tạo 12

1.2.6.1 Warfarin 12

1.2.6.2 Sintrom ( acenocoumarol ) 16

1.2.6.3 Previscan (fluindion) 19

1.3 ĐIỀU TRỊ CHỐNG ĐÔNG MÁU NHÓM KHÁNG VITAMIN K ĐỐI

VỚI NGƯỜI MANG VAN TIM NHÂN TẠO 20

1.3.1 Những khuyến cáo hiện nay về INR mục tiêu ở bệnh nhân thay van tim nhân tạo cơ học 20

1.3.2 Huyết khối hình thành khi điều trị chống đông đúng quy cách 22

1.3.3 Quá liều thuốc chống đông máu 23

1.3.4 Bệnh nhân mang van nhân tạo đang dùng thuốc chống đông kháng vitamin K phải ngừng thuốc để thực hiện các phẫu thuật ngoài tim, các thăm dò “chảy máu” hoặc chữa răng (gọi chung là phẫu thuật) 24

1.3.5 Điều trị chống đông đối với những bệnh nhân phải thông tim, chụp mạch máu 25

1.4 THĂM KHÁM ĐỊNH KỲ ĐỐI VỚI NGƯỜI MANG VAN NHÂN TẠO 25

1.4.1 Thăm khám lần đầu sau khi phẫu thuật thay van 25

1.4.2 Theo dõi bệnh nhân không có biến chứng 26

1.4.3 Theo dõi bệnh nhân có biến chứng 27

1.4.3.1 Bệnh nhân bị suy chức năng tâm thu thất trái 27

1.4.3.2 Phẫu thuật thay van nhân tạo 28

CHƯƠNG 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 29

2.1 Đối tượng nghiên cứu 29

2.2 Phương pháp nghiên cứu 29

2.2.1 Loại hình nghiên cứu 29

2.2.2 Phương pháp nghiên cứu 30

2.2.3 Nội dung nghiên cứu 31

2.2.3.1 Các đặc điểm của đối tượng nghiên cứu 31

2.2.3.2 Khảo sát những biến cố, biến chứng của người mang van tim nhân tạo khi dùng thuốc chống đông kháng vitamin K dài ngày 32

2.2.3.3 Phân tích một số yếu tố ảnh hưởng đến các biến cố, biến chứng của người

mang van tim nhân tạo khi dùng thuốc chống đông kháng vitamin K dài ngày 33

2.3 Xử lý số liệu thống kê 34

CHƯƠNG 3 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 35

3.1 ĐẶC ĐIỂM CỦA ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU 35

3.1.1 Đặc điểm chung về tuổi và giới tính 35

3.1.2 Đặc điểm về van tim 36

3.1.3 Đặc điểm lý do nhập viện 37

3.1.4 Đặc điểm bệnh lý kèm theo 38

3.1.5 Đặc điểm loại thuốc chống đông bệnh nhân đang dùng 38

3.1.6 Đặc điểm tuân thủ điều trị của bệnh nhân 40

3.2 KHẢO SÁT NHỮNG BIẾN CỐ, BIẾN CHỨNG LIÊN QUAN ĐẾN THUỐC CHỐNG ĐÔNG KHÁNG VITAMIN K CỦA NGƯỜI MANG VAN TIM NHÂN TẠO 42

3.2.1 Biến cố của người mang van tim nhân tạo khi dùng thuốc chống đông kháng vitamin K dài ngày 42

3.2.2 Biến chứng của người mang van tim nhân tạo khi dùng thuốc chống đông kháng vitamin K dài ngày 43

3.2.2.1 Biến chứng chảy máu 44

3.2.2.2 Biến chứng huyết khối-tắc mạch 46

3.3 PHÂN TÍCH MỘT SỐ YẾU TỐ ẢNH HƯỞNG ĐẾN CÁC BIẾN CỐ, BIẾN CHỨNG CỦA NGƯỜI MANG VAN TIM NHÂN TẠO KHI DÙNG THUỐC CHỐNG ĐÔNG KHÁNG VITAMIN K DÀI NGÀY 47

3.3.1 Mối liên quan giữa đặc điểm chung của đối tượng nghiên cứu với biến cố, biến chứng 47

3.3.1.1 Liên quan giữa tuổi với biến cố, biến chứng 47

3.3.1.2 Liên quan giữa giới tính với biến cố, biến chứng 49

3.3.1.3 Mối liên quan giữa đặc điểm van tim với biến cố, biến chứng 50

3.3.1.4 Mối liên quan giữa bệnh kèm theo với biến cố, biến chứng 52

3.3.2 Mối liên quan giữa liều thuốc chống đông với biến cố, biến chứng 53

3.3.3 Mối liên quan giữa việc tuân thủ điều trị của bệnh nhân với biến cố, biến chứng 54

3.3.3.1 Mối liên quan giữa thời gian xét nghiệm INR với biến cố, biến chứng 54

3.3.3.2 Mối liên quan giữa thói quen ăn uống với biến cố, biến chứng 55

3.3.3.3 Mối liên quan giữa hiểu biết của bệnh nhân về khoảng INR an toàn với biến cố, biến chứng 55

CHƯƠNG 4 BÀN LUẬN 57

4.1 ĐẶC ĐIỂM CỦA ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU 57

4.1.1 Đặc điểm chung về tuổi, giới tính 57

4.1.2 Đặc điểm về van tim 58

4.1.3 Đặc điểm về lý do vào viện 59

4.1.4 Đặc điểm về bệnh lý kèm theo 60

4.2 KHẢO SÁT CÁC BIẾN CỐ, BIẾN CHỨNG CỦA NGƯỜI MANG VAN TIM NHÂN TẠO KHI DÙNG THUỐC KHÁNG VITAMIN K DÀI NGÀY 60

4.2.1 Biến cố của người mang van tim nhân tạo khi dùng chống đông dài ngày 60

4.2.2 Biến chứng của người mang van tim nhân tạo khi dùng chống đông kháng vitamin K dài ngày 61

4.3 PHÂN TÍCH MỘT SỐ YẾU TỐ ẢNH HƯỞNG ĐẾN CÁC BIẾN CỐ, BIẾN CHỨNG CỦA NGƯỜI MANG VAN TIM NHÂN TẠO KHI DÙNG THUỐC CHỐNG ĐÔNG KHÁNG VITAMIN K DÀI NGÀY 68

