Nghiên cứu mối liên quan giữa rối liên quan giữa rối loạn lipid và tình trạng kháng insulin ở bệnh nhân đái tháo đường typ 2 tại bệnh viện hữu nghị

Từ nhiều thập kỷ qua, rối loạn lipid máu luôn được xem là yếu tố nguy cơ quan trọng trong bệnh sinh của xơ vữa động mạch cùng với các yếu tố khác như ĐTĐ, tăng huyết áp… làm gia tăng các

LỜI CẢM ƠN

Để hoàn thành bản luận văn này, tôi đã nhận được sự giúp đỡ về mọi

mặt của các thầy cô giáo, gia đình và bạn bè đồng nghiệp

Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn chân thành và sâu sắc tới:

- TS Nguyễn Văn Rư, Trưởng bộ môn Hóa sinh- Trường Đại học

Dược Hà Nội

- TS Nguyễn Thị Phương Ngọc, Trưởng khoa Hóa sinh – Bệnh viện

Hữu Nghị Hà Nội

Những người thầy đã trực tiếp hướng dẫn, đã nhiệt tình chỉ bảo và tạo

mọi điều kiện thuận lợi cho tôi trong quá trình nghiên cứu thực hiện đề tài

Tôi xin trân trọng cảm ơn:

Đảng ủy, Ban giám hiệu, phòng Sau đại học, các thầy cô giáo Trường

Đại học Dược Hà Nội đã tạo mọi điều kiện thuận lợi cho tôi trong quá trình

học tập và nghiên cứu

Tôi xin trân trọng cảm ơn:

Đảng ủy, Ban giám đốc bệnh viện Hữu Nghị, Phòng Kế hoạch tổng

hợp, các cán bộ, nhân viên khoa Khám bệnh và khoa Hóa sinh-Bệnh viện

Hữu Nghị đã tạo mọi điều kiện giúp đỡ tôi trong quá trình thực hiện luận văn

Tôi vô cũng biết ơn gia đình cùng bạn bè đã luôn giúp đỡ, động viên

trong quá trình học tập cũng như trong cuộc sống

Chu Hoàng Bích Hồng

MỤC LỤC

DANH MỤC CÁC K Ý HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT

DANH MỤC CÁC BẢNG

DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ

ĐẶT VẤN ĐỀ 1

Chương 1 TỔNG QUAN 3

1.1 Đái tháo đường 3

1.1.1 Định nghĩa ĐTĐ 3

1.1.2 Phân loại ĐTĐ 3

1.1.3 Biến chứng bệnh ĐTĐ 4

1.1.4 Sinh lý bệnh đái tháo đường týp 2 4

1.1.5 Điều trị ĐTĐ týp 2 5

1.2 Kháng insulin 7

1.2.1 Định nghĩa 7

1.2.2 Cơ chế kháng insulin ở ĐTĐ týp 2 8

1.2.3 Phương pháp xác định sự kháng insulin 9

1.2.4 Kháng insulin và một số yếu tố liên quan 12

1.3 Lipid và lipoprotein 13

1.3.1 Lipid 13

1.3.2 Cấu trúc của lipoprotein 14

1.3.3 Phân loại lipoprotein 15

1.3.4 Chuyển hóa lipoprotein 18

1.3.5 Rối loạn lipid máu 21

1.3.6 Sự bất thường về chuyển hóa lipoprotein ở bệnh nhân ĐTĐ týp2 22 1.4 Các nghiên cứu về kháng insulin và rối loạn chuyển hóa lipid trên bệnh nhân ĐTĐ týp 2 24

1.5 Các xét nghiệm hóa sinh trong nghiên cứu 25

Chương 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 29

2.1 Đối tượng nghiên cứu 29

2.1.1 Tiêu chuẩn lựa chọn 29

2.1.2.Tiêu chuẩn loại trừ 29

2.2 Phương pháp nghiên cứu 30

2.2.1 Thiết kế nghiên cứu 30

2.2.2 Các chỉ số nghiên cứu 30

2.2.3 Các bước tiến hành 30

2.2.4 Phương pháp xác định chỉ số nghiên cứu 31

2.3 Xử lý số liệu 36

2.4 Đạo đức nghiên cứu 37

Chương 3 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 38

3.1 Đặc điểm chung 38

3.2 Tỷ lệ rối loạn thành phần lipid máu và kháng insulin ở nhóm ĐTĐ 42

3.2.1 Tỷ lệ rối loạn thành phần lipid máu 42

3.2.2 Đặc điểm kháng insulin 47

3.3 Mối liên quan giữa rối loạn các thành phần lipid máu và kháng insulin ở nhóm ĐTĐ týp 2 52

Chương 4 BÀN LUẬN 64

4.1 Đặc điểm chung 64

4.2 Rối loạn các thành phần lipid máu và kháng insulin ở BN ĐTĐ týp2 65 4.2.1 Rối loạn các thành phần lipid máu 65

4.2.2 Kháng insulin ở bệnh nhân ĐTĐ týp 2 70

4.3 Mối liên quan giữa kháng insulin với rối loạn lipid máu 72

4.3.1 Mối liên quan giữa kháng insulin với cholesterol toàn phần 72

4.3.2 Mối liên quan giữa kháng insulin với triglycerid 73

4.3.3 Mối liên quan giữa kháng insulin với nonHDL-C 74

4.3.4 Mối liên quan giữa kháng insulin với Apo B 74

KẾT LUẬN 76

KIẾN NGHỊ 77 TÀI LIỆU THAM KHẢO

PHỤ LỤC

DANH MỤC BẢNG

Bảng 1.1 Mục tiêu điều trị ĐTĐ týp 2……… 7

Bảng 1.2 Thành phần lipid và Apoprotein trong các lipoprotein 16

Bảng 1.3 Phân loại rối loạn lipid máu theo WHO/ Fredrickson 21

Bảng 1.4 Phân loại RLLM theo tiêu chuẩn Hội tim mạch VN (2006) 22

Bảng 2.1.Chẩn đoán RLLM theo khuyến cáo Hội tim mạch Việt Nam (2006) khi có một trong các chỉ số sau 36

Bảng 3.1 Đặc điểm chung của 2 nhóm nghiên cứu 38

Bảng 3.2 Các chỉ số hóa sinh ở 2 nhóm nghiên cứu 39

Bảng 3.3 Nồng độ glucose máu lúc đói ở 2 nhóm nghiên cứu 40

Bảng 3.4 Tỷ lệ HbA1C trong máu ở 2 nhóm nghiên cứu 40

Bảng 3.5 Nồng độ insulin máu ở 2 nhóm nghiên cứu 41

Bảng 3.6 Đặc điểm insulin máu ở nhóm ĐTĐ 41

Bảng 3.7 Giá trị trung bình của các thành phần lipid máu ở 2 nhóm 42

Bảng 3.8 Giá trị trung bình của thành phần lipid máu phân bố theo giới ở nhóm ĐTĐ 44

Bảng 3.9 Rối loạn từng thành phần lipid máu ở 2 nhóm nghiên cứu 45

Bảng 3.10 Tỷ lệ tăng insulin máu trong các nhóm có RLLM ở bệnh nhân ĐTĐ 47

Bảng 3.11 Chỉ số kháng insulin theo HOMA-IR ở 2 nhóm nghiên cứu 47

Bảng 3.12 Chỉ số kháng insulin theo QUICKI ở 2 nhóm nghiên cứu 48

Bảng 3.13 Tỷ lệ kháng insulin theo HOMA-IR và QUICKI nhóm ĐTĐ 48

Bảng 3.14 Chỉ số kháng insulin theo giới nhóm ĐTĐ 49

Bảng 3.15 Liên quan giữa kháng insulin và RLLM ở nhóm ĐTĐ 49

Bảng 3.16 Mối tương quan giữa chỉ số HOMA-IR với thành phần lipid 52

Bảng 3.17 Mối tương quan giữa chỉ số QUICKI với thành phần lipid 55

Bảng 3.18 Chỉ số kháng insulin ở nhóm ĐTĐ có tăng và không tăng TC 58

Bảng 3.19 Chỉ số kháng insulin ở nhóm ĐTĐ có tăng triglycerid và không tăng triglycerid 59 Bảng 3.20 Chỉ số kháng insulin ở nhóm ĐTĐ có giảm HDL và không giảm HDL-C 60 Bảng 3.21 Chỉ số kháng insulin ở nhóm ĐTĐ có tăng LDL-C và không tăng LDL-C 61 Bảng 3.22 Chỉ số kháng insulin ở nhóm ĐTĐ có tăng nonHDL-C và không tăng nonHDL-C 62 Bảng 3.23 Chỉ số kháng insulin ở nhóm ĐTĐ có tăng Apo B và không tăng Apo B 63

