Khảo sát tình hình sử dụng hóa chất điều trị ung thư dạ dày tại khoa ung bướu bệnh viện e

Trong nhữn năm gần đây,Việt Nam uy đã đạt được n iều iến bộ rong chẩn đoán và điều rị ung hư dạ dày song việc điều rị ung hư dạ dày vẫn cò gặp nhiều k ó khăn do đa số bệnh nhân được phát

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

PHẠM THỊ HỒNG NHUNG

KHẢO SÁT TÌNH HÌNH SỬ DỤNG

HÓA CHẤT ĐIỀU TRỊ UNG THƯ DẠ DÀY TẠI KHOA UNG BƯỚU BỆNH VIỆN E

LUẬN VĂN THẠC SĨ DƯỢC HỌC

CHUYÊN NGÀNH: DƯỢC LÝ - DƯỢC LÂM SÀNG

MÃ SỐ: 60.73.05

Người hướng dẫn khoa học: PGS.TS Đoàn Hữu Nghị

TS Đào Thị Vui

LỜI CẢM ƠN

Tôi xin chân thành c ảm ơn Ban giám hiệu, Phòng đào tạo sau đại học

tr ường Đại học Dược Hà Nội, Ban giám đốc Bệnh viện E đã tạo mọi điều

ki ện thuận lợi cho tôi trong quá trình học tập, nghiên cứu hoàn thành luận

v ăn này

Tôi xin được bày tỏ lòng kính trọng và biết ơn sâu sắc tới

PGS.TS Đoàn Hữu Nghị, giám đốc Bệnh viện E và TS Đào Thị Vui,

b ộ môn Dược lý – Đại học Dược Hà Nội, hai người thầy đã tận tình hướng

d ẫn, giúp đỡ và đóng góp cho tôi nhiều kiến thức, phương pháp luận quí báu trong su ốt quá trình học tập và hoàn thành luận văn này

Tôi xin bày t ỏ lòng biết ơn tới các thầy cô trong Bộ môn Dược lâm sàng, D ược lý trường Đại học Dược Hà Nội đã động viên, góp ý cho tôi trong quá trình h ọc tập và hoàn thành luận văn

Tôi xin được chân thành cảm ơn phòng Kế hoạch tổng hợp, khoa Dược, khoa Ung b ướu Bệnh viện E đã tạo điều kiện, giúp đỡ tôi trong suốt quá trình

h ọc tập và hoàn thành luận văn

Tôi vô cùng bi ết ơn những người thân trong gia đình, bạn bè, đồng nghi ệp đã luôn sát cánh bên tôi, động viên, khích lệ, giúp đỡ tôi rất nhiều trong quá trình h ọc tập và nghiên cứu

Hà Nội, ngày 30 tháng 10 năm 2011

Phạm Thị Hồng Nhung

BN : Bệnh nhân

BT : Bình thường CEA : Carcino-Embryonic Antigen

CA 19-9 : Carbohydrate antigen 19-9

CA 72-4 : Carbohydrate antigen 72-4 ELF : Phác đồ hóa chất có Etoposid, 5-Fu, Leucovorin FUFA : Phác đồ hóa chất có 5-Fu và Leucovorin

GĐ : Giai đoạn

HP : Helicobacter Pylori NCCN : National comprehensive cancer network SBA : Số bệnh án

UTDD : Ung thư dạ dày WHO : World Health Organization (Tổ chức Y tế thế giới)

DANH M Ụ C CÁC B Ả NG

Trang

Bảng 1.1 Giai đoạn UTDD qua các nghiên cứu……… 10

Bảng 1.2 Phân độ độc tính của hóa chất điều trị ung thư……… 28

Bảng 3.1 Đặc điểmm bệnh nhân theo tuổi và giới……… 32

Bảng 3.2 Tiền sử bệnh………33

Bảng 3.3 Thời gian biểu hiện bệnh………33

Bảng 3.4 Các triệu chứng lâm sàng ……… 34

Bảng 3.5 Phân bố bệnh nhân theo giai đoạn bệnh……… 35

Bảng 3.6 Các phương pháp điều rị UTDD………366 Bảng 3.7 Tần suất sử dụng các hóa chất ……… ………37

Bảng 3.8 Tần suất sử dụng các phác đồ… ……… 38

Bảng 3.9 Sự thay đổi phác đồ……… ……… 39

Bảng 3.10 Liều dùng và liệu trình điều trị của các phác đồ hóa chất……….40

Bảng 3.11 Liên quan giữa phác đồ điều trị với giai đoạn bệnh……… 41

Bảng 3.12 Đáp ứng với hóa chất……… … 43

Bảng 3.13 Tỷ lệ các thuốc dùng kèm……….44

Bảng 3.14 Các cặp tương tác thuốc………45

Bảng 3.15 Các tác dụng không mong muốn thường gặp trên lâm sàng…….46

Bảng 3.16 Mức độ giảm bạch cầu……… 48

Bảng 3.17 Mức độ độc giảm hemoglobin.……….49

Bảng 3.18 Mức độ hạ tiểu cầu………51

Bảng 3.19 Mức độ tăng men gan………52

Bảng 3.20 Mức độ độc với thận……….54

DANH MỤC CÁC HÌNH

Trang

Hình 1.1 Mức độ xâm lấn theo bề dày thành dạ dày……… 10

Hình 1.2 Thuốc hóa chất tác động theo các pha của chu kỳ tế bào…………15

Hình 1.3 Sơ đồ biểu diễn mối liên quan giữa số lượng tế bào và các đợt điều trị……… 18

Hình 1.4 Con đường tác dụng (qua TP và TK) của 5-fluorouracil…………21

Hình 1.5 Sơ đồ chuyển hóa của capecitabin……… 24

Hình 3.1 Đặc điểm bệnh nhân theo tuổi và giới……….32

Hình 3.2 Các triệu chứng lâm sàng………35

Hình 3.3 Phân bố bệnh nhân theo giai đoạn bệnh ……… …… 36

Hình 3.4 Các phương pháp điều rị UTDD….… ……… …… 37

Hình 3.5 Tần suất sử dụng các hóa chất ……… 38

Hình 3.6 Tần suất sử dụng các phác đồ ……….……… 39

Hình 3.7 Liên quan giữa phá đồ điều rị và giaiđoạn bệnh….……….… 42

Hình 3.8 Đáp ứng với h a chất.……….….……… 43

Hình 3.9 Mức độ giảm bạch cầu ……… 48

Hình 3.10 Mức độ giảm hemoglobin…… ……… 50

Hình 3.11 Mức độ hạ tiểu cầu………51

Hình 3.12 Mức độ tăng men gan………53

Hình 3.13 Mức độ độc với thận……… 54

1.2 Tổng quan vềđiều trị hóa chất ung thư dạ dày 221.2.1.Lịch sử điều rị hoá chất 222 1.2.2.Cơ chế và ngu ên ắc điều rị hóa chất 233 1.2.3.Cá h a chất điều rị u g hư dạ dày 277 1.2.4.Độc ính của hóa chấtđiều rị ung hư 355

2.1.Đối tượng nghiên cứu 282.1.1.Tiêu chuẩn ựa chọn 288 2.1.2.Tiêu chuẩn oạitrừ 288

2.2 Phương pháp nghiên cứu 282.2.1.Phương pháp ấy mẫu 288 2.2.2.Cá h hức hu hập số iệu .288 2.2.3.Nộidung n hiên cứu: c c chỉ iêu ng iên cứu 299

2.3 Xử ý số iệu 39

Chương 3 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 32

3.1.Đặc điểm bệnh nhân ung thư dạ dày 413.1.1.Phân bố bệnh nhân heo nhóm uổi và giớit nh 411 3.1.2.Tiền sử 422

3.1.3.Thờigian ừ khicó riệu chứn đầu iên đến k i vào viện điều rị .422 3.1.4.Triệu chứng âm sàng 433 3.1.5.Phân giai đoạn UTDD heo hệ hống TNM .355

