Nghiên cứu tác dụng của tolperison hydroclorid tiêm tĩnh mạch trong phối hợp điều trị uốn ván tại khoa điều trị tích cực viện các bệnh truyền nhiễm và nhiệt đới quốc gia

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI Vũ Thị Minh Ngọc NGHIÊN CỨU TÁC DỤNG CỦA TOLPERISON HYDROCLORID TIÊM TĨNH MẠCH TRONG PHỐI HỢP ĐIỀU TRỊ UỐN VÁN TẠI KHOA ĐIỀU

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

Vũ Thị Minh Ngọc

NGHIÊN CỨU TÁC DỤNG CỦA TOLPERISON HYDROCLORID TIÊM TĨNH MẠCH

TRONG PHỐI HỢP ĐIỀU TRỊ UỐN VÁN

TẠI KHOA ĐIỀU TRỊ TÍCH CỰC VIỆN CÁC BỆNH TRUYỀN NHIỄM VÀ NHIỆT ĐỚI QUỐC GIA

LUẬN VĂN THẠC SĨ DƯỢC HỌC

Hà Nội, năm 2008

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

Vũ Thị Minh Ngọc

NGHIÊN CỨU TÁC DỤNG CỦA TOLPERISON HYDROCLORID TIÊM TĨNH MẠCH

TRONG PHỐI HỢP ĐIỀU TRỊ UỐN VÁN

TẠI KHOA ĐIỀU TRỊ TÍCH CỰC VIỆN CÁC BỆNH TRUYỀN NHIỄM VÀ NHIỆT ĐỚI QUỐC GIA

LUẬN VĂN THẠC SĨ DƯỢC HỌC

Chuyên ngành: Dược lý - Dược lâm sàng

Mã số: 60 73 05

Người hướng dẫn khoa học: PGS TS Trịnh Thị Minh Liên

Hà Nội, năm 2008

LờI CảM ƠN

Với sự biết ơn sâu sắc, tôi xin gửi lời cảm ơn đến PGS TS Trịnh Thị Minh Liên là người thầy đã tận tình hướng dẫn tôi cả về kiến thức cũng như phương pháp luận để thực hiện luận văn này

Đặc biệt tôi xin chân thành cảm ơn Ths Nguyễn Thị Liên Hương, bác

sỹ Nguyễn Quốc Thái, người đã cung cấp cho tôi nhiều tài liệu và kiến thức quý báu để hoàn thành luận văn này

Tôi cũng xin gửi lời cảm ơn tới:

- Toàn thể các bác sỹ, y tá, cán bộ khoa Điều trị tích cực Viện Các bệnh Truyền nhiễm và Nhiệt đới Quốc gia đã giúp đỡ tôi thu thập và theo dõi bệnh nhân

- Ban Giám đốc, phòng Kế hoạch tổng hợp Viện Các bệnh Truyền nhiễm và Nhiệt đới Quốc gia đã tạo điều kiện giúp đỡ khi tôi làm luận văn tại Viện

- Ban Giám hiệu, phòng Đào tạo sau Đại học, bộ môn Dược lâm sàng trường Đại học Dược Hà Nội, các thầy cô giáo, bạn bè đã nhiệt tình giúp đỡ,

động viên tôi trong quá trình thực hiện đề tài này

Tôi xin chân thành cảm ơn!

Vũ Thị Minh Ngọc

MỤC LỤC

Lời cảm ơn

Danh mục các ký hiệu, các chữ viết tắt

Danh mục các bảng

Danh mục các hình vẽ biểu đồ

Đặt vấn đề 1

Chương 1: TỔNG QUAN 3

1.1 Đại cương 3

1.1.1 Vài nét lịch sử về nghiên cứu bệnh uốn ván 3

1.1.2 Tình hình bệnh uốn ván hiện nay trên Thế giới và Việt Nam 4

1.1.3 Căn nguyên và cơ chế gây bệnh 5

1.1.4 Đặc điểm lâm sàng 6

1.1.5 Biến chứng và phân độ tiên lượng 9

1.1.6 Chẩn đoán và xử trí 11

1.2 Thuốc giãn cơ trong điều trị uốn ván 13

1.2.1 Những nghiên cứu thuốc giãn cơ trong điều trị uốn ván 13

1.2.2 Tổng quan về tolperison 17

1.3 Các nghiên cứu về tolperison hydroclorid 19

Chương 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 26

2.1 Đối tượng nghiên cứu 26

2.2 Phương pháp nghiên cứu 26

2.3 Xử lý số liệu 30

Chương 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 31

3.1 Đặc điểm của hai nhóm nghiên cứu trước điều trị 31

3.2 So sánh quá trình điều trị của hai nhóm 35

3.3 Ghi nhận những biến cố bất lợi của hai nhóm 45

Chương 4: BÀN LUẬN 46

4.1 Đặc điểm của hai nhóm nghiên cứu trước điều trị 46

4.2 So sánh kết quả điều trị của hai nhóm 49

4.3 Ghi nhận những biên cố bất lợi của hai nhóm 54

KẾT LUẬN 56

Tài liệu tham khảo 57

DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT

AUC: Area under the curve: diện tích dưới đường cong

Cmax: nồng độ tối đa trong huyết tương

CK: creatine kinase

CDC: Centers for Disease Control and Prevention: trung tâm phòng và chữa bệnh

cs: cộng sự

Cl: clearance: độ thanh thải

GABA: gamma aminobutyric acid

MKQ: mở khí quản

SAT: serum anti tetanique: huyết thanh kháng độc tố uốn ván

Tmax: thời gian đạt nồng độ tối đa trong huyết tương

DANH MỤC CÁC BẢNG

Bảng 3.1: Các biến chứng của bệnh uốn ván

Bảng 3.2: Yếu tố tiên lượng của Vakil B.J

Bảng 3.3: Yếu tố tiên lượng bệnh uốn ván

Bảng 3.4: Tuổi trung bình của hai nhóm

Bảng 3.5: Tỷ lệ giới tính của hai nhóm

Bảng 3.6: Tiền sử vết thương của hai nhóm

Bảng 3.7: Vị trí vết thương của hai nhóm

Bảng 3.8: Thời gian ủ bệnh, khởi phát, nhập viện của hai nhóm

Bảng 3.9: Tổng liều SAT hai nhóm

Bảng 3.10: Tình trạng cứng hàm, cứng cơ bụng, cứng cơ toàn thân

Bảng 3.11: Tình trạng co giật của hai nhóm

Bảng 3.12: Lượng men CK trong huyết thanh

Bảng 3.13: Tình trạng cứng hàm của hai nhóm trong quá trình điều trị Bảng 3.14: Mức độ cứng hàm của hai nhóm trong quá trình điều trị Bảng 3.15: Mức độ co cứng cơ bụng của hai nhóm trong quá trình điều trị Bảng 3.16: Mức độ co cứng cơ toàn thân của hai nhóm trong quá trình điều trị Bảng 3.17: Tình trạng co giật của hai nhóm trong quá trình điều trị

Bảng 3.18: Số bệnh nhân được chỉ định mở khí quản của hai nhóm Bảng 3.19: Số ngày mở khí quản của hai nhóm

Bảng 3.20: Lượng men CK của hai nhóm trong quá trình điều trị

Bảng 3.21: Tổng liều diazepam của hai nhóm trong quá trình điều trị Bảng 3.22: Sự thay đổi liều diazepam của hai nhóm trong quá trình điều trị Bảng 3.23: Kết cục cuối cùng của hai nhóm sau điều trị

Bảng 3.24: Những biến cố bất lợi của hai nhóm trong quá trình điều trị

DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, BIỂU ĐỒ

Biểu đồ 3.1: Kết quả thu thập bệnh nhân

Biểu đồ 3.2: Phân bố tuổi của hai nhóm

Biểu đồ 3.3: Số ngày phải thở qua canuyl của hai nhóm Biểu đồ 3.4: Sự thay đổi lượng men CK của hai nhóm

