Bệnh hen phế quản và vấn đề sử dụng thuốc trong điều trị

Trong nhiều yếu tố gây đợt bùng phát của hen phế quản thì nhiễm vi rút hô hấp là một trong những tác nhân quan trọng nhất là ở trẻ em, qua các nghiên cứu cho thấynhững đợt bùng phát do v

MỤC LỤC

LỜI CẢM ƠN i

LỜI CAM ĐOAN ii

DANH MỤC HÌNH iv

DANH MỤC BẢNG v

CHƯƠNG 1 ĐẶT VẤN ĐỀ 1

CHƯƠNG 2 ĐẠI CƯƠNG 2

2.1 Định nghĩa [12] 2

2.2 Phân loại [12] 2

2.2.1 Phân loại theo cơ chế [12] 2

2.2.2 Phân loại theo mức độ nặng nhẹ [12] 4

2.2.3 Phân loại theo mức độ kiểm soát hen [12] 4

2.3 Cơ chế bệnh sinh [12] 5

2.3.1 Tăng tính phản ứng của phế quản [12] 5

2.3.2 Tế bào viêm và các trung gian hoá học [12] 5

2.3.3 Cơ chế thần kinh [12] 5

2.3.4 Các yếu tố kích thích [12] 6

2.4 Triệu chứng lâm sàng [12] 6

2.5 Cận lâm sàng [12] 7

2.6 Thể lâm sàng [12] 8

2.7 Vi rút hô hấp và đợt bùng phát hen phế quản [12] 8

CHƯƠNG 3 THUỐC ĐIỀU TRỊ HEN PHẾ QUẢN 10

3.1 Nguyên tắc điều trị hen phế quản [1] 10

3.2 Các thuốc điều trị hen phế quản [1] 10

3.2.1 Các thuốc giãn phế quản và corticoid [1] 10

3.2.2 Các thuốc khác [1] 12

3.3 Điều trị dự phòng hen phế quản [3] 12

3.3.1 Bắt đầu điều trị hen [1] 14

3.3.2 Tăng bước điều trị hen [1] 15

3.3.3 Giảm bước điều trị hen [1] 15

3.4 Điều trị cơn hen kịch phát [3] 15

3.5 Điều trị cơn hen cấp tại nhà hoặc cơ sở y tế [2] 17

3.6 Điều trị cơn hen cấp tại bệnh viện [4] 18

3.7 Các trường hợp đặc biệt cần chú ý [4] 18

3.7.1 Hen và thai nghén 18

3.7.2 Phẫu thuật ở người bệnh hen 18

3.7.3 Hen và hội chứng trào ngược dạ dày thực quản 18

3.7.4 Hen và sốc phản vệ 19

3.8 Thuốc điều trị và phác đồ điều trị [5] 19

3.8.1 Thuốc điều trị 19

3.8.2 Phác đồ điều trị [14] 20

CHƯƠNG 4 TƯƠNG TÁC THUỐC VÀ NHỮNG LƯU Ý KHI DÙNG THUỐC 24

4.1 TƯƠNG TÁC THUỐC 24

4.2 NHỮNG LƯU Ý KHI DÙNG THUỐC 26

4.2.1 Thuốc giãn phế quản 26

4.2.2 Thuốc kiểm soát hen 27

CHƯƠNG 5 KẾT LUẬN 29

TÀI LIỆU THAM KHẢO 30

DANH MỤC HÌNH

Hình 2.2.1 Một số hình ảnh về bệnh hen phế quản 3Hình 2.3.4 Một số nguyên nhân gây hen phế quản… 6

DANH MỤC BẢNG

Bảng 2.2.2.Phân loại theo mức độ nặng nhẹ 4

Bảng 2.2.3 Phân loại theo mức độ kiểm soát hen 4

Bảng 2.4Các loại cơn hen 7

Bảng 3.2.1 Các thuốc giãn phế quản và corticoid 9

Bảng 3.3 Bậc điều trị 13

Bảng 3.4 Đánh giá mức độ nặng nhẹ của cơn hen 16

Bảng 3.5 Đánh giá đáp ứng với điều trị ban đầu 16

Bảng 3.8.2 Phân bậc bệnh hen phế quản……… … 22

Bảng 3.8.3 Thuốc phòng ngừa……… ….22

CHƯƠNG 1 MỞ ĐẦU

Hen phế quản (HQP) là bệnh mạn tính đường hô hấp phổ biến nhất với các biểu hiệnđặc trưng là thở khò khè, khó thở, nặng ngực và ho xuất hiện thành từng đợt, tái phátnhiều lần trong năm và có thể gây tử vong Bệnh phổ biến ở mọi lứa tuổi, cả trẻ em vàngười lớn Theo ước tính, hiện nay thế giới đang có khoảng 300 triệu người bệnh hen, tỉ

lệ mắc bệnh vẫn đang phát triển theo hướng tăng dần, dự kiến với tình trạng đô thị hóatăng từ 45% lên 59% vào năm 2025 thì thế giới sẽ có thêm 100 triệu người bệnh nữa [17].Trong nhiều thập kỉ qua, những thành tựu khoa học đã giúp chúng ta hiểu biết hơn

về cơ chế bệnh sinh của bệnh hen và tìm ra các biện pháp chống lại căn bệnh này mộtcách hiệu quả Gần đây, chúng ta hiểu rằng hen là một bệnh lí đa dạng, đặc trưng bởi tìnhtrạng viêm mạn tính đường thở [18], là hậu quả của sự tác động qua lại giữa các yếu tốchủ quan của người bệnh với các yếu tố môi trường bên ngoài Mặc dù vẫn chưa có mộtloại thuốc hay phương pháp nào có thể điều trị dứt điểm bệnh hen nhưng chúng ta hoàntoàn có thể kiểm soát bệnh hen và duy trì kiểm soát trong một thời gian dài Muốn nhưvậy cần phải xây dựng chiến lược phòng chống hen dựa trên các số liệu điều tra từ cácnghiên cứu dịch tễ học [17] nhưng các nghiên cứu trong lĩnh vực này lại gặp rất nhiều khókhăn do còn thiếu tiêu chuẩn vàng để chẩn đoán bệnh [19]

Tại Việt Nam những nghiên cứu dịch tễ học về hen phế quản ở cộng đồng vẫn cònrất ít Phải đến năm 2010 chúng ta mới tiến hành điều tra được độ lưu hành hen ở ngườitrưởng thành trên phạm vi cả nước, với tỉ lệ là 4,1% người mắc hen thì nước ta hiện đang

có khoảng 4 triệu người bệnh [4] Cũng theo kết quả của điều tra này, đã có 64,9% ngườibệnh từng phải đi cấp cứu vì hen nặng [5] và tỉ lệ được dự phòng hen mới chỉ đạt 26,2%[20] Tình hình kiểm soát hen ở trẻ em nước ta còn báo động hơn vì tới trên 80% trẻ mắchen dưới 15 tuổi chưa được điều trị dự phòng [20]

Hen phế quản thường chẩn đoán muộn, việc điều trị chưa kịp thời, chưa thống nhất,

do vậy nhiều trường hợp hen phế quản nặng, hen ác tính khi đến viện đã trong tình trạngrất nặng Trong nhiều yếu tố gây đợt bùng phát của hen phế quản thì nhiễm vi rút hô hấp

là một trong những tác nhân quan trọng nhất là ở trẻ em, qua các nghiên cứu cho thấynhững đợt bùng phát do vi rút gây nên thì thường rất nặng, điều trị bằng phác đồ thôngthường hiệu quả thấp [11]

Ngày nay với tình trạng công nghiệp hoá và hiện đại hoá cùng với sự thay đổi lốisống đô thị thì tỉ lệ mắc hen phế quản ngày càng gia tăng Những hiểu biết gần đây vềsinh lý bệnh học và một số yếu tố nguy cơ của bệnh hen phế quản vừa cho thấy rõ bảnchất, vừa cải thiện công tác chăm sóc điều trị bệnh, những tiến bộ đó giúp có thể thay đổi

hẳn diễn tiến của bệnh, giảm tỉ lệ tử vong và giúp cho người bệnh nâng cao chất lượngcuộc sống học tập, lao động tốt hơn Nếu chúng ta biết sớm phát hiện bệnh hen phế quản,tìm và ngăn chặn một số yếu tố nguy cơ đến hen phế quản, từ đó có thể phòng ngừa vàđiều trị bệnh tốt hơn Nhiệm vụ của ngành y tế là sớm phát hiện ra hen phế quản, tìm ramột số yếu tố nguy cơ qua sàng lọc, thăm khám và dùng test thăm dò chức năng hô hấp làcần thiết.

Các dấu hiệu lâm sàng của hen phế quản ở trẻ em có nhiều điểm khác biệt so vớingười lớn, triệu chứng lâm sàng không rõ ràng và không điển hình, xét nghiệm thăm dòchức năng hô hấp kể cả đo lưu lượng đỉnh cũng khó thực hiện ở trẻ em, do đó việc chẩnđoán thường khó khăn, dễ nhầm với viêm tiểu phế quản, viêm phế quản phổi, nhiều bệnhnhân được chẩn đoán muộn, không được điều trị kịp thời, nhiễm vi rút hô hấp gây đợtbùng phát hen phế quản chưa được lưu ý [11] Bên cạnh đó kháng sinh còn được dùngtràn lan trong đợt bùng phát hen phế quản, chính vì những lý do đó, đề tài được thực hiệnnghiên cứu: “BỆNH HEN PHẾ QUẢN VÀ VẤN ĐỀ SỬ DỤNG THUỐC TRONGĐIỀU TRỊ” mang tính cấp thiết, với mục tiêu nghiên cứu:

Mục tiêu

1 Tìm hiểu về bệnh hen phế quản

2 Tìm hiểu về vấn đề thuốc được sử dụng trong điều trị hen phế quản

3 Ảnh hưởng của sự tương tác thuốc trong điều trị

CHƯƠNG 2 TỔNG QUAN VỀ BỆNH HEN PHẾ QUẢN

1 BỆNH HEN PHẾ QUẢN (HPQ)

1.1 Định nghĩa

Hen phế quản (Asthma) là một bệnh viêm mạn tính đường thở do nhiều tế bào vàcác thành phần tế bào tham gia Viêm đường thở mạn tính kết hợp với tăng đáp ứngđường thở dẫn đến những đợt thở rít, khó thở, nghẹt lồng ngực, ho tái diễn; các triệuchứng thường xảy ra về đêm hoặc sáng sớm; những đợt này thường kết hợp với tắcnghẽn đường thở lan toả và hồi phục tự phát hoặc sau điều trị (GINA: global initiative forasthma) [34]