3.2.Đặc điểm sử dụng hóa chất điều trị UTDD 363.2.1.Cá phương p áp điều rị ung hư dạ dày 366 3.2.2.Tần suất sử dụng c c hóa chất 466 3.2.3.Tần suất sử dụn phá đ 477 3.2.4.Sự hay đổiphá đồ 399 3.2.5.Liều và iệu rình điều rị hóa chất 400 3.2.6.Liên q an giữa p á đồ điều rị với giaiđoạn bệnh 500 3.2.7.Đáp ứng vớihóa chất 511 3.2.8.Cá nhóm huốc dùn kèm 444

3.3.Độc tính của hóa chất 453.3.1.Cá á dụng không mong muốn hường gặp rên âm sàn 466 3.3.2.Độc ính của hóa chấtqua c c xétnghiệm sinh hóa,h yếthọc .488

Chương 4 BÀN LUẬN 55

4.1.Đặc điểm bệnh nhân ung thư dạ dày 554.1.1.Tuổi và giớibệnh nhân .555 4.1.2.Tiền sử bện 555 4.1.3.Thời gian mắc bệnh 566 4.1.4.Triệu chứng âm sàng 566 4.1.5.Phân bố bệnh nhân heo giai đoạn bệnh 588

4.2.Đặc điểm sử dụng hóa chất điều trị UTDD 584.2.1.Cá phương p áp điều rị ung hư dạ dày 677 4.2.2.Tần suất sử dụng h a chất 688 4.2.3.Tần suất sử dụng p á đồ 599

4.2.4.Sự hay đổiphá đồ 699 4.2.5.Liều d ng và iệu rình điều rị 600 4.2.6.Liên q an giữa p á đồ điều rị và giai đoạn bệnh 611 4.2.7.Đáp ứng của bện nhân với h a chất 611 4.2.8.Cá nhóm huốc dùn kèm 622

4.3.Độc tính của hóa chất 72

4.3.1.Cá á dụng không mong muốn rên âm sàng 722 4.3.2.Độc nh của h a chấtqua c c xétnghiệm sinh hóa,huyếthọc 644 KẾT LUẬN 68

1 Đặc điểm sử dụng hóa chất điều trị UTDD……….68

2.Độc tính của hó chất .69

KIẾN NGHỊ 71 TÀI LIỆU THAM KHẢO

PHỤ LỤC 2

PHỤ LỤC 3

ĐẶT VẤN ĐỀ

Ung hư dạ dày à một trong c c oại ung hư phổ biến rên hế giớicũng như ở Việt Nam và đứng đầu ron c c bệnh ung hư đườn iêu hoá.Hàng năm rên hế giới có hơn 1.000.000 c ung hư dạ dày mới mắc còn ở Việt Nam là hơn 13.000 c và gần 10.00 c tử v ng, tỷ lệ ở nam là 23,7/1 0.000 dân,ở nữ à 1 ,8/10 000 dân [6].TạiViệtNam,un hư dạ dày đứng hứ hai trong c c bện ung hư ở nam giớisau un hư phổi đứng hứ ba

ở nữ giới sau ung hư vú và un hư cổ ử cu g Trong nhữn năm gần đây,Việt Nam uy đã đạt được n iều iến bộ rong chẩn đoán và điều rị ung hư dạ dày song việc điều rị ung hư dạ dày vẫn cò gặp nhiều k ó khăn do đa số bệnh nhân được phát hiện ở giai đoạn muộn, chỉ khoảng 6% rườn hợp unthư dạ dày được phát hiện sớm qua khám sức k ỏe định kỳ, 30% rường hợp

un hư dạ dày đã di căn vào giai đoạn phát hiện.KKhi ung thư dạ dày đã di căn hạch, tỷ ệ sống 5 năm khoản 30% [1]

Điều rị ung hư dạ dày có nhiều phương p áp: phẫu huật h á rị, xạ trị…Phẫu h ật là phương pháp điều rị p ổ biến nhất Cá nhà khoa học đã thống nhất rằng để kéo dài thời gian sống cho bệnh nhân hì việc phát hiện sớm và phẫu h ật triệt để rất quan rọng Tuy nhiên, trong điều kiện nước a hiện nay, chiến ược chẩn đoán sớm un hư dạ dày còn gặp nhiều k ó khăn.Thêm vào đó, dạ dày ại là cơ quan co bóp vận chuyển hức ăn iên ục nên làm ăng khả năn di căn xa của ung hư dạ dày, đặc biệt là di căn vi thể mà nhiều rường hợp khó đánh giá rên âm sàng.Nếu chỉ sử dụn biện pháp điều trị ại chỗ đơn huần như phẫu huật thì kết quả điều rị ung hư dạ dày còn thấp.Với những bệnh nhân ung hư dạ dày đã xâm ấn ại vùn h ặc dicăn xa thì p ương pháp hoá rị bổ rợ sau p ẫu huậtcó ý n hĩa quan rọn

Trong suốt thế kỷ 20, ung hư dạ dày bị xem à kháng hóa chất nhưng thực ế không đúng n ư vậy Năm 2008, tại hội nghị Un hư học âm sàn

Hoa kỳ, ASCO đã đồng huận về việc điều rị hóa chất bổ rợ sau cắt bỏ riệtcăn ung hư dạ dày.Đây có hể xem à một tran mới tron điều rị ung hư dạ dày.

Hóa rị iệu đã được chứng minh à có hiệu quả ron giảm nhẹ riệu chứng, nâng c o chất lượng sống và kéo dài thời gian sống hêm cho ngườibệnh Tuy nhiên,vấn đề ựa chọn phá đ hóa chất nào cho phù hợp với từnđối tượn bệnh n ân,đảm bảo hiệu quả và độ an oàn luô được đặtra

Bện viện K ừ năm 199 đã áp dụng điều rị hóa chất rộng rãi cho bệnnhân ung hư.Bện viện E áp dụn điều rị hóa chấttừ năm 2005 ạikhoa Nộitổng hợp Đến háng 3/200 k oa Ung bướu Bệnh viện E được hành ập, số lượng bệnh nhân đến điều rị ại khoa ngày c ng đô g, tron đó chiếm ỷ ệ

c o à ung hư dạ dày,nhiều rường hợp phát hiện bệnh ở giaiđoạn muộn phảiđiều rị hoá chất Khoa đã và đang áp dụng một số phá đồ hoá chất điều rị

un hư dạ dày: FUFA, Xeloda,ELF nhưng chưa có nghiên cứu nào ổng kếtđánh giá về ìn hìn sử dụng c c phá đồ này

Xuất phát từ những lý do trên, chúng tôi thực hiện đề tài “Khảo sát

tình hình sử dụng hóa chất điều trị ung thư dạ dày tại khoa Ung bướu bệnh viện E” với 2 mục tiêu:

1 Khảo sát đặc điểm sử dụng hoá chất điều trị ung thư dạ dày

2 Đánh giá độc tính của các phác đồ hóa chất điều trị ung thư dạ dày: FUFA, ELF, Xeloda

Chương 1 TỔNG QUAN

1.1 Tổng quan về ung thư dạ dày

1.1.1 Dịch tễ học ung thư dạ dày

1.1.1.1 T ỉ lệ mắc ung thư dạ dày

Trên thế giới, UTDD là bệnh phân bố không đều, có tính chất vùng Tỷ

lệ mắc cao nhất được thấy ở Trung Quốc, Nhật Bản rồi đến các nước Đông Nam Á trong đó có Việt Nam, tỷ lệ mắc thấp nhất ở Bắc Mỹ, Niu Dilan và Úc [1], [8], [11]

Tại Mỹ, tỉ lệ mắc UTDD nam/nữ là 2/1 và bệnh gặp nhiều ở đàn ông da đen hơn da trắng (1,5/1), năm 2008 ước tính có 21.500 trường hợp mới mắc

và 10.880 trường hợp tử vong [37] Tại Việt Nam, UTDD gặp nhiều ở nam hơn nữ (tỷ lệ 2/1), thường gặp ở tuổi trung niên và người già, hiếm gặp ở tuổi dưới 40 (khoảng 5%) [1], [3], [13] Những trường hợp UTDD ở người trẻ thường gặp ở bệnh nhân nữ và vị trí ở đoạn gần của dạ dày Nhiều nghiên cứu cho thấy UTDD gặp nhiều hơn ở tầng lớp dân cư có điều kiện kinh tế xã hội thấp [26], [29], [47]