4.3.1 Mối liên quan giữa đặc điểm chung của đối tượng nghiên cứu với biến

cố, biến chứng 68

4.3.1.1 Mối liên quan giữa tuổi của bệnh nhân với biến cố, biến chứng 68

4.3.1.2 Mối liên quan giữa giới tính với biến cô, biến chứng 69

4.3.1.3 Mối liên quan giữa đặc điểm van đến các biến cố, biến chứng 69

4.3.1.4 Mối liên quan giữa bệnh kèm theo với biến cố, biến chứng 71

4.3.2 Mối liên quan giữa liều thuốc chống đông với biến cố, biến chứng 73

4.3.3 Mối liên quan giữa việc tuân thủ điều trị của bệnh nhân đến biến cố, biến chứng 74

4.3.3.1 Mối liên quan giữa thời gian xét nghiệm INR với biến cố, biến chứng 74

4.3.3.2 Mối liên quan giữa thói quen ăn uống của bệnh nhân với biến cố, biến chứng 76

4.3.3.3 Mối liên quan giữa hiểu biết của bệnh nhân về khoảng an toàn INR đến biến cố, biến chứng 77

KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ 79 PHỤ LỤC

PHỤ LỤC 1

PHỤ LỤC 2

DANH MỤC CÁC BIỂU ĐỒ VÀ HÌNH VẼ

Hình 1: Cơ chế tác dụng của thuốc chống đông kháng vitamin K 6

Hình 2 Qui trình hồi cứu hồ sơ bệnh án 30

Biểu đồ 3.1 Liều thuốc Sintrom đang dùng 39

Biểu đồ 3.2 Vị trí chảy máu của bệnh nhân nghiên cứu 45

Biểu đồ 3.3 Mức độ chảy máu của bệnh nhân nghiên cứu 45

Biểu đồ 3.4 Vị trí tắc mạch của các bệnh nhân nghiên cứu 47

DANH MỤC CÁC BẢNG

Bảng 1.1 Phân loại thuốc kháng vitamin K 7

Bảng 1.2 Các chỉ định và ngưỡng điều trị được khuyến cáo của thuốc kháng viamin K 8

Bảng 1.3 Những khuyến cáo hiện nay về INR mục tiêu ở bệnh nhân thay van tim nhân tạo cơ học 21

Bảng 3.1 Đặc điểm về tuổi và giới tính của nhóm nghiên cứu 35

Bảng 3.2 Đặc điểm về van tim 36

Bảng 3.3 Lý do vào viện của bệnh nhân 37

Bảng 3.4 Đặc điểm về bệnh kèm theo 38

Bảng 3.5 Thuốc chống đông đang dùng 39

Bảng 3.6 Thời gian giữa hai lần xét nghiệm INR 40

Bảng 3.7 Hiểu biết của bệnh nhân về chỉ số INR hiệu quả 41

Bảng 3.8 Thói quen ăn nhiều rau xanh của bệnh nhân 42

Bảng 3.9 Đặc điểm biến cố trong 128 bệnh nhân 42

Bảng 3.10 Đặc điểm biến chứng 43

Bảng 3.11 Vị trí biến chứng 43

Bảng 3.12 Phân bố biến chứng chảy máu theo INR 44

Bảng 3.13 Phân bố biến chứng tắc mạch theo INR 46

Bảng 3.14 Mối liên quan giữa tuổi với biến cố trong mẫu nghiên cứu 48

Bảng 3.15 Mối liên quan giữa nhóm tuổi với biến chứng 48

Bảng 3.16 Liên quan giữa giới tính và biến cố 49

Bảng 3.17 Mối liên quan giữa giới tính với biến chứng 49

Bảng 3.18: Mối liên quan giữa đặc điểm van tim với biến cố 50

Bảng 3.19 Mối liên quan giữa đặc điểm về van tim với biến chứng 51

Bảng 3.20 Mối liên quan giữa bệnh kèm theo với tắc mạch 52

Bảng 3.21: Mối liên quan giữa liều sintrom với biến cố 53

Bảng 3.22 Mối liên quan giữa liều sintrom với tỷ lệ biến chứng 53

Bảng 3.23 Mối liên quan giữa thời gian xét nghiệm INR 54

Bảng 3.24 Liên quan giữa ăn nhiều rau xanh với INR dưới phạm vi 55

Bảng 3.25 Liên quan giữa ăn nhiều rau xanh với tắc mạch 55

Bảng 3.26 Mối liên quan giữa hiểu biết INR của bệnh nhân về khoảng hiệu quả với biến cố 56

Bảng 3.27 Mối liên quan giữa hiểu biết INR của bệnh nhân về khoảng hiệu quả với biến chứng 56

DANH MỤC KÍ HIỆU CHỮ VIẾT TẮT

Huyết khối tĩnh mạch sâu Động mạch chủ

Huyết áp Isoenzym 2C9 của cytochrome P450 Isoenzym 1A2 của cytochrome P450 Isoenzym 2C19 của cytochrome P450 Isoenzym 3A4 của cytochrome P450 Tác dụng không mong muốn

Thời gian Prothrombin Vitamin K epoxide reductase complex subunit 1 American College of Cardiology

American Heart Association American College of Chest Physicians European Society of Cardiology Enzym lactate dehydrogenase

ĐẶT VẤN ĐỀ

Thấp tim và bệnh lý van tim do thấp hiện nay vẫn đang là một trong những bệnh lý tim mạch phổ biến và có xu hướng ngày càng tăng Hàng năm trên thế giới có khoảng hơn 300,000 người được thay van tim nhân tạo và dự kiến đến năm 2050 số người được thay van nhân tạo là 850,000 người [17] Tại bệnh viện Việt Đức hiện nay có khoảng 250-300 ca mổ thay van hàng năm [6] Đối với những người mang van tim nhân tạo cơ học thì việc sử dụng thuốc chống đông kháng vitamin K là suốt đời nhằm tránh nguy cơ huyết khối gây tắc nghẽn (kẹt) van [16; 19] Hiện nay để theo dõi tác dụng và hiệu quả của thuốc chống đông kháng vitamin K người ta dựa vào xét nghiệm chỉ số INR (International Normalized Ratio) đã được tổ chức Y tế thế giới chính thức đưa vào sử dụng từ năm 1982 INR là tỷ lệ giữa thời gian prothrombin của bệnh nhân và thời gian chứng prothrombin trung bình [31] Đối với người mang van tim nhân tạo cơ học, việc sử dụng thuốc chống đông phải duy trì INR từ 2-3 Nếu bệnh nhân gặp biến cố INR thấp hơn 2 thì khả năng kẹt van

và tắc mạch do huyết khối sẽ dần tăng lên, tỷ lệ tai biến này càng lớn khi INR càng thấp Ngược lại, khi INR tăng trên 3 thì nguy cơ chảy máu dần tăng lên, nguy cơ này càng lớn khi INR càng cao [60; 62] Nguy cơ chảy máu nhẹ (2-4%/năm), chảy máu nặng (1-2%/năm), tử vong 0,2-0,5%/năm khi dùng thuốc chống đông lâu dài Nguy cơ chảy máu tăng ở tuổi già (5-6% ở bệnh nhân >

70 tuổi) Nguy cơ xảy ra tắc mạch cho dù vẫn dùng thuốc chống đông là 1%/năm [13; 23; 31; 37] Ngay cả khi có những tiến bộ trong thiết kế, chế tạo van tim nhân tạo, cũng như sử dụng thuốc chống đông, tỉ lệ huyết khối van tim cơ học khoảng 0,03-4,3%/ bệnh nhân/ năm [6] Chính vì vậy, việc theo dõi và điều chỉnh liều lượng thuốc chống đông kháng vitamin K có ý nghĩa rất quan trọng đối với những người thay van tim nhân tạo [9; 12] Tại một số

nước phát triển thì việc kiểm soát thuốc chống đông cho bệnh nhân là rất tốt thông qua việc theo dõi và giáo dục bệnh nhân đi làm xét nghiệm INR thường xuyên đồng thời tư vấn cho bệnh nhân về cách phòng tránh các biến cố, biến chứng gặp phải khi dùng thuốc chống đông [36; 47]

Trong khi đó ở Việt Nam việc theo dõi và kiểm soát chỉ số INR ở những người mang van tim nhân tạo là hẹn bệnh nhân tái khám định kỳ tại các bệnh viện chuyên khoa để điều chỉnh thuốc theo INR Do đó chúng ta đã gặp phải không ít người mang van tim nhân tạo bị các biến chứng nặng nề do thuốc và dẫn đến tử vong