Khái niệm đợt bùng phát của hen phế quản (exacerbation) (còn gọi là cơn hen hoặchen cấp tính (asthma attack or acute asthma) là đợt tiến triển các triệu chứng khó thở, thởrít, ho, nghẹt lồng ngực hoặc kết hợp các triệu chứng này [34]

1.2 Dịch tễ học bệnh hen phế quản

Theo số liệu thống kê, trên thế giới đã có khoảng 300 triệu người mắc bệnh hen phếquản (hen suyễn) Tỷ lệ này có xu hướng ngày càng gia tăng, con số có thể lên đến 400triệu người vào năm 2025 Đông Nam Á là khu vực có độ lưu hành hen nhanh chóng, cụthể: Philippines 11,8%, Malaysia 9,7%, Singapore 14,3%, Thái Lan 9,2%, Việt Namkhoảng 5% [35] Ở Úc là 13–15%, Pháp 8–10%; Mỹ 5–7% Theo thống kê của Tổ chức Y

tế thế giới (WHO), cứ 10 năm, độ lưu hành của bệnh lại tăng 20-50%, nhất là 20 năm vừaqua, tốc độ ngày một nhanh hơn [8]

Không chỉ gia tăng về tỷ lệ mắc bệnh hen phế quản mà số người tử vong do cănbệnh này cũng tăng lên một cách rõ rệt Số liệu thống kê mới nhất chỉ ra rằng: mỗi nămtrên toàn thế giới có khoảng 200.000 người chết vì bệnh hen phế quản, trong đó tại ViệtNam có 3.000 ca Phí tổn xã hội gây ra bởi hen phế quản cũng tăng cao bao gồm các chiphí điều trị trực tiếp như: tiền thuốc, xét nghiệm và các chi phí gián tiếp như phải nghỉviệc do giảm năng suất lao động, bỏ học giữa chừng để dành thời gian điều trị [35]

Tỷ lệ người cao tuổi bị mắc bệnh hen suyễn (hen phế quản) ở nhiều quốc gia trên thếgiới chiếm 4,5 – 9%, đặc biệt là ở nhóm tuổi trên 65 chiếm 10% tổng các trường hợp hensuyễn Tỷ lệ tử vong do bệnh ở nhóm tuổi này cũng cao gấp 14 lần so với độ tuổi khác.Nguyên nhân là do bệnh hen phế quản ở người già thường không được phát hiện sớm nên

đã rơi vào thể nặng Một số người tùy tiện sử dụng các loại thuốc giảm đau, nội tiết tốkhông theo chỉ định của bác sỹ ảnh hưởng trực tiếp đến tình trạng bệnh [35]

Riêng tại Việt Nam, tỷ lệ trẻ em Việt Nam ở độ tuổi 12-13 có tỷ lệ mắc bệnh henphế quản cao nhất Châu Á với 29,1% và đang có chiều hướng gia tăng Theo công bố của

Bộ Y tế, tỷ lệ năm 2000 là 8-9%, đến năm 2004 là 10% Việc định bệnh hen phế quản ởtrẻ em thường rất khó khăn vì triệu chứng đôi khi không rõ ràng, dẫn đến việc phát hiệnđiều trị chậm trễ [35]

Viêm phế quản cũng là bệnh thường gặp nhất ở trẻ em chiểm 50% toàn thể các bệnh

ở trẻ dưới 5 tuổi và 30% ở trẻ từ 5 đến 12 tuổi Trong các bệnh nhiễm khuẩn hô hấp cấptính, tỷ lệ tử vong của bệnh viêm phế quản lên đến 75%, tương đương với 4,3 triệutrẻ/năm Tại Việt Nam, Bộ Y tế cũng đã công bố: một trẻ em có thể bị nhiễm khuẩn hôhấp cấp tính từ 3 đến 5 lần/năm [35]

Tỷ lệ mắc hen phế quản ở người làm công việc vệ sinh, nông dân, thợ làm tóc, côngnhân in, nhân viên y tế, giáo viên là đối tượng có nguy cơ mắc bệnh hen phế quản cao hơngấp 2-4 lần so với nhân viên văn phòng Nguyên nhân của thực trạng này là do môitrường làm việc thường xuyên phải tiếp xúc với với không khí ô nhiễm, hít phải những tácnhân kích thích không có lợi cho phế quản: bụi phấn, các loại nước hoa, hóa chất tẩy rửa,khói thuốc lá, khói củi bếp… Thêm vào đó, các sản phẩm làm sạch, kim loại, enzim nằmtrong những vật liệu ở môi trường làm việc cũng được coi là một trong những nguy cơtiềm ẩn gây nên bệnh hen suyễn Trên thực tế, phần lớn nhân viên, chủ lao động, các nhânviên y tế chưa nhận ra nguy cơ hen suyễn từ môi trường làm việc Do đó, cần nâng caonhận thức của họ về hen suyễn để giúp họ có thể phòng tránh hoàn toàn và giảm nguy cơmắc bệnh này [35]

Tỉ lệ tử vong do HPQ tăng rất nhanh trong những năm qua, chỉ sau ung thư, vượttrên các bệnh tim mạch, trung bình 40-60người/1 triệu dân Ở Việt Nam theo điều tra củaHội Hen, Dị ứng miễn dịch lâm sàng, trung bình có 5% dân số bị hen, trong đó có 11% trẻdưới 15 tuổi, tương đương với 4 triệu người bị hen và số người tử vong hàng năm khôngdưới 3000 người Nhiều người còn dấu bệnh, nên dễ bị bỏ sót trong điều tra dịch tễ họccũng như chẩn đoán bệnh [7] Hơn nữa hậu quả của hen phế quản và tình trạng lâm sàngngày càng nặng là vấn đề rất cấp thiết hiện nay [8]

1.3 Các yếu tố ảnh hưởng đến tỉ lệ mắc bệnh hen phế quản

Các yếu tố bên trong và bên ngoài có ảnh hưởng đến tỉ lệ mắc hen

1.3.1 Các yếu tố bên ngoài

- Yếu tố môi trường: có 2 loại: yếu tố môi trường bên ngoài nhà và yếu tố môitrường bên trong nhà

Ở Châu Á, Gary Wong cho rằng yếu tố môi trường và chế độ ăn có thể đã ảnhhưởng đến tỉ lệ mắc hen ở trẻ em Trung Quốc vì khi so sánh tỉ lệ đang khò khè và hen ởtrẻ em tại 3 địa điểm của Trung Quốc ông thấy tỉ lệ này ở Hồng Kông cao hơn so với BắcKinh và Quảng Châu Hong-Yu Wang đã chứng minh môi trường sống là nguyên nhângây ra sự khác biệt về tỉ lệ mắc khò khè giữa các vùng khi thấy những trẻ ở Trung Quốcsống ở Vancouver, Canada có tỉ lệ mắc hen tăng theo thời gian định cư tại đây El Sharifcũng xác nhận, tỉ lệ mắc hen ở trẻ em sống trong trại tị nạn ở Palesstine cao hơn những trẻsống ở các làng hoặc thành phố lân cận chứng tỏ môi trường đã có ảnh hưởng đến tỉ lệmắc hen ở trẻ.

Đánh giá ảnh hưởng của các yếu tố môi trường trong nhà như nấm mốc, côn trùng,khói thuốc lá, các vật liệu trải nền nhà bằng nhựa nhiều 10 nghiên cứu đã chỉ ra rằng nguy

cơ mắc bệnh hen ở trẻ tăng gấp 1,76 – 2,09 lần nếu trẻ có tiếp xúc với nấm mốc, tăng 2,43lần ở những người sử dụng chất liệu nhựa để dán lên tường nhà, tăng cao gấp nhiều lần ởnhững trẻ có tiếp xúc với gián so với những trẻ khác Nguy cơ mắc hen cũng cao gấp 3,5lần nếu trẻ sinh ra từ những bà mẹ có hút thuốc lá khi mang thai vào 3 tháng cuối

Nghề nghiệp: những nghề như nghề nhựa, cao su, gỗ, giấy, dệt, phòng thí nghiệm,kho hay lau dọn cũng làm tăng nguy cơ mắc hen cho các công nhân và những người làmtại đây

+ Các yếu tố bên trong ảnh hưởng đến tỉ lệ mắc bệnh hen:

Giới tính: nhiều nghiên cứu về hen ở trẻ em đều ghi nhận tỉ lệ mắc khò khè và hen ởnam cao hơn nữ

Cân nặng: có khoảng 2/3 người Mĩ trưởng thành bị thừa cân béo phì, trong số nàykhoảng 12% người bị mắc hen trong khi với những người có cân nặng bình thường tỉ lệmắc hen chỉ là 6% Các nhà nghiên cứu cũng nhận thấy sau khoảng thời gian 1 năm theodõi những người có chỉ số BMI ≥25 có nguy cơ mắc bệnh hen cao gấp 1,51 lần so vớinhững người có cân nặng bình thường

Cơ địa dị ứng: trẻ mà cha mẹ có cơ địa dị ứng có nguy cơ mắc hen cao gấp 3,29 lần

so với những trẻ khác

1.3.2 Xu hướng mắc bệnh hen phế quản

Có sự khác nhau về xu hướng mắc hen ở trẻ em giữa các khu vực trên trên thế giới.Tại Mỹ theo các số liệu về tỉ lệ mắc bệnh hen của Trung tâm kiểm soát và phòng chốngbệnh thì năm 2001 tỉ lệ mắc hen là 7,3% đã tăng lên 8,4% vào năm 2010, tương đương25,7 triệu người Mỹ mắc bệnh hen trong đó có khoảng 7 triệu trẻ em Xu hướng tỉ lệ mắchen tiếp tục tăng được ghi nhận ở Mỹ vào những năm sau đó, đặc biệt quốc gia Mỹ đã xác

định nhóm người có tỉ lệ mắc hen cao nhất là trẻ em và phụ nữ Các quốc gia phát triểnthuộc châu Âu như Phần Lan, Thụy Điển, Úc, Anh đều báo cáo tỉ lệ mắc hen đang tănglên, tương tự như vậy ở châu Á, Hồng Kông, Singapore, Bangkok, Thái Lan tỉ lệ khò khè

và hen đều tăng Theo tác giả Beggs, nhiều nơi trên thế giới ghi nhận có sự tăng tỉ lệ mắcbệnh hen theo thời gian, nguyên nhân được cho là do thay đổi về môi trường và lối sống,tuy nhiên tác giả cho rằng sự thay đổi khí hậu do tác động bởi con người cũng có thể làmột yếu tố có ảnh hưởng đến xu hướng mắc hen tại một số khu vực trên thế giới