Qua ghi nhận tình hình ung thư Việt Nam giai đoạn 2001-2004 tại 5 tỉnh thành Hà Nội, Thái Nguyên, Hải Phòng, Thừa Thiên Huế và Cần Thơ của tác giả Nguyễn Bá Đức và cộng sự thì trong tổng số 33.095 trường hợp mắc bệnh ung thư nói chung có 4.331 trường hợp UTDD chiếm tỷ lệ 13,1%, trong

đó nam là 2.760 trường hợp và nữ có 1.571 trường hợp Ước tính số ca mới mắc trung bình mỗi năm khoảng 13.000 ca và gần 10.000 ca tử vong, tỷ lệ ở nam là 23,7/100.000 dân, ở nữ là 10,8/100.000 dân [6]

1.1.1.2 Các y ếu tố nguy cơ

- Môi trường sống và chế độ ăn uống

Các vùng địa lý khác nhau có tỷ lệ UTDD khác nhau và các dân tộc khác nhau ở cùng một vùng địa lý cũng có tỷ lệ khác nhau Yếu tố nguy cơ tăng lên được nhiều nghiên cứu báo cáo cho thấy khi ăn thịt hun khói, thịt cá ướp muối, rau, dưa muối những thức ăn này mang các tác nhân gây ung thư như nitrat, nitrit, các vòng hydrocarbon thơm…Đa số các nghiên cứu cho thấy chế độ ăn nhiều rau tươi, trái cây tươi, giàu vitamin A, C làm giảm bớt nguy

cơ UTDD Acid ascorbic và betacaroten tìm thấy trong trái cây tươi hoạt động chống lại sự oxy hóa, thêm vào đó acid ascorbic có thể ngăn ngừa sự biến đổi nitrit thành nitrosamin Người ta cứ nghĩ uống rượu làm tăng nguy cơ UTDD nhưng một số nghiên cứu lại thấy không rõ ràng Trong khi thuốc lá làm tăng đáng kể tỷ lệ này Những người béo phì dễ bị ung thư hơn người bình thường nhất là ung thư phần tâm vị Gần một nửa số bệnh nhân ung thư tâm vị liên quan đến thuốc lá và béo phì [5]

- Nhiễm Helicobacter pylori (HP)

Năm 2005, giải Nobel Y học đã được trao cho hai nhà nghiên cứu Australia – Barry J Marshall và J Robin Warren nhờ công phát hiện ra vi

khuẩn Helicobacter pylori là tác nhân chính gây viêm loét dạ dày tá tràng Sự

phát hiện ra HP đã tạo một bước đột phá mới trong lĩnh vực nghiên cứu về bệnh sinh và điều trị của bệnh viêm loét dạ dày, tá tràng Sau đó, các nhà khoa học cũng đã chứng minh rằng HP không chỉ gây ra viêm loét dạ dày tá tràng

mà còn liên quan đến UTDD HP là yếu tố nguy cơ chính ở 65-80% ca UTDD, đặc biệt là ung thư 1/3 dưới HP gây nên viêm niêm mạc dạ dày mãn tính nhất là viêm dạ dày mãn teo đét (chronic atrophic gastritis) và cả viêm dạ dày loạn sản tuýp ruột (intestinal metaplasia gastritis) được coi là thay đổi tiền ung thư Có lý thuyết cho rằng dùng thuốc kháng acid kéo dài làm tăng pH

dạ dày, tạo điều kiện cho trực khuẩn HP phát triển, khởi phát quá trình sinh ung thư [12],[14],[40] Gần đây người ta còn cho rằng HP có một tuýp nào đó

có thể gây những biến đổi hoá học của một số loại thức ăn có nguy cơ ung thư cao thành các chất hoá học làm tổn thương ADN của tế bào niêm mạc dạ dày Điều đó giải thích tại sao một số thức ăn lại có nguy cơ cao với UTDD? Và cũng vì vậy có một số thức ăn làm giảm nguy cơ này vì chúng làm bất hoạt các gen điều hành sự phân bào, sự chết theo chương trình và ức chế tạo u đó là những oncogenes và những tumor suppressor genes Cuối cùng cũng như các ung thư khác, UTDD xuất hiện khi các gen tạo các men nhằm sửa chữa các tổn thương của ADN bị bất hoạt do xuất hiện các thay đổi hoá học bất thường [5]

- Nhóm máu: Một số nghiên cứu cho thấy người có nhóm máu A hay bị

UTDD hơn, tuy nhiên số lượng rất nhỏ Một số tài liệu nói đến bệnh thiếu máu ác tính, bệnh menetrier nhưng các bệnh này cũng hiếm gặp và điều tra dịch tễ cũng không thấy rõ rệt Polyp đơn độc ở dạ dày cũng có thể phát triển thành ung thư Dạ dày có tiền sử phẫu thuật có nguy cơ UTDD cao gấp 2-8 lần trong những năm tiếp theo Sau cắt bán phần dạ dày hoặc dây thần kinh X

sẽ gây hiện tượng giảm nồng độ acid, tăng thủy phân nitrat bởi vi khuẩn và tăng tập trung nitrit cùng hiện tượng trào ngược dịch mật vào dạ dày, hậu quả

là niêm mạc dạ dày dễ bị loạn sản và dị sản Viêm loét dạ dày mạn tính cũng làm tăng nguy cơ UTDD [5]

- Di truyền: Những người thuộc thế hệ thứ nhất của người bệnh UTDD có nguy cơ cao hơn người khác [5]

1.1.1.3 Ti ến triển tự nhiên của ung thư dạ dày

Bắt đầu từ những tổn thương ung thư tại dạ dày, các tế bào ung thư phát triển theo hai chiều hướng:

- U phát triển tại chỗ, xâm lấn các lớp của thành dạ dày, sau đó lan ra các tổ chức xung quanh, liền kề với dạ dày Khi đạt đến một kích thước nhất định u

sẽ bắt đầu gây nên những triệu chứng đầu tiên tại dạ dày như đau, rối loạn

tiêu hóa, BN sẽ cảm thấy chán ăn, sức khỏe giảm sút và chức năng dạ dày cũng suy giảm [11]

- Tế bào ung thư reo rắc đi xa gây nên các tổn thương di căn: thường đầu tiên

là theo con đường bạch huyết tại các hạch vùng của dạ dày, hạch xa hơn như hạch thượng đòn, hạch trong ổ bụng… Tiếp theo các tế bào ung thư theo đường máu đi đến khắp các cơ quan trong cơ thể như gan, phổi, xương, màng phổi, màng bụng… Một trường hợp nữa là tế bào ung thư tự rơi vào ổ bụng hoặc theo vết mổ rơi vãi vào ổ bụng gây di căn lan tràn ổ phúc mạc Khi bệnh

đã vượt qua giai đoạn có thể cắt dạ dày và vét hạch thì được xếp vào giai đoạn muộn (T4, M1) và tiến triển ung thư trở nên phức tạp với các biểu hiện đa dạng, thường xuyên và liên tục hơn [11]

- Ảnh hưởng trực tiếp đến dạ dày:

+ Chức năng bài tiết suy giảm gây nên đầy bụng, rối loạn tiêu hóa làm giảm cảm giác thèm ăn, không muốn ăn

+ Chức năng hấp thu dinh dưỡng suy giảm trong đó có cả các thành phần dinh dưỡng, tạo máu và các thành phần khác

+ Chức năng chứa đựng và lưu thông thức ăn ngày càng giảm làm ứ trệ thức

ăn gây buồn nôn, nôn và có biểu hiện tương tự như hẹp môn vị

+ Kết quả của các tổn thương trên là BN ngày càng giảm cân và suy sụp cơ thể

+ Tổ chức ung thư trực tiếp gây nên các tổn thương chảy máu rỉ rả tại u, nếu

u xâm lấn các mạch máu lớn vỡ gây chảy máu ồ ạt, BN có biểu hiện xuất huyết tiêu hóa