Biểu đồ 3.5: Sự thay đổi liều diazepam của hai nhóm

ĐẶT VẤN ĐỀ

Uốn ván là bệnh nhiễm trùng nhiễm độc do trực khuẩn Clostridium

tetani gây nên Uốn ván vẫn là một vấn đề đáng lo ngại trên thế giới Mặc dù

là một bệnh truyền nhiễm có khả năng phòng tránh được bằng vắc xin nhưng cho đến nay, tỷ lệ mắc bệnh uốn ván vẫn còn cao, vào khoảng một triệu trường hợp mỗi năm [40] Ở các nước nhiệt đới và những nước đang phát triển uốn ván vẫn tiếp tục là nguyên nhân đáng kể gây ra tử vong, đặc biệt là uốn ván sơ sinh với tỷ lệ tử vong lên tới trên 90% [23] Tại Viện Các bệnh Truyền nhiễm và Nhiệt đới Quốc gia hàng năm có khoảng 110 – 130 trường hợp nhập viện điều trị [3] Bệnh uốn ván hiện nay vẫn là vấn đề mà người thầy thuốc truyền nhiễm phải đối mặt

Uốn ván là một bệnh nặng với tình trạng co cứng cơ toàn thân liên tục, cơn giật cứng toàn thân trên nền co cứng rất dễ dẫn đến co thắt thanh quản, co cứng cơ hô hấp dẫn đến giảm thông khí, thiếu oxy gây ngạt, tím tái… [3] và bệnh nhân chết chủ yếu do ngạt và suy hô hấp Như vậy nếu thầy thuốc kiểm soát được tình trạng cứng cơ và cơn giật cứng thì có thể giảm thiểu tình trạng suy hô hấp cho bệnh nhân, giúp bệnh nhân qua cơn nguy kịch và góp phần làm giảm tỷ lệ tử vong của bệnh Trên cơ sở đó, việc sử dụng thuốc giãn cơ trong điều trị là cần thiết để hỗ trợ kiểm soát tình trạng co cứng và cơn giật cứng [10], [18], [23]

Mặc dù đã hơn 100 năm biết về độc tố uốn ván, trình tự acid deoxy ribonucleic của vi khuẩn đã được giải mã [15] và cơ chế tác dụng của độc tố uốn ván đã được xác lập [7], [29], chúng ta cũng đã có kháng độc tố và vắc xin để dự phòng bệnh nhưng việc điều trị uốn ván nặng và làm giảm tỷ lệ tử vong do uốn ván cũng còn rất nan giải Cho đến nay có rất ít nghiên cứu hoặc

thử nghiệm thực sự chặt chẽ mạng tính thuyết phục cao về điều trị và dự phòng uốn ván Trong vòng hơn 30 năm qua, chỉ có 9 thử nghiệm ngẫu nhiên

có đối chứng được thực hiện trên thế giới [37] Con số này thực sự không tương xứng với ước tính một triệu trường hợp mắc uốn ván mỗi năm và tỷ lệ

tử vong của bệnh giao động từ 6% đến 60% [10]

Hiện nay khoa Điều trị tích cực của Viện Các bệnh Truyền nhiễm và Nhiệt đới Quốc gia sử dụng điều trị uốn ván một thuốc giãn cơ theo cơ chế ổn

định màng tế bào là tolperison hydroclorid tiêm tĩnh mạch (biệt dược

với mục tiêu:

Đánh giá tác dụng và tác dụng không mong muốn của tolperison hydroclorid tiêm tĩnh mạch trong phối hợp điều trị uốn ván

CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN

1.1 Đại cương

1.1.1 Vài nét lịch sử về nghiên cứu bệnh uốn ván

Bệnh uốn ván được mô tả rất sớm trong lịch sử y học ở Ai Cập, Trung Hoa và Hy Lạp với đặc trưng co cứng cơ và cứng hàm có liên quan đến vết thương Đến thế kỷ XVIII, bệnh uốn ván được cho là hậu quả của tổn thương thần kinh và người ta còn lẫn giữa uốn ván toàn thể với động kinh [16]

Năm 1884, Antonio Carle và Giorgio Rattone chứng tỏ khả năng truyền nhiễm của trực khuẩn uốn ván trên thỏ thực nghiệm Cũng trong năm này, Authur Nicolaier báo cáo về một độc tố tác dụng giống như strychnin chiết xuất từ vi khuẩn kỵ khí trong đất, chứng minh vai trò của đất trong bệnh sinh uốn ván Dù nhìn thấy vi khuẩn này nhưng ông không thể phân lập được nó Năm 1887, Rosenbach mô tả một trực khuẩn có đầu tận chứa bào tử tròn ở trong mủ lấy từ người, bệnh uốn ván xuất hiện khi tiêm dịch tiết mủ này cho

động vật Năm 1889, Shibasaburo đã phân lập được Clostridium tetani và báo

cáo việc trung hoà độc tố bằng kháng thể đặc hiệu [41]

Năm 1890, Von Behring và Kitasato chứng tỏ rằng tiêm chủng chất tinh chiết đã bất hoạt từ vi khuẩn này phòng được bệnh uốn ván trên động vật, lần đầu tiên mô tả miễn dịch chủ động với giải độc tố uốn ván [31] Cùng năm

đó Tizzoni Cattani phân tách được độc tố uốn ván và chứng minh độc tố uốn ván gây nên biểu hiện lâm sàng Năm 1892, Bruschettini khẳng định độc tố uốn ván di chuyển ngược dòng trong sợi trục của tế bào thần kinh tới thần kinh trung ương [7] Năm 1897, chứng minh hiệu quả bảo vệ của kháng độc

tố khi truyền thụ động, và kháng huyết thanh chống uốn ván chế từ ngựa đã được dùng rộng rãi trong Chiến tranh thế giới lần thứ nhất [18] Năm 1924,

Descombey chế giải độc tố uốn ván và tính hiệu quả của việc tạo miễn dịch chủ động đã được chứng minh trong Chiến tranh thế giới lần thứ hai [12]

Năm 1946, Pillemer và cs lần đầu tiên tinh chế được độc tố uốn ván

gây co giật là tetanospamin [4] Từ thập kỷ 50 của thế kỷ XX, nhiều phòng thí

nghiệm trên thế giới dần phát hiện độc tố uốn ván gắn vào đầu tận cùng của thần kinh cơ và synap neuron vận động, giải thích cơ chế xuất hiện các triệu chứng co cứng, co giật [7]

1.1.2 Tình hình bệnh uốn ván hiện nay trên Thế Giới và Việt Nam

Các yếu tố được coi là có ảnh hưởng tới tình hình mắc bệnh uốn ván

là (1): kinh tế kém phát triển, (2): không được phòng bệnh đầy đủ bằng vắc xin và (3): vẫn còn các hành vi nguy cơ như: đi chân đất, đẻ tại nhà, các tập tục lạc hậu như bôi phân bò hay đất sét vào rốn dẫn đến uốn ván rốn trẻ sơ sinh [9]

Mặc dù miễn dịch thụ động đã có từ những năm 1893 và vắc xin đặc hiệu từ năm 1923, uốn ván vẫn là vấn đề sức khỏe toàn cầu Cuối những năm

1970 Tổ Chức Y Tế Thế Giới ước tính có khoảng 800.000 đến 1 triệu trường hợp tử vong mỗi năm trong đó có tới 99% xảy ra ở các nước đang phát triển

và 80% trường hợp tử vong này xảy ra ở những nước Châu Phi và Đông Nam Châu Á: Bangladesh, Trung Quốc, Ethiopia, Ấn Độ, Indonesia, Kenya, Nepan, Pakistan, Somalia, Sudan, Uganda, Việt Nam và Zaire [9]