DANH MỤC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ

Hình 1.1 Chiến lược điều trị ĐTĐ týp 2 theo Hiệp hội ĐTĐ týp 2 Hoa Kỳ (ADA) và Hiệp hội nghiên cứu ĐTĐ Châu Âu (EASD) 2008 6 Hình 1.2 Cấu trúc của lipoprotein 15 Hình 1.3 Con đường chuyển hóa nội sinh và ngoại sinh của lipipoprotein 20 Hình 3.1 Phân bố đối tượng nghiên cứu theo giới 38 Hình 3.2 Tỷ lệ kiểu rối loạn lipid máu nhóm ĐTĐ 46 Hình 3.3 Chỉ số kháng insulin theo HOMA-IR ở nhóm ĐTĐ không và có RLLM 50 Hình 3.4 Chỉ số kháng insulin theo QUICKI ở nhóm ĐTĐ không và có RLLM 51 Hình 3.5 Mối tương quan giữa cholesterol và chỉ số kháng insulin theo HOMA-IR 53 Hình 3.6 Mối tương quan giữa Triglycerid với chỉ số HOMA-IR 53 Hình 3.7 Mối tương quan giữa nonHDL-C và chỉ số kháng insulin theo HOMA-IR 54 Hình 3.8 Mối tương quan giữa Apo B và chỉ số kháng insulin theo HOMA-

IR 54 Hình 3.9 Mối tương quan giữa cholesterol và chỉ số kháng insulin theo QUICKI 56 Hình 3.10 Mối tương quan giữa triglycerid với chỉ số QUICKI 56 Hình 3.11 Mối tương quan giữa nonHDL-C và chỉ số kháng insulin theo QUICKI 57 Hình 3.12 Mối tương quan giữa Apo B với chỉ số QUICKI 57

tỷ lệ mắc ĐTĐ của người trưởng thành (20-79) tuổi tại Việt Nam là 2,9% [24] Trong số người mắc ĐTĐ của Việt Nam thì ĐTĐ týp 2 chiếm tới 91,8%

và ĐTĐ týp 1 chỉ chiếm 7,3% [87] Sự bùng nổ của ĐTĐ týp 2 và những biến chứng của bệnh đã làm giảm chất lượng cuộc sống, giảm tuổi thọ, tăng gánh nặng cho xã hội cũng như chi phí điều trị đã và đang là thách thức lớn với cộng đồng

Đặc điểm nổi bật của ĐTĐ týp 2 là suy giảm chức năng tế bào beta của tụy phối hợp với hiện tượng kháng insulin ở ngoại vi, dẫn tới hậu quả làm tăng đường huyết Nhiều nghiên cứu cho thấy kháng insulin có liên quan tới những yếu tố nguy cơ như tăng huyết áp, béo phì, rối loạn lipid máu…dẫn đến quá trình tiến triển của ĐTĐ týp 2 trở nên phức tạp

Từ nhiều thập kỷ qua, rối loạn lipid máu luôn được xem là yếu tố nguy

cơ quan trọng trong bệnh sinh của xơ vữa động mạch cùng với các yếu tố khác như ĐTĐ, tăng huyết áp… làm gia tăng các biến chứng dẫn đến tử vong hoặc tàn phế Đặc biệt qua nhiều nghiên cứu cho thấy rối loạn lipid máu và đái tháo đường thường đi kèm và tác động tương hỗ lẫn nhau Rối loạn chuyển hóa lipid máu là tiền đề gây kháng insulin ở trung ương và ngoại vi

Sự bất thường về hàm lượng, chất lượng các thành phần lipid máu đã được

nhiều tác giả quan tâm Kết quả của một số nghiên cứu về lipid phản ánh được những khía cạnh khác nhau về rối loạn chuyển hóa lipid ở bệnh nhân đái tháo đường Ở Việt Nam, các nghiên cứu về sự tương quan giữa rối loạn lipid máu với kháng insulin ở bệnh nhân đái tháo đường vẫn còn hạn chế đặc biệt

là bệnh viện Hữu Nghị trong 10 năm trở lại đây Vì vậy, để góp phần cho tiên lượng và kiểm soát tốt bệnh đái tháo đường, chúng tôi thực hiện đề tài:

“Nghiên cứu mối liên quan giữa rối loạn lipid và tình trạng kháng insulin ở bệnh nhân ĐTĐ týp 2 tại Bệnh viện Hữu Nghị”

Với các mục tiêu sau:

1 Xác định tỷ lệ rối loạn các thành phần lipid máu và kháng insulin ở bệnh nhân ĐTĐ týp 2 tại Bệnh viện Hữu Nghị

2 Tìm hiểu mối liên quan giữa các thành phần lipid máu với kháng insulin của nhóm nghiên cứu trên

Chương 1 TỔNG QUAN 1.1 Đái tháo đường

1.1.1 Định nghĩa ĐTĐ

Đái tháo đường (ĐTĐ) là một bệnh mạn tính gây ra bởi sự thiếu hụt tương đối hoặc tuyệt đối insulin, dẫn đến các rối loạn chuyển hóa hydrat carbon Bệnh được đặc trưng bởi tình trạng tăng đường huyết mạn tính và các rối loạn chuyển hóa [19]

* Tiêu chuẩn chẩn đoán ĐTĐ của WHO năm 2006 [84]: Chẩn đoán xác định ĐTĐ dựa trên một trong hai chỉ tiêu sau:

- Đường huyết lúc đói lớn hơn hoặc bằng 7 mmol/L (126 mg/dL)

- Đường huyết 2h sau khi cho người bệnh uống 75g glucose cao hơn 11,1 mmol/L (200 mg/dL)

* Năm 2011, WHO chấp nhận thêm 1 tiêu chuẩn chẩn đoán ĐTĐ dựa trên HbA1c [83]: Bệnh nhân được chẩn đoán ĐTĐ khi có HbA1c lớn hơn 6,5% Tuy nhiên, HbA1c nhỏ hơn 6,5% không loại trừ bệnh ĐTĐ chẩn đoán bằng sử dụng các xét nghiệm đường huyết

+ Do đột biến gen: Down, loạn dưỡng cơ…

+ Do các tuyến nội tiết khác: Cushing, to đầu chi, cường giáp, u tiết glucagon

+ Do nhiễm khuẩn, thuốc hoặc hóa chất: T3, T4…

1.1.3 Biến chứng bệnh ĐTĐ

* Biến chứng cấp tính

- Nhiễm toan ceton ở người ĐTĐ týp 1

- Hôn mê do tăng áp lực thẩm thấu ở người ĐTĐ týp 2

* Biến chứng mạn tính

- Biến chứng ở mạch máu lớn: Động mạch ngoại vi, thiếu máu cơ tim cục bộ, đột quỵ não…

