Nghiên cứu tổng quan các phương pháp bào chế nano piroxicam”

Các sản phẩm ứng dụng công nghệ nano có thể được thành lập hai nhóm bao gômg: các dược chất kích thích nano nano enginered durgs và hệ dẫn thuốc nano nano carriers... Đ

LỜI CẢM ƠN

LỜI CAM ĐOAN

MỤC LỤC

DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU VÀ CHỮ VIẾT TẮT

DANH MỤC CÁC HÌNH ẢNH

Chương 1: MỞ ĐẦU

Chương 2: TỔNG QUAN TÀI LIỆU

2.1 Vài nét về công nghệ nano

2.1.1 Khái niệm công nghệ nano

2.1.2 Đặc điểm hệ nano

2.1.3 Ưu nhược điểm

2.1.4 Phương pháp chế tạo

2.2 PIROXICAM

2.2.1 Công thức hoá học

2.2.2 Tính chất

2.2.3 Các đặc tính lâm sàng

2.2.4 Tác dụng ngoại ý ( ADR )

2.2.5 Các đặc tính dược lý

2.2.6 Các dạng bào chế có trên thị trường

Chương 3: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

3.1 Đối tượng nghiên cứu

3.2 Phương pháp nghiên cứu

3.3 Thu thập thông tin

3.4 Xử lý thông tin

Chương 4: KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN

4.1 Kết quả

4.1.1 Phương pháp kết tủa

4.1.2 Phương pháp kết tinh

CHƯƠNG 5: KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT

5.1 Kết luận

5.2 Đề xuất

TÀI LIỆU THAM KHẢO

XÁC NHẬN CỦA GIẢNG VIÊN HƯỚNG DẪN

DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU VÀ CHỮ VIẾT TẮT Các từ viết tắt Giải thích từ

DĐVN IV Dược điển Việt Nam IV

PEG 400 Polyethylen glycol

PVA Alcol polyvinic

USP

CHƯƠNG 1: MỞ ĐẦU

Cuối thế kỷ XX công nghệ nano xuất hiện và ngay lập tức đã thu hút đươc sự quan tâm cảu các nhà khoa học, các phòng t hí nghiệm cũng như sự đầu tư của các chính phủ

Từ đó đến nay nghành dược đã ứng dụng công nghệ này ngày càng nhiều để tạo ra những chế phẩm mới với nhiều ưu điểm vượt trội so với các dạng bào chế quy ước Các sản phẩm ứng dụng công nghệ nano có thể được thành lập hai nhóm bao gômg: các dược chất kích thích nano ( nano enginered durgs ) và hệ dẫn thuốc nano ( nano carriers ) Các công trình nghiên cứu và thử nghiệm lâm sàng đã chứng minh rằng các chế phẩm dựa trên hệ nano làm tăng sinh khả dụng của thuốc rất nhiều và giảm tác dụng phụ so với các dạng thuốc quy ước Hơn nữa, với những đặc tính mới của nguyên liệu được tạo ra nhờ công nghêệ nano, hệ giải phóng dược chất có kiểm soát đã được nghiên cứu và phát triển mạnh trong thời gian vừa qua và trở nên phổ biến trong thực tế điều trị

Piroxicam thuộc nhóm giảm đau chồng viêm không steroid (NSAIDs) mới, nhóm oxicam, có nhiều ưu diểm hơn các thuốc thế hệ trước về tác dụng điều trị nhưng do độ tan thấp nên hiệu quả sử dụng còn hạn chế

Để có thể cải thiện khả năng hoà tan của piroxicam bằng ứng dụng công nghệ nano, chúng tôi tiến hành đề tài ……

CHƯƠNG 2:TỔNG QUAN

2.1 VÀI NÉT VỀ HỆ NANO

2.1.1 Khái niệm công nghệ nano

Công nghệ nano là khoa học sáng tạo ra các nguyên liệu, thiết bị và hệ thống hữu ích nhờ các thao tác, sắp xếp ở mức nguyên tử và các cấu trúc siêu phân tử, đòng thời khai thác các đặc tính và hiện tượng mới xuát hiện khi vật chất ở kích thước nano

Nhờ phát triển bằng công nghêệ nano, các ưu điểm có sẵn có của nguyên liệu

và hệ thồng mới có thể đươợc tăng cường một cách đáng kể, hoặc cũng có thể làm cho các nguyên liệu và hệ thồng có đặc tính về vật lý, hoá học, sinh học, các hiện tượng và quá trình mới Công nghệ nano có ba thuộc tính quan trọng là:

- Các thao tác thực hiện ở mức nano

- Kích thước vật liệu ở mức nano

- Kết quả của công nghệ nano là tạo ra vật liệu, thiết bị và hệ thống hữu ích mới

 Công nghệ nano trong ngành y tế:

Y tế là một trong những ứng dụng lớn nhất của công nghệ nano Ví dụ như việc điều trị bệnh ung thư, nhiều phương pháp điều trị khác nhau đã được thử nghiệm để có thể hạn chế các khối u phát triển và tiêu diệt chúng ở cấp độ tế bào Một nghiên cứu đã cho kết quả rất khả quan khi sử dụng các hạt nano vàng để chống lại nhiều loại ung thư Các hạt nano này sẽ được đưa đến các khối u bên trong cơ thể, sau đó chúng được tăng nhiệt độ bằng tia laser hồng ngoại chiếu từ bên ngoài để có thể tiêu diệt các khối u Không dừng lại ở đó, các nhà khoa học còn nghiên cứu một dự án nanorobot vô cùng đặc biệt Với những chú robot có kích thước siêu nhỏ, có thể đi vào bên trong cơ thể con người để đưa thuốc điều trị đến những bộ phận cần thiết Việc cung cấp thuốc một cách trực tiếp như vậy sẽ làm tăng khả năng cũng như hiệu quả điều trị Công nghệ nano trong tương lai không xa sẽ giúp con người chống lại căn bênh ung thư quái ác Ngay cả những căn bênh ung thư khó chữa nhất như ung thư não, các bác sĩ sẽ có thể dễ dàng điều trị mà không cần mở hộp sọ của bệnh nhân hay bất kỳ phương pháp hóa trị độc hại nào

2.1.2 Đặc điểm hệ nano

2.1.2.1 Kích thước tiểu phân nano

Các hạt có kích thước nhỏ hơn 1µm được coi là có kích thước nano, ở kích thước này các chất rắn thường thể hiện tính chất đặc biệt Với các vật liệu cứng ( silic, oxit kim loại …) việc chế tạo được kích thước nano dễ dàng hơn với các vật liệu mềm (polyme, phân tử thuốc, ) do nhiệt ộ nóng chảy cao Kích thước nano có ý nghĩa quan trọng, liên quan đến vật chất và các cấu phần sinh học cơ bản – chuỗi xoắn kép ADN có chiều rộng 3nm, ribosom có kích thước 10nm, virus có kích thước khoảng 100nm… với sự ra đời của các hạt nano hoàn toàn có thể tác động đến tế bào ở quá trình tự nhiên của nó Hơn nữa muốn, điều trị các bệnh các bệnh ở mức độ tế bào như: sữa lõi gen, diệt vi khuẩn phong trong tế bào, ngăn cản lên gen virus, diêỵ tế

bào ung thư, ngăn cản quá trình lão hoá thì con người cần phải sử dụng những phương tiện ở mức kích thước phù hợp Điều đó thể hiện vai trò quan trọng của công nghệ nano trong lĩnh vực dược phẩm

2.1.2.2 Bề mặt tiểu phân nano

Số phân tử trên bề mặt của các tiểu phân tăng lên khi kích thước tiểu phân giảm Những tính chất của các tiểu phân được thể hiện bởi tập hợp tính chất cảu các phân tử bề mặt Với những hạt kích thước

10000 nm thì tỉ lêệ này tăng lên 0.3%, còn khi kích thước hạt là 10nm thì tỉ lệ % phân tử bề mặt là 27,10% Vì thế, mức độ hoà tan của tiểu phân micro thấp hơn rất nhiều so với tiểu phân nano Hơn nữa, ở kích thước nano, do tỉ lệ các phân tử bề mặt tăng lên nên diện tích tiếp xúc giữa các tiểu phân tăng vì thế mà lực hút Van der Waals tăng lên làm cho các hạt có xu hướng kết tụ với nhau Lamprecht và cộng sự quan sát sự kết dính ủa các hạt polystyrene trên niêm mạc ruột bị viêm, cho thấy tỷ lệ kết tụ là 5,2%, 9,1% và 14,5% tương tác với kích thước tiểu phân là 10nm, 100nm và 100nm