Nhờ những thành công của chương trình Tiêm Chủng Mở Rộng ở những thập kỷ vừa qua tỷ lệ mắc uốn ván đã giảm đáng kể đặc biệt là uốn ván

sơ sinh Tổ Chức Y Tế Thế Giới ước tính có khoảng 300.000 trường hợp tử vong vào năm 2000 [35] Tỷ lệ tử vong chung có thể lên đến 70% [40] Một

số cơ sở điều trị có kinh nghiệm và trang thiết bị, phương tiện tiên tiến có thể giảm được tỷ lệ tử vong xuống còn 18% [11], [13], 15% [39], thậm chí 11% [23]

Việt Nam là một nước nhiệt đới nằm trong khu vực các nước có tỷ lệ mắc bệnh uốn ván cao Theo thống kê năm 1990 của Viện Vệ sinh Dịch tễ

Hà Nội tính trên toàn quốc, tỷ lệ mắc uốn ván chung là 1,87/100.000 dân/năm, tỷ lệ tử vong chung do bệnh uốn ván là 0,24/100.000 Tại Viện Các bệnh truyền nhiễm và nhiệt đới Quốc Gia ở Hà Nội hàng năm có khoảng 110 – 130 trường hợp nhập viện, tỷ lệ tử vong khoảng 25% Theo tổng kết của Viện từ năm 1985 đến năm 1994 có 982 bệnh nhân, tử vong

227 bệnh nhân, chiếm 23,1% [3]

1.1.3 Căn nguyên và cơ chế gây bệnh [3], [10], [12]

Clostridium tetani (còn gọi là trực khuẩn Nicolaier) là trực khuẩn kỵ

khí, Gram (+) sinh nha bào và gây bệnh bằng ngoại độc tố Clostridium có hai

dạng:

+ Dạng nha bào có vỏ bọc dày sống nhiều năm trong đất, bụi, phân của người và động vật, chịu được nhiệt, đề kháng cao với ngoại cảnh và các chất sát trùng thông thường

+ Dạng hoạt động: phát triển và nhân lên tại vết thương trong điều kiện

kỵ khí và tiết ra ngoại độc tố Có hai loại ngoại độc tố:

(1) Tetanospasmin quyết định tính gây độc và hướng thần kinh gây nên

các triệu chứng lâm sàng của bệnh uốn ván Độc tố uốn ván lan truyền theo đường thần kinh và đường máu, qua các thần kinh vận động, cảm giác, thực vật vào trung ương thần kinh Tốc độ di chuyển của độc tố vào khoảng 75 đến 250mm mỗi ngày Độc tố uốn ván gắn vào màng tế bào của tận cùng thần kinh, ngăn cản việc giải phóng các chất trung gian thần kinh, tác động chủ yếu là ức chế giải phóng glycin và gamma aminobutyric acid (GABA), dẫn đến làm mất sự cân bằng kiểm soát ức chế neuron thần kinh Mất kiểm soát ức chế các neuron vận động ở tuỷ sống, thân não dẫn đến co cứng và co giật cơ Mất ức chế thần kinh thực

vật dẫn đến rối loạn kiểm soát thần kinh thực vật với sự tăng hoạt tính của thần kinh giao cảm làm nồng độ catecholamine trong máu tăng cao Tác dụng của độc tố uốn ván trên các tế bào sừng trước tuỷ sống, thân não và các neuron thần kinh thực vật kéo dài khá lâu Độc tố gắn hệ thần kinh không đảo ngược, để phục hồi, cơ thể cần sinh ra các tận cùng trục thần kinh mới và độc tố phải bị phân huỷ, điều này giải thích diễn biến kéo dài của bệnh uốn ván, thường từ 4 đến 6 tuần

(2) Tetanolysin gây độc tế bào, tổn thương màng tế bào, độc với tim,

tan máu và hoại tử Vai trò của độc tố này còn chưa được biết rõ

1.1.4 Đặc điểm lâm sàng [3]

1.1.4.1 Đường vào

Trực khuẩn uốn ván thâm nhập vào cơ thể theo những vết thương sâu nơi mà các vi khuẩn kỵ khí phát triển thuận lợi Vị trí thâm nhập phổ biến là các vết thương ở chi dưới (2/3 các trường hợp), các vết thương có thể nhỏ như gai đâm, đinh đâm, xước da, dập móng, ngoáy tai, xỉa răng…đến các vết thương to, có ngóc ngách như gãy xương hở, bỏng sâu, thậm chí có thể gặp sau đẻ có kiểm soát tử cung, có sót rau, nạo thai, sau

mổ đường tiêu hoá, cắt trĩ, cắt rốn, tiêm tĩnh mạch với các dụng cụ không được vô trùng Tuy nhiên, thậm chí có tới khoảng 15 – 20% bệnh nhân không phát hiện được đường vào

1.1.4.2 Thời gian ủ bệnh

Thời gian này tính từ lúc bị thương, trực khuẩn uốn ván xâm nhập đến khi có triệu chứng đầu tiên Thời gian thường là khoảng 5 đến 10 ngày, đôi khi có thể vài tháng Thời gian ủ bệnh càng ngắn bệnh càng nặng Nói chung vị trí vết thương càng xa thần kinh trung ương thì thời gian ủ bệnh càng kéo dài

1.1.4.3 Thời kỳ khởi phát

Thời gian này tính từ lúc mỏi hàm đến khi co cứng toàn thân và có cơn co giật đầu tiên, kéo dài trung bình từ 1 đến 7 ngày Thời gian khởi phát càng ngắn thì bệnh càng nặng Triệu chứng khởi đầu là cứng hàm gặp ở khoảng 75% trường hợp Lúc đầu chỉ là mỏi hàm, khó nhai, khó mở miệng sau đó cứng hàm tăng dần và xuất hiện liên tục Bệnh nhân thấy đau ở vùng cơ nhai khi há miệng rồi đau liên tục vùng cơ nhai, không thể

ăn và nói được Bên cạnh cứng hàm, các cơ khác co cứng hình thành biểu hiện đặc trưng của bệnh uốn ván Cơ bám da mặt co cứng, bệnh nhân cười thì mặt nhăn già trước tuổi, nụ cười rất đau khổ Cơ cổ co cứng, cổ ngửa dần, hai cơ ức đòn chũm nổi rõ Cơ dọc sống lưng co cứng làm bệnh nhân

ở tư thế ưỡn cong Hai cơ thẳng bụng nổi gồ lên, sờ bụng cứng như gỗ

Cơ chi trên thường co cứng ở tư thế gấp, cơ chi dưới ở tư thế duỗi Cơ thành ngực, cơ liên sườn co cứng làm lồng ngực di động hạn chế Khi có kích thích (sờ mó, tiếng động, ánh sáng…) hoặc thăm khám các cơ co cứng tăng lên làm bệnh nhân rất đau [2], [5]

1.1.4.4 Thời kỳ toàn phát

- Lâm sàng: Thời kỳ này kéo dài từ 1 đến 3 tuần với biểu hiện rõ

nhất là co cứng cơ toàn thân liên tục, các cơn co giật toàn thân trên nền co cứng và rối loạn thần kinh thực vật mà có tác giả gọi là tam chứng uốn ván

Nhiều trường hợp bệnh nhân co cứng cơ hô hấp dẫn tới mức độ di động lồng ngực không đảm bảo đủ chức năng thông khí, bệnh nhân trong tình trạng “chẹn ngực”, cần hỗ trợ hô hấp cấp cứu Do lồng ngực rất cứng gây hạn chế thể tích khí lưu thông và phân bố khí bất thường trong phổi Trong khi tim tăng cung lượng và tuần hoàn tăng là cơ chế chính yếu dẫn đến bất tương xứng thông khí - tưới máu