- Biến chứng mạch máu nhỏ: ở mắt, thần kinh, thận…

* Các biến chứng khác: Nhiễm khuẩn, tổn thương da, tổn thương khớp…

1.1.4 Sinh lý bệnh đái tháo đường týp 2

Đái tháo đường týp 2 không phải là một bệnh duy nhất mà là một tập hợp các hội chứng khác nhau song đều dẫn đến kháng insulin và giảm tiết insulin, cuối cùng là suy kiệt tế bào beta Nhiều nghiên cứu cho thấy sự suy yếu chức năng bài tiết insulin của tế bào beta đã có ngay từ khi người bệnh có rối loạn dung nạp glucose máu lúc đói Bên cạnh đó cũng có nhiều ý kiến cho rằng những khiếm khuyết trong hoạt động của insulin là nguyên nhân gây suy giảm bài tiết insulin dẫn đế tăng glucose máu và chính sự tăng glucose máu lại có tác dụng ngược lại làm suy giảm khả năng hoạt động của insulin

Trong thực tế khi nồng độ glucose máu cao(> 10 mmol/L) thì quá trình bài tiết insulin của tế bào và khả năng hoạt động của insulin đều bị suy giảm nặng [40]

1.1.5 Điều trị ĐTĐ týp 2

Kiểm soát đường huyết là mục tiêu quan trọng hàng đầu, kèm theo là kiểm soát các yếu tố nguy cơ tim mạch như tăng huyết áp, thuốc lá, lối sống kém vận động…ảnh hưởng đến tiến triển và tiên lượng bệnh ĐTĐ Bệnh nhân mới mắc ĐTĐ týp 2 được khuyên thực hiện chế độ ăn và luyện tập trước khi điều trị bằng thuốc

Các thuốc uống điều trị ĐTĐ týp chia thành 3 nhóm chính theo cơ chế tác dụng:

- Kích thích bài tiết insulin : sulfonylurea, meglitinid

- Làm tăng nhạy cảm với insulin ở mô đích: biguanid, thiazolidinedion, Benfluorex

- Làm chậm hấp thu carbonhydrat ở ruột: chất ức chế α-glucosidase [3]

Hình 1.1 Chiến lược điều trị ĐTĐ týp 2 theo Hiệp hội ĐTĐ Hoa Kỳ (ADA) và Hiệp hội nghiên cứu ĐTĐ Châu Âu (EASD) 2008 [69]

TRỊ LIỆU ĐƯỢC THẨM ĐỊNH ÍT TỐT HƠN

Thay đổi lối sống+

HbA1c<7%

Glucose máu mao mạch lúc đói 3,9-7,2mmol/L (70-130mg/dL)

Glucose máu

Glucose máu 2 giờ sau ăn 4,4-8,0 mmol/L (80-145mg/dL)

Glucose máu mao mạch sau ăn (1-2 giờ) nhỏ hơn

Có thể nói cách khác kháng insulin xảy ra khi tế bào mô đích không đáp ứng hoặc bản thân các tế bào chống lại sự tăng insulin máu Một trong những tác

dụng chính của insulin là giúp chuyển hóa glucose nên bất thường về tác dụng của insulin sẽ đưa đến một số biểu hiện bệnh lý lâm sàng [1], [21]

Nhiều nghiên cứu đã cho thấy rằng, mức acid béo tự do trong máu tuần hoàn có thể trực tiếp góp phần vào sự phát triển tính kháng insulin ở ĐTĐ týp

2 Nồng độ acid béo tự do trong huyết tương tăng cao có liên quan đến các yếu tố nguy cơ như tăng huyết áp Khi nồng độ acid béo tự do trong huyết tương cao mạn tính có thể gây rối loạn chức năng tế bào beta [38] Nồng độ cao của acid béo tự do trong huyết thanh có thể ức chế insulin kích thích thu nạp glucose ở giai đoạn vận chuyển glucose hoặc giai đoạn phosphoryl hóa,

ức chế insulin kích thích tổng hợp glycogen và oxy hóa glucose Các acid béo

tự do làm giảm mức thông tin của acid ribonucleic của GLUT – 4 Như vậy acid béo tự do có thể gây kháng insulin bằng cách ức chế gen điều hòa GLUT-4 của tế bào Ngoài ra, acid béo tự do cũng làm thay đổi trạng thái lỏng của màng tế bào, làm thay đổi khả năng tiếp cận các thụ thể insulin, khả năng gắn và hoạt động của insulin [1]

Các nguyên nhân khác như:

+ Bất thường về bài tiết ở tế bào beta: bất thường phân tử insulin, chuyển đổi không hoàn toàn từ proinsulin sang insulin

+ Có chất đối kháng insulin lưu hành: tăng các hormon đối kháng (corticoid, glucagon, catecholamin), có kháng thể kháng insulin lưu hành, các cytokin (TNF-α; Interleukin-6)

+ Kháng insulin tại tổ chức: Khiếm khuyết tại thụ thể insulin, thiếu hụt

số lượng thụ thể, khiếm khuyết cấu trúc thụ thể và khiếm khuyết sau thụ thể insulin

Kháng insulin được xem là giai đoạn sớm trong quá trình tiến triển của bệnh ĐTĐ týp 2 và thường kết hợp với tăng glucose máu, rối loạn chuyển hóa lipid, tăng xơ vữa động mạch

1.2.3 Phương pháp xác định sự kháng insulin

Tình trạng kháng insulin góp phần vào cơ chế phát sinh ĐTĐ Việc định lượng độ nhạy cảm với insulin trong tình trạng kháng insulin ở người đóng vai trò quan trọng đặc biệt với các điều tra dịch tễ, nghiên cứu lâm sàng

Vì không có một chất cụ thể nào hay một phương pháp nào đánh giá tuyệt đối tình trạng kháng insulin Các phương pháp trực tiếp và gián tiếp, với độ phức tạp khác nhau, hiện đang được sử dụng nhằm đáp ứng mục đích trên Một số phương pháp dựa trên cách phân tích glucose và insulin ở trạng thái ổn định,

số khác dựa trên test năng động Mỗi phương pháp đều có mặt ưu điểm và hạn chế riêng Việc lựa chọn và sử dụng tối ưu một phương pháp nào đó là tùy theo bản chất của công trình nghiên cứu sẽ được thực hiện

Nghiệm pháp kìm giữ đẳng huyết cường insulin (Euglycemic hyperinsulinic clamp) được coi là tiêu chuẩn vàng để đánh giá tình trạng kháng insulin [66] Nguyên tắc của phương pháp là truyền insulin và ngăn cản

sự hạ glucose huyết bằng cách truyền liên tục glucose Glucose huyết được

duy trì ở trạng thái ổn định như một tụy tạng nhân tạo Phương pháp này còn gọi là phương pháp kìm giữ, cố định Sự nhạy cảm insulin dựa vào lượng glucose cần truyền để đảm bảo glucose huyết ở tình trạng ổn định Đây là phương pháp lý tưởng được dùng để đánh giá một cách chính xác, tuy nhiên phương pháp này khó áp dụng rộng rãi trên lâm sàng để chẩn đoán cho số đông bệnh nhân ĐTĐ týp 2 vì yêu cầu phải truyền glucose liên tục

Để thuận lợi cho nghiên cứu lâm sàng và dịch tễ học, nhiều chỉ số gián tiếp và đơn giản đã được đề nghị để xác định tình trạng kháng insulin dựa vào định lượng nồng độ insulin lúc đói và sau khi kích thích tiết bằng glucose, được tính toán với những công thức toán học khác nhau Phù hợp với những đòi hỏi này có chỉ số HOMA-IR (Hemostatic Model Asessement Mathod Insulin Resistance), do Mathew và cộng sự đưa ra sử dụng công thức:

Io (μU/ mL) x Go (mmol/ L) HOMA-IR =

22,5 Đây là một chỉ số đã được sử dụng rộng rãi để đánh giá tình trạng kháng insulin và tình trạng chức năng tế bào beta

Katz và cộng sự (2004) đã đưa ra một số chỉ số mới để đánh giá nhạy cảm insulin ở người được gọi là chỉ số Quicki (Quantitative insulin sensitivity check index) là một chỉ số có tương quan chặt chẽ với nghiệm pháp kìm giữ đường huyết cường insulin và được tính theo công thức:

1 QUICKI =

log (I o )+ log(G o )

1.2.3.1 Một số nghiên cứu về chỉ số HOMA-IR

Chỉ số HOMA hay còn gọi là mô hình HOMA1 dùng để đánh giá chức năng tế bào beta và kháng insulin ở trạng thái ổn định bằng cách so sánh với phân vị nhóm chứng Năm 1976, Robert Turner và Rury Holman xác định mức độ glucose và insulin máu lúc đói bị ảnh hưởng một phần bởi tế bào beta Nồng độ glucose máu lúc đói phản ánh một cơ chế bù trừ để duy trì nồng độ insulin lúc đói khi có sự suy giảm bài tiết insulin, nồng độ insulin lúc đói được tăng lên tỷ lệ thuận với sự suy giảm độ nhạy insulin Trên cơ sở đó, dựa vào nồng độ glucose và insulin lúc đói đo được đã xây dựng mô hình toán học để đánh giá chức năng tế bào beta và độ nhạy insulin [36]

Năm 1985, Matthews DR và cộng sự đã đưa ra công thức tính chỉ số kháng insulin HOMA-IR dựa vào nồng độ insulin lúc đói Mô hình chạy trên ngôn ngữ Fortan với bộ các phương trình hồi quy tuyến tính cho phép ước tính giá trị gần đúng của chỉ số đánh giá chức năng tế bào beta và chỉ số kháng insulin thay cho chỉ số độ nhạy insulin Các phương trình này đã được

sử dụng phổ biến để đánh giá chức năng tế bào beta và kháng insulin trong các nghiên cứu qui mô lớn [64]

Năm 1998, Jonathan Levy và cộng sự đưa ra mô hình HOMA cập nhật (HOMA2), tính đến sự biến động về kháng glucose ở gan và ngoại biên, tăng tiết insulin khi nồng độ glucose huyết tương trên 10 mmol/L (180 mg/dL)

Mô hình cũng đươc hiệu chỉnh để tính giá trị đánh giá chức năng tế bào beta

và độ nhạy insulin trên những người trưởng thành trẻ tuổi, sử dụng những nghiên cứu lâm sàng về insulin, insulin đặc trưng hoặc C-peptide [60] Năm

2004, phần mềm tính chỉ số HOMA được Geneviève Hines, Ian Kenedy và Rury Holman đưa vào sử dụng [49]

HOMA-IR là chỉ số được sử dụng phổ biến nhất trong nghiên cứu và điều trị lâm sàng, nhờ khả năng đánh giá chính xác độ nhạy insulin, xét nghiệm và tính toán đơn giản hơn so với phương pháp kẹp glucose cũng như các phương pháp tính toán khác

1.2.3.2 Một số nghiên cứu về chỉ số QUICKI

Arie Katz và cộng sự (2000) đã đưa ra công thức tính mới đơn giản và hiệu quả hơn để đánh giá độ nhạy insulin gọi là chỉ số QUICKI (Quantitative Insulin Sensitivity Check Index) được tính bằng cách lấy logarit nồng độ glucose và insulin máu lúc đói Chỉ số này có phân phối chuẩn hơn, liên hệ tốt hơn với chỉ số kháng insulin bằng phương pháp kẹp glucose [56] QUICKI không phải là mô hình hoàn toàn mới, có thể xem là logarit hóa và đảo ngược của HOMA-IR

Cũng như HOMA-IR, QUICKI cũng có những hạn chế khi áp dụng trong trường hợp người khỏe, bệnh nhân nặng, không áp dụng được với bệnh nhân đái tháo đường týp 1 và trên động vật Tuy nhiên, HOMA-IR và QUICKI thường được áp dụng trong những nghiên cứu dịch tễ học và lâm sàng liên quan tới nhóm đối tượng lớn, trong đó, HOMA-IR là chỉ số được áp dụng phổ biến hơn bởi công thức tính đơn giản hơn [67]

1.2.4 Kháng insulin và một số yếu tố liên quan

* Kháng insulin và rối loạn lipid máu

Kháng insulin ở gan và ngoại vi là một trong những nguyên nhân gây rối loạn lipid máu do sự nhạy cảm của insulin liên quan tới lipoprotein lipase, giảm enzym lipase của gan làm tăng hàm lượng acid béo tự do và tăng VLDL

Sự cường insulin làm gia tăng tốc độ thoái hóa HDL-C đặc biệt bằng cách kích thích hoạt tính của men triglycerid lipase ở gan

Có nhiều nghiên cứu xác định rõ mức độ rối loạn lipid máu và kháng insulin Theo Reaven hội chứng chuyển hóa hay còn gọi là hội chứng X bao gồm một tập hợp các bất thường như: kháng insulin, cường insulin, rối loạn dung nạp glucose, tăng VLDL-C và tăng huyết áp

Năm 1989 Rebert Ferrado và cộng sự tiến hành nghiên cứu về rối loạn bài tiết insulin và tình trạng kháng insulin ở người trên 40 tuổi cho thấy rối loạn bài tiết insulin của tế bào β tụy và kháng insulin có liên quan mật thiết với tình trạng béo phì và rối loạn lipid máu

Kháng insulin là biểu hiện sớm trong quá trình tiến triển của ĐTĐ

* Kháng insulin và tăng huyết áp

Sự biến đổi hàm lượng insulin liên quan chặt chẽ với sự biến đổi hoạt động của hệ thần kinh giao cảm, insulin làm tăng hoạt động của hệ thần kinh giao cảm dẫn nên làm tăng huyết áp bằng cách tăng co bóp, tăng nhịp tim và tăng thể tích máu tim phổi Insulin làm biến đổi sự điều hòa các cation nội bào bằng cách làm giảm hoạt động của enzym Na+/K+ - ATPase và tăng hoạt động của bơm Na+/H+ của tế bào cơ trơn mạch máu làm chúng nhạy cảm hơn với catecholamine và angiotensin II, cuối cùng là làm tăng sức cản ngoại vi gây tăng huyết áp Ngoài ra, kháng insulin tác động một phần tới tỷ lệ tăng huyết áp trong ĐTĐ týp 2 do ảnh hưởng gia tăng tới sự tái hấp thu muối của thận [47]

1.3 Lipid và lipoprotein

1.3.1 Lipid

Lipid là một trong những thành phần cơ bản của cơ thể, nguồn cung cấp năng lượng cho tế bào, tiền chất của các hormon steroid và acid mật

Trong cơ thể lipid tồn tại ở ba dạng chính: lipid dự trữ, lipid là thành phần cấu

trúc tế bào và lipid huyết tương

Lipid chính có mặt trong huyết tương là acid béo tự do, triglycerid (TG), cholesterol toàn phần (TC) và phospholipid (PL) Lipid không hòa tan nên để lưu thông trong huyết tương, chúng tồn tại ở dạng phức hợp hòa tan trong nước gọi là lipoprotein với các thành phần protein đặc hiệu gọi là Apolipoprotein (Apo) [22], [63]

TG là ester của glycerol và 3 acid béo, có trong thành phần chất béo của thức ăn, được tổng hợp ở gan và mô mỡ để dự trữ năng lượng trong cơ thể, 90% TG trong huyết tương có nguồn gốc ngoại sinh

PL và cholesterol là thành phần cấu trúc của màng tế bào Cholesterol

là tiền chất của hormon steroid và các acid mật Cholesterol được hấp thu ở ruột non và có thể được tổng hợp ở nhiều mô đặc biệt là gan Cholesterol có tác dụng điều hòa ngược sự tổng hợp chính nó bằng cách ức chế men HMG-CoA reductase trong quá trình vận chuyển cholesterol từ các mô ngoại vi trở

về gan Phospholipid được tổng hợp ở hầu hết các mô chủ yếu là gan, phần còn lại được hấp thu ở ruột

Acid béo tự do: Gắn kết với albumin, là nguồn gốc năng lượng chính của nhiều cơ quan (tim, não, các mô), gồm acid béo no và acid béo không no