Chính vì vậy, để có thể góp phần đạt được những tiến bộ hơn trong việc theo dõi và điều trị thuốc chống đông đối với người mang van tim nhân tạo,

chúng tôi tiến hành nghiên cứu đề tài: “Nghiên cứu những biến cố, biến

chứng thường gặp liên quan đến thuốc chống đông kháng vitamin K của người mang van tim nhân tạo” nhằm mục tiêu:

khi dùng thuốc chống đông kháng vitamin K dài ngày

người mang van tim nhân tạo khi dùng thuốc chống đông kháng vitamin K dài ngày

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN

1.1 TỔNG QUAN VỀ VAN TIM NHÂN TẠO

1.1.1 Giới thiệu về van tim nhân tạo

Kể từ khi Hufnagel lần đầu tiên đặt một van nhân tạo động mạch chủ vào năm 1952 đến nay, lĩnh vực van tim nhân tạo đã có một sự phát triển mạnh

mẽ Có hai loại van tim nhân tạo: van cơ học, van sinh học Một van tim nhân tạo được coi là lý tưởng khi nó đảm bảo đủ các điều kiện: dễ lắp đặt, bền, không bị đông máu trên van, có hiệu quả huyết động, không gây tan máu, tương đối rẻ tiền và không gây tiếng ồn Tuy nhiên, cho đến nay vẫn chưa có

van tim nào hoàn hảo như vậy [9; 22]

1.1.2 Tuổi thọ của van

Người ta nhận thấy, van cơ học có độ bền cao hơn hẳn van sinh học Các van sinh học sau 4-5 năm bắt đầu bị thoái hoá, canxi hoá và sau khi thay van từ 8-10 năm số van bị hỏng tăng cao Khoảng 20-30% van lợn bắt đầu phải thay từ năm thứ 10 và khoảng 60-70% từ năm thứ 15 Tỷ lệ van nhân tạo bị hỏng xảy ra nhiều hơn ở những người dưới 35 tuổi và những người suy thận mãn tính hay tăng canxi máu Ở những người từ 60 tuổi trở lên, khoảng 92% van động mạch chủ và 80% van hai lá không bị thoái hoá sau

10 năm [ 29; 66]

1.1.3 Thời gian sống thêm của người được thay van tim nhân tạo

Thời gian sống thêm của người bệnh không liên quan đến loại van thay thế Nguyên nhân tử vong sau này thường do bệnh lý tim tiến triển, đặc biệt khi có tổn thương động mạch vành phối hợp

Những yếu tố khác ảnh hưởng đến thời gian sống thêm của bệnh nhân sau khi thay van là biến chứng của van nhân tạo, sự có mặt của bệnh lý ngoài

tim phối hợp, tuổi trên 70, mức độ suy tim nặng (NYHA III hoặc IV) hay cầu nối động mạch vành bị tắc hẹp [38; 62]

1.1.4 Các hiện tượng huyết khối và huyết tắc

Các tai biến huyết khối và huyết tắc vẫn là một biến chứng thường gặp trong quá trình hoạt động của các van nhân tạo, cho dù tỷ lệ biến chứng này

đã giảm nhiều từ những năm 1990 Khi tai biến này xảy ra thì gần như chắc chắn phải thay van nhân tạo khác Về lâm sàng, 80% số trường hợp tắc mạch xảy ra ở mạch não, trong đó 33% có triệu chứng thoáng qua, khoảng 40% để lại di chứng và 8% diễn biến nặng Khi huyết tắc hình thành thì nguy cơ tái lại

sẽ cao gấp 2 hoặc 3 lần Nguy cơ huyết tắc đối với cùng một loại van thay đổi khá nhiều tuỳ theo đối tượng bệnh nhân Tất cả các van cơ học đều dễ hình thành huyết khối Ngoài ra còn có những yếu tố khác tác động lên sự hình thành huyết khối như: rung nhĩ, kích thước nhĩ trái, tuổi đời, bệnh mạch vành phối hợp và hiệu qủa của thuốc chống đông Điều trị bằng thuốc chống đông làm giảm nguy cơ huyết tắc xuống từ 3 đến 8 lần Các thuốc chống ngưng tập tiểu cầu dường như không có hiệu quả nếu dùng đơn độc Đối với van sinh học không cần phải dùng thuốc chống đông kéo dài trừ khi có những yếu tố nguy cơ khác như rung nhĩ hoặc huyết khối từ trước Tuy nhiên, mặc dù hiệu quả chưa được chứng minh nhưng người ta thấy trong 3 tháng đầu sau khi thay van sinh học, người bệnh nên được dùng thuốc chống đông loại kháng Vitamin K với INR từ 2-3 để tránh hiện tượng gia tăng hình thành huyết tắc trong thời gian này Trong một số ít trường hợp huyết khối van người ta có thể điều trị thành công bằng các thuốc tiêu sợi huyết Tuy nhiên, tai biến mạch não do tắc mạch cũng có khi xảy ra [12; 29; 47]

1.1.5 Huyết động

Đa số các van nhân tạo đều hẹp ở mức độ vừa phải, van càng bé thì chênh áp qua van càng lớn nhất là khi nhịp tim nhanh Diện tích van đảm bảo hiệu quả về mặt huyết động ít nhất phải được 1cm2 Các van cơ học thường bị

hở ở mức độ đáng kể trừ khi nhịp tim nhanh, nhưng không xảy ra ở van sinh học [38; 47]

1.1.6 Viêm nội tâm mạc nhiễm khuẩn

Viêm nội tâm mạc nhiễm khuẩn gặp từ 0,3 –2,1 % bệnh nhân/năm và không bị viêm nội thất mạc từ 89 - 97% trong 10 năm Tỷ lệ gặp giữa van cơ học và van sinh học là gần như nhau Van động mạch chủ bị nhiễm khuẩn nhiều hơn van hai lá từ 2 đến 5 lần Staphylococcus viridans là vi khuẩn thường gặp hơn cả, sau đó là S epidermis, tụ cầu nhóm D, vi khuẩn Gram(-) yếm khí và nấm Tỷ lệ tử vong là cao đối với cả hai loại van khi bị nhiễm khuẩn và thay van thường là cần thiết Phải thay van ngay trong trường hợp tổn thương do nấm hoặc khi bệnh nhân có suy tim Tử vong khi điều trị nội khoa là từ 40 – 60 % đối với van sinh học và khi điều trị ngoại khoa thì con số này là 40% Điều trị kháng sinh có thể thành công khoảng 30% nhưng đôi khi sau đó thay van lần 2 vẫn phải thực hiện [76]

1.1.7 Các tai biến chảy máu

Nói chung trị liệu chống đông bằng warfarin được bắt đầu từ ngày thứ

2 hoặc thứ 3 sau phẫu thuật thay van INR duy trì từ 2,5 – 3,5 Tỷ lệ này cho phép phòng ngừa một cách tốt nhất các tai biến huyết khối – tắc mạch đối với van cơ học, đồng thời tai biến chảy máu chỉ ở mức độ nhỏ Tỷ lệ chảy máu từ