- Ảnh hưởng lên các cơ quan khác khi tế bào di căn đến

+ Hạch tại các vị trí khác nhau gây chèn ép tại chỗ như hạch rốn gan gây rối loạn lưu thông các thành phần tại rốn gan, hạch thượng đòn quá lớn gây chèn

ép tại thượng đòn

+ Trực tiếp ảnh hưởng đến chức năng các tổ chức tế bào ung thư di căn đến như gan, ruột non, đại trực tràng (hội chứng krukenberg, blumberg), phổi, xương… gây nên biểu hiện như suy chức năng gan, tắc ruột, tràn dịch màng phổi, màng bụng, gẫy xương cột sống, chèn ép tủy sống [11]

1.1.2 Chẩn đoán ung thư dạ dày

1.1.2.1 V ị trí ung thư

UTDD có thể gặp ở bất cứ vị trí nào của dạ dày nhưng hay gặp nhất là vùng hang môn vị (60%-70%), sau đó là vùng bờ cong nhỏ (18%-30%), các vùng khác ít gặp hơn như bờ cong lớn khoảng 3%, đáy vị 12%, tâm vị 9,5%, ung thư toàn bộ dạ dày chiếm từ 8%-10% Theo nghiên cứu gần đây ở Nhật Bản và châu Âu lại cho thấy ung thư vùng tâm vị có chiều hướng tăng lên, tỷ

lệ ung thư tâm vị từ 25%-55%, ung thư thân vị và hang môn vị từ 45%-75% [10], [20], [24]

1.1.2.2 Các d ấu hiệu lâm sàng

- Các triệu chứng sớm của UTDD nhiều khi rất nghèo nàn, không đặc hiệu, tưởng lầm là triệu chứng của các bệnh lý khác: đau âm ỉ trên rốn, chướng bụng, đầy hơi, khó chịu sau khi ăn, mệt mỏi, sút cân, chán ăn, thiếu máu, có khi bệnh nhân còn sờ thấy u ở bụng Đôi khi bệnh nhân đến viện vì đau bụng

dữ dội do thủng u, nôn do hẹp môn vị hoặc ỉa phân đen, nôn ra máu Nhiều trường hợp phát hiện UTDD bệnh đã ở giai đoạn muộn, thể trạng BN suy kiệt,

da niêm mạc vàng, có hạch thượng đòn, nhân di căn ở gan hay tại phổi

- Nhiều nghiên cứu cho thấy tỷ lệ thay đổi của các triệu chứng bệnh UTDD + Sút cân là triệu chứng rõ ràng, phổ biến (từ 20 đến 60%) Triệu chứng đau bụng tỷ lệ gặp từ 20 đến 95% Một nghiên cứu của Wanebo và cộng sự từ 18.365 UTDD tại Mỹ cho biết: triệu chứng sút cân là 62%, đau bụng 52%, buồn nôn, chán ăn 31%, nuốt nghẹn 23%, đau giống như loét dạ dày tá tràng

khoảng 20%, đau liên tục gợi ý dấu hiệu của u đã lan rộng quá thành dạ dày, đau vùng sau xương ức, vùng trước tim có thể gặp u ở tâm vị [39]

+ Khoảng 10% có các dấu hiệu ung thư lan tràn như hạch thượng đòn, hạch tiểu khung, bụng nước báng, vàng da, gan to [28], [46]

1.1.2.3 Các xét nghi ệm cận lâm sàng

- Nội soi dạ dày và sinh thiết

- Xét nghiệm mô bệnh học: là tiêu chuẩn vàng để chẩn đoán ung thư

- Siêu âm: xác định hạch ổ bụng và tình trạng di căn

- X-quang phổi: xác định tình trạng di căn phổi

- Các xét nghiệm khác như các chất dấu ấn khối u (CEA, CA 19-9, CA 72-4),

1.1.2.4 Phân giai đoạn ung thư dạ dày

Phân oại UTDD có vai trò quan rọng rong rao đ i thông in về bệnh giữa c c vùn k á nhau rên hế giới (giữa c c nước châu Á và Tây Âu,Mỹ),đặc biệt l ên quan ới chiến huật điều rị UTDD cũng như iên ượng

Phân oại giai đo n ung hư dạ dày heo TNM

Phân oạigiaiđoạn UTDD heo hệ hống TNM của hiệp hội chống ung thư quốc ế UICC (Unio Internat onalContre e Canc r ,năm 2002 [4]

T: U nguy n phát của UTDD

- Tis (c rcinoma nsi u) ế bào ung hư chỉ giới hạn ở ớp niêm mạc dạ dày,mản đáy chưa bị phá vỡ.

- T1: Tế bào ung hư xâm ấn qua ớp niêm mạc ới lớp hạ niêm mạc (lamina propria hay submicosa)

- T2: Khối u xâm ấn đến ớp cơ qua ớp niêm mạc và dưới niêm mạc (T2a) hoặc qua ớp cơ đến dướithanh mạc (subserosa) – T2b

- T3: Khối u xâm ấn đến hanh mạc nhưng chưa xâm ấn vào ổ chức hoặc cơ quan ân cận

- T4: Khối u xâm ấn qua hanh mạc vào c c cơ quan hoặc ổ chức ân cận như c c mạch máu ớn

- Giaiđoạn 0: TisN0M0 hay còn được gọi c nc r nsi u giaiđoạn sớm nhất của

un hư - un hư ại chỗ

- Giaiđoạn IA: T1N0M0

IB:T1N1M0 hoặc T2 /bN0M0

- Giaiđoạn I :T1N2M0 hoặc T2 /bN1M0 hoặc T3N0M0

- Giaiđoạn I IA: T2 /bN2M0 hoặc T3N1M0 hoặc T4N0M0

I IB:T3N2M0

- Giaiđoạn IV: T4N1-3M0 hoÆ T1-3N3M0 hoặc T bấtkỳ, N bấtkỳ M1

Bảng 1.1 Giai đoạn UTDD qua các nghiên cứu

Đoàn Hữu Nghị 2001 [18] 135 18% 32,6% 37,8% 12,6% Trịnh Hồng Sơn 2001 [20] 306 4,57% 9,48% 61,43% 24,52%

1.1.3 Điều trị ung thư dạ dày

1.1.3.1 Điều trị phẫu thuật

- Phẫu thuật luôn giữ vai trò quyết định đối với UTDD Năm 1984, Hội nghị Quốc ế về UTDD ại Hawai đã đề nghị một hệ hống phân oại mới theo TNM và đưa ra qui ước hống nhất về cắt dạ dày riệt để dựa vào kết quả xét

ng iệm mô bệnh học của mép cắt dạ dày, c c hạch ymp o, c c cơ quan bị xâm ấn và di căn [4] Phẫu huật được coi là riệt để khi đạt được c c iêu chuẩn sau:

+ Cắt bỏ một p ần hay oàn bộ dạ dày có ổn hương u g hư, k ông còn sự hiện diện của ế bào u g hư ại c c đường cắt về đạithể cũng như vithể.+ Lấy bỏ oàn bộ hệ hống hạch di căn

+ Lấy bỏ hếtmô bị xâm ấn và dicăn

- Đối với UTDD,tốtnhất nên cắt bỏ khối u và vét hạch ối đa rong điều kiện

có hể được

- Trường hợp UTDD cắt bỏ được:

+ Ung hư hang môn vị

+ Ung hư phần giữa dạ dày h ặc phình vị ớn,tâm vị

+ Ung hư âm vị

- Cá oạiphẫu huậtUTDD:

phẫu huật triệu chứng phục hồi lưu hôn hệ iêu hóa như nối vị ràng hoặc

mở hông dạ dày,hỗng ràn ạo đường đưa hức ăn vào hệ iêu hóa [4]