1.3.2 Cấu trúc của lipoprotein

Lipoprotein là những tiểu phân tử hình cầu gồm phần lõi chứa triglycerid và cholesterol ester không phân cực, phần vỏ chứa Apo, phospholipid và cholesterol tự do Lớp vỏ ngoài giúp cho lipoprotein tan được trong huyết tương bởi phospholipid và Apo phân cực [22]

Hình 1.2 Cấu trúc của lipoprotein

Dựa vào cấu trúc các acid amin khác nhau, phân tử lượng và chức năng, các Apo quyết định bản chất và lượng lipid kết hợp với lipoprotein cũng như sự nhận diện của lipoprotein nhất định với các thụ thể trên bề mặt tế bào

Apo được phân loại thành các nhóm theo thứ tự chữ cái A, B, C, D, E Trong đó, Apo A, B, C chiếm tỉ lệ cao trên lipoprotein so với các Apo khác Tương ứng với mỗi nhóm, lại chia thành các nhóm phụ như:

Nhóm Apo A (A-I, A-II) và Apo C (C-I, C-II, C-III) Nhóm Apo B

(B-48, B-100) và nhóm Apo E (E-2, E-3, E-4)

1.3.3 Phân loại lipoprotein

Lipoprotein được phân loại dựa theo sự khác nhau về tỷ trọng, kích thước, tốc độ di chuyển khi điện di trên thạch, hoặc tính đặc hiệu về miễn

dịch, hoặc bằng một số polyanion (heparin, sulfat dextran) Trong đó, phân

loại lipoprotein theo tỷ trọng hay được sử dụng nhất

Theo tỷ trọng giảm dần, lipoprotein được phân thành 5 loại sau:

- HDL (high density lipoprotein-lipoprotein tỷ trọng cao)

- LDL (low density lipoprotein-lipoprotein tỷ trọng thấp)

- IDL (intermediate density lipoprotein-lipoprotein tỷ trọng trung gian)

- VLDL (very low density lipoprotein-lipoprotein tỷ trọng rất thấp)

- Chylomicron

Ngoài ra, trong cơ thể còn có một lượng nhỏ lipoprotein (a): là loại LDL

có thêm loại apolipoprotein a được gọi là Apo(a)

Bảng 1.2 Thành phần lipid và apolipoprotein trong các lipoprotein

* Vai trò của các apolipoprotein:

Trong quá trình chuyển hóa lipid, các Apo có một số các chức năng

như: Nhận biết các receptor đặc hiệu trên màng tế bào, hoạt hóa hoặc ức chế

một số enzym, giúp các LP được vận chuyển trong máu và bạch huyết Những

Apolipoprotein tham gia chủ yếu vào quá trình chuyển hóa lipid gồm:

Apo AI là thành phần bề mặt của HDL, là yếu tố hoạt hóa enzym

Lecithin-cholesterol-acyl transferase (LCAT) để este hóa cholesterol

Apolipoprotein AI liên kết với thụ thể HDL trên màng tế bào Apo AI được

coi là yếu tố bảo vệ

Apo A2 tham gia vào cấu trúc HDL2, làm tăng hoạt tính của enzym lipase ở gan và ức chế LCAT, cản trở HDL chứa Apo AI vận chuyển cholesterol tới gan Đây được coi là yếu tố gây xơ vữa

Apo B48 là thành phần cấu trúc của chylomicron

Apo B100 là thành phần bề mặt VLDL, IDL, LDL Apo B liên kết với receptor LDL

Apo C là thành phần của VLDL, IDL, HDL Apo CI có nhiệm vụ hoạt hóa LCAT Apo CII hoạt hóa enzym lipoprotein lipase để thủy phân triglycerid của chylomicron và VLDL Apo CIII ức chế enzym lipoprotein lipase

Apo E là thành phần cấu trúc của chylomicron, VLDL, IDL, HDL1 Apo E có nhiệm vụ liên kết với receptor LDL

* Vai trò của các loại lipoprotein [75]

- Chylomicron: được tạo ra trong quá trình tiêu hóa ở ruột nhờ các enzym lipase, có tác dụng vận chuyển triglycerid, chylomicron mất dần triglycerid gọi là chylomicron dư được thanh thải rất nhanh ở gan

- VLDL là tiền chất sinh vữa xơ động mạch, là dạng vận chuyển chủ yếu của triglycerid của gan từ dạng acid béo tự do và glycerol từ chuyển hóa glucid ở máu Các phân tử VLDL được phân hủy bởi enzym lipase giải phóng

ra các triglycerid làm cho VLDL chuyển thành LDL, phần còn lại được thanh thải trực tiếp tại gan

- IDL: được tạo thành từ VLDL, VLDL một số được lưu giữ lại ở gan,

số còn lại phân hủy tiếp tục các triglycerid để chuyển thành LDL Khi IDL chuyển thành LDL quá nhanh dẫn tới tình trạng tăng quá mức LDL làm tăng nguy cơ gây xơ vữa động mạch

- LDL: là chất chủ yếu vận chuyển cholesterol và là chất gây vữa xơ động mạch LDL chuyên chở 70% cholesterol trong huyết tương tới các tế bào nội biên Chính tỷ lệ cholesterol tự do ở LDL là chất vận chuyển và phân phối cholesterol cho các tế bào và các tổ chức Số phận LDL sẽ được thoái hóa ở gan là chủ yếu, tuy nhiên các mô khác cũng có khả năng này Quá trình thoái hóa của LDL được thực hiện qua nhiều bước, song cuối cùng là sự giải phóng ra cholesterol tự do, sự ứ đọng quá mức cholesterol tự do (là một alcol

sẽ gây độc cho tế bào nội mạc), cùng với các yếu tố khác như các yếu tố đông máu, kết tập tiểu cầu, thay đổi tốc độ chảy của tuần hoàn dẫn đến tình trạng vữa xơ động mạch mà hậu quả là thiếu máu cơ tim, nhồi máu cơ tim hay tai biến mạch máu não

- HDL là yếu tố bảo vệ hệ tim mạch HDL được tổng hợp từ gan, một phần ở ruột và một phần do chuyển hóa của VLDL trong máu ngoại vi HDL vận chuyển cholesterol dư thừa từ tế bào tới gan hoặc tới những tế bào cần cholesterol, hâu quả làm giảm lượng cholesterol trong máu cũng như giảm lượng triglycerid huyết tương Ở người bình thường HDL tăng dần theo tuổi Sau tuổi dậy thì lượng HDL ở nữ cao hơn nam Hàm lượng HDL tỷ lệ nghịch với trọng lượng cơ thể, với hàm lượng triglycerid máu, với mức độ hút thuốc

lá Khoảng 50% HDL được thanh thải tại gan theo con đường VLDL dư

1.3.4 Chuyển hóa lipoprotein

1.3.4.1 Con đường ngoại sinh

Lipid được hấp thụ từ thức ăn qua ruột Tại đây, triglycerid trong thức

ăn bị thủy phân bởi enzym lipase và được nhũ tương hóa bởi acid mật tạo thành thể micelle Các thành phần gồm cholesterol, acid béo và vitamin tan trong dầu được ester hóa Các dẫn chất ester này cùng với cholesterol và phức hợp gồm triglycerid, ApoB-48 và các acid béo từ 12C trở lên sẽ hình thành

chylomicron được đưa vào vòng tuần hoàn qua mô ngoại vi tới gan Khi di chuyển trong mao mạch, men lipoprotein lipase được hoat hóa bởi ApoC-II trên chylomicron lấy từ HDL ở vòng tuần hoàn sẽ thủy phân triglycerid của chylomicron thành acid béo tự do để chuyển vào tế bào mô mỡ và cơ [58] Trong quá trình này, chylomicron bị giảm kích thước do phần lõi kỵ nước bị thủy phân, còn phần vỏ (phospholipid, cholesterol và Apo) được chuyển tới HDL và được gọi là chylomciron tồn dư Chylomicron tồn dư được thu nạp ở gan nhờ các thụ thể đặc hiệu với ApoE và ApoB-48 Chính vì vậy, chylomicron và chylomicron tồn dư có rất ít ở trong máu sau 12 giờ, trừ trường hợp bệnh nhân bị rối loạn chuyển hóa chylomicron