Rối loạn thần kinh thực vật gặp trong các thể nặng, xuất hiện vài ngày sau co giật và kéo dài trong 1 – 2 tuần Bệnh nhân có tình trạng nhiễm độc toàn thân, da xanh tái, nổi vân tím, thân nhiệt tăng cao, nhịp tim nhanh, huyết áp dao động, thở nhanh, tăng tiết đờm rãi, vã nhiều mồ hôi… Tình trạng này thường có các biến chứng suy tuần hoàn, suy hô hấp… dễ dẫn đến tử vong Sốt hầu như bao giờ cũng có Trong các trường hợp nặng, sốt tới 39P

- Cận lâm sàng: Phần lớn bệnh nhân uốn ván đều thiếu oxy máu và

nhiễm toan chuyển hoá Tình trạng thiếu oxy máu và nhiễm toan chuyển hoá nặng lên đáng kể khi có co giật Một số bệnh nhân có chênh áp oxy phế nang - động mạch cao Ngoài ra bệnh nhân còn có rối loạn thăng bằng nước - điện giải: kiệt nước do vã mồ hôi, ăn không đủ, thừa nước do truyền quá nhiều; hạ natri và kali máu [3]

1.1.4.5 Thời kỳ lui bệnh

Sau khi trải qua thời kỳ toàn phát, các cơn giật thưa dần rồi hết giật Tình trạng co cứng toàn thân còn kéo dài mức độ giảm dần Miệng bệnh nhân há rộng dần, phản xạ nuốt trở lại Bệnh nhân thở tốt lên, phản xạ kho khạc dần về bình thường Thời kỳ này kéo dài vài tuần đến hàng tháng tuỳ theo mức độ bệnh [3]

1.1.5 Biến chứng và phân độ tiên lượng uốn ván

1.1.5.1 Biến chứng

Cook và cs liệt kê các biến chứng của bệnh uốn ván trong bảng sau [18]:

Bảng 1.1: Các biến chứng của bệnh uốn ván

- Tăng, giảm huyết áp

- Suy tim Thận - Suy thận đa niệu, suy thận thiểu niệu

- Nhiễm trùng hoặc ứ trệ đường tiết niệu Tiêu hoá - Ứ trệ dạ dày

1.1.5.2 Tiên lượng

Từ đầu thế kỷ XX cho tới nay có nhiều tác giả nghiên cứu về phân độ

và tiên lượng uốn ván [1] Trên cơ sở phân tích diễn biến và kết cục bệnh, một

số đặc điểm, triệu chứng và dấu hiệu được coi là có ý nghĩa tiên lượng bệnh uốn ván như: vết thương đường vào, thời gian ủ bệnh, thời gian khởi phát, mức độ co cứng cơ, mức độ co giật, sốt, nhịp tim…[1] Các tác giả đã cố gắng

hệ thống hoá những yếu tố này theo thang điểm hoặc bảng phân độ Tại hội nghị Quốc tế lần thứ IV tổ chức tại Dakar (Senegan) – 1975, Vakil B.J đã đưa

ra tiêu chuẩn tiên lượng gồm 6 chỉ tiêu với mức điểm từ 0 – 6 điểm [3]:

Bảng 1.2: Yếu tố tiên lượng của Vakil B.J

Thời kỳ ủ bệnh < 7 ngày ≥ 7 ngày

Thời kỳ khởi phát < 2 ngày ≥ 2 ngày

Đường vào Rốn, tử cung, sau

bỏng, gãy xương hở, sau phẫu thuật, sau tiêm bắp

Các đường vào khác hoặc không rõ đường vào

Theo thang điểm trên nếu:

+ 0 và 1 điểm: Không có tử vong + 2 điểm: Tử vong 4%

+ 3 điểm: Tử vong 16%

+ ≥ 4 điểm: Tử vong ≥ 64%

Theo bác sỹ Nguyễn Hồng Hà, Viện Các bệnh Truyền nhiễm và Nhiệt đới Quốc gia, có thể phân độ tiên lượng uốn ván theo bảng sau [3]:

Bảng 1.3: Yếu tố tiên lượng bệnh uốn ván [3]:

Yếu tố tiên lượng Độ I (nhẹ và vừa) Độ II (nặng) Độ III (rất nặng) Thời gian ủ bệnh > 12 ngày 7 – 12 ngày < 7 ngày

Thời gian khởi phát > 5 ngày 2 – 5 ngày < 48 giờ

Cơn co giật toàn thân

Tác dụng của thuốc

an thần

Không hoặc rất nhẹ

Seduxen tác dụng tốt

Ngắn và thưa

Seduxen liều cao

Nặng và mau

MKQ và thông khí nhân tạo Mạch

Huyết áp

< 100 l/ph Bình thường

100 – 140 l/ph Bình thường

> 140 l/ph

Hạ Xuất huyết dạ dày Không Không hoặc có

ít không kèm chướng bụng

Nhiều và kèm chướng bụng

Nhiều tác giả đã đề xuất các tiêu chuẩn chẩn đoán bệnh uốn ván Các tiêu chuẩn này giúp ích nhiều trong công tác nghiên cứu và điều tra bệnh

Theo Nguyễn Duy Thanh thì tiêu chuẩn chẩn đoán uốn ván là [6]:

 cứng hàm

 co cứng cơ với đặc điểm: đau và liên tục, xuất hiện trình tự khởi đầu

là cơ nhai, cơ mặt, cơ bụng rồi cuối cùng là tứ chi

 co giật toàn thân từng cơn trên nền co cứng

 có thể phát hiện được đường vào của trực khuẩn uốn ván

CDC Hoa Kỳ định nghĩa lâm sàng ca bệnh uốn ván như sau [19]:

 tăng trương lực cơ khởi phát cấp tính hoặc

 co cứng cơ gây đau (thường là cơ hàm và cơ cổ) và co giật toàn thể

mà không thấy căn nguyên nội khoa rõ ràng nào khác

1.1.6.2 Xử trí

Duy trì thông khí và oxy hoá máu trong khi kiểm soát co cứng – co giật

cơ là mấu chốt của xử trí ban đầu Nguyên tắc của việc xử trí uốn ván bao gồm [3]:

- Đảm bảo yên tĩnh và tránh các kích thích với người bệnh

- Dùng kháng sinh để tiêu diệt trực khuẩn uốn ván

- Trung hoà độc tố uốn ván còn lưu hành trong máu

- Khống chế co cứng cơ, co giật và rối loạn thần kinh thực vật

- Duy trì các chức năng sống bằng các điều trị hỗ trợ

Trong hầu hết các phác đồ điều trị đều thống nhất:

 Sử dụng kháng sinh để tiêu diệt vi khuẩn Các kháng sinh có thể sử dụng trong điều trị uốn ván gồm: peniciline, cephalosporin, imipenem, macrolid, metronidazol và tetracyclin Trước kia hay dùng penicillin tuy nhiên do thuốc này đối kháng hệ GABA gây hưng phấn hệ thần kinh trung ương nên xu hướng hiện nay thay bằng metronidazol Thuốc này được dùng ở liều 2g/ngày trong 7 –

10 ngày [10]

 Để trung hoà độc tố uốn ván trong cơ thể ngoài hệ thần kinh trung ương, xu hướng hiện nay dùng globulin miễn dịch uốn ván từ người hoặc huyết thanh kháng uốn ván từ ngựa, dùng đường tiêm bắp hoặc đường trong ống sống Thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên có đối chứng của Miranda Filho D.B và cs ở Brazil (2004) cho thấy dùng globulin miễn dịch kháng uốn ván đường ống sống có tiến triển lâm sàng tốt hơn và rút ngắn thời gian nằm viện hơn là chỉ dùng đường tiêm bắp [29]