1.1.3.2.Điều rị hóa chất

Tiên ượng UTDD phụ huộc nhiều vào giai đoạn bệnh Chẩn đoán ở giai đoạn sớm, khả năng điều rị riệt căn bằng phẫu h ật đạt 70% đến 80%.Khi bệnh ở giai đoạn iến riển ại chỗ, chưa di căn hạch có ới 50% số bệnnhân có n uy cơ ử vo g ro g vòng 5 năm, khi có di căn hạch iên ượng

c ng xấu Trong khi đó đa số bệnh nhân đến điều rị ở giai đoạn iến riển.Theo thống kê của các tác giả trong nước Phạm Gia Khánh, Đỗ Đức Vân, Phạm Duy Hiển, tỷ lệ tử vong do UTDD vẫn cao nhất so với các loại ung thư đường tiêu hóa [10], [14], [24] Do đó, việc tìm kiếm phương pháp phối hợp với phẫu thuật để điều trị bệnh UTDD đã được đặt ra cho các thầy thuốc [3]

Điều trị hóa chất là phương pháp sử dụng các thuốc gây độc tế bào nhằm tiêu diệt các tế bào ác tính trong cơ thể người bệnh ung thư Một số nghiên cứu đã chỉ ra vai trò của điều trị hoá chất có thể làm giảm bớt sự tiến triển của u, thậm chí làm tiêu u để sau đó có thể thực hiện cuộc phẫu thuật có tính chất triệt để Hoá chất thường được chỉ định điều trị phối hợp khi điều trị phẫu thuật có tính chất không triệt để, ung thư đã có xâm lấn hạch và các tạng lân cận (cụ thể là ung thư đã ở giai đoạn II-III) hoặc trong những trường hợp UTDD tiến triển không còn khả năng phẫu thuật [25], [43] Ngày nay, với sự tiến bộ không ngừng của y sinh học, vai trò điều trị hoá chất bổ trợ sau mổ một số lớn bệnh ung thư ngày càng được áp dụng rộng rãi và cũng đã mang lại nhiều kết quả rất đáng khích lệ

1.1.3.3 Điều trị UTDD tại khoa Ung bướu Bệnh viện E

- Khoa Ung Bướu Bệnh viện E điều trị bệnh nhân UTDD chủ yếu bằng 2 phương pháp: phẫu thuật và hóa chất Có thể điều trị đơn thuần một phương pháp hoặc kết hợp cả hai

+ Hóa chất tân bổ trợ: tiêu diệt khối u, làm khối u nhỏ đi để phẫu thuật triệt để + Hóa chất bổ trợ sau mổ: điều trị nốt những tế bào ung thư còn sót lại sau

mổ, đa số bệnh nhân tại khoa được điều trị theo phương pháp này

+ Hóa chất đơn thuần: điều trị ung thư dạ dày di căn hay xâm lấn rộng không phẫu thuật được

- Các phác đồ hóa chất điều trị UTDD hiện đang sử dụng tại khoa: FUFA, Xeloda, ELF

1.2 Tổng quan về điều trị hóa chất ung thư dạ dày

1.2.1 Lịch sử điều trị hoá chất

Điều rị hóa chất đối với UTDD bắt đầu ừ những năm 60 của hế kỷ trước, trải qua hơn 40 năm nghiên cứu âm sàng, l ệu pháp này được cônnhận kéo dài thời gian sống hêm sau mổ và chất lượn sống của n ười bệnh cũng được cải thiện [3 ], [36], [38] Vào những năm 60 của hế kỷ rước,5-FU à hóa chất duy nhất được đánh giá à có á dụng rong điều rị UTDD [34] Những năm sau đó c c công hức đa hóa rị được áp dụng như FAM (5FU,doxoru icin,mi omycin C) được coi là công hức điều rị chuẩn mực vì

đã ăn ỷ ệ đáp ứng ên 30-50% và kéo dài thời gian sống hêm ên 7 háng

so với 3 háng nếu không điều rị Cá công hức kết hợp đa hóa rị này rong những năm 90 còn iếp ục được phát triển như công hức FAMTX (5FU,

do orubicin, methotrexat), EAP (etoposi , do orubicin, cisplat n) và ELF (eto osi , leucovorin, 5FU) Vào hập niên 9 của hế kỷ rước c«ng h c ®a hãa rÞ sù p èi hîp cã 5FU v cisplat n ®−îc coi lµ cã nhiÒu h a hÑn nhÊt v×

cho ỷ ệ đáp ứng c o và c i thiện hời gian sống hêm một c ch rõ rệt [27],[30], [32], [33], [42],[50] Phỏ đồ ELF được nghiờn cứu ừ những năm đầu của hập kỷ 90 Theo nghiờn cứu của Wi ke H và cộng sự rờn 20 bệnh nhõn

dự g phỏ đồ ELF hỡthấy ỉ ệ đỏp ứng khỏ h quan à 45% với thờigian sống trun bỡnh à 1 hỏng [5 ]

Trong những năm gần đõy ở Việt Nam đó bắt đầu triển khai cỏc đơn vị nghiờn cứu tỏc dụng của húa chất đối với UTDD Trong “bỏo cỏo kết quả bước đầu điều trị UTDD bằng húa chất trong ung thư biểu mụ tuyến dạ dày” năm

2001, tỏc giả Nguyễn Bỏ Đức đó đề cập tới việc dựng húa chất điều trị cho bệnh nhõn UTDD ở giai đoạn III-IV và kết quả cho thấy thời gian sống sau điều trị của bệnh nhõn được kộo dài hơn rừ rệt so với nhúm khụng được điều trị húa chất [4], [7]

1.2.2 Cơ chế và nguyờn tắc điều trị húa chất

1.2.2.1 C ơ chế điều trị húa chất [5]

* Sự phỏt triển của tế bào: gồm 4 pha

- Pha S: giai đoạn tổng hợp acid nucleic

- Pha M: giai đoạn phõn chia tế bào

- Pha G1 và G2: cỏc hoạt động về sinh húa học nhưng tế bào khụng thay đổi

về mặt hỡnh thỏi học

- Pha Go: tế bào khụng tham gia vào quỏ trỡnh phõn chia

* Tỏc động của thuốc lờn tế bào khối u

- Thuốc tỏc dụng đến tế bào dự tế bào đang trong giai đoạn nào, kể cả giai đoạn Go được gọi là thuốc hoạt động khụng phụ thuộc cỏc chu kỳ

- Thuốc chỉ tỏc dụng trờn tế bào khi tế bào đang ở giai đoạn nào đú gọi là thuốc đặc hiệu cho từng giai đoạn

- Thuốc chỉ cú tỏc dụng khi tế bào đang trong chu kỳ phõn chia, nhưng khụng đặc hiệu cho từng giai đoạn, được gọi là thuốc đặc hiệu cho chu kỳ

Hình 1.2 Thuốc hóa chất tác động theo các pha của chu kỳ tế bào

* Cơ chế kháng thuốc của khối u

- Giảm thu nhận vào và tăng đẩy thuốc ra khỏi tế bào u Sự đẩy thuốc ra khỏi

tế bào thông qua glycoprotein P Nhiều thuốc bị kháng theo cơ chế này

- Tăng enzym mục tiêu: tăng số lượng enzyme dihydrofolat reductas (methotrexat)

- Thay đổi ái lực với enzym mục tiêu: methotrexat

- Giảm hoạt hóa tiền dược: mercaptopurin và fluorouracil

- Làm mất hoạt tính thuốc: cytarabin

- Tăng sửa chữa ADN bị tổn thương: thuốc alkyl hóa

- Tăng sử dụng con đường cứu nguy cho sinh tổng hợp pyrimidin và purin: thuốc kháng chuyển hóa

- Tăng thành lập glutathione do đó làm tăng phức hợp glutathion-thuốc: thuốc alkyl hóa, hợp chất platin và một số kháng sinh khác [5]