1.3.3 Tử vong do bệnh hen phế quản

Trong khoảng thời gian từ 1980 – 1993, tỉ lệ tử vong ở Mĩ là 1,7-3,7/100.000 dân,nhóm trẻ người da đen có tỉ lệ tử vong cao hơn da trắng Tử vong ngoại viện do hen ở Mỹ

đã tăng 23,3% năm 1990 lên 29,4% năm 2001 Năm 2000 ở Mỹ tử vong trong số bệnhnhân nhập viện vì hen là 0,5% và có tới 1/3 các ca tử vong ở bệnh nhân hen là các trườnghợp nhập viện vì hen nặng Năm 2005 tử vong do hen ở trẻ em Mỹ là 2,3/1 triệu dân TạiThái Lan tỉ lệ tử vong do hen cũng tăng so với trước Tuy nhiên gần đây cũng đã xuấthiện xu hướng giảm tỉ lệ tử vong do hen ở một số khu vực trên thế giới, điều này đượccho là nhờ tăng sử dụng corticoides như Thụy sĩ, Bồ Đào Nha, Tây ban Nha, Nhật Bản

Ở Việt Nam cho đến nay các số liệu về tỉ lệ mắc và tử vong do hen vẫn còn khá ít

Tỉ lệ mắc hen và các triệu chứng của bệnh hen qua một số nghiên cứu của các tác giả ViệtNam như sau:

- Năm 2003 Phạm Lê Tuấn công bố kết quả nghiên cứu bệnh hen ở học sinh Hà Nộibằng cách khám lâm sàng và làm xét nghiệm test lẩy da kết quả tỉ lệ mắc hen phế quảncủa trẻ nội thành là 12,56%, ngoại thành là 7,52% Năm 2010 tỉ lệ đang khò khè ở trẻ 13-

14 tuổi tại huyện Thanh Trì Hà Nội là 15,1% trong khi tỉ lệ trẻ được bác sĩ chẩn đoán henchỉ là 2,6% Khu vực đồng bằng sông Cửu Long, năm 2007 tại cần Thơ số trẻ em đang bịkhò khè chiếm tỉ lệ là 5%, đã được chẩn đoán hen là 1,4%

- Trên phạm vi toàn quốc, năm 2010 nghiên cứu xác định độ lưu hành hen của ngườitrưởng, tỉ lệ mắc hen tại Việt Nam là 4,1%; nam mắc bệnh cao hơn nữ; địa phương có tỉ lệmắc hen cao nhất là Nghệ An 7,65% và thấp nhất là Bình dương 1,51%,14 như vậy có sựkhác biệt về tỉ lệ mắc hen giữa các vùng khác nhau của Việt Nam Tỉ lệ tử vong do hen,theo kết quả điều tra năm 2010 giai đoạn 2005-2009 ở Việt Nam là 3,78 trườnghợp/100.000 dân và tại tất cả các tỉnh thành phố ở nước ta tỉ lệ tử vong do hen đang có xuhướng tăng dần

2 NGUYÊN NHÂN VÀ CƠ CHẾ BỆNH SINH

Hình 2.1 Cấu tạo về chức năng bệnh họcKhông khí qua mũi, miệng, vào thanh quản rồi vào khí quản, sau đó vào phổi bằnghai phế quản chính (mỗi phổi có một phế quản chính) Phế quản tiếp tục phân nhánh trongphổi thành những ống nhỏ hơn nữa được gọi là tiểu phế quản Không khí hít vào sẽ đi qua

hệ thống các khí đạo (đường thở) này để đến hàng triệu túi khí nhỏ trong phổi được gọi làphế nang Ôxy (O2) từ phế nang vào dòng máu thông qua hệ thống mạch máu rất nhỏđược gọi là mao mạch Tương tự, các sản phẩm phế thải của cơ thể như khí carbonic(CO2) sẽ từ dòng máu vào trong phế nang và từ đó sẽ được thở ra ngoài

Các phế quản bình thường cho phép không khí đi vào và đi ra phổi thật nhanhchóng, giúp đảm bảo nồng độ O2 và CO2 ổn định trong máu Thành của các phế quảnđược bao quanh bởi lớp cơ trơn có thể co và dãn một cách tự động khi hô hấp Sự co thắt

và dãn nỡ của các phế quản được điều khiển bởi hai hệ thần kinh khác nhau, cùng hòahợp hoạt động để giúp cho phế quản luôn mở

Lớp lót bên trong của phế quản gọi là lớp niêm mạc, nó chứa:

- Tuyến nhầy (tiết ra đủ chất nhầy để giúp bôi trơn đường thở);

- Các tế bào viêm như tế bào mast, tế bào lympho, bạch cầu ái toan Các tế bào nàygiúp bảo vệ niêm mạc của phế quản đối với vi khuẩn, tác nhân dị ứng, chất kích thích khiđược hít vào bên trong [9]

2.2 Cơ chế bệnh sinh

2.2.1 Các yếu tố nguy cơ của hen phế quản

2.2.1.1 Yếu tố cơ địa

- Di truyền: gặp 35-70% ở bệnh nhân hen phế quản Có nhiều gen liên quan đếnbệnh sinh của hen phế quản và khác nhau theo nhóm chủng tộc Gen kiểm soát đáp ứngmiễn dịch trong hen phế quản là HLA-DRB1-15 Gen liên quan đến sản xuất các cytokinviêm, IgE và tăng đáp ứng phế quản ở NTS 5q

- Tạng Atopy (cơ địa dị ứng): là yếu tố nguy cơ quan trọng phát triển hen phế quản,khoảng 50% bệnh nhân hen phế quản có tạng Atopy.

- Giới tính: giới tính nam là yếu tố nguy cơ hen phế quản trẻ em (trẻ em tỷ lệ mắchen phế quản ở bé trai nhiều hơn bé gái) Khi trưởng thành tỉ lệ mắc HPQ ở nữ nhiều hơnnam

- Chủng tộc: người da đen có tỷ lệ mắc hen phế quản cao hơn người da trắng

- Béo phì cũng là yếu tố nguy cơ hen phế quản

2.2.1.2 Yếu tố môi trường

- Dị nguyên: là yếu tố quan trọng nhất phát triển hen phế quản

+ Dị nguyên trong nhà: bụi nhà (trong đó có con bọ nhà như DermatophagoidesPteronyssius, Dermatophagoides farinae, Dermatophagoides micoceras), dị nguyên độngvật (lông chó, mèo), gián (Blatella Orientalis ), nấm (Penicillium, Aspergillus )

+ Dị nguyên ngoài nhà: phấn hoa (cây, cỏ) , nấm (Alternaria, Cladosporium)

+ Tác nhân nhạy cảm nghề nghiệp: các chất hoá học có trọng lượng phân tử thấp vàcao

- Khói thuốc lá: trong khói thuốc có Polycylic hydrocarbon, Cacbon monoxide,carbon dioxid, nitric oxid Hút thuốc chủ động và thụ động làm tăng nguy cơ hen phếquản ở người tiếp xúc với tác nhân nhạy cảm nghề nghiệp

- Ô nhiễm không khí:

+ Ô nhiễm trong nhà: do nấu ăn với gas, gỗ (có chứa nitric oxid, nitrogen oxid,carbon monoxid, sulfuldioxid )

+ Ô nhiễm ngoài nhà: khói công nghiệp, hoá ảnh

- Nhiễm trùng hô hấp: giả thuyết nhiễm trùng là yếu tố nguy cơ đã được chứng minh

ở người hen phế quản không có cơ địa dị ứng Hay gặp nhiễm virus hô hấp (Rhinovirus,Coronavirus, Influenza virus, Respiratory syncytial virus, Adenovirus), nhiễm khuẩn(Chlamydiae pneumoniae, Mycobarterium bovis), nhiễm ký sinh trùng

- Các yếu tố khác: tình trạng kinh tế xã hội thấp kém, gia đình đông người, chế độ ănkiêng, dùng thuốc (thuốc thuộc nhóm NSAID) Sốt mùa cỏ khô (viêm mũi dị ứng) và một

số chất dị nguyên khác, chàm: một loại dị ứng ảnh hưởng trên da, di truyền: có cha mẹhoặc anh chị em cũng bị hen [9] Phụ nữ hen và thai nghén, hen trước ngày kinh nguyệt,hen liên quan đến cường giáp Thay đổi nhiệt độ, độ ẩm, gió mùa đều có thể tác động lêncơn khó thở của người bị hen Gần đây hen do gắng sức được giải thích là do sự mất nước

từ niêm mạc phế quản làm tăng áp lực thẩm thấu của lớp lót của đường dẫn khí giải

phóng các chất trung gian hóa học gây co thắt phế quản Streess: Các tác động tâm lý cóthể làm xuất hiện cơn hen và tăng nguy cơ tử vong ở bệnh nhân hen [39].

2.2.2 Cơ chế bệnh sinh của hen phế quản

Cơ chế bệnh sinh của hen phế quản rất phức tạp Có nhiều cơ chế bệnh sinh của henphế quản nhưng cơ chế viêm đường thở là cơ chế quan trọng nhất trong hen phế quản

Hình 2.1 Sơ đồ diễn biến quá trình bệnh lý của bệnh hen phế quản

2.2.2.1 Cơ chế viêm đường thở

Viêm đường thở là cơ chế chủ yếu, quan trọng nhất trong bệnh sinh của hen phếquản Viêm đường thở là biểu hiện chung cho tất cả các thể hen phế quản

Các tế bào viêm: có rất nhiều tế bào tham gia vào quá trình viêm của đường thởtrong hen phế quản:

+ Tế bào mast (mastocyt): có vai trò chủ yếu trong pha đáp ứng sớm của hen phếquản (đáp ứng tăng mẫn cảm týp I) Các trung gian hóa học viêm của tế bào mast gồm:histamin, tryptase, chymase, acidgluconidase, bglucoronidasse, bgalactosidase,leucotriene C4, prostaglandin D2

+ Bạch cầu ái toan (eosinophils: E): đây là tế bào có vai trò chủ yếu trong pha đápứng muộn và giai đoạn viêm mạn tính đường thở Các trung gian hóa học viêm gồm:protein cơ bản chủ yếu (major basic protein), eosinophil cationic protein, eosinophilperoxidase

+ Bạch cầu ưa kiềm (basophils): có vai trò giúp tế bào mast trình diện chức năngchính xác và tham gia vào cả hai pha đáp ứng viêm của hen phế quản Các trung gian hóahọc viêm chủ yếu là histamin, prostaglandin D2, trypsin leucotriene C4 và D4

+ Tế bào lympho (lymphocyt): trong hen phế quản, tế bào lympho T (chủ yếu là tếbào TCD4 và TCD8) đóng vai trò chủ đạo trong phản ứng viêm đường thở Tế bào TCD4chủ yếu sản xuất interleukin 2, interferon g và b, yếu tố hoại tử u a, yếu tố kích thích dòng

bạch cầu hạt và đại thực bào dẫn đến hoạt hóa đại thực bào và lympho T, ức chế tổng hợpIgE và duy trì viêm đường thở kéo dài Tế bào TCD8 có vai trò ức chế các dị nguyên đặchiệu, ức chế tổng hợp IgE.