 Để giảm thiểu tác dụng của độc tố đã gắn vào hệ thần kinh trung ương: bao gồm các biện pháp khống chế cơn giật, giảm co cứng cơ, khống chế rối loạn thần kinh thực vật và rất quan trọng là chăm sóc

hỗ trợ [14], [23] Tuy nhiên chưa có sự thống nhất trong việc điều trị giảm thiểu tác dụng của độc tố nhất là trong nhóm thuốc giãn cơ

1.2 Thuốc giãn cơ trong điều trị uốn ván

1.2.1 Những nghiên cứu thuốc giãn cơ trong điều trị bệnh uốn ván

- Để khống chế cơn giật và giảm co cứng cơ Cook và cs cho rằng trước hết phải tránh những kích thích không cần thiết và trong điều trị thuốc chủ

chốt là thuốc an thần nhóm benzodiazepine vì benzodiazepine làm tăng cường hoạt động của GABA bằng cách ức chế chất ức chế nội sinh ở receptor GABA Hay sử dụng nhất là diazepam bởi vì diazepam có thể được sử dụng bằng nhiều đường, giá rẻ, và được sử dụng rộng rãi Tuy nhiên do chất chuyển hoá có tác dụng dài (oxazepam và desmethyldiazepam) có thể dẫn đến tích luỹ và hôn mê kéo dài Có thể thay thế bằng midazolam [18]

Cũng theo Cook ngoài thuốc an thần có sử dụng các thuốc chống co giật như: phenobarbital (là một thuốc làm tăng cường hoạt động hệ GABAnergic) và phenothiazin, thường dùng là chlorpromazine Khi thuốc an thần không đủ tác dụng thì có thể phối hợp với các thuốc ức chế thần kinh cơ Truyền thống là pancuronium tác dụng dài hay được sử dụng Tuy nhiên pancuronium do ức chế tái thu hồi catecholamin do đó có thể làm xấu hơn tình trạng mất ổn định của hệ thống thần kinh thực vật trong những trường hợp nặng Đã có những báo cáo về tăng huyết áp và tăng nhịp tim khi sử dụng pancuronium Vancuronium ít tác dụng không mong muốn hơn trên hệ tim mạch và tăng giải phóng histamine nhưng tác dụng lại ngắn Cũng có thông báo về việc sử dụng atracuronium truyền tĩnh mạch ở bệnh nhân uốn ván Những thuốc mới như pipecuronium và rocuronium là những thuốc tác dụng dài và ít tác dụng phụ nhưng lại đắt và không sẵn có ở những nơi mà uốn ván xảy ra nhiều Tuy nhiên cũng có trường hợp được thông báo không có đáp ứng khi sử dụng các thuốc ức chế thần kinh cơ theo cơ chế chống khử cực Bệnh nhân sau khi dùng liều tối đa mivacuronium nhưng không có tác dụng

đã dùng phối hợp cả mivacuronium, atracuronium và vecuronium nhưng cũng không cho tác dụng như mong đợi [18]

Dantrolene cũng được báo cáo sử dụng để kiểm soát những cơn co giật dai dẳng trong 1 trường hợp Những thuốc ức chế thần kinh cơ không cần

phải dùng sau khi dùng dantrolene, những cơn co giật đột ngột đã được hạn chế và tình trạng của bệnh nhân đã được cải thiện [18]

- Joseph D Tobias cho rằng trong điều trị uốn ván cần phải kiểm soát những cơn co giật Có thể sử dụng những thuốc chẹn thần kinh cơ và kiểm soát thông khí đặc biệt nếu cơn co giật có ảnh hưởng tới hệ thống cơ thanh hầu và thanh quản Cả thuốc chống khử cực và thuốc tăng khử cực đều có thể

sử dụng trong những trường hợp cấp cứu khi co cơ thanh quản, thanh hầu dẫn đến co thắt đường hô hấp [27]

Dantrolene cũng có thể dùng để hạn chế các cơn co giật khi có những tác dụng không mong muốn của thuốc an thần lên hệ tuần hoàn và hô hấp[27]

- John G Bartlett cho rằng benzodiazepines là thuốc chủ chốt để kiểm soát tình trạng co cứng cơ và an thần cho bệnh nhân Thuốc được dùng rộng rãi nhất trong các nghiên cứu là diazepam, lorazepam hoặc midazolam cũng

có hiệu quả tương tự diazepam Những bệnh nhân uốn ván có thể có khả năng dung nạp cao với thuốc an thần do đó cần phải dùng liều cao Khi những triệu chứng của uốn ván được giải quyết thì phải giảm liều những thuốc này ít nhất trong 2 tuần để tránh những phản ứng ngừng thuốc đột ngột Nếu benzodiazepine không kiểm soát được tình trạng co cứng cơ thì nên phối hợp với những thuốc chẹn thần kinh cơ tác dụng kéo dài như vecuronium với liều

6 – 8mg/h [9]

- Theo Okoromah CAN và cs diazepam, một thuốc thuộc nhóm benzodiazepin đã được thông báo từ rất lâu là có hiệu quả trong điều trị uốn ván Tiếp theo đó có một vài thông báo cho rằng diazepam so với những thuốc điều trị uốn ván khác có lợi ích hơn Những lợi ích này có được do diazepam vừa có tác dụng chống co giật, giãn cơ trên tình trạng co giật và co cứng của bệnh uốn ván Ngoài ra chúng còn có tác dụng an thần và chống lo

âu Không giống như barbiturat, diazepam khi dùng liều cao ít gây suy hô hấp

hơn Diazepam có thể cho uống qua ống thông dạ dày, qua đường đặt trực tràng hoặc tiêm tĩnh mạch Sự hấp thu qua đường tiêm bắp thất thường Sinh khả dụng sau khi uống và qua đường đặt trực tràng của diazepam khá tốt với

sự hấp thu gần như hoàn toàn và nồng độ đỉnh trong huyết tương đạt được trong vòng 30 – 90 phút [32]

Cũng theo Okoromah CAN trong điều trị uốn ván có thể phối hợp diazepam với các thuốc khác như: phenobarbital, chlorpromazin magnesium, vecuronium, pancuronium, propofol, baclofen, meprobamate và kháng huyết thanh… Tuy phenobarbital là một thuốc chống co giật nhưng có thể có những tác dụng phụ có hại trên hệ hô hấp và tim mạch Chlorpromazine ngoài tác dụng chống co giật, giãn cơ nhưng có thể gây ra những dấu hiệu của hệ ngoại tháp và gây ra tình trạng co cứng và co giật giống như trong uốn ván Magnesium được cho rằng khi phối hợp với diazepam sẽ đem lại lợi ích nhiều nhất nhưng cần phải theo dõi nồng độ magnesium trong huyết thanh

- Theo Nicolas Engrand M.D và cs cho rằng baclofen - một thuốc ức chế receptor α gamma – aminobutyric acid, ức chế phản xạ đơn và đa synap tuỷ sống do đó có tác dụng chống co thắt Do đó ông đề nghị nên cho baclofen trong phác đồ điều trị uốn ván Ông cũng thông báo một bệnh nhân

bị uốn ván nặng sau khi dùng baclofen bolus 750mg sau hai giờ các cơn co giật kịch phát đã được kiểm soát và đã giảm co cứng trong 24h tiếp theo Bệnh nhân được điều trị liên tục 17 ngày đã kiểm soát được tình trạng co cứng cơ, mặc dù cứng hàm vẫn còn [22]

- Ở khoa Hồi sức Cấp cứu tại Bobo – Dicoulasso, Burkina Faso từ tháng 5/1995 đến tháng 8/1996 có 14 bệnh nhân với uốn ván nặng đã được điều trị với baclofen tiêm ống sống với liều phụ thuộc vào cân nặng (500mg nếu cân nặng < 55kg; 1.000mg nếu cân nặng ≥ 55kg) Trong 12 bệnh nhân

baclofen có hiệu quả chống co cứng tuy nhiên cứng hàm vẫn còn, 2 bệnh nhân phải mở khí quản bởi vì sự co cứng khí quản và cơ thanh quản [22]