1.3.4.2 Con đường nội sinh [48]

Gan là nơi tạo ra các phân tử VLDL có thành phần protein tương tự như chylomicron nhưng chứa ApoB-100 nhiều hơn ApoB-48 và có tỷ lệ cholesterol/triglycerid cao hơn VLDL mới sinh được bài tiết vào huyết tương, được nhận thêm ApoE và ApoC từ HDL thành VLDL trưởng thành Phần triglycerid của VLDL cũng bị mất dần do bị thủy phân bởi men lipoprotein lipase ở bề mặt nội mạc mao mạch và men lipase của gan và mất dần các Apoprotein bề mặt VLDL mới đầu trở thành IDL và cuối cùng là LDL Thành phần của LDL chỉ chứa cholesteryl ester trong lõi và ApoB-100 trên bề mặt LDL được thu nạp vào tế bào nhờ gắn với các thụ thể đặc hiệu với ApoB, cung cấp cholesterol cho các mô Khoảng 50% LDL bị phân hủy ở

mô ngoài gan và 50% phân hủy tại gan Một phần IDL cũng được thu nạp vào

tế bào gan

Hình 1.3 Con đường chuyển hóa nội sinh và ngoại sinh của lipoprotein

1.3.4.3 Vai trò vận chuyển cholesterol ngược của HDL

Các phân tử HDL được sản xuất ở gan, ruột hoặc được hình thành từ các chất bề mặt của chylomicron và VLDL (chủ yếu là ApoA-I), chúng thu nhận rất nhiều cholesterol từ màng các tế bào dư cholesterol và từ các lipoprotein khác và trở thành HDL2 hình cầu có kích thước nhỏ HDL2 nhận triglycerid của VLDL và trở thành HDL3 kích thước lớn hơn HDL3 lại chuyển cholesterol cho VLDL, IDL và như vậy cholesterol sẽ được chuyên chở gián tiếp qua trung gian VLDL, IDL tới gan Triglycerid trong HDL3 bị lipase gan phân hủy và HDL3 lại trở thành HDL2 để sẵn sàng thu nhận cholesterol tự do vào các mô và chu trình HDL2 – HDL3 được lặp lại [54]

1.3.5 Rối loạn lipid máu

Rối loạn lipid máu (RLLM) được đánh giá chủ yếu thông qua thành phần lipid trong huyết tương Rối loạn lipid máu là tình trạng thay đổi về số lượng và chất lượng một hay nhiều thành phần lipid máu dẫn đến tăng nguy

cơ mắc bệnh, chủ yếu là bệnh vữa xơ động mạch như tăng TG, TC, LDL-C, tăng các LDL hạt nhỏ và đặc, giảm HDL-C [22]

1.3.5.1 Phân loại theo thành phần lipid và lipoprotein

* Tổ chức Y tế thế giới (WHO) đưa ra phân loại rối loạn lipid năm

1970 là phân loại của Fredrickson được sửa đổi, dựa trên thành phần lipid và lipoprotein máu

Bảng 1.3 Phân loại rối loạn lipid máu theo WHO/ Fredrickson

Týp rối loạn lipid máu Thành

↑IDL ↑VLDL ↑VLDL

↑Chylomicron

BT: Bình thường; ↑: Tăng nhẹ; ↑↑: Tăng vừa; ↑↑↑: Tăng nhiều

Theo Turpin, 99% các rối loạn lipid máu nằm trong 3 týp IIa, IIb và IV

* Phân loại theo De Gennes dựa trên cholesterol và triglycerid

Tăng cholesterol máu đơn thuần

Tăng triglycerid máu đơn thuần

Tăng lipid máu hỗn hợp (cả cholesterol và triglycerid)

* Phân loại theo căn nguyên

RLLM nguyên phát: Có tính chất gia đình do đột biến gen hoặc do

thiếu hụt các enzym cần cho chuyển hóa bình thường của lipoprotein như

lipoprotein lipase…

RLLM thứ phát: Thường gặp trong ĐTĐ, giảm dung nạp glucose, suy

giáp, hội chứng thận hư, cường cortisol, suy tuyến yên, bệnh to đầu chi, béo

phì…hoặc do uống rượu, chế độ ăn giàu lipid [34], [82]

1.3.5.2 Giá trị bình thường và các chỉ tiêu đánh giá rối loạn lipid máu

Các chỉ tiêu đánh giá rối loạn lipid máu trên thế giới đã trải qua nhiều

thay đổi, với xu hướng hạ thấp dần ngưỡng giá trị bình thường của các thành

phần lipid gây xơ vữa động mạch (cholesterol, LDL-C, TG) và tăng giá trị

bình thường của thành phần chống xơ vữa (HDL-C)

Bảng 1.3 Phân loại RLLM theo tiêu chuẩn Hội tim mạch VN (2006)

Thành phần lipid máu (mmol/L) Bình thường Có rối loạn

* Non – HDL-C có rối loạn khi > 4.1

1.3.6 Sự bất thường về chuyển hóa lipoprotein ở bệnh nhân ĐTĐ týp 2

Ảnh hưởng của ĐTĐ týp 2 trên chuyển hóa lipid và lipoprotein phức tạp

hơn nhiều vì chịu tác động của nhiều yếu tố như kháng insulin, béo phì,

phương pháp điều trị, mức độ kiểm soát glucose máu, sử dụng các thuốc điều

trị rối loạn phối hợp và các biến chứng của bệnh ĐTĐ Rối loạn lipid máu

điển hình là tăng TG, tăng VLDL và giảm HDL-C [42], [61], [72] Ngoài ra,

người ta còn thấy tăng TC, tăng cholesterol không HDL (nonHDL-C), tăng Apolipoprotein B và giảm Apolipoprotein A-I Tình trạng kháng insulin, rối loạn bài tiết insulin có vai trò quan trọng trong rối loạn chuyển hóa lipid [51]

• Chuyển hóa VLDL

Bình thường, tại mô mỡ insulin có vai trò tăng tổng hợp TG, tăng vận chuyển glucose tới tế bào và ức chế phân hủy TG trong tế bào bằng cách ức chế men lipase nội bào Ở bệnh nhân ĐTĐ týp 2 do tình trạng thiếu hụt hay đề kháng insulin, hoạt tính men lipase nội bào tăng, dẫn đến tăng phân hủy TG trong tế bào mỡ thành glycerol và acid béo Vì vậy, các acid béo không este hóa được vận chuyển đến gan nhiều hơn, làm tăng sản xuất VLDL tại gan và tăng bài tiết VLDL vào tuần hoàn Tại huyết tương, men LPL là enzym phụ thuộc insulin có tác dụng thủy phân TG trong VLDL, hoạt tính giảm dẫn đến không vận chuyển VLDL giàu TG ra khỏi huyết tương sẽ làm tăng nồng độ TG Chuyển hóa VLDL Apo B cũng thay đổi ở bệnh nhân ĐTĐ týp 2 Hiện tượng giảm tỷ lệ dị hóa VLDL Apo B cũng tương tự như VLDL triglycerid Qua thực nghiệm cho thấy insulin ức chế tổng hợp Apo B100 và kích thích quá trình thủy phân Apo B100 mới hình thành [78] Những thay đổi lớn trong chuyển hóa VLDL ở bệnh nhân ĐTĐ týp 2 theo ba con đường: Tăng tổng hợp VLDL ở gan, giảm thủy phân TG trong VLDL và giảm hoạt động LPL ở mô

mỡ dẫn đến tăng TG [52]