+ Biểu mô phế quản: Biểu mô phế quản là đích tấn công của quá trình viêm tronghen phế quản và tổn thương biểu mô phế quản là yếu tố quan trọng làm khuếch đại quátrình viêm của đường thở Hiện nay, tế bào biểu mô phế quản được coi như là một tế bàoviêm trong quá trình viêm đường thở trong hen phế quản Khi bị tổn thương, các tế bàobiểu mô phế quản là nguồn giải phóng các trung gian hóa học viêm đa dạng, phong phúnhư các cytokine, các chất hóa ứng động (chemokine), các yếu tố tăng trưởng Biểu môphế quản còn là nơi trình diện các thụ thể: các thụ thể tự động (thụ thể b-adrenergic vàprotein hoạt mạch tổ chức kẽ) và các thụ thể cho các phân tử kết dính, neurotoxin,elastasse, metalloprotease

+ Các tế bào khác: đại thực bào, monocyte, tế bào đuôi gai cũng tham gia vào quátrình viêm đường thở trong hen phế quản

Các trung gian hóa học viêm: có rất nhiều trung gian hóa học viêm và sự tương tácphức tạp giữa chúng trong đường thở

+ Histamin: giải phóng từ các tế bào mast và bạch cầu ưa kiềm; tác dụng gây co thắtphế quản, tăng tính thấm thành mạch, tăng tiết nhày và cảm ứng sản xuất các trung gianhóa học viêm khác

+ Các trung gian hóa học lipid (prostanoids): có nguồn gốc từ các tế bào N, mono,

L, E, mast, tiểu cầu và biểu mô phế quản Các trung gian hóa học lipid gồm có:leucotriene, prostaglandin, thromboxan; tác dụng gây co thắt phế quản, tăng tính thấmthành mạch, tăng tính đáp ứng phế quản và chiêu mộ các tế bào viêm vào đường thở.+ Các cytokin: được giải phóng từ các tế bào viêm và có tác động lẫn nhau Tronghen phế quản các cytokin có vai trò chủ yếu là các interleukin 1, 2, 3, 4, 5, 6 Sự hoạtđộng của các cytokin tạo nên mạng cytokin (cytokin network) trong phản ứng viêm củahen phế quản

+ Bradykinin: có nguồn gốc từ huyết tương và tổ chức, có tác dụng co thắt phế quản,tăng tiết nhày và hoạt hóa phospholipase A2

+ Các chất hóa ứng động (chemokin hoặc intercrine): có nguồn gốc từ các tế bàoviêm, bao gồm 2 họ: họ a-chemokin (interleukin 8, yếu tố tiểu cầu 4, b-thromboglobulin)

và họ b-chemokin (monocyte chemotactic protein 1, 2, 3; macrophage inhibitory protein

b, 1g)

+ Yếu tố hoại tử u a (tumor necrosis factor a): sản xuất bởi đại thực bào, tế bào mast,

E và biểu mô phế quản, có vai trò quan trọng trong viêm mạn tính đường thở

+ Interferon g (INFg): được sản xuất bởi tế bào Th1, có vai trò ức chế hoạt động của

tế bào Th2, đối kháng với interleukin 4 và kích thích các tế bào khác giải phóng cáccytokin

+ Các yếu tố tăng trưởng (growth factor): được sản xuất từ đại thực bào, tế bào E,biểu mô phế quản, nội mô và nguyên bào sợi Một số yếu tố tăng trưởng trong đường thởcủa hen phế quản: yếu tố tăng trưởng có nguồn gốc tiểu cầu (plateled derived growthfactor), yếu tố tăng trưởng nguyên bào sợi (fibroblast growth factor), yếu tố tăng trưởngchuyển đổi b (transforming grow factor b) Tác dụng chủ yếu của yếu tố tăng trưởng làtham gia vào tái tạo lại cấu trúc đường thở

+ Các trung gian hóa học khác: các gốc tự do (O2, OH), adenosin, endothelin, nitricoxid (NO), các protein cơ bản

Cơ chế chiêu mộ các tế bào viêm trong hen phế quản: quá trình chiêu mộ các tế bàoviêm từ máu vào đường thở rất phức tạp, chịu ảnh hưởng và điều hòa bởi nhiều yếu tố:các cytokin, các yếu tố hóa ứng động, yếu tố tăng trưởng và các phân tử kết dính(adhesion molecules) Tùy theo từng giai đoạn của đáp ứng viêm đường thở mà các tế bàokhác nhau được chiêu mộ từ máu vào đường thở

Các giai đoạn của viêm đường thở trong hen phế quản: quá trình viêm đường thởtrong hen phế quản xảy ra 3 giai đoạn:

+ Viêm cấp tính: gồm 2 pha đáp ứng trong hen phế quản: pha đáp ứng sớm (earlyphase reaction) xảy ra sau 5-15 phút sau kích thích của dị nguyên; tham gia vào pha nàychủ yếu là tế bào mast, tế bào trình diện kháng nguyên và đại thực bào Các trung gianhóa học viêm chủ yếu là histamin, IgE, tryptase, lecotriene B4, C4, D4, F4, prostaglandinD2, interleukin 1, 2, 3, 4, 5, 6 và kinin Pha đáp ứng muộn (late phase reaction) xảy ra sau

6 - 12 giờ sau kích thích của dị nguyên, kéo dài 60 phút đến 12 giờ với sự tham gia củacác tế bào E, Th2, N và đại thực bào, trong đó hoạt hóa tế bào E là quan trọng nhất; cáctrung gian hóa học chủ yếu là protein cơ bản, neurokinin, lecotriene C4, yếu tố hoạt hóatiểu cầu, interleukin 5, 8 và interferon g Hậu quả của viêm cấp tính: gây phù niêm mạc,

co thắt cơ trơn phế quản, tăng giải phóng các trung gian hóa học viêm thứ phát và tăngtính đáp ứng của phế quản

+ Viêm mạn tính: là hậu quả của quá trình viêm cấp tính kéo dài và tái diễn Quátrình viêm mạn tính liên quan tới tất cả các tế bào viêm trong đường thở nhưng chủ yếu làvai trò của các tế bào Th2, E và biểu mô phế quản Các trung gian hóa học viêm chủ yếu

là protein cơ bản, các protease, interleukin 2, 4, 5, interferon g, yếu tố hoạt hóa tiểu cầuleucotriene C4, các yếu tố tăng trưởng, các phân tử kết dính và các gốc tự do Hậu quảcủa viêm mạn tính: gây rối loạn quá trình chết theo chương trình (apopptosis) của các tếbào, tái tạo lại cấu trúc đường thở và tăng tính phản ứng phế quản bền vững.

+ Tái tạo lại cấu trúc đường thở (airway remodelling): Tái tạo lại cấu trúc đường thở

là hiện tượng tổn thương và hồi phục lại đường thở bệnh nhân hen phế quản Quá trìnhnày xảy ra ở mọi giai đoạn của bệnh và tiến triển từ từ tùy theo từng bệnh nhân Đặc điểmtái tạo lại cấu trúc đường thở: dày thành phế quản, dày màng nền, xơ hóa dưới biểu mô,tăng khối cơ trơn đường thở, tăng tiết nhày đường thở, biến đổi mạch máu của đường thở

Cơ chế của tái tạo lại cấu trúc đường thở: các yếu tố ảnh hưởng đến tái tạo lại đường thở:dùng glucocorticoid muộn, tuổi trẻ (trẻ em xuất hiện tái tạo lại đường thở sớm), phát hiện

và điều trị bệnh muộn Vai trò của các tế bào và trung gian hóa học viêm trong quá trìnhtái tạo lại cấu trúc đường thở: thâm nhiễm và tồn tại lâu dài các tế bào viêm (tế bào E vàlympho Th2), tác động của các yếu tố tăng trưởng và cytokin Hậu quả của tái tạo lại cấutrúc đường thở: gây tắc nghẽn đường thở không hồi phục và tăng tính đáp ứng phế quảnbền vững làm cho bệnh trở lên dai dẳng và mạn tính [34]

2.2.2.2 Cơ chế thần kinh

Có 3 hệ thần kinh tự động chi phối đường thở:

+ Hệ thần kinh giao cảm (hệ adrenergic): gây giãn cơ trơn phế quản

+ Hệ thần kinh phó giao cảm (hệ cholinergic): gây co thắt cơ trơn và tăng tiết nhày.+ Hệ không phải giao cảm và phó giao cảm (hệ non adrenergic và non cholinergic:NANC)

- Bất thường các hệ thần kinh tự động trong hen phế quản:

+ Giảm chức năng của hệ adrenergic:

 Thụ thể b adrenergic bị phóng bế (block b-adrenoreceptor): do di truyền,nhiễm trùng, viêm đường thở và dùng nhiều thuốc chủ vận b adrenergic

 Tăng cường hoạt động của thụ thể a-adrenergic: do dùng thuốc chủ vậnadrenergic kéo dài và không chọn lọc

 Giảm nồng độ adrenalin trong máu và rối loạn phân bố adrenalin ở đường thở.+ Tăng cường chức năng hệ cholinergic do:

 Tăng trương lực dây thần kinh X

 Tăng phản xạ cholin do tác động của khí lạnh, sulfurdioxid và các trung gianhóa học viêm

 Bất thường thụ thể M-cholinergic: tăng đậm độ và áp lực thụ thể kích thích(M1, M2), giảm thụ thể ức chế tự động (M2) do nhiễm trùng, viêm đường thở

và dùng thuốc chẹn thụ thể b-adrenergic kéo dài

+ Bất thường hệ NANC:

 Giảm chức năng hệ NANC ức chế: do tăng thoát biến các chất dẫn truyềnthần kinh của hệ NANC kích thích ức chế (VIP, NO) bởi các trung gian hóahọc viêm

 Tăng chức năng hệ NANC kích thích (chất P, neurokinin A, neuropeptide)gây co thắt PQ, giãn mạch và tăng tiết nhày [1]

2.2.2.3 Cơ chế tăng tính đáp ứng

- Tăng tính đáp ứng phế quản là hiện tượng đáp ứng quá mức của đường thở đối vớicác yếu tố kích thích nội sinh và ngoại sinh, gây nên co thắt phế quản

- Có 2 nhóm nguyên nhân gây tăng tính đáp ứng phế quản:

+ Trực tiếp: kích thích trực tiếp lên cơ trơn phế quản (histamine)