- Một số tác giả cũng cho rằng magnesium sulfat cũng có tác dụng trong kiểm soát cơn co cứng và rối loạn chức năng thần kinh thực vật Thwaites CL và cs đã đánh giá hiệu quả và độ an toàn của magnesium sulfat trong kiểm soát cơn co cứng và rối loạn thần kinh thực vật ở 40 bệnh nhân Cơn co giật được kiểm soát ở 38/40 bệnh nhân, chỉ có 2 bệnh nhân cần sử dụng thêm thuốc ức chế thần kinh cơ, 17/24 bệnh nhân (< 60 tuổi) và 6/16 bệnh nhân (≥ 60 tuổi) không cần thông khí Sự hoạt động quá mức hệ thần kinh giao cảm được kiểm soát mà không cần sử dụng thêm thuốc an thần [37]

Thwaites CL và cs trong một nghiên cứu ngẫu nhiên, mù đôi so sánh với giả dược khác đánh giá hiệu quả của magnesium trong điều trị uốn ván thực hiện tại Bệnh viện Nhiệt đới Thành phố Hồ Chí Minh, Việt Nam Trong

số 256 bệnh nhân đầu vào từ tháng 5/2002 đến tháng 4/ 2005 số bệnh nhân

đủ tiêu chuẩn nghiên cứu là 195 bệnh nhân với bệnh uốn ván nặng được chia ngẫu nhiên thành hai nhóm: một nhóm (98 bệnh nhân) được sử dụng magnesium và nhóm chứng (97 bệnh nhân) được dùng giả dược Trong 7 ngày điều trị không có sự khác biệt về nhu cầu sử dụng diazepam giữa hai nhóm, tuy nhiên có sự giảm rõ rệt về nhu cầu sử dụng midazolam và pipecuronium ở nhóm dùng magnesium so với nhóm dùng giả dược (với các

p tương ứng là 0,026 và 0,005) [38]

Hiện nay khoa Điều trị tích cực Viện Các bệnh Truyền nhiễm và Nhiệt đới Quốc Gia có sử dụng thuốc giãn cơ tolperison hydroclorid theo kinh nghiệm của thầy thuốc trong phác đồ điều trị uốn ván bên cạnh diazepam Tuy nhiên lại chưa có một nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng nào đánh giá hiệu quả của thuốc này trên bệnh nhân uốn ván kể cả trong nước lẫn quốc tế

Ngoài ra tolperison còn cải thiện tuần hoàn ngoại biên Tác dụng làm

dễ dàng tuần hoàn không phụ thuộc vào những tác dụng gặp trong hệ thần kinh trung ương, tác dụng này có thể liên quan đến tác dụng chống co thắt nhẹ

và tác dụng kháng adrenergic của tolperison

* Dược động học:

Khi uống, tolperison được hấp thu tốt qua ruột non Nồng độ đỉnh trong huyết tương xuất hiện trong vòng 0,5 – 1 giờ sau khi uống thuốc Do có chuyển hoá đầu tiên mạnh, nên sinh khả dụng của tolperison khoảng 20%

Tolperison được chuyển hoá mạnh qua gan và thận Hợp chất này được thải trừ chủ yếu qua thận (hơn 90%) dưới dạng chất chuyển hoá

Hoạt tính dược lý của chất chuyển hoá chưa được biết rõ

Sau khi tiêm tĩnh mạch, thời gian bán thải khoảng 1,5 giờ

* Chỉ định:

- Điều trị sự tăng trương lực cơ xương một cách bệnh lý trong các rối loạn thần kinh thực thể (tổn thương bó tháp, xơ cứng rải rác, tai biến mạch não, bệnh tuỷ sống, viêm não tuỷ…)

- Điều trị tăng trương lực cơ, co thắt cơ và các co thắt kèm theo các rối loạn vận động (thoái hoá đốt sống, viêm khớp dạng thấp, các hội chứng thắt lưng và cổ…)

- Điều trị các bệnh nghẽn mạch (xơ vữa động mạch nghẽn, bệnh mạch máu do tiểu đường, viêm mạch tạo huyết khối nghẽn…)

+ Dùng đường tiêm, Mydocalm tiêm bắp với liều 100mg x

2 lần/ngày; hay liều đơn 100mg/ngày, nếu tiêm tĩnh mạch chậm

- Trẻ em: thuốc tiêm không dùng cho trẻ em

* Quá liều:

Những dữ kiện về quá liều tolperison rất hiếm Toperison có ranh giới điều trị rộng và trong y văn ngay cả dùng liều uống 600mg cho trẻ em cũng không gây những triệu chứng nhiễm độc trầm trọng nào

1.3 Các nghiên cứu về Tolperison hydroclorid

- Kocsis P và cs trong một bài viết “Mydocalm: một thuốc giãn cơ trung ương của Gedeon Richter LTD” đã viết: Từ khi được giới thiệu vào năm 1959, tolperison hydroclorid là một trong những sản phẩm chủ đạo của Gedeon Richter LTD Nó đã được áp dụng một cách thành công để xử trí những sự co thắt bắp thịt gây đau Tác dụng dược lý của tolperison được đặc biệt nhấn mạnh trên các tài liệu khoa học cũng như trên các thí nghiệm đã hỗ trợ mạnh mẽ cho giả thuyết đó là tolperison có tác dụng kìm hãm điện áp ngăn cản hoạt động của các kênh natri không cho natri thoát ra ngoài [25]

- Kocsis P và cs trong bài viết về cơ chế tác dụng của tolperison hydroclorid ông viết tolperison hydroclyrid là một thuốc giãn cơ tác dụng trung ương được sử dụng trong điều trị co cứng do nguyên nhân thần kinh và đau cứng cơ do thấp khớp Bên cạnh tác dụng chống co cứng hiệu quả của tolperison còn có tác dụng giảm đau ở chuột và ở người, là một thuốc có ít tác dụng không mong muốn trên người Cho đến nay chỉ có một vài nghiên cứu

về cơ chế tác dụng của tolperison như: trong nghiên cứu Ono et al (1984) đã chỉ ra rằng tolperison và eperison có cơ chế tác dụng giống thuốc tê tại chỗ tác dụng trên cả thần kinh vận động và thần kinh nguyên phát ở người và trên thần kinh ngoại biên ở chuột Tác dụng gây tê tại chỗ của tolperison và eperison có liên quan tới tác dụng ngăn cản cảm thụ gây đau trên đau cấp tính

ở chuột Như vậy tác dụng của tolperison dường như giống với tác dụng của lidocain - một thuốc ức chế dòng natri phụ thuộc điện thế Và sự thực những nghiên cứu về phân tử cho thấy tolperison có thể gắn vào các vị trí mà lidocain gắn Ngoài ra những nghiên cứu sau đó cho rằng có sự liên quan đáng kể tới dòng kali trong cơ chế tác dụng của tolperison vì vậy một số tác giả cho rằng không thể coi tolperison có cơ chế tác dụng giống với lidocain vì lidocain có tác dụng không đáng kể trên dòng kali Hơn nữa những nghiên

cứu về điện thế trong thần kinh chứng minh tác dụng ức chế dòng canxi phụ thuộc điện thế của tolperison [26]