0 - 1,2 % đối với van sinh học và từ 0,6 –7,9% đối với van cơ học Chảy máu tiêu hoá là thường gặp nhất: 0,1- 0,8%/ năm bệnh nhân chảy máu nặng và từ 0,5-2 %/ năm bệnh nhân chảy máu nghiêm trọng Kiểm tra thường quy người

ta thấy 30-50% bệnh nhân điều trị bằng warfarin có INR nằm ngoài phạm vi

điều trị [9; 76]

1.2 TỔNG QUAN VỀ THUỐC CHỐNG ĐÔNG KHÁNG VITAMIN K

1.2.1 Cơ chế tác dụng của thuốc chống đông kháng vitamin K

Các dẫn xuất coumarin và indandion có cấu trúc gần giống vitamin K, do ức

chế cạnh tranh enzyme epoxid-reductase làm cản trở việc khử vitamin K –

epoxid thành vitamin K cần thiết cho sự cacboxyl hoá các chất tiền yếu tố

đông máu II, VII, IX, X thành các yếu tố đông máu II, VII, IX, X có hoạt tính

để tham gia vào quá trình đông máu [1]

Thuốc kháng vitamin K

(-) Epoxid-reductase

Tiền yếu tố đông máu

Vitamin K – epoxid vitamin K

Yếu tố đông máu có hoạt tính

( II, VII, IX, X )

Hình 1: Cơ chế tác dụng của thuốc chống đông kháng vitamin K

1.2.2 Đặc điểm dược động học của nhóm thuốc kháng vitamin K

Các thuốc kháng vitamin K được hấp thu nhanh qua đường tiêu hóa,

chịu ảnh hưởng của nhiều yếu tố thức ăn và thuốc dùng phối hợp Hiệu quả

chống đông của thuốc kháng vitamin K đến khá muộn, từ 48 - 72 giờ, và sau

khi ngừng thuốc thì thuốc vẫn còn tác dụng trong vòng 2 – 5 ngày Vận

chuyển bởi Albumin huyết tương và chuyển hóa qua gan, tỷ lệ liên kết với

protein huyết tương 95%, thời gian bán thải từ 6 – 72 giờ, đào thải chủ yếu

theo đường mật, nước tiểu [5] Thuốc có thể đi qua nhau thai, qua sữa Nồng

độ thuốc trong rau thai và trẻ bú mẹ có thể gây xuất huyết cho thai nhi và trẻ

bú mẹ Nhiều dẫn xuất của coumarin chuyển hóa qua hệ oxy hóa ở microsom gan như: dicoumarol, warfarin, tromexan…[2]

Bảng 1.1 Phân loại thuốc kháng vitamin K

Các thuốc kháng vitamin K (VTK) được phân loại theo dẫn xuất sau đây [5]:

mại

Gắn protein huyết tương

Thời gian bán hủy

Thời gian hoạt động Dẫn xuất

1.2.3 Chỉ định và ngưỡng điều trị chống đông được khuyến cáo

Để theo dõi hiệu quả tác dụng của thuốc chống đông kháng vitamin K, hiện nay người ta dựa vào tỷ lệ INR (International Normalized Ratio) Các chỉ định và ngưỡng điều trị của thuốc chống đông kháng vitamin K được khuyến cáo sao cho phù hợp với giá trị INR mục tiêu và được mô tả chi tiết trong bảng 1.2 [5; 8; 29]

Bảng 1.2 Các chỉ định và ngưỡng điều trị được khuyến cáo của thuốc

kháng viamin K [5]

cáo

Phòng ngừa thứ phát HKTMS chi dưới và nhồi máu phổi

gối với điều trị heparin

2 – 3

Phòng ngừa tiên phát HKTMS chi dưới sau phẫu thuật có

nguy cơ huyết khối cao

Thay van tim nhân tạo:

Van cơ học thế hệ 1 (Starr Edwards)

Van cơ học thế hệ 2 (Saint Jude)

Nhiều van cơ học

Van sinh học (3 tháng sau phẫu thuật)

3 – 4,5 2,5 – 3,5

3 – 4,5

2 – 3 Nguy cơ huyết khối của Van hai lá > Van ĐMC

Dự phòng tắc mạch hệ thống trong trường hợp: Rung nhĩ,

Bệnh van tim, Bệnh cơ tim giãn mất bù

2 – 3

1.2.4 Chống chỉ định của thuốc kháng vitamin K

Các thuốc kháng vitamin K là các thuốc có thể gây nguy hiểm (khoảng 2% biến chứng mỗi năm khi dùng thuốc) Do đó, cần phải cân nhắc giữa lợi ích và nguy cơ khi sử dụng Khả năng thích nghi kém, tâm thần bất ổn, tình trạng suy sụp thường xuyên có thể là chống chỉ định dùng thuốc [5]

 Thời kỳ cho con bú

 Nhạy cảm quá mức hoặc không dung nạp với gluten, do sự có

mặt của tinh bột lúa mì (gluten) [5]

b Chống chỉ định tương đối

 Có nguy cơ chảy máu: cần cân nhắc giữa lợi ích và nguy cơ trên từng bệnh nhân và trong từng trường hợp đặc biệt hay có nguy

cơ chảy máu:

+ Các tổn thương cơ quan có nguy cơ gây chảy máu

+ Can thiệp mắt hoặc phẫu thuật thần kinh mới đây hoặc có thể sắp phải phẫu thuật lại

+ Loét dạ dày tá tràng mới hoặc đang tiến triển

+ Giãn tĩnh mạch thực quản

+ Tăng huyết áp ác tính (HA tâm trương > 120mmHg)

+ Tai biến mạch máu não (trừ trường hợp tắc mạch)

 Suy thận nặng (độ thanh thải creatinin < 20ml/ph)

 Đang sử dụng acide acetylsalicylic liều giảm đau hạ sốt đường uống, thuốc chống viêm không steroid đường uống, Chloramphenicol

 Thời kỳ có thai [5]

1.2.5 Tương tác thuốc và các loại thức ăn, đồ uống khi dùng chung với

thuốc kháng vitamin K

a Tương tác thuốc:

Các thuốc kháng vitamin K tương tác với rất nhiều loại thuốc khác nhau Một số thuốc tăng tác dụng và một số thuốc giảm tác dụng của thuốc kháng vitamin K [2; 4; 56]

Thuốc làm tăng tác dụng và độc tính của thuốc kháng vitamin K:

- Thuốc ức chế chuyển hóa ở microsom gan như: thuốc chống nấm dẫn xuất imidazol (itraconazol, fluconazol, miconazol), allopurinol, chloramphenicol, cimetidin, diazepam, metronidazol, phenylbutazon, sulfinpyrazon, thuốc chống trầm cảm ba vòng

- Thuốc đẩy coumarin ra khỏi protein-huyết tương: clofibrat, phenylbutazon, sulfamid, tolbutamid, salicylat, acid ethacrynic

- Thuốc chống kết dính tiểu cầu: dipyridamol, indomethacin, aspirin, salicylat, các thuốc kháng sinh nhóm Cephalosporin có nhân thiomethyl tetrazol (latamoxef, cefoperazon, cefamandol, cefmenoxim, cefotetan), ritonavir, vitamin E đều làm tăng nguy cơ chảy máu

Thuốc làm giảm tác dụng và độc tính của thuốc kháng vitamin K:

- Yếu tố làm giảm hấp thu coumarin qua ống tiêu hóa: thuốc làm tăng pH

dạ dày, thuốc nhuận tràng, thuốc kháng cholinergic, dầu parafin, than hoạt, cholestyramin (tạo phức với coumarin)