2.1.2.3 Hỗn dịch nano và sự sa lắng

Do các tiểu phân nano có kích thước nhỏ nên dễ giữ chúng ta ở trạng thái lơ lửng trong chất lỏng mặc dù mật dộd chắc rắn cao Trong hỗn dịch, các tiểu phân rắn tham gia vào chuyển động Brown, chuyển động này chống lại sự sa lắng của các tiểu phân và nó tăng lên khi giảm KTTP Với một chất rắn nhất định, các tiểu phân lớn dễ bị lắng hơn do lực hấp dẫn lớn, trong khi các tiểu phân nano chịu lực hấp dẫn rất nhỏ cùng với chuyển động Brown tăng lên làm giảm sự sa lắng Tốc độ sa lắng của hạt có kích thước 10000 nm là 43005nm/s và giảm xuống còn 0,043nm/s với tiểu phân kích thước 10nm Vì vậy, hỗn dịch nano bền hơn so với hỗn dịch micro và chúng có thể được dùng để tiêm tĩnh mạch

2.1.2.4 Từ tính và tính chất quang học

Các tiểu phân nano thể hiện tính chất và quang rất đặc biệt Thí dụ, vật liệu sắt từ trở nên siêu thuận từ khi kích thước thuận theo từ trường ngoài, khi có tác dụng của từ trường ngoài cảm ứng từ tổng cộng trong chất tăng lên Những vật liệu như vậy rất hữu ích cho thuốc giải phóng tại đích Ví dụ có thể tác dụng các xung động từ tính lên các tiểu phân nano để tăng giải phóng thuốc tại các u rắn Các tiểu phân bị nóng lên cục bộ do sử dụng bức xạ điện từ dẫn đến làm thủng màng khối u mạch máu, vi đối lưu ở các kẻ nhỏ, làm thủng màng tế bào ung thư Như vậy, thuốc đươợc tăng giải phóng vào khối

u đồng thời hạn chế tới mứ thấp nhất tác dụng nhiệt và cơ học với các mô bình thường

Tính chất quang học của vâtỵ chất thay đổi khi kích thước tiểu phân nằm trong vùng kích thước nano Màu sắc hệ nano theo kích thước

do sự cộng hưởng từ bề mặt Trong hỗn dịch, kích thước tiểu phân làm thay đổi tính truyền quang của hệ Như vậy, các tiểu phân nano rất hữu ích đối với các phân tử cảm biến, chẩn đoán, và các ứng dụng hình ảnh

2.1.2.5 Sự vận chuyển tiểu phân nano trong sinh vật

Thuốc được vận chuyển trong cở thể thông qua các cơ chế: xuyên qua các lốc trên màng, vận chuyển thụ động và vận chuyển tích cự Hầu hết các khe hở trên màng tế bào đều có kích thước nano vì thế các tiểu phân nano rất phù hơp với cơ chế vận chuyển xuyên qua các lỗ trên màng [24]

Các hạt nano có thể đi sâu vào cơ thể con người vì kích thước hạt và các đặc tính bề mặt Jani và cộng sự có nghiên cứu hạt nano polystyren kích thước 50- 3000 nm cho chuột uống hàng ngày trong

10 ngày với liều 1,25mg/kg Mức độ hấp thu của các hạt 50 nm là 34% và của các hạt 100 nm là 26% Trong tổng số hấp thu, khoảng 7% (50nm) và 4% (100nm) được hấp thu vào gan, lá lách, máu và tuỷ xương Hạt có kích thước lớn hơn 100 nm không thấy trong tuỷ xương, những hạt lớn hơn 300 nm không có trong máu, và hoàn toán xuất hiện trong tim, mô phổi

2.1.3 Ưu nhước điểm

2.1.3.1 Ưu điểm

a Tăng sinh khả dụng

Các tiểu phân nano do có kích thước nhỏ, năng lượng bề mặt và diện tích tiếp xúc lớn nên độ tan và tốc độ hoà tan tăng, do đó SKD của thuốc tăng lên Điều này có ý nghĩa với những dược chất tan kém trong nước, làm giảm tác dụng điều trị như thuốc chống ung thư, chống nấm, NSAIDs…

Các tiểu phân nano (đặc biệt là tiểu phân nano có dược chất gắn với chất mang) đễ dàng đi qua được tế bào, xâm nhập vào máu, hêệ thống nội bào, gan, tuỷ xương, màng ruột, lớp niêm mạc, có khả năng tăng hấp thu thuốc qua hàng rào máu não (BBB), tăng thời gian lưu thông của các hạt trong máu … Điều này có ý nghĩa đặc biệt với các dược chất có đặc tính sinh dược học kém như tính thấm qua biểu mô tế bào kém, tan kém trong nươc [32]

b Tính an toàn

Hệ nano làm giảm kích ứng và khả năng tương hợp sinh học của các dạng bào chế Hệ nano có kích thước hạt rất nhỏ làm giảm sự tập trung nồng dộ dược chất ở một vị trí tác dụng, ứng dụng tốt cho những dạng phân liều gắn dùng cho đường uống của thuốc gây kích ứng dạ dày như NSAIDs