+ Gián tiếp: do tác động của các trung gian hóa học viêm

- Cơ chế gây tăng đáp ứng phế quản rất phức tạp và có rất nhiều yếu tố tham gia vào

cơ chế tăng tính đáp ứng phế quản như di truyền, yếu tố môi trường, viêm đường thở,trong đó viêm đường thở đóng vai trò then chốt trong cơ chế của tăng đáp ứng phế quản[34]

2.2.2.4 Các cơ chế bệnh sinh khác

- Cơ chế hen vận động: cơn hen xuất hiện khi vận động liên quan đến một số yếu tốsau: tăng thông khí đồng thể tích do thay đổi nhiệt độ, độ ẩm dẫn đến co thắt phế quản; cothắt mạch máu phế quản do giảm nhiệt đường thở sau đó dãn bù gây phù nề, tắc nghẽnđường thở; thay đổi nhiệt độ, áp lực thẩm thấu gây giải phóng các TGHH viêm; chuyểnhóa yếm khí tăng trương lực hệ thần kinh giao cảm và giảm nhận cảm của thụ thể b2-adrenergic

- Cơ chế hen đêm: một số cơ chế liên quan đến hen đêm như nồng độ IgE tăng vềđêm, giảm khẩu kính đường thở về đêm do giảm cortisol nội sinh, tăng nồng độhistamin tăng trương lực dây thần kinh X, giảm thanh lọc nhày, tăng phản xạ dạ dày -thực quản về đêm [34]

2.3 Nguyên nhân gây bệnh hen phế quản

Điểm chung của những bệnh nhân hen là đường dẫn khí của họ bị viêm mạn tính vàquá mẫn với nhiều loại dị nguyên

Cơn hen là phản ứng của cơ thể đối với dị nguyên Mỗi một bệnh nhân hen cónhững loại dị nguyên khác nhau Một số dị nguyên thường gặp gây ra cơn hen có thể là:

- Tiếp xúc với khói thuốc lá hoặc khói tạo ra bởi củi đốt

- Hít phải không khí ô nhiễm

- Hít phải những tác nhân kích thích đường hô hấp như nước hoa hoặc chất tẩy rửa

- Tiếp xúc với những chất kích thích đường hô hấp tại nơi làm việc

- Hít phải những chất gây dị ứng như mọt, bụi nhà hoặc lông súc vật

- Nhiễm trùng hô hấp trên:cảm cúm, viêm xoang hoặc viêm phế quản

- Thời tiết lạnh, khô

- Cảm xúc hưng phấn hoặc stress

- Vận động quá nhiều

- Trào ngược dịch dạ dày (trào ngược dạ dày thực quản)

- Sulphit : một chất phụ gia của một số loại thức ăn và rượu

- Ở một số phụ nữ, triệu chứng hen liên quan đến chu kỳ kinh nguyệt [9]

3 PHÂN LOẠI HEN PHẾ QUẢN

3.1 Phân loại theo nguyên nhân và cơ chế bệnh sinh

- Hen nội sinh (intrinsic asthma): còn gọi là hen không Atopy, hen không dị ứng.Hen không dị ứng do các yếu tố: di truyền, gắng sức, rối loạn tâm thần, rối loạn nộitiết, thuốc (aspirin, penicillin ), cảm xúc âm tính mạnh (stress)

- Hen ngoại sinh (extrinsic asthma ): còn gọi là hen Atopy hay hen dị ứng Có 2 loại:+ Hen dị ứng không nhiễm trùng do các dị nguyên: Bụi nhà, bụi đường phố, phấnhoa, biểu bì, lông súc vật (chó, mèo, ngựa ), khói bếp (than, củi ), hương khói, thuốc lá.Thức ăn (tôm, cua) Thuốc (aspirin )

+ Hen dị ứng nhiễm trùng do các dị nguyên: Virus (Arbovirus, Rhinovirus, VRS Virus Respiratory Syncitial, Coronavirus) Nấm mốc (Penicillum, Aspergillus,Alternaria ) [34; 37]

-3.2 Phân loại hen theo mức độ nặng nhẹ (GINA)

Phân loại hen theo bậc nặng nhẹ (4 bậc), phân loại theo mức độ kiểm soát (chưađược kiểm soát, đã được kiểm soát một phần, đã được kiểm soát)

Bảng 2.1 Phân loại theo mức độ nặng nhẹ [37]

chứng ban ngày

Triệu chứng ban đêm

Mức độ cơn hen ảnh hưởng hoạt động

PEF, EFV 1

Dao động PEF

> 80 % 20 - 30 %Bậc 3 (vừa

- Hen phế quản ngắt quãng (intermitent asthma): HPQ bậc I hay độ I

Cơn hen ban ngày < 1 lần/tuần Những đợt bộc phát ngắn, giữa các cơn không cótriệu chứng, không giới hạn hoạt động thể lực Cơn hen vào ban đêm < 2 lần/tháng Lưulượng đỉnh (PEF hay FEV1) ≥ 80% so với lý thuyết, PEF dao động < 20%

- Hen phế quản dai dẳng, nhẹ (mild persistent asthma): hen phế quản bậc II hay độ IICơn hen xảy ra > 1 lần / tuần nhưng < 1 lần/ngày Những đợt bộc phát có thể ảnhhưởng đến hoạt động thể lực và giấc ngủ Những cơn về đêm > 2 lần / tháng Lưu lượngđỉnh (FEV1 hay PEF) ≥ 80% so với lý thuyết, dao động 20-30%

- Hen phế quản dai dẳng, trung bình (moderate persistent asthma): hen phế quản bậcIII hay độ III

Những cơn hen ban ngày xảy ra hằng ngày Cơn hen gây hạn chế hoạt động bìnhthường và ảnh hưởng đến giấc ngủ Hàng ngày phải sử dụng thuốc khí dung đồng vận.Những triệu chứng hen về đêm > 1 lần/tuần Lưu lượng đỉnh ở khoảng 60 - 80% so với lýthuyết, dao động của lưu lượng đỉnh >30%

- Hen phế quản dai dẳng, nặng (Severe persistent asthma): hen phế quản bậc IV hay

độ IV

Những triệu chứng hen ban ngày xảy ra dai dẳng thường xuyên Thường xuyên cónhững cơn bộc phát, hạn chế hoạt động thể lực Thường có cơn hen về đêm Lưu lượngđỉnh ≤ 60% so với lý thuyết, mức độ dao động > 30%

Khi có bất kỳ triệu chứng nào thuộc bậc hen cao hơn là đủ để xếp mức độ nặng ởbậc hen cao hơn Giả sử tất cả các triệu chứng hen đều tương ứng với hen bậc 3, nhưngđêm nào cũng khó thở thì bệnh hen được xếp bậc 4 [34, 38]

3.3 Phân loại theo mức độ kiểm soát hen

Bảng 2.2 Phân loại theo mức độ kiểm soát hen [12]

Đặc điểm Đã được kiểm soát Kiểm soát một

hen kiểm soát mộtphần trong bất kìtuần nào

3.4 Phân loại mức độ nặng của hen phế quản

Bảng 2.3 Phân loại theo mức độ nặng của hen [39]

Biểu hiện Hen nhẹ, từng lúc Hen nhẹ, dai dẳng Hen trung bình, dai dẳng Hen nặng, dai dẳng

Đợt bùng phát 0-1 lần/năm > 2 lần/năm > 2 lần/năm > 2 lần/năm

dùng đợt ngắncorticoid uống

Bước 4 hoặc 5, cóthể dùng đợt ngắncorticoid uốngNgoài ra còn có bảng phân loại mức độ của giai đoạn bộc phát của bệnh hen

Bảng 2.4 Phân loại mức độ bộc phát của hen [38]

4 DẤU HIỆU VÀ TRIỆU CHỨNG

4.1 Dấu hiệu

Tình trạng cấp tính trầm trọng của suyễn được dân gian gọi là lên cơn hen

Dấu hiệu đơn giản của 1 cơn hen suyễn là thở dồn dập, và thở khò khè, triệu chứngsau được xem là dấu hiệu thường thấy [15] Ho từng cơn tạo ra đờm trong có thể là triệuchứng Sự tấn công thường là bất chợt; có dấu hiệu thắt ngực, thở khó khăn và việc thởkhò khè diễn ra (thường là cả lúc hít và thở)

Dấu hiệu của từng cơn hen là thở khò khè, thở gấp, thở ra nhiều, nhịp tim nhanh,tiếng từ trong cuống phổi, và sự thu hẹp quá lố của phổi

Trong một cơn hen suyễn nghiêm trọng, cần nhiều cơ hô hấp có thể được sử dụng,các mô giữa lồng ngực được kéo về hai bên và bên trên xương ức và xương đòn, và hiệndiện của sự trái ngược của nhịp tim (tim đập yếu lúc hít vào và mạnh khi thở ra) [15].Trong một cơn nghiêm trọng, người bệnh suyễn xanh xao do thiếu oxy, đau ngực và mấttri giác

Cơn suyễn nguy hiểm có thể làm ngừng hô hấp và có thể dẫn đến cái chết Mặc dù

sự nghiêm trọng của các triệu chứng giữa từng cơn lên hen, giữa các cơn lên hen ngườimắc bệnh rất ít biểu hiện bệnh [36, 15]

4.2 Triệu chứng cận lâm sàng

4.2.1 Triệu chứng cơ năng

- Khởi phát bệnh:

+ Trẻ em: 50% biểu hiện trước 10 tuổi, tuổi trung bình phát bệnh là 7 tuổi

+ Người lớn: biểu hiện ở bất kỳ tuổi nào

- Khởi phát của đợt bùng phát rất đa dạng: khởi phát từ từ thường gặp ở người già,nghiện thuốc lá; khởi phát đột ngột thường gặp ở người trẻ

- Triệu chứng của đợt bùng phát:

+ Ho: thường không có đặc trưng, ho khan; đôi khi thường khạc đờm trắng, quánh,dính (hạt trai); ho thường sau khi khó thở giảm Có bệnh nhân ho là triệu chứng duy nhấtcủa đợt bùng phát: ho đêm, dai dẳng, tái diễn, tạo nên thể ho đơn thuần của hen phế quản(cough variant asthma)

+ Khó thở: đây là triệu chứng cơ bản và đặc trưng của đợt bùng phát Thường khóthở thành cơn, khó thở ra, kèm tiếng rít, thường về đêm và sáng Khó thở từng đợt, táidiễn có chu kỳ theo tuần, tháng hay mùa hoặc khi tiếp xúc với các yếu tố dị nguyên,nhiễm trùng, vận động Khó thở nặn, nhẹ theo từng đợt, có thể tự hết hoặc hết khi dùngthuốc giãn phế quản Có trường hợp khó thở dai dẳng, liên tục hoặc không khó thở tạonên thể lâm sàng không điển hình