- Thuốc gây cảm ứng ở microsom gan làm tăng chuyển hóa coumarin: barbiturat, carbamazepin, rượu ethylic, gluthethimid, griseofulvin, diphenylhydantoin, rifampicin, spironolacton, meprobamat

Chính các coumarin (dicoumarol, tromexan, wafarin, marcoumar, sintrom) cũng ức chế được enzym microsom gan, nên kìm hãm chuyển

hóa của nhiều thuốc khác, như làm tăng độc tính của tolbutamid,

diphenylhydantoin

b Tương tác với thức ăn và đồ uống:

Đối với bệnh nhân mang van nhân tạo đang dùng thuốc chống đông kháng vitamin K cần phải hết sức chú ý đến chế độ ăn hằng ngày bởi vì thuốc kháng vitamin K tương tác với rất nhiều thức ăn và đồ uống do đó ảnh hưởng đến hiệu quả điều trị của thuốc cụ thể như sau [4; 5; 56]:

• Uống rượu: nếu uống rượu tức thời làm giảm chuyển hóa thuốc kháng vitamin K, gây tăng tác dụng chống đông có thể làm dễ chảy máu Ngược lại nếu uống rượu đều đặn hằng ngày sẽ làm tăng chuyển hóa thuốc nên làm giảm tác dụng của thuốc

• Các loại thuốc bổ chứa vitamin K hay thức ăn chứa nhiều vitamin K như: Bông cải xanh, gan bò hay heo, trà xanh, một số loại thảo dược như Linh Lăng (chứa nhiều vitamin K), măng tây, các loại cải (cải bắp, súp lơ, củ cải, cải xoong…), rau diếp, tỏi, sâm, cây bạch quả, hạt dẻ…làm giảm tác dụng của thuốc Mức khuyến cáo hàm lượng vitamin

K trong mỗi bữa ăn là 70 – 140 mcg/ngày [27]

1.2.6 Một số thuốc chống đông máu nhóm kháng vitamin K hay dùng cho bệnh nhân van tim nhân tạo

• Chuyển hoá và thải trừ:

Warfarin là hỗn hơp racemic gồm cả đồng phân S và R S-warfarin bị chuyển hoá thành chất mất hoạt tính nhờ CYP2C9 và R-warfarin bị chuyển hoá bởi CYP1A2, CYP2C19, CYP3A4 Những chất chuyển hoá mất hoạt tính

này được thải trừ qua nước tiểu và phân Tỉ lệ thanh thải trong huyết tương trung bình là 0,045 ml/phút.kg Thời gian bán thải từ 25 đến 60 giờ, trung bình là 40 giờ, thời gian tác dụng của warfarin là từ 2 đến 5 ngày [3]

c Tương tác thuốc ( xem mục 1.2.5 ):

d Chỉ định và chống chỉ định ( xem mục 1.2.3; 1.2.4 )

e Thận trọng [3]:

• Tránh hoàn toàn tiêm bắp, vì có nguy cơ ổ tụ máu

• Một vài yếu tố ảnh hưởng đến tác dụng của thuốc: Chế độ ăn uống, du lịch, môi trường

• Theo dõi chặt chẽ người bị bệnh gan, suy tim nặng, rung nhĩ, cường giáp, sốt

• Người cao tuổi dễ có nguy cơ chấn thương nặng (ví dụ gãy xương đùi)

và thay đổi sinh lý ở các mô dưới da và khoang khớp, có thể làm chảy máu lan tỏa không kiểm soát được

• Các yếu tố sau có thể làm tăng tác dụng của warfarin như: những người

bị sút cân, người cao tuổi, ốm nặng, suy thận, ăn thiếu vitamin K

• Các yếu tố có thể cần phải làm tăng liều duy trì: Tăng cân, ỉa chảy, nôn, dùng nhiều vitamin K, chất béo và dùng một số thuốc

• Cần làm các xét nghiệm cần thiết khi thay đổi dạng thuốc

• Tác dụng của warfarin bị vitamin K làm đảo ngược

f Thời kỳ mang thai [3]:

Warfarin và các chất chống đông máu thuộc nhóm coumarin qua được hàng rào nhau - thai và gây loạn dưỡng sụn xương có chấm, chảy máu và thai chết lưu Warfarin còn làm tăng nguy cơ xuất huyết ở người mẹ trong 3 tháng giữa và 3 tháng cuối thai kỳ Không khuyến cáo dùng các thuốc chống đông máu nhóm coumarin trong thai kỳ Nếu cần phải dùng thuốc chống đông máu trong khi mang thai nên dùng heparin, vì thuốc này không qua nhau thai

g Thời kỳ cho con bú [3]:

Warfarin không bài tiết qua sữa mẹ nên dùng được cho người cho con bú

h Tác dụng không mong muốn (ADR) [3]:

Thường gặp, ADR > 1/100: Chảy máu

Ít gặp, 1/1000 < ADR < 1/100: Ỉa chảy, ban đỏ da, rụng tóc

Hiếm gặp, ADR < 1/1000: Viêm mạch, hoại tử da

Trước khi bắt đầu điều trị, bao giờ cũng phải loại trừ nguy cơ chảy máu thực thể, như loét, u ở đường tiêu hóa

k Liều lượng và cách dùng [3]:

 Liều dùng: Liều đầu tiên thông thường là 5 – 10 mg/ngày trong 2 ngày đầu, sau đó điều chỉnh dựa vào kết quả xác định INR Người cao tuổi dùng liều ban đầu thấp Khi cần chống đông nhanh thì dùng heparin trong những ngày đầu tiên (tiêm tĩnh mạch hoặc tiêm dưới da) Việc điều trị bằng wafarin có thể hoặc đồng thời với heparin, hoặc bắt đầu sau heparin

Liều duy trì là 2 – 10 mg/ngày

 Cách dùng: Có thể uống hoặc tiêm tĩnh mạch Khi không uống được thuốc (nôn sau phẫu thuật) thì tiêm tĩnh mạch Liều uống và liều tiêm tĩnh mạch đều giống nhau Phải tiêm chậm và liên tục trong 1 - 2 phút vào một tĩnh mạch ngoại biên Pha thuốc trong lọ thuốc với 2,7 ml nước cất pha tiêm vô khuẩn Trước khi tiêm cần kiểm tra không được

có vẩn đục, không biến màu Sau khi pha, thuốc bền vững ở nhiệt độ phòng trong vòng 4 giờ Bỏ thuốc đã pha khi dùng không hết

Phải dùng thuốc vào cùng thời điểm đã quy định trong các ngày Nếu

lỡ quên, không dùng thuốc một lần thì phải bù ngay tức khắc trong ngày Không được dùng gộp hai liều thuốc (liều bù quên và tiếp theo) vào cùng một thời điểm

l Các yếu tố ảnh hưởng đến tác dụng chống đông của warfarin [14]:

Các yếu tố làm tăng tác dụng chống đông, kéo dài thời gian PT, và tăng nguy cơ chảy máu bao gồm: thiếu vitamin K do giảm hấp thu trong bữa ăn, chứng kém hấp thu, bệnh Scocbut, thiếu ăn hay các bênh mãn tính, suy giảm chức năng gan, suy thận vừa đến nặng, tăng chuyển hóa như sốt, cường giáp, các bệnh nhiễm khuẩn, ung thư biểu mô, suy tim sung huyết, ỉa chảy, tuổi già, suy nhược cơ thể, rối loạn kinh nguyệt, liệu pháp phóng xạ, và giảm thanh thải warfarin do sự thay đổi kiểu gen đáp ứng với chuyển hóa warfarin