Bleomycin

5 FU Mitomycin C

5 FU Alkyl hóa

Mù tạc nitơ

Go

Alkyl hóa CDDP Dacarbazin e

5 FU MTX Mitomycin C Vinblastin

S

G 2

G 1

M Asparaginas

Actinomycin D

Mechlorethamin

MTX

1.2.2.2 Nguyên t ắc điều trị hóa chất

* Hai nguyên lý cơ bản của điều trị hóa chất là

- Điều trị hóa chất có thể được sử dụng rất hiệu quả để giảm các triệu chứng của bệnh nhưng độc tính của thuốc cần lưu ý

- Luôn cân nhắc mọi khía cạnh của điều trị Bệnh nhân cần được điều trị một cách toàn diện Trên thực tế nhiều bệnh nhân ung thư có các bệnh khác kèm theo như bệnh tim mạch, tiểu đường, viêm phế quản…Thầy thuốc không chỉ quan tâm đến bệnh ung thư mà khi điều trị cần cân nhắc tới các bệnh này [5]

* Nguyên tắc sử dụng hóa chất điều trị ung thư

- Lựa chọn hóa chất thích hợp: Cần lựa chọn các hóa chất thích hợp nhất cho mỗi tình huống lâm sàng cụ thể Người thầy thuốc chuyên khoa cần nắm vững được dược động học, cơ chế tác dụng, liều lượng, cách dùng, tác dụng không mong muốn của thuốc [5]

- Liều và liệu trình điều trị: Liều và liệu trình điều trị hóa chất có ảnh hưởng sâu sắc đến kết quả điều trị Mặt trái của thuốc chống ung thư là độc tính của chúng, đặc biệt tiêu diệt cả các tế bào lành đang phân chia nhanh của cơ thể Nếu tăng liều điều trị sẽ tăng khả năng diệt tế bào ung thư nhưng nếu vượt quá mức liều “tốt nhất” thì không những không cải thiện được kết quả điều trị

mà còn gây hậu quả trái ngược Trên lâm sàng, liều thuốc được lựa chọn là liều tối đa có thể gây ra độc tính nhưng hồi phục được ở đa số bệnh nhân Đối với các thuốc có độc tính tích lũy, cần lưu ý tới tổng liều dùng Các nghiên cứu thực nghiệm và lâm sàng đều cho thấy việc sử dụng hóa chất liều thấp liên tục không hiệu quả bằng điều trị liều cao ngắt quãng với khoảng thời gian thích hợp cho các tổ chức lành hồi phục Khi điều trị liều thấp, nồng độ thuốc

sẽ không đủ cao để thâm nhập vào (vùng sâu, vùng xa) trong khối u dẫn đến hiện tượng kháng thuốc Hơn nữa, việc điều trị như vậy sẽ không lợi dụng được sự khác nhau về động học khối u và các tổ chức lành phân chia nhanh

Cơ sở của điều trị liều cao ngắt quãng là phá hủy một số lượng tế bào u càng nhiều càng tốt sau mỗi lần tiếp xúc với thuốc, đánh đổi bằng độc tính thoáng qua hồi phục được Để một khối u có thể phát hiện được trên lâm sàng, u cần phải có kích thước 109- 1010 tế bào Nếu sau khi điều trị hóa chất, u chỉ còn dưới 109- 1010 tế bào thì không thể phát hiện được và được coi là đáp ứng hoàn toàn Như vậy, dù đáp ứng hoàn toàn cũng không đảm bảo được rằng tế bào u đã bị loại bỏ hoàn toàn Trong thực tế, nhiều ung thư vẫn tái phát sau điều trị triệt để bởi vẫn còn một số tế bào u sống sót Vì vậy trong một số bệnh như bệnh bạch cầu, sau khi được điều trị hóa chất với liều mạnh “điều trị tấn công” đạt được lui bệnh hoàn toàn, người ta vẫn điều trị với phác đồ hóa chất liều thấp hơn, liệu trình thưa hơn “điều trị duy trì”, ý nghĩa của việc làm này là kéo dài thời kỳ lui bệnh hoàn toàn và giảm thiểu các tác dụng phụ của hóa chất [5]

* Phối hợp hóa chất

- Mỗi thuốc trong phác đồ phối hợp đã được chứng minh có tác dụng chống ung thư khi dùng đơn thuần

- Có tác dụng hiệp đồng chống ung thư

- Không nên phối hợp các thuốc có cùng cơ chế tác dụng

- Các độc tính chủ yếu của các thuốc phối hợp càng khác nhau càng tốt

- Khoảng cách giữa các liều dùng ngắn nhất để khống chế được tế bào u đồng thời đủ thời gian để các tế bào bình thường (như tủy xương) hồi phục [5]

- Các lợi ích đạt được nhờ phối hợp thuốc

+ Diệt tế bào ung thư tối đa và độc tính tối thiểu

+ Tăng tỉ lệ diệt tế bào u trong dân số tế bào không đồng nhất

+ Giảm kháng thuốc

+ Cứu nguy tế bào bình thường [5]

* Thời gian điều trị

Hình 1.3 Sơ đồ biểu diễn mối liên quan giữa số lượng tế bào và các đợt điều trị

Qua n iều ng iên cứu cho hấy: mỗi đợt điều rị hóa chất chỉ diệtđược 3 log ế bào un hư ban đầu Trong hời gian n hỉ xen kẽ giữa hai đợt điều rị thì một log ế bào u g hư sẽ phát triển rở ại Khi đạt lui bệnh xuống mức dướihoặc bằng 109 tế bào,trên âm sàng sẽ không ìm hấy khối u nhưng khối

u sẽ phát triển rở ạinếu n ừng điều rị sớm

Qua sơ đồ rên hấy rằng một phá đồ có á dụng khi số ượng ế bào

un hư bị iêu diệt bởi h a chất nhiều hơn số ượng ế bào p át triển rở ạiSau 5 đợt điều rị hường vẫn cò sót lại một số ế bào un hư nên hực ế lâm sàng người ta dù g 6 đợt hóa chấtđiều rị [4]

1.2.3 Các hóa chất điều trị ung thư dạ dày

1.2.3.1 Phân nhóm hóa ch ất

* Nhóm alkyl hóa [5]

- Là nhóm gồm nhiều thuốc có khả năng tạo các liên kết phân tử với các

nucleic acid, protein và nhiều phân tử trọng lượng thấp khác Tác dụng gây độc tế bào của các thuốc alkyl hóa là các tác dụng trên ADN với các phản ứng thay thế, phản ứng liên kết chéo hoặc các phản ứng làm gãy chuỗi Các thông

tin mã hóa trên ADN bị thay đổi dẫn đến ức chế sự sao mã hoặc sao mã không chính xác gây đột biến hoặc làm chết tế bào

- Một số loại thuốc trong nhóm: các mù tạc nitơ (cyclophosphamid, ifosfamid), dẫn xuất nitroure (carmustin, lomustin, streptozocin), dẫn xuất triazen (dacarbazin), dẫn xuất alkyl sulfonat (busulfan), dẫn xuất platin (cisplatin, carboplatin) [5]

* Nhóm chống chuyển hóa

- Là các loại thuốc có cấu trúc hoặc chức năng tương tự các chất chuyển hóa bình thường của quá trình tổng hợp acid nucleic Khi vào cơ thể thuốc gây ức chế các enzym quan trọng của quá trình tổng hợp acid nucleic hoặc kết hợp vào acid nucleic tạo nên các mã sai lạc Cả hai quá trình đều dẫn đến ức chế tổng hợp ADN và cuối cùng làm chết tế bào

- Một số loại thuốc trong nhóm: nhóm tương tự folat (methotrexat), nhóm tương tự purin (mercaptopurin, thioguanin, fludarabin), nhóm tương tự adenosine (cladribin, pentostatin), nhóm tương tự pyrimidin (capecitabin, cytarabin, depocyt, floxuridin, fluorouracil, gemcitabin), nhóm thay thế urea (hydroxyurea) [5]

* Các kháng sinh chống u

- Là các kháng sinh ban đầu được dùng để chống vi khuẩn nhưng về sau được phát hiện có tác dụng gây độc tế bào Cơ chế tác dụng của các kháng sinh chống u là ức chế sự tổng hợp và chức năng của các acid nucleic