• Chuyển hóa LDL

Sự thay đổi lớn trong chuyển hóa LDL ở bệnh nhân ĐTĐ týp 2 là thành phần của LDL: tăng TG, tăng tỷ lệ cholesterol/ Apo B, tăng tỷ lệ triglycerid protein Cấu trúc và phân bố của các phân tử LDL thay đổi, dẫn đến sự chiếm

ưu thế LDL nhỏ và đặc, một phần do rối loạn chuyển hóa của Apo B vì VLDL rất giàu TG là tiền phân tử của phân tử LDL đậm đặc LDL nhỏ, đậm

đặc được dị hóa rất chậm vì chúng gắn kết với thụ thể Apo B hoặc Apo E [30] Ngoài ra, còn liên quan đến hoạt tính lipase gan, enzym chuyển hóa LDL thành phần tử nhỏ và nặng hơn Những thay đổi trong chuyển hóa LDL góp phần đáng kể trong cơ chế hình thành xơ vữa động mạch

• Chuyển hóa HDL

Ở bệnh nhân ĐTĐ týp 2, hàm lượng HDL thấp, đặc biệt HDL2 Tăng thoái hóa HDL là một yếu tố tương quan nghịch với hàm lượng HDL-C và Apo AI trong huyết tương Hoạt động của enzym lipoprotein lipase giảm trong ĐTĐ týp 2 do tình trạng thiếu hoặc kháng insulin gây giảm thoái hóa VLDL có thể làm cho HDL-C thấp bởi HDL3 được tổng hợp từ thành phần bề mặt của VLDL tăng thoái hóa HDL có thể xảy ra trong tình trạng tăng triglycerid do tăng vận chuyển triglycerid tới HDL2 hình thành HDL2 giàu triglycerid rất nhạy cảm với sự thoái hóa bởi enzym lipase của gan Tất cả những thay đổi trong thành phần của tiểu phân tử HDL có thể làm suy giảm vai trò HDL trong vận chuyển ngược cholesterol Có sự tương quan giữa HDL và triglycerid huyết tương Thành phần HDL ở bệnh nhân có tăng TG chủ yếu là HDL3 chứa nhiều triglycerid kích thước nhỏ hơn và đậm đặc hơn, giảm HDL

và giảm nồng độ ApoAI Giảm nồng độ HDL và thay đổi các thành phần trong tiểu phân tử HDL là một phần trong rối loạn chuyển hóa lipid của tình trạng kháng insulin [72]

1.4 Các nghiên cứu về kháng insulin và rối loạn chuyển hóa lipid trên bệnh nhân ĐTĐ týp 2

Ferranini.E (1991) đã đưa ra nhận xét ở bệnh nhân ĐTĐ týp 2 tình trạng kháng insulin phụ thuộc vào tuổi, mức độ béo phì, THA, bệnh tim mạch kết hợp và đặc biệt kháng insulin chiếm tỉ lệ cao ở nhóm ĐTĐ týp 2 có rối loạn lipid máu [44]

Nghiên cứu của Haffner (1991) đã chứng minh các yếu tố liên quan đến

sự kháng insulin như béo phì, ĐTĐ týp 2, THA, tăng TG, tăng TC và giảm thấp HDL-C [50]

Trần Đức Thọ, Đặng Tú Cầm (1996) nghiên cứu trên 37 bệnh nhân ĐTĐ tuổi từ 55 – 76 đưa ra các thành phần lipid máu ở giới hạn bệnh lý gặp

đa số bệnh nhân, tăng tỷ lệ TC/HDL-C chiếm 94,5%, giảm nồng độ HDL-C chiếm 91,8%, tăng TG chiếm 81,82% và tăng cholesterol chiếm 29,79% [4]

Nguyễn Kim Lương (2001) nghiên cứu về rối loạn chuyển hóa lipid trên bệnh nhân ĐTĐ týp 2 có và không THA cho thấy rối loạn chuyển hóa lipid nổi bật là tăng nồng độ TG và giảm nồng độ HDL-C, nồng độ insulin, chỉ số kháng insulin ở 3 nhóm tăng cao hơn rõ rệt so với nhóm chứng [12]

Tô Văn Hải (2003) nghiên cứu rối loạn lipid máu trên 72 bệnh nhân đái tháo đường cho thấy rối loạn lipid chiếm tỷ lệ cao trong đó 41,67% tăng cholesterol, 38,89% tăng TG, 26,39% giảm HDL-C và 25% tăng LDL [7]

Tạ Văn Bình và cộng sự (2006) nghiên cứu rối loạn lipid máu ở bệnh nhân lần đầu tiên phát hiện ĐTĐ cho thấy tỷ lệ rối loạn lipd máu chiếm 65,3%, tăng TG là 53%, tăng TC là 40%, tăng LDL-C là 42,9%, tăng nonHDL-C là 41,3% và giảm HDL-C là 20%

Nguyễn Đức Ngọ, Nguyễn Văn Quýnh (2007) nghiên cứu mối liên quan giữa kháng insulin với béo phì và rối loạn lipid máu ở bệnh nhân ĐTĐ týp 2 cho thấy mối tương quan giữa chỉ số kháng insulin với các thành phần lipid máu ở BN ĐTĐ týp 2 có rối loạn lipid máu [16]

1.5 Các xét nghiệm hóa sinh trong nghiên cứu

Glucose là một đường đơn, có công thức phân tử C6H12O6 Trong cơ thể, glucose có nguồn gốc từ ngoại sinh đưa từ nguồn bên ngoài vào qua thức

ăn và nội sinh qua quá trình tổng hợp lipid, protid và các quá trình chuyển hóa khác Tham gia vào quá trình cấu tạo cũng như cung cấp năng lượng quan trọng cho cơ thể Glucose qua được hàng rào máu não, khi hạ đường huyết có thể gây các rối loạn và tổn thương thần kinh Khi nồng độ tăng cao trong máu

sẽ bị đào thào thải ra bên ngoài qua nước tiểu

HbA1c là phân nhóm của HbA1, valin có chuỗi N tận của phân tử

hemoglobin này sẽ phản ứng với glucose thông qua phảng ứng glycosyl hóa không cần enzym xúc tác và không thuận nghịch để tạo nên sản phẩm glycosyl hóa Hàm lượng HbA1 phản ánh tổng chỉ số đường huyết ở một giai đoạn, khoảng thời gian bằng đời sống của hồng cầu khoảng 8-12 tuần, được dùng để xác định nồng độ trung bình glucose huyết tương trong thời gian dài Khi nồng độ glucose máu tăng cao hơn mức hơn bình thường trong 1 khoảng thời gian đủ dài, glucose sẽ phản ứng với các protein mà không cần sự xúc tác của enzym Khi phản ứng xảy ra trong hồng cầu, glucose kết hợp với hemoglobin tạo thành hemoglobin bị glycosyl hóa Như vậy hemoglobin bị glycosyl hóa chính là hemoglobin của các hồng cầu bị bão hòa với glucose dưới dạng glycohemoglobin Tình trạng bão hòa này được thể hiện suốt 120 ngày của đời sống hồng cầu Bằng cách định lượng hemoglobin bị glycosyl

hóa có thể biết được nồng glucose máu trung bình trong vòng 2-3 tháng trước

Insulin

Ở người, insulin là một polypeptid phức tạp gồm 51 acid amin (aa) tạo thành 2 chuỗi A và B gắn nhau bởi 2 cầu disulfit Tiền chất của insulin là proinsulin có hoạt tính sinh học không mạnh bằng insulin mặc dù tính chất miễn dịch của proinsulin giống như insulin

Tuyến tụy của người bình thường tiết khoảng 40 – 50 đơn vị insulin/ngày Nồng độ insulin trong máu lúc đói ở người trung bình là 10

UI/ml (0,4 ng/ml) Ở người bình thường insulin huyết tương ít khi tăng tới

100 UI/ml sau bữa ăn thông thường Nồng độ insulin ở máu ngoại vi bắt đầu tăng 8 -10 phút sau khi ăn và đạt tới đỉnh cao sau 30 – 45 phút sau đó giảm nhanh nồng độ glucose trong huyết tương sau khi ăn và nồng độ glucose trở

về giá trị ban đầu sau 90 – 120 phút [1]