+ Nghẹt lồng ngực (tight chest): bệnh nhân cảm giác nghẹt hoặc bó ép lồng ngực.Triệu chứng tăng khi khó thở và giảm khi hết khó thở [34]

4.2.2 Tiền sử

- Bản thân: có thể có các biểu hiện sau:

+ Tạng Atopy: hen phế quản hay gặp ở người có cơ địa nhạy cảm với các dị nguyên

và tác nhân môi trường

+ Tiền sử bệnh hô hấp: viêm phổi, phế quản tái diễn ở giai đoạn tuổi trẻ

+ Tiền sử bệnh tai - mũi - họng: viêm mũi xoang dị ứng, polyp mũi, viêm xoang mủ.+ Bệnh lý tiêu hóa: dị ứng thức ăn, trào ngược dạ dày - ruột

+ Bệnh ngoài da: eczema, mày đay, viêm da dị ứng

- Gia đình: có tạng Atopy và bị hen phế quản [34]

4.2.3 Triệu chứng thực thể

Ngoài đợt bùng phát thường không có triệu chứng thực thể Trong đợt bùng phát cóthể có các triệu chứng thực thể sau:

- Triệu chứng của hẹp đường thở: đặc trưng là ran rít (wheezing)

+ Tắc nghẽn đường thở mức độ nhẹ, ran rít chỉ nghe thấy ở cuối thì hít vào cố Tắcnghẽn trung bình, ran rít 1 hoặc 2 thì, đa âm (polyphonic wheeze) Tắc nghẽn nặng, ran rít

có thể có rất ít hoặc không

+ Tắc nghẽn đường thở nhỏ, không thấy ran rít

- Triệu chứng của gắng sức hô hấp:

+ Tăng tần số thở, tắc nghẽn nặng tần số thở có thể không tăng

+ Thở ra kéo dài, thở gấp, ngắn

+ Co rút cơ hô hấp phụ

+ Nói khó, ngắt quãng

- Triệu chứng của rối loạn thông khí và khuếch tán khí:

+ Rì rào phế nang giảm, có khi mất (phổi câm) trong tắc nghẽn đường thở nặng.+ Tím tái da và niêm mạc: là dấu hiệu nặng của đợt bùng phát

+ Lo lắng, sợ hãi do giảm oxy ở não

- Triệu chứng của căng giãn phổi và tim mạch:

+ Đợt bùng phát nhẹ thì hình dạng lồng ngực bình thường

+ Đợt bùng phát nặng, dai dẳng, lồng ngực có thể căng vồng, hình thùng tạm thờihoặc cố định Hen phế quản lâu năm có thể gây gù vẹo cột sống

+ Tăng nhịp tim, có thể có triệu chứng của tâm phế cấp hoặc mạn tính

+ Có thể có mạch đảo (pulsus paradoxus): là dấu hiệu của đợt bùng phát nặng

-Ho: lúc đầu có thể ho khan sau xuất tiết nhiều đờm, ho dai dẳng không có giờ nhấtđịnh, thường ho nhiều về đêm và sáng nhất là khi thay đổi thời tiết

-Khò khè: có tính chất tái diễn

-Khó thở: chủ yếu khó thở thì thở ra, thì thở ra kéo dài, trường hợp nhẹ khó thở xuấthiện khi gắng sức, trường hợp nặng trẻ kích thích vật vã, ho liên tục, khó thở ậm ạch, rútlõm lồng ngực, co kéo cơ hô hấp và có thể tím tái

-Tức ngực: bệnh nhân có cảm giác tức nghẹt lồng ngực hoặc thắt chặt ngực, triệuchứng này chủ yếu gặp ở trẻ lớn

-Khạc đờm: khi trẻ ho thường khạc nhiều đờm trắng dính, triệu chứng khạc đờmthường gặp ở trẻ lớn

-Nghe: có tiếng ran rít, ran ngáy, tiếng thở khò khè, trường hợp nặng rì rào phếnang giảm, có thể mất (phổi câm) trong trường hợp tắc nghẽn đường thở rất nặng [34]

+ Theo dõi diễn biến và đáp ứng với điều trị.

+ Giúp quản lý và dự phòng hen phế quản

- Rối loạn thông khí phổi trong hen phế quản: rối loạn thông khí tắc nghẽn thay đổi

và hồi phục là đặc trưng trong hen phế quản

+ Rối loạn thông khí tắc nghẽn: thể hiện bằng FEV1 giảm, các lưu lượng như PEF,MEF25, MEF50, MEF75 giảm, FEF25 - 75% giảm Tiffeau và Gaensler giảm, VC vàFVC có thể giảm hoặc giảm nhiều khi tắc nghẽn đường thở nặng Ở bệnh nhân chỉ có tắcnghẽn đường thở nhỏ đơn thuần thì FEF25 - 75% giảm đơn thuần

+ Rối loạn thông khí tắc nghẽn hồi phục: test salbutamol (+): FEV1 tăng >12%(hoặc tăng > 200ml) so với ban đầu sau khi hít salbutamol liều 200-300mg sau 15-20phút

+ Rối loạn thông khí tắc nghẽn thay đổi: độ dao động của PEF trong ngày > 20%

- Trong đợt bùng phát nặng có thể có rối loạn khí máu và thăng bằng kiềm toan [34]

+ Mạch máu mảnh thon nhỏ 2 phổi

+ Mất mạch máu ở vùng dưới màng phổi

- Trong đợt bùng phát nặng hoặc hen dai dẳng có thể thấy có dấu hiệu:

+ Căng dãn phổi hồi phục

Ít có giá trị chẩn đoán, có thể thấy tế bào E tăng > 5% Có thể có vòng xoắnCurshmann, tinh thể Charcotte - Leyden, cụm tế bào biểu mô phế quản [34].

4.3.4 Xét nghiệm máu

Số lượng tế bào E có thể tăng trong hen ngoại lai, khi điều trị corticoid sẽ giảmnhanh số lượng tế bào E máu [34]

4.3.5 Xét nghiệm miễn dịch

4.3.5.1 Test da (skin prick test)

- Mục đích: xác định dị nguyên gây hen phế quản

- Thường dùng các dị nguyên phổ biến: bụi nhà, phấn hoa, nấm mốc, lông chó haymèo

- Hiệu quả: nhanh, dễ đánh giá kết quả, rẻ tiền [34]

4.3.5.2 Xác định nồng độ IgE

- Xét nghiệm IgE toàn phần: IgE thường tăng ở hen ngoại lai, IgE > 320UI/ml có Se

= 55%, Sp = 98% trong chẩn đoán hen phế quản

- Xét nghiệm IgE đặc hiệu: xác định bằng phương pháp Prick test và RAST (Radioallergo sorbent test), có giá trị xác định các dị nguyên gây dị ứng [34]

+ Test kích thích phế quản đặc hiệu: nhằm xác định các dị nguyên hay hóa chất gây

dị ứng để chẩn đoán hen phế quản dị ứng và hen phế quản nghề nghiệp Sử dụng các dịnguyên hay hóa chất làm test, đo FEV1 và đánh giá kết quả test giống test kích thích phếquản không đặc hiệu [34]

4.3.7 Xác định các marker của viêm đường thở

- Xét nghiệm đờm, dịch rửa phế quản hoặc sinh thiết niêm mạc phế quản

- Xác định tế bào viêm như tế bào biểu mô, E, lympho, TCD4, TCD8 và cáctrung gian hóa học viêm như NO (nitric oxid), BMP (basic major protein), IL4(interleukine 4)

- Giá trị: đánh giá tiến triển và theo dõi kết quả của điều trị hen phế quản [34]

4.4 Thể lâm sàng theo căn nguyên

4.4.1 Hen ngoại lai (extrinsic asthma)

Thường khởi phát từ tuổi trẻ (< 30 tuổi), có thể tạng dị ứng bản thân và gia đình, xétnghiệm thấy tế bào E máu, IgE máu tăng, test da với dị nguyên (+) [34]

4.4.2 Hen nội sinh (Intrinsic asthma)

Bệnh khởi phát muộn (> 30 tuổi), hay kèm polyp mũi và viêm xoang mủ, xétnghiệm thấy tế bào E và IgE tăng ít, không có thể tạng dị ứng bản thân và gia đình, test davới dị nguyên (-) [34]

4.4.3 Hen vận động (excersie asthma)

Thường ở trẻ em, khó thở xuất hiện ngay sau gắng sức hoặc trong lúc gắng sức, testgắng sức (+) [34]

4.4.4 Hen nghề nghiệp (ocupational asthma)

Có tiền sử tiếp xúc nghề nghiệp (hóa chất, bụi), triệu chứng khó thở xuất hiện saulàm việc vài phút đến vài giờ và cải thiện ngay khi rời công việc, triệu chứng tái diễn khitiếp xúc nghề nghiệp trở lại, test kích thích phế quản đặc hiệu với dị nguyên nghề nghiệp(+) [34]

4.4.5 Hen mẫn cảm aspirin (aspirin induced asthma)

Triệu chứng tức thì ngay sau khi dùng aspirin Cơ chế là do aspirin (hoặc nhómchống viêm không steroid) ức chế men cyclooxygenase 1 (COX1) làm tăng quá trình sảnxuất leukotriene [34]

4.4.6 Hen do trào ngược dạ dày -thực quản

Thường xuất hiện cơn khó thở liên quan đến vận động của thực quản - dạ dày, cơhoành, đặc biệt khi có dùng theophylin, nội soi tiêu hóa thấy viêm thực quản hoặc chụp xạnhấp nháy thực quản thấy vùng viêm do vận động bất thường [34]

4.5 Hen kháng corticosteroid (corticosteroid resistant asthma)

- Hen đề kháng một phần với corticosteroid (hen phụ thuộc corticosteroid týp I:relative corticosteroid resistance): bệnh nhân được điều trị kiểm soát chặt chẽ ít nhất 6tháng và chỉ kiểm soát được khi sử dụng corticosteroid liều cao

- Hen đề kháng hoàn toàn với corticosteroid hen phụ thuộc corticosteroid (týp II:complete corticosteroid resistance): bệnh nhân được điều trị kiểm soát chặt chẽ ít nhất 6tháng và không đáp ứng với corticosteroid [34]

5 CHẨN ĐOÁN VÀ CHẨN ĐOÁN PHÂN BIỆT

5.1 Chẩn đoán

- Bệnh sử có bất kỳ các triệu chứng sau: ho nặng về đêm, thở rít tái diễn, nghẹt lồngngực tái diễn.