- Một số loại thuốc trong nhóm: bleomycin, dactinomycin, daunorubicin, doxorubicin 10mg, 50mg, epirubicin, idarubicin, mitoxantron, mitomycin [5]

* Các alkaloid dừa cạn

- Các thuốc trong nhóm này được chiết xuất từ cây dừa cạn (catharanthus roseus) Thuốc tác dụng trên protein của vi quản dẫn đến giữ tế bào ở hậu kỳ và

ức chế phân bào

- Một số loại thuốc trong nhóm: vincristin, vinblastin, vindesin [5]

* Các taxane

- Là sản phẩm tự nhiên hoặc bán tổng hợp từ cây thông đỏ (có nơi gọi là cây thủy tùng) Các thuốc trong nhóm này có tác dụng làm ổn định quá trình polymer thành các vi quản, ức chế sự gián phân tế bào nhưng khác với các alkaloid dừa cạn

- Một số loại thuốc trong nhóm: paclitaxel, doxetaxel [5]

- Một số loại thuốc trong nhóm: etoposid [5]

* Các enzym

- Asparaginas là một ví dụ Men này xúc tác quá trình thủy phân asparagines trong huyết thanh thành acid aspartic và ammoniac Asparagin là acid amin cần thiết cho các tế bào bệnh bạch cầu nhưng các tế bào này không tự tổng hợp được Các tế bào lành có thể tự tổng hợp được asparagines [5]

- Muối arsen

- Chất tương tự somatostatin [5]

1.2.3.2 Các hoá ch ất điều trị ung thư dạ dày

* Fluorouracil: (Tên khác là 5-FU, 5-fluorouracil) là chất chống chuyển hóa,

là dẫn chất của pyrimidin có gắn F

- Cơ chế tác dụng: Sau khi chuyển hóa thành 5 – fluoro – desoxyuridin – monophosphat (F – dvmp), thì chất chuyển hóa này ức chế được phản ứng methyl hóa của acid desoxyuridilic để ngăn cản tạo acid thymidilic Bằng cơ chế này, fluorouracil ức chế được sự tổng hợp ADN và chất chuyển hóa F- dvpm đã trở thành tiền chất giả tạo của RVA, do đó sự tổng hợp của ARN cũng bị gián đoạn 5 – fluorouracil có tác dụng đặc hiệu trên chu kỳ phát triển của tế bào u, đặc biệt ở pha S Hiệu lực tối đa của thuốc biểu hiện ở các mô đang tăng sinh nhanh (tủy xương, da, niêm mạc)

- Chỉ định: ung thư biểu mô tuyến dạ dày, đại-trực tràng, thực quản, vú, tuỵ, vùng đầu mặt cổ

- Tác dụng không mong muốn: suy tủy, chán ăn, viêm miệng, loét ống tiêu hóa, buồn nôn, nôn, viêm da, đau trước tim, thiếu máu tan máu, suy gan, suy thận…[5]

Hình 1.4 Con đường tác dụng (qua TP và TK) của 5 – fluorouracil (5-FU)

* Leucovorin calcium: (Tên khác là calciumfolinat)

- Cơ chế tác dụng: calcium folinat làm tăng hoạt tính của những chất kìm tế bào khác, ví dụ 5 – fluorouracil Calcium folinat tạo một phức hợp amin bậc 3 vững bền với 5-fluorouracil và với thymidilat synthetase, do đó kéo dài tác dụng ức chế của fluorouracil trên thymidilat synthetase Kết quả là tăng hoạt tính kìm tế bào của 5-fluorouracil

- Chỉ định: loại bỏ tác dụng đối kháng acid folic của các chất kìm tế bào, phối hợp với những thuốc kìm tế bào khác để điều trị khối u đường tiêu hóa

- Tác dụng không mong muốn: liều cao có thể gây rối loạn tiêu hóa, khó ngủ, trầm cảm, kích động [5]

* Etoposid:

- Cơ chế tác dụng: là podophyllotoxin bán tổng hợp Men topoisomerase II cần thiết trong quá trình sao chép của ADN Thuốc ức chế men này làm gãy chuỗi ADN và giữ tế bào ở cuối pha S và đầu pha G2

- Chỉ định: dùng etoposid đơn thuần hoặc phối hợp với các thuốc kìm tế bào khác trong những bệnh khối u tân sinh ác tính sau đây: u tế bào sinh dục, ung thư buồng trứng, ung thư phế quản, bệnh hogkin, ung thư biểu mô dạ dày

- Tác dụng không mong muốn: ức chế hệ tạo máu, buồn nôn, nôn [5]

* Epirubicin (phamorubicin)

- Cơ chế tác dụng: men topoisomeras II cần thiết trong quá trình sao chép của

ADN Thuốc ức chế men này làm gãy chuỗi ADN và giữ tế bào ở cuối pha S

- Cơ chế tác dụng: cisplatin (cis-diamminedichloroplatinum) là một phức hợp

kim loại nặng để điều trị ung thư, ức chế sinh tổng hợp AND thông qua ức chế trong thời gian ngắn ARN và sinh tổng hợp protein

- Chỉ định: ung thư phế quản, ung thư tinh hoàn, buồng trứng, ung thư tuyến tiền liệt, ung thư hạch, ung thư dạ dày

- Tác dụng không mong muốn: suy tủy, chán ăn, nôn, buồn nôn, bệnh thần kinh ngoại biên…[5]

* Eloxatin (oxaliplatin)

- Cơ chế tác dụng: ức chế sinh tổng hợp ADN thông qua ức chế trong thời

gian ngắn ARN và sinh tổng hợp protein

- Chỉ định: ung thư đại tràng, ung thư dạ dày

- Tác dụng không mong muốn: buồn nôn, ói mửa, tiêu chảy…[5]

* Xeloda (capecitabin)

- Cơ chế tác dụng: capecitabin là dẫn xuất fluoropyrimidin carbamat được điều chế để dùng đường uống, là thuốc kìm tế bào trên những khối u hoạt động và chọn lọc Trên invivo, thuốc được biến đổi liên tiếp thành chất bán độc tế bào là 5-fluorouracil Sự hình thành 5-fluorouracil tại khối u nhờ xúc tác một cách ưu tiên của yếu tố tạo mạch liên quan tới khối u là thymidin phosphorylase (dThdPase), nhờ đó làm giảm tối đa diện tiếp xúc của mô lành với hệ thống 5-fluorouracil

- Chỉ định: ung thư đại trực tràng, ung thư vú, ung thư dạ dày

- Tác dụng không mong muốn: tiêu chảy, viêm miệng, buồn nôn, nôn, hội chứng tay-chân…[5]

5FU, FUFA là 2 phác đồ thông dụng mà trong ngành ung thư Việt Nam

đã áp dụng điều trị cho bệnh nhân ung thư dạ dày [4]

* Phác đồ 5 FU đơn thuần:

5-fluorouracil 500mg/m2/ngày, TM, ngày 1-5

Chu kỳ 28 ngày

Leucovorin 15mg/m2 uống 6 giờ/lần x 12 lần

(bắt đầu uống 24 giờ sau MTX)

Lưu ý truyền dịch và kiềm hóa nước tiểu trước khi dùng MTX

Chu kỳ 28 ngày

* Phác đồ ELF:

Leucovorin, 300mg/m2, TM trong 10 phút, tiếp theo dùng

Etoposid, 120mg/m2, TM trong 50 phút, tiếp theo dùng

* Phác đồ Xeloda đơn thuần

Capecitabin 2500mg/m2, uống ngày 1 đến ngày 14

Chu kỳ 21 ngày, 6 đợt

Ngày nay, việc áp dụng các phác đồ hoá chất có nhóm Taxan đang ngày càng phát triển và có kết quả đáng phải quan tâm Song, thuốc còn quá đắt so với khả năng của bệnh nhân nói chung [5]

1.2.4 Độc tính của hóa chất điều trị ung thư

Với hầu hết các hóa chất hiện có, hóa trị liệu chống ung thư sẽ đạt được hiệu quả cao khi tăng liều dùng Tuy nhiên, một trở ngại không thể vượt qua được của xu hướng này là các độc tính của hóa chất