- Bae J.W và cs đã có nghiên cứu về dược động học của tolperison Mục tiêu của nghiên cứu là muốn xác định dược động học của tolperison hydroclorid đường uống ở những người tình nguyện khoẻ mạnh Phương pháp nghiên cứu là: sau khi uống tolperison hydroclorid, nồng độ tolperison huyết tương sẽ được định lượng ở 15 người tình nguyện nam giới Hàn Quốc khoẻ mạnh Việc đo nồng độ được xác định bằng phép ghi sắc ký lỏng hiệu năng cao với một cột pha đảo ngược C18 Kết quả: có sự khác biệt rất lớn AUC và Cmax giữa các cá thể AUCR 0→∞ R thay đổi từ 125,9 – 1241,3 ng/ml và Cmax thay đổi từ 64,2 – 784,9ng/ml Tmax của tolperison là 0,9 +/- 0,31 giờ

và tR 1/2 R là 1,00 +/- 0,28 giờ Kết luận: những kết quả này gợi ý rằng hiệu quả dược học của tolperison đường uống thay đổi nhiều giữa các cá thể và liều dùng tolperison hydroclorid cần phải được điều chỉnh cho từng cá nhân [17]

- Bala’zs Dalmadi và cs khi nghiên cứu về sự chuyển hoá của tolperison đã thấy ClR intr R (Cl nội tại) của tolperison được xác định qua microsome gan của 9 người tình nguyện (3 nữ và 6 nam) Tolperison có ClR intr R

là 1,27 ± 0,16 ml/phút/g của gan Kết quả này được xác định từ kết quả trung bình Clerance của 9 người Kết quả ở nữ là 1,39 ± 0,22 còn ở nam là 1,15 ± 0,20 ml/phút/g của gan Sự khác biệt giới tính trong ClR intr R không có ý nghĩa thống kê [21]

Tolperison được chuyển hoá chủ yếu thành hydroxymethyl tolperison

và carbonyl tolperison Hai chất này cũng được tìm thấy trong nước tiểu 24 giờ của chuột [21]

Sự chuyển hoá tolperison cũng bị ảnh hưởng bởi các chất kìm hãm cytocrom P450 Trong nghiên cứu các chất được thử là furafyline (chuyển hoá qua CYP1A2), sulfaphenazole (chuyển hoá qua CYP2C9), quinidine

(chuyển hoá qua CYP2D6), ketoconazole (chuyển hoá qua CYP3A4) Tổng kết kết quả cho thấy chất ức chế chuyển hoá của tolperison là quinidine, ketoconozole ức chế chuyển hoá của tolperison ở phạm vi nhỏ hơn, sulfaphenazole không ảnh hưởng đến chuyển hoá của tolperison [21]

- Solov’eva AD và cs đã đánh giá hiệu quả của tolperison trong nghiên cứu điều trị bệnh đau đầu mạn tính Tolperison được sử dụng điều trị cho 31 bệnh nhân trong độ tuổi 45±4 với bệnh đau đầu mạn tính do căng thẳng với liều dùng 150mg x 3 lần/ngày 26 bệnh nhân đã hoàn thành liệu trình điều trị Các chỉ số được đánh giá trước và sau điều trị bao gồm: tình trạng bệnh nhân, chất lượng giấc ngủ, chất lượng cuộc sống, hội chứng đau thần kinh học đo bởi một số test được đánh giá cùng với phương pháp ghi điện cơ và test phản

xạ nhận cảm đau Một hiệu ứng dương tính rõ ràng của tolperison được quan sát trong 70% trong số những bệnh nhân [36]

- Chernyshera T.V và cs đã nghiên cứu tác dụng và khả năng dung nạp tolperison ở những bệnh nhân bị đau lưng mạn tính Nghiên cứu gồm 50 bệnh nhân bị đau lưng mạn tính với viêm xương cột sống Bệnh nhân được chia làm hai nhóm: 25 bệnh nhân ở nhóm 1 (nhóm chứng) được điều trị trong 10 ngày, 25 bệnh nhân được điều trị như nhóm 1 và cộng thêm tolperison với liều 150mg/ngày trong 2 ngày đầu và 450mg/ngày từ ngày thứ 3 đến ngày thứ

10 Nghiên cứu cho thấy hiệu quả cao khi phối hợp tolperison trong phác đồ điều trị ở bệnh nhân đau lưng mạn tính với tỷ lệ gặp tác dụng không mong muốn thấp và khả năng dung nạp cao Ngoài ra phối hợp thêm tolperison trong điều trị cũng làm giảm thời gian và liều dùng các thuốc chống viêm phi steroid [20]

- Pratzel H.G và cs đã nghiên cứu về hiệu quả và độ an toàn của tolperison hydroclorid đường uống trong điều trị co cứng cơ Nghiên cứu được thiết kế là nghiên cứu ngẫu nhiên, mù đôi, so sánh với placebo Nghiên

cứu gồm 138 bệnh nhân ở độ tuổi từ 20 đến 75 có co cứng cơ liên quan đến những bệnh xương sống hoặc những điểm nối gần điểm bám Các bệnh nhân được nhận ngẫu nhiên 300mg tolperison hydroclorid hoặc placebo trong thời gian 21 ngày Bệnh nhân cả hai nhóm đều bình phục sau 3 tuần Tuy nhiên nhóm dùng tolperison cải thiện đáng kể so với nhóm dùng placebo như: điểm thay đổi ngưỡng chịu đau tăng đáng kể trong liệu pháp điều trị bằng tolperison hydroclorid (p= 0,03) so sánh với kết quả thu được khi điều trị bằng placebo Hiệu lực của tolperison được đánh giá bằng những đáp ứng có lợi khác nhau trên các bệnh nhân Những kết quả tốt nhất được nhận thấy ở những bệnh nhân có độ tuổi từ 40 đến 60, có tiền sử dưới 1 năm điều trị vật lý trị liệu Những dữ liệu về độ an toàn, tác dụng không mong muốn, những tham số sinh hoá không thấy có sự khác nhau giữa tolperison và placebo Như vậy có thể kết luận tolperison hydroclorid là thuốc điều trị co cứng cơ hiệu quả và không có những tác dụng không mong muốn tiêu biểu của các thuốc giãn cơ trung ương [33]

- Melka A và cs cũng tiến hành nghiên cứu đánh giá hiệu lực và độ an toàn của tolperison hydroclorid đường uống Nghiên cứu được thiết kế là nghiên cứu ngẫu nhiên, mù đôi, so sánh với placebo ở 72 bệnh nhân đau dây thần kinh các giai đoạn 1, 2, 3 tại trung tâm y tế Kolla Duba phía bắc Gondar

từ tháng giêng đến tháng tư 1995 Bệnh nhân được uống tolperison hydroclorid 150mg x 2 lần/ngày trong 12 tuần đã cải thiện đáng kể những than phiền, chuột rút bắp thịt, sự nặng chân, sự co thắt cơ gấp Một sự cải thiện chủ quan được quan sát trong 75% trong số những bệnh nhân được dùng tolperison và 39% ở nhóm bệnh nhân dùng placebo (p = 0,002) Khi khách quan đánh giá sự co thắt cơ, sự co cứng của gân gót và giật rung mắt cá chân

tự động giảm một cách đáng kể ở bệnh nhân dùng tolperison hydroclorid (với các p tương ứng là 0,001; 0,04; 0,0001) Khả năng và tốc độ đi bộ cũng được

cải thiện đáng kể Thuốc hiệu quả nhất ở những bệnh nhân bị đau dây thần kinh chân giai đoạn 1 và 2 Một vài tác dụng không mong muốn như đau cơ, yếu cơ và choáng váng được ghi nhận ở những bệnh nhân dùng tolperison Tuy nhiên, không có ai yêu cầu ngừng điều trị Như vậy, có thể kết luận rằng tolperison là một thuốc dung nạp tốt và có hiệu quả trong điều trị đau dây thần kinh [30]