- Các triệu chứng thường xảy ra và nặng về đêm làm bệnh nhân thức giấc

- Các triệu chứng thường xảy ra hoặc nặng lên khi có mặt các yếu tố: vận động,nhiễm virus, hít khói, bụi, lông thú

- Khám phổi thấy ran rít, ran ngáy cường độ cao lan toả 2 phổi, chủ yếu ở thì thở ra

- Đo thông khí phổi có rối loạn thông khí tắc nghẽn hồi phục và thay đổi:

+ Test hồi phục phế quản dương tính

+ Dao động của PEF trong ngày > 20%

Chẩn đoán lâm sàng dễ dàng trong các trường hợp, triệu chứng lâm sàng điển hình;mắc bệnh lâu năm và đang trong đợt bùng phát

Chẩn đoán khó trong các trường hợp, triệu chứng lâm sàng không điển hình (trẻ em,người già, thể khó thở liên tục), bệnh khởi phát lần đầu tiên và ngoài đợt bùng phát

Trong trường hợp này cần dựa vào đo thông khí phổi và các test chẩn đoán khác[34]

Ngoài ra việc chẩn đoán dựa vào mức độ đợt bùng phát (dựa vào Bảng 2.4 Phân loạimức độ bộc phát của hen) Chỉ cần dựa vào một trong các chỉ tiêu để xác định mức độ củađợt bùng phát

5.2 Xác định mức độ nặng nhẹ của hen phế quản

Chỉ cần dựa vào một trong các chỉ tiêu để xác định mức độ của hen phế quản [34].

5.3 Chẩn đoán phân biệt

Ở người lớn, hen phế quản cần chẩn đoán phân biệt với các bệnh sau:

- Các bệnh có khó thở kịch phát:

+ Bệnh tim mạch: hẹp van 2 lá, phù phổi cấp, nhồi máu phổi

+ Bệnh tiêu hoá: trào ngược dạ dày - thực quản , co thắt thực quản

+ Bệnh đường hô hấp trên: co thắt, liệt dây thanh âm

+ Bệnh phế quản: dị vật đường thở lớn, hội chứng tăng thông khí

- Các bệnh có khó thở dai dẳng:

+ Bệnh đường hô hấp trên: viêm thanh quản bán cấp tính, hẹp khí quản

+ Bệnh phế quản: bệnh phổi - phế quản tắc nghẽn mạn tính, giãn phế quản lan toả.+ Bệnh nhu mô phổi: viêm phổi tăng bạch cầu ái toan

+ Bệnh trung thất: u tuyên giáp lạc chỗ, u tuyến ức

Trên lâm sàng, các bệnh dễ chẩn đoán nhầm với hen phế quản là: tắc nghẽn đườngthở trên, COPD, hen tim, nhồi máu phổi, viêm phổi tăng bạch cầu ái toan [34]

6 TIẾN TRIỂN VÀ BIẾN CHỨNG

6.1 Tiến triển

Bệnh có thể tiến triển theo các hình thái sau:

- Khởi phát bệnh từ nhỏ, sau đó tự ổn định ở tuổi trưởng thành và thường tái phát ởtuổi > 40

- Bệnh tiến triển từng đợt, có thể kèm theo các biến chứng

- Bệnh tiến triển liên tục trở thành hen dai dẳng mạn tính, có nhiều biến chứng, gâytàn phế và tử vong [34]

- Tâm phế mạn, khí thũng phổi: hay gặp ở hen phế quản mạn tính, nặng

- Suy hô hấp mạn tính, biến dạng lồng ngực

- Biến chứng của điều trị: hội chứng giả cushing do điều trị corticoid [34]

CHƯƠNG 3 THUỐC ĐIỀU TRỊ HEN PHẾ QUẢN

1 CÁC THUỐC ĐIỀU TRỊ HEN PHẾ QUẢN

1.1 Các thuốc điều trị đợt bùng phát (quick relief)

- Thuốc chủ vận beta 2 adrenergic tác dụng ngắn (short acting beta 2 adrenergicagonist):

chuyển ATP thành AMP

vòng và gây nên giãn cơ

trơn phế quản, tăng

thanh lọc nhày đường

Run cơ, tăng nhịp tim, giảm K+ máu, tăng glucosemáu

- Thuốc kháng M-cholin (anticholinergic drug):

- Tiotropium bromid

- Tại chỗ: dạng bình xịt định liều, khí dung

- Khô miệng, đờmquánh khó khạc, tăng nhịp tim (dùng đường tại chỗ ít gặp)

chuyển Ca++ vào cơ

trơn phế quản Liều thấp

- Kích ứng niêm mạc dạ dày, buồn nôn, nôn, tăng nhịp tim, trụy tim mạch (gặp khi tiêm tĩnh mạch nhanh)

- Corticoid đường toàn thân: prednisolon, methylprednisolon… Corticoid đườngtoàn thân thường được chỉ định cho những bệnh nhân có đợt cấp của bệnh phổi tắc nghẽnmạn tính, các cơn hen của hen phế quản [41]

1.2 Các thuốc điều trị kiểm soát hen phế quản (long-term control)

- Nhóm thuốc Corticosteroid:

+ Các thuốc corticoid được dùng trên các bệnh nhân có bệnh phổi tắc nghẽn mạntính và hen phế quản chủ yếu nhằm hạn chế tình trạng viêm niêm mạc đường thở mạntính của các bệnh nhân, do đó làm giảm thắt hẹp đường thở

+ Corticoid đường phun – hít: beclomethasone, budesolide, fluticasone… Corticoidhít là thuốc kháng viêm hiệu quả nhất trong điều trị hen Có tác dụng giảm triệu chứnghen, cải thiện chức năng phổi, giảm hiện tượng tăng phản ứng của đường dẫn khí, kiểmsoát viêm đường thở, giảm tần xuất và mức độ nặng của cơn kịch phát, giảm tỷ lệ tử vong

do hen

+ Liều lượng và cách sử dụng cortcoid trong điều trị hen phế quản:

 Điều trị cắt cơn: Liều dùng corticoid tùy thuộc vào mức độ cơn khó thở.Đường dùng corticoid thường sử dụng đường toàn thân (uống hoặc tiêm, truyền tĩnhmạch) trong trường hợp cơn khó thở nặng và sử dụng ngắn ngày Có thể dùngcorticoid đường tại chỗ như dạng khí dung, bình xịt, bình hít Lưu ý không đượcdùng corticoid đường toàn thân giải phóng chậm.

 Điều trị kiểm soát hen phế quản: Chỉ định dùng corticoid đường tại chỗ (khídung, bình hít hay bình xịt), không dùng đường toàn thân Liều dùng được sử dụngtùy theo mức độ bệnh (giai đoạn bệnh) Hiện nay, thường dùng thuốc dạng kết hợpgiữa corticoid dạng hít và thuốc giãn phế quản chủ vận beta 2 adrenergic tác dụngkéo dài (LBBA + LCS) như các biệt dược seretide, symbicort

+ Tác tác dụng phụ thường gặp của corticoid

 Corticoid được coi như là con dao hai lưỡi trong điều trị các bệnh hô hấp.Corticoid có rất nhiều tác dụng trong điều trị kiểm soát hen suyễn, tuy nhiên cũng đểlại những tác dụng phụ không mong muốn như:

 Ảnh hưởng đến sự phát triển của trẻ em: sử dụng CORT liều cao trong thờigian dài sẽ ức chế chiều cao của trẻ em Do đó nên hạn chế kê đơn CORT cho trẻ

em, nếu phải dùng thì dùng liều thấp có hiệu quả và dùng trong thời gian ngắn nhất.Bên cạnh đó, khuyến khích trẻ em chơi thể dục, thể thao, ăn nhiều chất đạm vàcanxi

 Gây loãng xương: khi điều trị CORT kéo dài sẽ gây loãng xương, có thể bị gãyxương không có chấn thương Để giảm tai biến gãy xương do CORT, nên giảm liềuđến mức thấp nhất nếu có thể và giảm thời gian sử dụng thuốc Trong qua trình sửdụng nên bổ sung canxi

 Suy thượng thận do thuốc: yếu tố quan trọng nhất gây suy vỏ thượng thận làthời gian điều trị corticoid kéo dài Đường dùng thuốc tiêm và đường uống dễ gâytác dụng phụ này Để tránh tai biến này cần phải lưu ý thời gian dùng và phải giảmliều trước khi ngưng điều trị

 Gây bệnh cushing do thuốc: khi sử dụng corticoid kéo dài sẽ gây bệnh cushing.Trong trường hợp đó phải ngừng thuốc theo qui tắc giảm liều từ từ

 Loét dạ dày, tá tràng: dùng corticoid có thể gây loét dạ dày tá tràng, đặc biệtkhi phối hợp với kháng viêm không steroid thì tai biến cao hơn

+ Tác dụng không mong muốn trên chuyển hóa và nội tiết: Corticoid có thể gây tănghuyết áp do giữ nước, muối; cường cận giáp trạng thứ phát; lớp mỡ dưới da bụng dày, lớp

mỡ dưới da ở chi teo mỏng, tích mỡ ở trên bả vai, sau gáy, mặt tròn, tăng cân; tăng đườngmáu, đái tháo đường, vữa xơ mạch máu.

 Tăng nguy cơ nhiễm trùng: Dùng corticoid liều cao, kéo dài làm tăng tỉ lệnhiễm trùng Nhiễm trùng hay gặp là lao phổi, viêm phổi do pneumocystis carinii,nấm gây nên

 Các tai biến khi sử dụng dạng thuốc tại chỗ đường hô hấp: dùng corticoid dạngxịt có thể gây nhiễm nấm candida ở miệng, gây ho, khó phát âm và khàn tiếng Đểkhắc phục khi sử dụng bình xịt thuốc nên có kèm thiết bị phụ để thuốc không lắngđọng ở miệng và xúc miệng sau khi dùng thuốc

+ Lưu ý khi sử dụng các thuốc nhóm Corticoid

Để sử dụng corticoid một cách có hiệu quả người bệnh cần lưu ý những điểm sauđây:

 Dùng Corticoid phải được bác sĩ chỉ định, không tự ý sử dụng thuốc

 Khi sử dụng thuốc phải tuân thủ đúng liều lượng, thời gian, cách dùng theo chỉđịnh và hướng dẫn của thầy thuốc

 Khi dùng Corticoid tại chỗ đường hô hấp (bình xịt và hít) cần được hướng dẫncách sử dụng và thực hành sử dụng

 Khi có những biểu hiện tác dụng không mong muốn của thuốc, cần báo ngaycho bác sĩ để có biện pháp xử trí kịp thời

 Trong thời gian sử dụng Corticoid cần có chế độ ăn ít đường, mỡ và muối; ănthức ăn nhiều đạm và kali [41]

- Chủ vận beta 2 adrenergic tác dụng kéo dài (Long acting beta 2 adrenergicagonists-LABA): gồm arformoterol, formoterol, salmeterol

- Kháng leukotriene (leukotrien modifiers): leucotrien có hai thụ thể: thụ thểCysLT1 (type 1 cysteinyl leukotriene receptor: CysLT1) và thụ thể CysLT2 [34]

Leukotriene là một nhóm hoạt chất trung gian có tham gia vào nhiều khâu trongphản ứng viêm niêm mạc đường thở, gây ra co thắt và tăng tính phản ứng phế quản thôngqua sự tương tác với các thụ thể cystinyl leukotriene Các loại leukotriene được sản xuấtvới số lượng lớn ở niêm mạc đường hô hấp của các bệnh nhân hen [42] Các thuốc khángLeukotrien gồm: ức chế 5-lipoxygenas (5-lipoxygenase inhibition): zileuton; ngăn thụ thểCysLT1: montelukast hoặc zafirlukast Hiệu quả điều trị kháng Leukotrien: giảm tần sốđợt bùng phát, giảm các triệu chứng, cải thiện chức năng hô hấp và ngăn chặn quá trìnhtái tạo lại đường thở [34]

+ Các kháng thể đơn dòng kháng IL4 (altrakincef) hoặc kháng IL5 (mepolizumab):kết quả điều trị làm giảm viêm đường thở, giảm các triệu chứng, cải thiện chức năng hôhấp, đặc biệt ở bệnh nhân hen phế quản phụ thuộc corticoid.