Để khắc phục trở ngại này, nhiều hướng nghiên cứu đã được triển khai có kết quả: ứng dụng công nghệ bào chế mới (sử dụng các chế phẩm liposom), sử

dụng kết hợp với các thuốc giải độc, thay đổi các phác đồ Tuy nhiên, đây vẫn

là nhóm thuốc có độc tính cao với nhiều cơ quan đích

Các thuốc điều trị ung thư kiềm chế sự phát triển của tế bào ung thư bằng cách can thiệp vào quá trình nhân đôi của tế bào Do nhân đôi là đặc tính của tế bào bình thường nên các thuốc điều trị ung thư thường gây tác dụng không mong muốn trên mô lành, nhất là các tế bào phân chia nhanh như tế bào ở tuỷ xương, nang tóc, khoang miệng, đường tiêu hoá, tim, phổi và các tế bào thuộc hệ thống thần kinh

Các độc tính của hoá trị liệu chống ung thư có thể gây ra các ADR cấp tính hoặc mạn tính, tại chỗ hoặc toàn thân, trước mắt hoặc lâu dài, mức độ có thể từ nhẹ đến đe doạ tính mạng Buồn nôn và nôn là các biểu hiện hay gặp nhất đối với độc tính của thuốc trên đường tiêu hóa Rụng tóc là do sự tạm ngừng phát triển nang lông Giảm bạch cầu, tiểu cầu, hồng cầu do ức chế tủy xương Nếu suy tủy nặng, bệnh nhân có thể bị nhiễm trùng, chảy máu Một số thuốc có độc tính tích lũy tức là độc tính xuất hiện sau nhiều lần dùng thuốc với tổng liều nhất định Việc sử dụng các thuốc chống nôn, kháng sinh, truyền máu và các sản phẩm của máu cũng như các cytokin của hệ tạo máu đóng vai trò quan trọng trong điều trị hóa chất [4]

Chương 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1 Đối tượng nghiên cứu

Bệnh án của bệnh nhân ung thư dạ dày được điều trị hóa chất tại khoa Ung Bướu bệnh viện E từ 01/2007 đến 12/2009

2.1.1 Tiêu chuẩn lựa chọn

- Bệnh nhân được chẩn đoán xác định là ung thư dạ dày

- Bệnh nhân ung thư dạ dày được điều trị đủ 6 đợt hóa chất trong khoảng thời gian nghiên cứu

- Hồ sơ lưu trữ đầy đủ

2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ

- Bệnh nhân ung thư dạ dày điều trị hóa chất dưới 6 đợt

- Bệnh nhân có chức năng gan, thận không bình thường trước khi điều trị hóa chất

2.2 Phương pháp nghiên cứu

Nghiên cứu mô tả hồi cứu, sử dụng tư liệu trong hồ sơ bệnh án

2.2.1 Phương pháp lấy mẫu

- Cỡ mẫu: lấy tất cả các bệnh án theo tiêu chuẩn của bệnh nhân điều trị

UTDD từ 01/2007 đến 12/2009: 173 bệnh nhân (51 BN sử dụng phác đồ FUFA, 29 BN sử dụng phác đồ Xeloda, 93 BN sử dụng phác đồ ELF)

- Kỹ thuật chọn mẫu: chọn mẫu thuận tiện, không xác suất, các bệnh nhân

thỏa mãn tiêu chuẩn lựa chọn và tiêu chuẩn loại trừ

2.2.2 Cách thức thu thập số liệu

- Lập phiếu nghiên cứu phù hợp với nội dung cần nghiên cứu (phụ lục 2)

- Từ các bệnh án được chọn, ghi chép đầy đủ, khách quan, trung thực tất cả các thông tin cần thiết vào phiếu khảo sát

2.2.3 Nội dung nghiên cứu: các chỉ tiêu nghiên cứu

2.2.3.1 Kh ảo sát đặc điểm bệnh nhân UTDD tại khoa Ung Bướu bệnh viện E

- Đặc điểm về tuổi và giới bệnh nhân: phân nhóm tuổi: dưới 40 tuổi, từ 40 đến

50 tuổi, từ 50 đến 60 tuổi, từ 60 đến 70 tuổi, trên 70 tuổi

- Tiền sử bệnh dạ dày của bệnh nhân và tiền sử gia đình

- Thời gian từ khi có triệu chứng đầu tiên đến khi vào viện: < 3 tháng, từ 3-6 tháng, > 6 tháng

- Triệu chứng lâm sàng: ậm ạch thượng vị; mệt mỏi, chán ăn không rõ nguyên nhân; đau thượng vị; ợ hơi, ợ chua; da xanh, niêm mạc nhợt; buồn nôn, nôn; rối loạn tiêu hóa; gầy sút; nuốt nghẹn; xuất huyết tiêu hóa; có u thượng vị

- Phân giai đoạn UTDD theo hệ thống TNM

2.2.3.2 Kh ảo sát đặc điểm sử dụng hóa chất điều trị UTDD

- Phương pháp điều trị: hóa trị đơn thuần, phẫu thuật + hóa trị

- Tần suất sử dụng hóa chất

- Tần suất sử dụng phác đồ

- Sự thay đổi phác đồ: sau 3 đợt truyền hóa chất bệnh nhân được đánh giá khả năng dung nạp với hóa chất Những bệnh nhân không chịu được độc tính của hóa chất sẽ được chuyển sang phác đồ khác

- Liên quan giữa phác đồ và giai đoạn bệnh

- Liều và liệu trình điều trị hóa chất

- Đánh giá đáp ứng điều trị: dựa vào nồng độ CA 72-4 trước và sau 6 đợt điều trị hóa chất Giá trị ngưỡng của CA 72-4 là 3UI/ml Trong nghiên cứu này chúng tôi chỉ đánh giá đáp ứng sơ bộ trên những BN có nồng độ CA 72-4 trước điều trị > 3UI/ml Bệnh nhân đáp ứng với hóa chất nếu nồng độ CA 72-

4 sau điều trị giảm, không đáp ứng nếu nồng độ CA 72-4 sau điều trị không đổi hoặc tăng

- Các nhóm thuốc dùng kèm

٧ Mức độ 3: cân nhắc nguy cơ/lợi ích

٧ Mức độ 4: phối hợp nguy hiểm

2.2.3.3 Đánh giá độc tính của các phác đồ điều trị UTDD: FUFA, Xeloda, ELF

Dựa trên tiêu chuẩn độc tính của WHO (Phụ lục 1) thông qua

- Ghi nhận các tác dụng không mong muốn trên lâm sàng

+ Buồn nôn, nôn

+ Mệt, chán ăn

+ Viêm loét niêm mạc miệng

+ Rối loạn tiêu hóa

+ Rụng tóc

+ Hội chứng bàn tay, bàn chân

- Ghi nhận các kết quả xét nghiệm sinh hóa, huyết học: trước mỗi đợt truyền hóa chất và sau 6 đợt truyền, BN được làm các xét nghiệm sinh hóa, huyết học

+ Độc tính với bạch cầu, tiểu cầu: dựa vào mức độ hạ bạch cầu, tiểu cầu

+ Độc tính với hồng cầu: dựa vào mức độ hạ huyết sắc tố hemoglobin (Hb) + Độc tính với gan: dựa vào mức độ tăng men gan

+ Độc tính với thận: dựa vào mức độ tăng creatinin

2.3 Xử lý số liệu

- Xử lý số liệu theo chương trình SPSS 16.0

- Các chỉ số định tính được mô tả bằng tỷ lệ %

- Các chỉ số định lượng được mô tả bằng trung bình cộng, độ lệch chuẩn, sai

số chuẩn

- Đánh giá tác dụng không mong muốn của 3 phác đồ FUFA, Xeloda, ELF

bằng cách so sánh sự khác biệt giữa các tỷ lệ (dùng test χ2 để so sánh 2 tỷ lệ,

sự khác biệt có ý nghĩa thống kê nếu P ≤ 0,05)