Ở bệnh nhân ĐTĐ týp 2, những bất thường về tiết insulin được mô tả ở người bị rối loạn dung nạp glucose cũng có ở các bệnh nhân ĐTĐ týp 2, nhưng ở mức độ nặng hơn Chức năng tế bào beta tiếp tục bị suy trong quá trình diễn biến của bệnh ĐTĐ týp 2 Sự giảm chức năng tế bào beta này là tồn tại ở không chỉ trong giai đoạn tiến triển từ kháng insulin còn bù thành rối loạn dung nạp glucose và tiếp đó là ĐTĐ týp 2 rõ rệt mà còn là trong giai đoạn ĐTĐ týp 2 đã xuất hiện [1]

Cholesterol là thành phần chính của lipoprotein Là nguyên liệu để

tổng hợp các hormon steroid Cholesterol được hấp thu ở ruột non và có thể được tổng hợp ở nhiều mô đặc biệt là gan 25-40% ở dạng tự do trong máu 60-75% ở dạng ester với acid béo không no Định lượng cholesterol trong máu bao gồm dạng tự do và dạng ester

Triglycerid là ester của glycerol và 3 acid béo Ít tan trong nước, được

vận chuyển trong máu ở dạng lipoprotein có trong thành phần chất béo của thức ăn, được tổng hợp ở gan và mô mỡ để dự trữ năng lượng trong cơ thể, 90% TG trong huyết tương có nguồn gốc ngoại sinh

HDL-C: Cholesterol có trong thành phần HDL (là lipoprotein có tỷ

trọng cao nhất trong số các phân tử lipoprotein) HDL được tổng hợp từ gan, một phần ở ruột và một phần do chuyển hóa của VLDL trong máu ngoại vi Chức năng chính của HDL là vận chuyển cholesterol dư thừa từ các tế bào tới

gan

Ở người, HDL tăng dần theo tuổi, sau dậy thì, ở nữ lớn hơn nam Hàm lượng HDL cũng tỷ lệ nghịch với trọng lượng cơ thể, hàm lượng triglycerid HDL giảm ở những người đái tháo đường, suy thận

LDL-C: Cholesterol có trong thành phần LDL (là lipoprotein có tỷ

trọng thấp) LDL vận chuyển cholesterol tới các tế bào ngoại vi, được hấp thu

ở gan theo con đường thụ thể LDL Do vậy, LDL được xem như chất vận chuyển và phân phối cholesterol cho các tế bào và tổ chức Khi có sai lệch sự tiếp nhận LDL của các receptor dẫn đến ứ đọng quá mức lượng cholesterol tự

do cùng với các yếu tố khác làm thay đổi tốc độ dòng chảy tuần hoàn, có thể

dẫn tới tình trạng vữa xơ động mạch

Apo AI là protein chính của HDL Có nguồn gốc từ gan Có chức năng

yếu tố hoạt hóa enzym Lecithin-cholesterol-acyl transferase (LCAT) để este hóa cholesterol Apo AI được coi là yếu tố bảo vệ

Apo B là protein quan trọng của chylomicron, VLDL, IDL, LDL

Trong đó, Apo B-48 có nguồn gốc ở ruột, Apo B-100 có nguồn gốc từ gan

Chương 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1 Đối tượng nghiên cứu

Đối tượng: Những người khám tại khoa Khám bệnh - Bệnh viện Hữu Nghị từ tháng 02/2012 đến tháng 08/2012 được chia thành 2 nhóm:

• Nhóm nghiên cứu gồm 122 bệnh nhân được chẩn đoán xác định ĐTĐ týp 2 (qui ước là nhóm bệnh)

• Nhóm chứng: 102 người khám sức khỏe định kỳ, không mắc ĐTĐ

2.1.1 Tiêu chuẩn lựa chọn

- Những người mắc ĐTĐ

- Đang dùng các thuốc làm thay đổi tính nhạy cảm của insulin hoặc gây tăng glucose máu (như: steroid, catecholamin, chẹn beta, lợi tiểu)

2.2 Phương pháp nghiên cứu

Phương pháp tiến cứu mô tả cắt ngang, so sánh với nhóm chứng

2.2.1 Thiết kế nghiên cứu

- Chọn mẫu thuận tiện

2.2.2 Các chỉ số nghiên cứu

• Đặc điểm chung: Tuổi, giới

• Các chỉ số hóa sinh: Nồng độ glucose máu lúc đói, HbA1c, TG, cholesterol toàn phần, HDL-C, LDL-C, nonHDL-C, Apo AI, Apo B, insulin máu lúc đói, HOMA-IR, QUICKI

- Thông tin bệnh nhân nghiên cứu được thiết kế theo mẫu riêng: Tên, tuổi, tiền sử bệnh ĐTĐ, các bệnh tim mạch kèm theo, chẩn đoán xác định, các xét nghiệm hóa sinh (phụ lục 1)

2.2.4 Phương pháp xác định chỉ số nghiên cứu

2.2.4.1 Định lượng glucose máu

Dựa trên phương pháp enzym so màu, định lượng glucose trên máy phân tích hóa sinh tự động Olympus AU640

• Đơn vị biểu thị: mmol/L

• Giới hạn bình thường: 4,1 – 5,9 mmol/L

2.2.4.3 Định lượng cholesterol toàn phần trong máu

Dựa trên phương pháp enzym so màu, định lượng cholesterol máu trên máy tự động Olympus AU640 Nhật, hóa chất của hãng Olympus

• Đơn vị biểu thị: mmol/L

• Giới hạn bình thường: 3,9 - 5,2 mmol/L

2.2.4.4 Định lượng triglycerid máu

Dựa trên phương pháp enzym so màu định lượng triglycerid máu trên máy tự động Olympus AU640 Nhật, hóa chất của hãng Olympus

• Đơn vị biểu thị: mmol/L

• Giới hạn bình thường: < 1,7 mmol/L

2.2.4.5 Định lượng HDL-C

Dựa trên phương pháp enzym so màu định lượng HDL-C máu trên máy

tự động Olympus AU640 Nhật, hóa chất của hãng Olympus

• Đơn vị biểu thị: mmol/L

• Giới hạn bình thường: > 0,9 mmol/L

2.2.4.6 Định lượng LDL-C

Dựa trên phương pháp enzym so màu định lượng HDL-C máu trên máy

tự động Olympus AU640 Nhật, hóa chất của hãng Olympus

• Đơn vị biểu thị: mmol/L

• Giới hạn bình thường: < 3,1 mmol/L

2.2.4.9 Định lượng insulin

Dựa trên phương pháp miễn dịch điện hóa phát quang, định lượng insulin được phân tích trên máy phân tích “Miễn dịch tự động – ALESYS - 2010”, hóa chất hãng Roche – Đức

• Đơn vị biểu thị μU/ ml

• Giới hạn bình thường: 2,6 -24,9 μU/ mL

* Các chỉ số có được do tính toán:

• nonHDL-C: Dựa vào kết quả định lượng Cholesterol TP và HDL-C

nonHDL-C = Cholesterol TP – (HDL-C)

• Tỷ số Apo B/ Apo AI: Dựa vào kết quả định lượng Apo AI và Apo B

• Chỉ số kháng insulin theo HOMA và QUICKI: Dựa vào kết quả định lượng glucose và insulin máu lúc đói

Trong đó: Go: Nồng độ glucose máu lúc đói (mmol/L)

Io: Nồng độ insulin máu lúc đói (μU/ mL)

SƠ ĐỒ NGHIÊN CỨU Đối tượng nghiên cứu N= 224

Định lượng glucose máu

Chỉ số kháng insulin

HOMA QUICKI

XN Bilan lipid

GOT, GPT

Chỉ số kháng insulin

HOMA QUICKI