Hệ nano có khả năng làm giảm độc tính do các dược chất đươợc bảo vệ trong hất mang Khi dộ tan, tốc độ hoà tan của dược chất tăng thì liều dùng sẽ giảm, tiết kiệm dược chất và giảm được tác dụng phụ do độc tính của dược chất và tá dược làm tăng độ tan, tăng độ ổn định

c Tạo ra dạng thuốc tác dụng tại mô và tế bào đích

Dạng thuốc giải phóng tại đích phải đạt một số yêu cầu như: không bị loại ra quá nhanh khỏi hêệ tuần hoàn, kết hợp với mô đích không quá chậm, giải phóng tại mô đích Hẹ giải phóng thuốc nano đáp ứng được các yêu cầu đó

Với sự phát triển mạnh của công nghệ sinh học và công nghệ gen, nhiều thuốc mới được tổng hợp Trong đó protein, peptid và AND

chiếm một phần khá lớn Các chất này tính thấm kém độ tan kém, không ổn định trong dịch sinh học, nhanh chóng bị chuyền hoá vivo Các hạt nani tương hợp sinh học có nhiều ưu nhược điểm hơn so với màng, qua được hàng rào máu não và đến tới các tế bào đích

Hơn nữa, các thuốc chống ung thư do độ tan kém và độc tính cao nên khó ứng dụng trong lâm sàng Các thuốc được gần trong siêu

vi cầu với chất mang dễ bị phân huỷ sinh học, thuốc được giải phóng tại đích, thuốc tập trung tại các mô ung thư thì độc tính thuốc giảm mà khả năng điều trị tăng

2.1.3.2 Nhược điểm

a Khó khăn trong chế tạo

Hệ nano chứa tiểu phân có khích thước nhỏ nên xuất hiên nhiều đặc tính mới Do đó cần phương pháp và thiết bị hiện đại để chế tạo và phân tích Các vật liệu cứng như kim cương, oxyd sắt, oxyd silic với nhiệt độ nóng chảy 1000oC dễ tạo ra các hạt có kích thước từ 1 đến 100nm Trái lại, các vật liệu mềm chủ yếu là các nguyên liệu làm thuốc có nhiệt độ nóng chảy dưới 300oC thì khó tạo ra hạt dưới 100nm

b Khó khăn trong bảo quản

Hệ nano dễ bị kết tụ tiểu phân trong quá trình bảo quản nên các tiểu phân lớn hơn để giảm năng lượng bề mặt tự do, nhất là hệ có KTTP từ 10nm đến 100nm

c Độc tính của hệ nano

Mặc dù có rất nhiều ưu điểm như tăng SKD, tác dụng tại đích, ổn định dược chất nhưng một số nghiên cứu cho thấy một vài hệ nano có nguye cơ gây độc cho cơ thể CÁc tiểu phân nano hấp thu qua đường dạ dày ruột mới có thể gây độc tính do tích tụ các màng Peyer Hạt nano có thể vào não thông qua đường chính là hấp thu qua hàng rào máu não và qua kênh “trans- synaptic” sau tiếp xúc với niêm mạc mũi Điện thế bề mặc ủa hạt nano làm thay đổi tính thấm của hàng rào máu não và gây độc cho não

2.2 PIROXICAM

2.2.1 Công thức hoá học

Công thức hoá học: C15H13N3O4S Khối lượng phân tử 331,4

Tên khoa học: 4 – hydroxyl – 2 – methyl – N – (pyridin-2-yl) – 2H – 1.2 benzothiazin – 3 – carboxamid – 1,1 – diõid

Xác định: piroxicam chứa: C15H13N3O4S từ 97% đến 103%

2.2.2 Tính chất

Đặc tính: bột kết tinh, màu trắng hoặc vàng nhạt, vị đắng, không mùi Độ tan: rất ít tan trong nước (0,015 mg/ml), dung dịc acid (0,023 mg/ml ở pH 2,0) và hầu hết dung môi hữu cơ, tan ít trong alcohol và dung dịch kiềm ( 1,03 mg/ml ở pH 7,5), tan trong dicloromethan