Các yếu tố làm giảm tác dụng chống đông, rút ngắn thời gian PT bao gồm: tăng hấp thu vitamin K, bệnh tiểu đường, phù, tăng lipid máu, thiểu năng tuyến giáp, ung thư nội tạng Ngoài ra, có hai loại đề kháng với warfarin

đã được báo cáo Ít khi có sự đề kháng warfarin do huyết thống, mà do sự thay đổi vị trí gắn receptor của thuốc với vitamin K Ở những người đề kháng với warfarin do huyết thống, sự hấp thu và chuyển hóa thuốc là không thay đổi nhưng lượng thuốc dùng gấp khoảng 10-20 lần lượng thuốc ở người bình thường mới có hiệu quả điều trị Một loại đề kháng với warfarin khác đó là tăng tốc độ chuyển hóa và bài xuất warfarin

Sự biến đổi của những kiểu gen đáp ứng với sự chuyển hóa và dược lực học của warfarin có thể ảnh hưởng đến liều điều trị của warfarin Trên 30% dân số Châu Âu, Bắc Phi, Tây Á và Ấn Độ đều có một hoặc nhiều loại gen tương ứng mã hóa cytochrom P450 của enzym CYP2C9, là enzym chính

chuyển hóa S-warfarin, dẫn đến làm giảm thanh thải warfarin Những bệnh nhân có một hoặc nhiều biến thể alen CYP2C9 (như CYP2C9*2, CYP2C9*3) đều làm tăng nguy cơ quá liều thuốc chống đông (như INR vượt quá 3) gây chảy máu, vì vậy cần giảm liều warfarin và phải theo dõi liều lượng trong quá trình điều trị Có ít bằng chứng cho thấy rằng các biến đổi trong gen mã hóa vitamin K epoxide reductase, phức hợp tiểu đơn vị 1 vitamin K epoxide reductase (VKORC1) có thể ảnh hưởng đến liều warfarin lớn hơn biến thể di truyền CYP2C9 Nhiều hiện tượng đa hình phổ biến ở các vùng không mã hóa của gen VKORC1 đã góp phần đáng kể làm thay đổi liều lượng warfarin trong khoảng liều dùng thông thường Ở những người Châu Âu, Bắc Phi, Tây Á và Ấn Độ có sự thay đổi trong kiểu gen VKORC1, thay đổi ở cả 2 kiểu gen CYP2C9 và VKORC1, hoặc thay đổi trong cả 2 kiểu gen này kết hợp với các yếu tố lâm sàng khác (như: tuổi, chiều cao, cân nặng, tương tác thuốc, chỉ định dùng warfarin) thì liều lượng warfarin thay đổi tương ứng là 30, 40, hoặc 55%

là 0,3 ± 0,05 µg/ml đạt được từ 1 đến 3 giờ sau khi uống liều đơn 10 mg Nồng độ đỉnh trong huyết tương và diện tích dưới đường cong phụ thuộc vào liều của sintrom trong khoảng từ 8-16 mg

• Phân bố:

Acenocoumarol liên kết mạnh với protein huyết tương (98,7%), chủ yếu

là albumin Thể tích phân bố là 0,16 – 0,18 L/kg đối với đồng phân R và 0,22 – 0,34 L/kg đối với đồng phân S Acenocoumarol qua được sữa mẹ, nhưng chỉ với lượng nhỏ rất khó phát hiện bằng các phương pháp phân tích thông thường Nó cũng qua được hàng rào nhau thai

• Chuyển hoá:

Acenocoumarol được chuyển hoá bằng nhiều cách Đồng phân S được chuyển hóa chủ yếu bởi cytochrom P450 với isoenzym CYP2C9, nhiều isoenzym khác cũng liên quan đến chuyển hóa đồng phân R Qua con đường oxi hoá tạo thành 2 chất chuyển hoá có nhóm hydroxyl, trong đó có một chất phân cực mạnh Khử hoá nhóm ceton tạo thành hai chất chuyển hoá khác nhau Khử hóa nhóm nitro tạo thành chất chuyển hoá có nhóm amino Chất chuyển hoá không có tác dụng chống đông ở người nhưng chúng lại có tác dụng chống đông trên động vật

• Thải trừ:

Acenocoumarol có thời gian bán thải là từ 8 đến 11 giờ (nhanh hơn warfarin từ 10 đến 12 giờ) Độ thanh thải huyết tương là 3,65 L/h sau khi uống Đồng phân R có tác dụng chống đông cao hơn nhưng có độ thanh thải

Tác dụng trên bào thai: Ở một nhóm phụ nữ được sử dụng acenocoumarol để phòng huyết khối vì bệnh van tim trong thời kì mang thai Sẩy thai xuất hiện ở 13 trong tổng số 61 phụ nữ trên khi dùng thuốc chống đông đường uống này trong 3 tháng đầu tiên

e Tương tác thuốc: Tương tự như warfarin, khuyến cáo đặc biệt về tương tác thuốc liên quan đến acenocoumarol dẫn đầu là các nhóm thuốc sau: Thuốc giảm đau, thuốc loạn nhịp tim, thuốc kháng khuẩn, chống nấm, điều trị gút, kháng histamine, chống ung thư, chống virut, thuốc lợi tiểu,…

c Tác dụng [11]: Tác dụng chống đông gián tiếp, chậm và kéo dài (3-4 ngày)

d Chỉ định, chống chỉ định, tác dụng phụ: Tương tự warfarin Nhìn chung nhóm indandione độc hơn warfarin, nên được sử dụng hạn chế [41] Fluindion có thể gây ra các phản ứng quá mẫn liên quan đến nhiều cơ quan trong cơ thể và đôi khi dẫn đến tử vong Một số phản ứng bao gồm: phát ban da, viêm tróc da, sốt, tiêu chảy, nôn mửa, đau họng, tổn thương gan thận, viêm cơ tim, mất bạch cầu hạt, giảm bạch cầu, tăng bạch cầu ái toan…[41]

e Tương tác thuốc: Tương tự như warfarin, khuyến cáo đặc biệt về tương tác thuốc liên quan đến fluindion bao gồm các nhóm thuốc: thuốc giảm đau, kháng sinh, chống nấm, chống kết tập tiểu cầu, thuốc an thần, thuốc tiêu hóa, thuốc hạ lipid máu, và các thuốc hóc môn sinh dục [41] Lưu ý khi dùng thuốc [8]:

Nên tránh ngừng thuốc đột ngột

Thận trọng với người cao tuổi, suy gan, suy thận

Các thuốc ức chế fluidion: thuốc bao đắp dạ dày-ruột, thuốc kháng acid liều cao, than hoạt, barbituric, guanethidin…

Các thuốc làm tăng tác dụng của thuốc: dầu parafin, IMAO, D.thyroxin, sulfamid, hormon tuyến giáp…

f Liều lượng và cách dùng [41]: Liều bình thường 20mg/ngày, và được điều chỉnh tùy theo xét nghiệm nồng độ prothrombin