- Stamanova P và cs đã nghiên cứu hiệu quả và độ an toàn của tolperison - một thuốc giãn cơ có tác dụng trung ương với cơ chế làm bền vững màng tế bào trong điều trị co cứng sau đột quỵ Tác giả đã làm một nghiên cứu ngẫu nhiên, mù đôi, so sánh với placebo Thời gian nghiên cứu kéo dài 12 tuần và tolperison được dùng trong khoảng 300 – 900mg/ngày Mức độ co cứng được xác định qua điểm ashworth Trong nghiên cứu có 120 bệnh nhân (43 nữ, 77 nam) có độ tuổi trung bình 63,3 ± 10,6 tuổi, bệnh nhân

bị liệt nửa người (liệt phải có 59 bệnh nhân, liệt trái có 56 bệnh nhân ) trong thời gian trung bình 3,3 ± 4,4 năm Có 62% bệnh nhân được điều trị với tolperison liều ≥ 600mg/ngày Kết quả: nhóm sử dụng tolperison làm giảm điểm ashworth trung bình 1,03 ± 0,71 so với nhóm chứng chỉ làm giảm điểm ashworth là 0,47 ± 0,54 (p < 0,0001) 78,3% bệnh nhân dùng tolperison có giảm ít nhất 1 điểm trong bảng điểm ashworth so với nhóm chứng chỉ có 45%

là giảm (p < 0,001) Biến cố bất lợi xảy ra với nhóm sử dụng tolperison ít hơn nhóm chứng 19 bệnh nhân so với 26 bệnh nhân Không có trường hợp nào dùng tolperison phải ngừng điều trị do tác dụng phụ của thuốc [35]

- Zakhorov IaIu trong một nghiên cứu ngẫu nhiên, mù đôi có đối chứng

đã chứng minh hiệu quả của tolperison tiêm phối hợp trong liệu pháp kéo tay, chân để điều trị triệu chứng không vận động được do cột sống Nghiên cứu gồm nhóm dùng tolperison có 24 bệnh nhân (nhóm nghiên cứu) và nhóm dùng placebo thay cho tolperison có 25 bệnh nhân (nhóm chứng) Kết quả: số

lần tiêm của nhóm nghiên cứu đạt hiệu quả trung bình là 3 – 6 lần còn của nhóm chứng là 7 lần Đánh giá định lượng thì thấy ở nhóm nghiên cứu hiệu quả điều trị đạt cao hơn 1,56 lần và hiệu quả đạt sớm hơn nhóm chứng [42]

- Tuy nhiên cũng có thông báo về tác dụng không mong muốn của tolperison Ribi C thông báo có 4 bệnh nhân gặp các phản ứng bất lợi của

thuốc được cho là tolperison hydroclorid (Mydocalm) gây ra được quan

sát ở khoa Hồi sức Cấp cứu ở bệnh viện Đại học Geneva từ tháng 11/2001 đến tháng 3/2003 Tất cả bệnh nhân đều là nữ ở độ tuổi trung niên đã sử dụng tolperison vì đau lưng mạn tính Phản ứng xảy ra trong khoảng sau 1 giờ sau khi dùng thuốc Mức độ của phản ứng từ nổi mày đay đến sốc với

hạ huyết áp [34]

CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ

PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1 Đối tượng nghiên cứu:

2.1.1 Tiêu chuẩn lựa chọn:

Đối tượng nghiên cứu là tất cả các bệnh nhân được chẩn đoán uốn ván, điều trị nội trú tại khoa Điều trị tích cực thuộc Viện Các bệnh Truyền nhiễm

và Nhiệt đới Quốc gia, từ ngày 1/12/2007 đến 30/11/2008

2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ:

- Bệnh nhân có tiền sử mẫn cảm với bất kỳ thành phần nào của các thuốc được sử dụng trong các phác đồ điều trị

- Bệnh nhân là phụ nữ có thai, bệnh nhân dưới 18 tuổi

2.2 Phương pháp nghiên cứu

2.2.1 Thiết kế nghiên cứu

- Mô hình nghiên cứu:

Thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên, mù đơn, song song, so sánh có đối chứng

* Cả 2 nhóm bệnh nhân được nghiên cứu song song

* So sánh có đối chứng:

Nhóm NI (nhóm chứng): chỉ sử dụng phác đồ nền để điều trị

Nhóm NII (nhóm so sánh): sử dụng phác đồ nền cộng thêm thuốc nghiên cứu (Tolperison hydroclorid) để điều trị

* Các mốc thời gian đánh giá:

- Trước điều trị: tại thời điểm bệnh nhân nhập viện (N0)

- Sau điều trị: sau ngày thứ 1 (N1), sau ngày thứ 3 (N3), sau ngày thứ 7 (N7), sau ngày thứ 14 (N14), sau ngày thứ 21 (N21)

- Quy trình nghiên cứu cụ thể:

Tiêu chuẩn loại trừ

Ngẫu nhiên hoá

Tiêu chuẩn

+ Loại

+ N0: Đánh giá và so sánh giữa 2 nhóm về đặc điểm của mẫu nghiên

- Tình trạng và mức độ cơn giật

- Định lượng men CK

+ N1, N3, N7, N14, N21: Đánh giá và so sánh giữa 2 nhóm về hiệu quả

điều trị và tác dụng không mong muốn của thuốc nghiên cứu, bao gồm:

- Số ngày phải thở qua canuyl

- Liều lượng và thời gian sử dụng diazepam

- Biến cố bất lợi xảy ra ở hai nhóm điều trị

- Hiệu quả sau đợt điều trị

2.2.2 Một số khái niệm và quy định dùng trong nghiên cứu:

* Phác đồ điều trị của hai nhóm:

U

Phác đồ nền:

- Kháng sinh diệt trực khuẩn uốn ván:

Metronidazol 0,5g x 3 lần, truyền tĩnh mạch cách 8h/lần dùng trong 7 – 10 ngày

- Trung hoà độc tố uốn ván còn lưu hành trong máu:

Nếu đã được tiêm SAT tại bệnh viện tuyến trước thì cân nhắc việc tiếp tục dùng SAT

SAT 1.500 UI x 6 – 10 ống tiêm bắp, thử test trước khi tiêm Nếu test dương tính thì dùng phương pháp tiêm giải mẫn cảm của Bedreska

- Khống chế co cứng cơ, co giật và rối loạn thần kinh thực vật: diazepam cách 2 – 4h dùng một lần, dùng xen kẽ thuốc tiêm (tiêm tĩnh mạch) và thuốc uống (bơm qua ống thông dạ dày) Tuỳ đáp ứng lâm sàng điều chỉnh liều tối thiểu để bệnh nhân nằm yên, không còn co giật nhưng vẫn còn co cứng nhẹ khi kích thích Không dùng quá 240mg diazepam/ngày

UThuốc nghiên cứu:U tolperison hydroclorid (biệt dược MydocalmP

®

P

tiêm 100mg của hãng Gedeon Richter) Liều lượng: 100mg/lần tiêm tĩnh mạch x 3 lần/ngày dùng phối hợp với diazepam, mỗi lần cách nhau 8h, dùng trong suốt đợt điều trị

* Thu thập thông tin:

+ Hành chính: mã bệnh án, tên, tuổi, giới, ngày vào viện, ngày ra viện + Thời gian ủ bệnh: thời gian từ lúc có vết thương đường vào đến khi xuất hiện triệu chứng

+ Thời gian khởi phát: thời gian từ khi xuất hiên co cứng hàm cho đến khi co cứng toàn thân và có cơn co giật

+ Thời gian nhập viện: thời gian từ lúc xuất hiện triệu chứng đến khi bệnh nhân nhập viện

+ Mức độ cứng hàm: tính bằng độ mở hàm tối đa của miệng qua khoảng cách giữa hai cung răng

U

Cách đoU: nếu bệnh nhân tỉnh bảo bệnh nhân há miệng tối đa và đo khoảng cách giữa hai cung răng, nếu bệnh nhân hôn mê, dùng kìm mở miệng bệnh nhân và đo khoảng cách giữa hai cung răng