Dạng thù hình: có bốn dạng với nhiệt ộ nóng chảy tương ứng là: I (201,6oC), II (195,5oC), III ( 178,4oC)

a Tính chất hoá học

Tính acid base: tính acid yếu (pKa = 6,3),pKa1 = 1,86 và pKa2 = 5,46

b Định tính: phổ UV, IR.

c Định lượng:

- piroxcicam nguyên liệu hoà tan trong hỗn hợp đồng thể tích anhydrid acetic và acid acetic, chuẩn độ bằng dung dịch pereloric 0,1M

- Viên nén piroixicam: định lượng bằng quang phổ tử ngoại

- Viên nan piroxicam: định lượng bằng phương pháp sắc ký lỏng

2.2.3 Các đặc tính lâm sàng

a Tác dụng:

+ Piroxicam là thuốc chống viêm phi steroid (NSAIDs), có tác dụng chống viêm, giảm đau, hạ sốt, chống kết tủa tiểu cầu

+ Piroxicam thuocj nhóm oxicam, tác dụng hạ sốt kém, nhưng tác dụng chống viêm mạnh hơn chủ yếu dùng giảm đau và chống viêm

b Chỉ định:

Piroxicam dùng trong một số bệnh đòi hỏi chống viêm, kèm giảm đau + Viêm khớp dạng thấp, viêm xung khớp, thoái hóa khớp

+ Viêm cột sống dính khớp, bệnh cơ xương cấp, chấn thương trong thể thao + Thống kinh và đau sau phẩu thuật

+ Bệnh Gút cấp

c Chống chỉ định:

- Quá mẫn với piroxicam hoặc bất kỳ thành phần nào của thuốc

- Loét dạ dày, loét hành tá tràng cấp.

- Người có tiền sử bị co thắt phế quản, hen, polyp mũi và phù Quincke hoặc mày đay do aspirin, hoặc một

thuốc chống viêm không steroid khác gây ra

- Xơ gan

- Suy tim nặng

- Người có nhiều nguy cơ chảy máu

- Người suy thận với mức lọc cầu thận dưới 30 ml/phút

- Trẻ em dưới 6 tuổi

d Thận trọng

Dùng thận trọng trong những trường hợp sau:

- Người cao tuổi

- Rối loạn chảy máu, bệnh tim mạch, có tiền sử loét dạ dày - tá tràng, suy gan hoặc suy thận

- Người đang dùng thuốc lợi niệu

* Sử dụng thuốc cho phụ nữ có thai và phụ nữ cho con bú:

- Thời kỳ mang thai: Không nên dùng piroxicam cho người mang thai

- Thời kỳ cho con bú: Không nên dùng piroxicam cho phụ nữ cho con bú

* Tác động của thuốc lên khả năng lái xe và vận hành máy móc:

Thuốc có thể gây chóng mặt, buồn ngủ nên cần thận trọng khi dùng piroxicam cho người lái xe hoặc vận hành máy móc

e Tương tác thuốc

Barbiturat, phenytoin, rifampicin, rifabutin, carbamazepin, primidon và aminoglutethimid làm tăng chuyển zepin, primidon và aminoglutethimid làm tăng chuyển hoá, thanh thải corticoid, gây giảm tác dụng điều trị

Corticoid đối kháng tác dụng của các thuốc hạ đường huyết (cả insulin), thuốc hạ huyết áp và lợi tiểu Tác dụng giảm kali máu của các thuốc sau đây tăng: acetazolamid, lợi tiểu thiazid, carbenoxolon

Làm tăng tác dụng của các thuốc chống đông máu cumarin và làm tăng sự thanh thải của các thuốc salicylat

2.2.4 Tác dụng ngoại ý ( ADR )

Hầu hết ADR là do tác dụng ức chế trục dưới đồi - tuyến yên - tuyến thượng thận, bao gồm tăng huyết áp, phù, tim to, suy tim sung huyết, thiếu hụt K+, nhiễm kiềm, giảm kali máu

Thường gặp, ADR > 1/100:

Chuyển hoá: giảm K+ máu, giữ Na+, phù, tăng huyết áp

Cơ xương: Yếu cơ, teo cơ

Ít gặp, 1/1000 < ADR < 1/100:

Máu: huyết khối

Thần kinh: rối loạn tâm thần kèm theo các triệu chứng cảm xúc Nội tiết: suy vỏ thượng thận, triệu chứng giả Cushing, cân bằng protein giảm, trẻ chậm lớn, đái tháo đường, khả năng đề kháng giảm, bộc phát các bệnh tiềm tàng như bệnh lao, đái tháo đường