1.3 ĐIỀU TRỊ CHỐNG ĐÔNG MÁU NHÓM KHÁNG VITAMIN K

ĐỐI VỚI NGƯỜI MANG VAN TIM NHÂN TẠO

1.3.1 Những khuyến cáo hiện nay về INR mục tiêu ở bệnh nhân thay van tim nhân tạo cơ học [20; 59; 70]

Hiện nay chỉ số INR được xem là cơ sở để đánh giá hiệu quả của thuốc chống đông cho những người thay van tim nhân tạo, nguy cơ biến chứng do dùng thuốc sẽ xảy ra khi giá trị INR không nằm trong khoảng mục tiêu Bên cạnh đó giá trị INR mục tiêu cũng thay đổi tùy thuộc vào từng loại van và vị trí thay van Chính vì thế nhiều hiệp hội tim mạch lớn của thế giới đã khuyến cáo mức INR mục tiêu tối ưu đối với từng loại van, vị trí van của người mang van tim nhân tạo và được trình bày chi tiết trong bảng 1.3

Bảng 1.3 Những khuyến cáo hiện nay về INR mục tiêu ở bệnh nhân

thay van tim nhân tạo cơ học [20; 59; 70]

bóng lồng

Starr Edwardsd) Hướng dẫn theo dõi:

ACC/AHAe

2.0–3.0 Medtronic Hall; 2.5–3.5 với các van loại 1 cánh khác

2.5 (2.0–3.0)

Medtronic Hall;

3.0 (2.5–3.5) nếu thêm các yếu tố nguy cơ liên quan đến bệnh nhânf

3.0 (2.5–

3.5)

3.0 (2.5–3.5)

Aspirin

50–100 mg/ngày nếu có bệnh động mạch vành hoặc yếu tố nguy cơ xơ vữa động mạch, huyết khối hệ thống, rung nhĩ, phân suất tống máu thấp hoặc tình trạng tăng đông

3.5–4.0 3.0–4.0

Aspirin

xem xét sự kết hợp của bệnh mạch vành và/hoặc biến cố huyết khối với INR đủ, ở người mà lợi ích lớn hơn nguy cơ chảy máu

ACC: American College of Cardiology; ACCP: American College of Chest Physicians; AHA: American Heart Association; ESC: European Society of Cardiology; INR: International Normalized Ratio

a St Jude Medical, Secaucus, NJ

b Medtronic, Minneapolis, MN

c Pfizer, New York, NY

d Edwards Laboratories, Irvine, CA

e Xem xét INR mục tiêu cao hơn với những yếu tố nguy cơ sau: tiền sử huyết khối hoặc huyết khối van, rung nhĩ, phân suất tống máu tâm thất trái ít hơn 35% hoặc tình trạng tăng đông

f Xem xét mức INR mục tiêu cao hơn khi có các yếu tố nguy cơ sau: rung nhĩ, nhồi máu cơ tim có ST chênh, kích thước nhĩ trái lớn, tình trạng tăng đông hoặc phân suất tống máu thấp

g Nên áp dụng mức INR mục tiêu cao hơn ở bệnh nhân có một hoặc nhiều yếu tố nguy cơ sau: tiền sử huyết khối, rung nhĩ, đường kính nhĩ trái 0,5

mm, âm cuộn trong tâm nhĩ trái, hẹp hai lá ở mọi cấp độ, phân suất tống máu

thất trái dưới 35% hoặc tình trạng tăng đông

1.3.2 Huyết khối hình thành khi điều trị chống đông đúng quy cách [20; 76]

Đối với những người mang van nhân tạo mặc dù đã được điều trị thuốc chống đông đúng quy cách, INR đạt mức mục tiêu nhưng huyết khối vẫn hình thành nếu lâm sàng cho phép, cần nâng liều thuốc chống đông kháng vitamin

K nhằm đạt mức INR mục tiêu như sau:

- Nếu INR đang từ 2,0 – 3,0: nâng liều thuốc kháng vitamin K để INR

từ 2,5-3,5

- Nếu INR đang từ 2,5 – 3,5: nâng liều thuốc kháng vitamin K để INR

từ 3,5-4,5

- Nếu bệnh nhân đang không dùng aspirin: uống aspirin 75-100 mg/ngày

- Nếu đang dùng thuốc kháng vitamin K + aspirin 75-100 mg/ngày: tăng liều aspirin lên 325 mg/ngày

- Nếu chỉ đang dùng aspirin < 325 mg/ngày: nâng liều aspirin lên 325 mg/ngày

- Nếu đã dùng 325 mg aspirin mỗi ngày: thêm 75 mg clopidogrel/ngày và/hoặc thêm thuốc kháng vitamin K

1.3.3 Quá liều thuốc chống đông máu [20; 76]

Nhiều bệnh nhân có trị số INR nằm trên mức điều trị (quá liều thuốc chống đông):

- Nếu INR <5 và không có dấu hiệu chảy máu: giảm 1/2 liều thuốc chống đông đang dùng và theo dõi đều đặn INR hàng ngày Nếu bệnh nhân đang dùng phối hợp thuốc chống đông kháng vitamin K với aspirin và/hoặc clopidogrel thì ngừng uống tất cả các thuốc này, theo dõi INR hàng ngày, nếu INR < 3 thì tiếp tục dùng thuốc chống đông loại kháng vitamin K

- Nếu INR từ 5-10 nhưng không có dấu hiệu chảy máu: có thể ngừng warfarin và uống 1-2,5 mg vitamin K1 (phytonadione) Nếu bệnh nhân đang dùng phối hợp với aspirin và/hoặc clopidogrel thì ngừng uống các thuốc này Xét nghiệm INR sau 24h và những giờ tiếp theo nếu cần thiết Điều trị với warfarin lại tiếp tục khi INR trở về trong giới hạn điều trị

- Nếu INR > 10 hoặc có bất cứ dấu hiệu chảy máu nào: ngừng toàn bộ thuốc chống đông và truyền huyết tương tươi đông lạnh cho bệnh nhân Không nên dùng vitamin K1 liều cao vì có thể làm tăng đông về sau Nếu cần thì chỉ dùng vitamin K1 tiêm tĩnh mạch với liều nhỏ

1.3.4 Bệnh nhân mang van nhân tạo đang dùng thuốc chống đông kháng vitamin K phải ngừng thuốc để thực hiện các phẫu thuật ngoài tim, các thăm dò “chảy máu” hoặc chữa răng (gọi chung là phẫu thuật) [20; 76]

a Đối với bệnh nhân có nguy cơ hình thành huyết khối thấp (van động mạch chủ hai cánh, không có yếu tố nguy cơ tăng đông: rung nhĩ, tiền sử huyết khối-tắc mạch, suy chức năng tâm thu thất trái, không có thêm van ba lá

cơ học hoặc một van nhân tạo khác) thì có thể ngừng thuốc chống đông kháng vitamin K từ 48-72 giờ trước khi tiến hành phẫu thuật (INR sẽ giảm xuống dưới 1,5 sau thời gian này) và tiếp tục dùng warfarin trong thời gian 24 giờ sau khi kết thúc phẫu thuật Không phải dùng heparin thay thế

b Đối với bệnh nhân có nguy cơ hình thành huyết khối cao (van hai lá

cơ học, van động mạch chủ cơ học có yếu tố nguy cơ tăng đông kèm theo), khi ngừng thuốc chống đông kháng vitamin K và INR giảm xuống dưới 2 thì phải tiêm heparin tĩnh mạch liều điều trị sao cho thời gian cephalin- kaolin (aPTT) gấp 2 lần so với chứng (48 h trước khi tiến hành phẫu thuật) và ngừng heparin trước phẫu thuật 4-6 giờ Sau phẫu thuật phải sớm lặp lại điều trị chống đông kháng vitamin K Khi vết mổ đã cầm máu thì cần tiếp tục điều chỉnh liều thuốc chống đông sao cho INR nhanh chóng đạt ở mức trước khi

phẫu thuật

c Trong trường hợp phải phẫu thuật cấp cứu, nên truyền plasma tươi đông lạnh cho những bệnh nhân mang van cơ học cần phải ngừng điều trị thuốc chống đông Không dùng liều cao vitamin K1 vì có thể gây tình trạng tăng đông rất nguy hiểm về sau Sau phẫu thuật, đối với những bệnh nhân có nguy cơ hình thành huyết khối cao, có thể dùng thêm heparin phân tử lượng thấp trong thời gian chờ đợi INR đạt mục tiêu điều trị