Cơ xương: loãng xương, teo da, teo cơ, khó liền vết thương Mắt: glôcôm, đục nhãn mắt dưới bao phía sau (nếu dùng kéo dài) Hiếm gặp, ADR < 1/1000:

Thần kinh: tăng áp lực nội sọ

Các ADR khác: viêm mạch hoại tử, viêm tắc tĩnh mạch, tình trạng nhiễm trùng nặng thêm, mất ngủ, ngất, choáng phản vệ

Dùng thuốc ở liều điều trị gây ức chế bài tiết hormon hướng vỏ thượng thận Ngừng hoặc giảm liều đột ngột, tăng nhu cầu corticosteroid

do stress, nhiễm trùng, chấn thương, phẫu thuật có thể thúc đẩy suy thượng thận cấp Một số trường hợp, ngừng thuốc lại kích thích bệnh cũ tái phát

Một số trường hợp khác: tăng áp lực nội sọ lành tính kèm theo nôn, đau đầu, phù gai thị do phù não Viêm mũi hoặc eczema tiềm tàng có thể bộc phát

2.2.5 Các đặc tính dược lý

a Đặc tính dược lực học:

- Piroxicam là thuốc chống viêm không steroid, thuộc nhóm oxicam, thuốc có tác dụng chống viêm, giảm đau và hạ sốt Cơ chế tác dụng của thuốc chưa được rõ Tuy nhiên cơ chế chung cho các tác dụng nêu trên có thể do ức chế prostaglandin synthetase và do đó ngăn ngừa sự tạo thành prostaglandin, thromboxan,

và các sản phẩm khác của enzym cyclooxygenase Piroxicam còn có thể ức chế hoạt hóa của các bạch cầu đa nhân trung tính, ngay cả khi có các sản phẩm của cyclooxygenase, cho nên tác dụng chống viêm còn gồm có ức chế proteoglycanase và colagenase trong sụn Piroxicam không tác động bằng kích thích trục tuyến yên -thượng thận Piroxicam còn ức chế kết tụ tiểu cầu

- Vì piroxicam ức chế tổng hợp prostaglandin ở thận, nên gây giảm lưu lượng máu đến thận Điều này đặc biệt quan trọng đối với người bệnh suy thận, suy tim và suy gan, và quan trọng đối với người bệnh có sự thay đổi thể tích huyết tương Sau đó, giảm tạo thành prostaglandin ở thận có thể dẫn đến suy thận cấp, giữ nước và suy tim cấp

b Đặc tính dược động học:

- Piroxicam được hấp thu tốt qua đường tiêu hóa Nồng độ đỉnh trong huyết tương xuất hiện từ 3 - 5 giờ sau khi uống thuốc Thức ăn và các thuốc chống acid không làm thay đổi tốc độ và mức độ hấp thu thuốc Do piroxicam có chu kỳ gan - ruột và có sự khác nhau rất nhiều về hấp thu giữa các người bệnh, nên nửa đời thải trừ của thuốc trong huyết tương biến đổi từ 20 - 70 giờ, điều này có thể giải thích tại sao tác dụng của thuốc rất khác nhau giữa các người bệnh, khi dùng cùng một liều, điều này cũng có nghĩa là trạng thái ổn định của thuốc đạt được sau thời gian điều trị rất khác nhau, từ 4

- 13 ngày

- Thuốc gắn rất mạnh với protein huyết tương (khoảng 99%) Thể tích phân bố xấp xỉ

120 ml/kg Nồng độ thuốc trong huyết tương và trong hoạt dịch xấp xỉ bằng nhau khi ở trạng thái thuốc ổn định (nghĩa là sau 7 - 12 ngày) Dưới 5% thuốc thải trừ theo nước tiểu ở dạng không thay đổi Chuyển hóa chủ yếu của thuốc là hydroxyl - hóa vòng pyridin, tiếp theo là liên hợp với acid glucuronic, sau đó chất liên hợp này được thải theo nước tiểu

2.2.6 Các dạng bào chế có trên thị trường

a Thuốc tiêm 20mg/ml ( Biệt dược: Felden IM, Pirox IM, Kecam )

b Viên nang, viên nén 10mg, 20 mg ( chế phẩm Felden, Ciprox DT, Pirox 10, Pirpox 20 …)

b Thuốc đạn 2mg( Biệt dược: Fedden, Oximezin, Zitumex )