1.3.5 Điều trị chống đông đối với những bệnh nhân phải thông tim, chụp

b Nếu bệnh nhân có 1 yếu tố nguy cơ hình thành huyết khối, nên bắt đầu dùng heparin ngay khi INR < 2,0 và duy trì tiếp tục cho đến khi thuốc chống đông kháng vitamin K được sử dụng với INR đạt mục tiêu điều trị

c Nếu phải chọc qua vách liên nhĩ hoặc vách liên thất thì bệnh nhân phải ngừng hoàn toàn thuốc chống đông và INR phải dưới 1,2 Nếu bệnh nhân phải dùng heparin thì cần ngừng 4-6h trước thủ thuật Sau thủ thuật, không dùng liều cao heparin sau 4h kể từ khí rút sheath khỏi lòng mạch

1.4 THĂM KHÁM ĐỊNH KỲ ĐỐI VỚI NGƯỜI MANG VAN NHÂN TẠO

1.4.1 Thăm khám lần đầu sau khi phẫu thuật thay van [76]

- Thời gian khám lại: 3-4 tuần sau khi bệnh nhân phẫu thuật được ra viện

- Mục đích:

o Đánh giá chức năng van tim nhân tạo

o Đánh giá hiệu quả của thuốc chống đông máu

o Phát hiện dấu hiệu tan máu

o Phát hiện các dấu hiệu nhiễm trùng

o Phát hiện các dấu hiệu khác: nhồi máu cơ tim, rối loạn dẫn truyền

o Tình trạng toàn thân, tâm thần kinh của bệnh nhân khi mang van tim nhân tạo

- Khám lâm sàng: chú ý nghe tiếng van nhân tạo Nếu không có tiếng kêu của van cơ học, cần nghĩ đến huyết khối hình thành trên vòng van cơ học Nếu bệnh nhân trước khi thay van bị viêm nội tâm mạc nhiễm khuẩn thì cần chú ý đến những dấu hiệu toàn thân như da xanh, niêm mạc, nhiệt độ, tiền sử sốt kéo dài

- Xét nghiệm:

o Điện tâm đồ

o Chụp Xquang tim phổi thẳng

o Siêu âm Doppler tim: Siêu âm rất quan trọng đối với bệnh nhân

vì nó cho phép đánh giá hiệu quả điều trị phẫu thuật cũng như những thông số cơ bản giúp cho sự theo dõi về sau

o Công thức máu, tiểu cầu

o Sinh hóa máu: urê, đường, creatinin, điện giải đồ, men LDH

o Đông máu: tỷ lệ prothrombin, INR

Các van tim nhân tạo đều có một mức độ hẹp nhất định và vì thế thông

số siêu âm lần đầu được coi là những thông số cơ bản giúp cho việc so sánh

về sau Ngoài ra còn có một số thăm dò không chảy máu khác như: cộng hưởng từ tim, soi hoạt động van dưới màn tăng sáng, chụp cộng hưởng từ hoặc chụp động mạch phóng xạ Cộng hưởng từ hạt nhân được khuyến cáo là

an toàn đối với tất cả các van nhân tạo được lưu hành hiện nay

1.4.2 Theo dõi bệnh nhân không có biến chứng [76]

Đối với bệnh nhân mang van nhân tạo có tình trạng lâm sàng ổn định thì mục đích quan trọng nhất của khám định kỳ là theo dõi hiệu quả của thuốc chống đông kháng vitamin K vì tỷ lệ INR biến đổi nhiều dưới ảnh hưởng của thức ăn, tương tác với những thuốc được dùng đồng thời cũng như tình trạng toàn thân của người bệnh Cần xét nghiệm INR tối thiểu mỗi tháng 1 lần và làm lại ngay khi có những dấu hiệu bất thường trên lâm sàng

hay mỗi khi thay đổi liều lượng thuốc chống đông Mục đích quan trọng tiếp theo là tiếp tục giáo dục, phổ biến kiến thức cho người bệnh giữ gìn van tim nhân tạo, nhất là tránh nhiễm trùng van nhân tạo (kiến thức về phòng viêm nội tâm mạc nhiễm khuẩn)

Mỗi năm 1 lần người bệnh nên được làm lại các xét nghiệm:

- Điện tâm đồ

- Chụp tim phổi

- Huyết học: hemoglobin, hematocit, LDH

- Siêu âm Doppler tim

1.4.3 Theo dõi bệnh nhân có biến chứng [76]

Bệnh nhân bị suy chức năng tâm thu thất trái sau phẫu thuật thay van nên được điều trị nội khoa chống suy tim và vẫn phải tiếp tục điều trị cho dù chức năng tâm thu thất trái được cải thiện Nguyên nhân của suy chức năng tâm thu thất trái và suy tim lâm sàng sau phẫu thuật có thể do:

- Suy tim trước mổ và sau mổ chỉ được cải thiện một phần

- Cơ tim bị tổn thương trong quá trình phẫu thuật

- Bệnh lý van tim khác tiến triển

- Biến chứng của van nhân tạo

- Các bệnh tim phối hợp khác như bệnh mạch vành, tăng huyết áp Bất kỳ bệnh nhân van nhân tạo nào không cải thiện hoặc có biểu hiện suy giảm chức năng tim sau phẫu thuật đều phải được thăm khám lâm sàng tỉ

mỉ và làm đầy đủ các xét nghiệm thăm dò, nhất là siêu âm tim hoặc siêu âm tim qua thực quản hay thông tim, chụp mạch để xác định nguyên nhân

1.4.3.2 Phẫu thuật thay van nhân tạo [76]

Phẫu thuật thay van nhân tạo là một tình trạng lâm sàng nghiêm trọng được chỉ định khi:

- Rối loạn nặng nề hoạt động của van nhân tạo (do cấu trúc van hoặc do những biến cố khác không liên quan đến cấu trúc van): vỡ van, viêm nội tâm mạc nhiễm khuẩn van nhân tạo

- Huyết khối hình thành trên van gây kẹt van nhân tạo

- Chảy máu nặng do dùng thuốc chống đông (đòi hỏi phải thay van cơ học bằng van sinh học)

- Hẹp van động mạch chủ sau khi thay van tình trạng lâm sàng không được cải thiện, bệnh nhân suy tim dai dẳng mặc dù đã được điều trị nội khoa tích cực, thăm dò cho thấy van hoạt động không đảm bảo huyết động cho người bệnh (ví dụ: vòng van quá nhỏ)