+ Kháng thể kháng TCD4 như keliximab đang được nghiên cứu điều trị hen phếquản trên lâm sàng

+ Kháng thể đơn dòng kháng TNFa như infliximab, etanercept, adalimumab Kếtquả điều trị thấy giảm các triệu chứng, giảm tính đáp ứng phế quản và tăng chức năng hôhấp Tác dụng phụ khi điều trị kéo dài (6 tháng) có thể gặp như nguy cơ viêm phổi hoặcphát triển ung thư các tạng đặc

+ Kháng thể kháng IgE: thuốc lớp IgG1 có tác dụng gắn với IgE tự do trong huyếtthanh và ngăn tiếp xúc của IgE với thụ thể của chúng trên các tế bào viêm Điều trị khángthể kháng IgE (omalizumab) làm giảm tần xuất đợt bùng phát, cải thiện các triệu chứnglâm sàng và chức năng hô hấp, giảm bạch cầu ái toan, giảm TNFa vàTGF-b ở đờm, giảmtái cấu trúc đường thở

+ Ức chế phosphodiestease (phosphodiestease inhibitors) đặc hiệu: gồm zardaverine,tebenelast, ariflo (SB207499), CDP840; tác dụng làm giảm viêm đường thở, giảm lắngđọng collagen dưới biểu mô, giảm dày thành phế quản [34]

gian hóa học viêm từ tế

bào mast; ức chế hóa

ứng động bạch cầu ái

toan, giảm sản xuất IgE

- Sodium cromoglycate

- Nedocromil sodium

- Giảm các triệu chứng, cải thiện chức năng phổi, giảm nhu cầu sử dụng các thuốc ở bệnh nhân hen phế quản

- Dự phòng hen phế quản, đặc biệthen vận động hoặc hen mẫn cảm với aspirin

2 NGUYÊN TẮC ĐIỀU TRỊ HEN PHẾ QUẢN

- Nguyên tắc trong điều trị bệnh hen, người bệnh phải dùng thuốc đều đặn hàngngày, ngay cả khi không thấy biểu hiện triệu chứng lâm sàng Nếu thấy bệnh diễn biếnnặng hơn cần thông báo cho thầy thuốc biết Không được ngừng thuốc đột ngột Tác dụngđầy đủ của thuốc không thể xuất hiện ngay mà sẽ tăng dần, thường sau 10 - 14 ngày dùngđều đặn đúng liều thuốc mới đạt được tác dụng tối đa

- Hiệu quả và độ an toàn của thuốc dạng bột hít hoặc xịt mũi chưa được đánh giá ởtrẻ em dưới 5 tuổi, vì vậy nên thận trọng khi dùng hai dạng này cho lứa tuổi trên.

- Hiện trên thị trường thuốc có các dạng bình phun hít định liều, ống xịt, nang chứabột hít, hỗn dịch phun mù (dùng cho trẻ em), hỗn dịch nước xịt mũi (chỉ dùng điều trịviêm mũi dị ứng), thuốc mỡ hoặc kem dùng ngoài da Khi dùng dạng thuốc nào ngườibệnh cần tuân thủ liều dùng và hướng dẫn dùng thuốc cho phù hợp Không dùng thuốccho người có tiền sử quá mẫn với một trong các thành phần của thuốc

- Cần lưu ý, một số tác dụng phụ của thuốc có thể xảy ra trong điều trị hen là nhiễmnấm Candida miệng và họng; đau họng và khản tiếng Một số ít gặp mày đay, ban đỏ,ngứa Trong điều trị viêm mũi dị ứng, các phản ứng thường gặp là viêm họng, ho, chảymáu cam, nóng bỏng ở mũi, đau cơ, ù tai, viêm màng tiếp hợp, khô mũi, ngạt mũi, nhiễmnấm Candida ở hầu họng

- Để phòng nhiễm nấm do dùng thuốc bằng cách súc miệng kỹ bằng nước sau khi híthay xịt thuốc Khi bị khản tiếng hoặc bị kích ứng ở họng cũng súc miệng bằng nước

- Tránh và giảm các yếu tố nguy cơ của bệnh

- Điều trị tích cực đợt bùng phát

- Điều trị dự phòng đợt bùng phát và các biến chứng của bệnh

- Giáo dục cho bệnh nhân về điều trị và theo dõi lâu dài [34, 40]

3 MỤC TIÊU ĐIỀU TRỊ

- Giảm tối thiểu (tốt nhất là không có) các triệu chứng mạn tính, kể cả các triệuchứng về đêm

- Giảm tối thiểu số cơn hen

- Không (hoặc hiếm khi) phải đi cấp cứu

- Giảm tối thiểu nhu cầu dùng thuốc cắt cơn cường β2

- Không bị giới hạn hoạt động thể lực kể cả gắng sức

- Thay đổi LLĐ < 20%, LLĐ hoặc chức năng thông khí gần như bình thường Rất ít(hoặc không) có tác dụng phụ của thuốc

- Thiết lập kiểm soát hen càng sớm càng tốt (có thể phối hợp với điều trị đợt ngắnngày prednisolon hoặc corticoid dạng phun hít hoặc khí dung liều cao hơn với bậc hentương ứng của người bệnh, sau đó giảm thuốc tới liều tối thiểu cần thiết để duy trì sựkiểm soát hen) [39]

4 CÁC HƯỚNG DẪN ĐIỀU TRỊ

Phối hợp thuốc trong dự phòng Hen phế quản: Phối hợp LABA với ICS (corticoid

được sử dụng trong điều trị hen phế quản) như seretide (salmeterol + fluticason) hoặcsymbicort (formoterol + budesonide)

Phác đồ điều trị hen phế quản theo GINA - 2016

Tác dụng của loại thuốc phối hợp này là giảm được các triệu chứng mạn tính ởđường hô hấp, tăng chức năng phổi, giảm cơn hen cấp và tăng chất lượng cuộc sống củangười HPQ Hiệu quả của việc phối hợp này tương đương với việc tăng gấp đôi liềucorticoid đơn thuần [41]

- Bậc 1: SABA khi cần thiết, không có thuốc kiểm soát (được chỉ định nếu ít khi cótriệu chứng, không thức dậy ban đêm do hen, không có đợt kịch phát vào năm trước vàFEV1 bình thường)

Các chọn lựa khác: dùng đều đặn ICS liều thấp cho bệnh nhân có nguy cơ cơn kịchphát

- Bậc 2: ICS liều thấp phối hợp thêm SABA khi cần thiết Các chọn lựa khác: LTRA

ít hiệu quả hơn ICS; ICS/LABA cải thiện triệu chứng và FEV1 nhanh hơn ICS đơn thuần

nhưng chi phí đắc hơn và tỷ lệ đợt kịch phát đều giống nhau Đối với bệnh hen dị ứngthuần túy theo mùa, bắt đầu ICS ngay lập tức và ngưng 4 tuần sau khi hết tiếp xúc.

- Bậc 3: ICS/LABA liều thấp cho điều trị duy trì phối hợp với SABA khi cần, hoặc

là duy trì ICS/formoterol và thuốc điều trị cắt cơn Đối với các bệnh nhân có cơn kịchphát ≥1 lần trong năm trước thì liều thấp BDF/formoterol hoặc BUD/formoterol duy trì vàchiến lược giảm cơn thì hiệu quả hơn duy trì ICS/LABA với dùng SABA khi cần thiết.Các chọn lựa khác: ICS liều trung bình

Trẻ em (6-11 tuổi): ICS liều trung bình Chọn lựa khác: ICS/LABA liều thấp

- Bậc 4: Duy trì ICS/formoterol liều thấp và điều trị cắt cơn, hoặc duy trì ICS/LABAliều trung bình và SABA khi cần thiết

Các lựa chọn khác: Thêm tiotropium dạng phun sương cho các bệnh nhân ≥12 tuổivới tiền căn đợt kịch phát; ICS/LABA liều cao, nhưng tác dụng phụ nhiều hơn và chỉ cóthêm một lợi ích nhỏ thêm vào, thêm thuốc kiểm soát khác như kháng thụ thể leucotrien(LTRA) hoặc theophyline phóng thích chậm (cho người lớn) Trẻ em (6-11 tuổi): thamkhảo ý kiến và đánh giá của chuyên gia

- Bậc 5: Tham khảo đánh giá của chuyên gia và điều trị thêm vào

Thêm điều trị gồm tiotropium dạng phun sương cho các bệnh nhân có tiền sử cơnkịch phát (≥ 12 tuổi), omalizumab (kháng-lgE) cho hen dị ứng nặng, và mepolizumab(kháng IL-5) cho hen nặng tăng bạch cầu ái toan (≥12 tuổi) Điều trị theo chỉ dẫn của đàmnếu có thể nhằm cải thiện kết quả

Các chọn lựa khác: một số bệnh nhân có thể hiệu quả với liều thấp corticoid uống (OCS)nhưng có tác dụng phụ toàn thân khi dùng lâu dài

4.1 Điều trị đợt bùng phát

4.1.1 Nguyên tắc điều trị

- Giãn cơ trơn phế quản

- Chống viêm: corticoid hệ thống hoặc tại chỗ

- Điều trị giảm oxy máu bằng thở oxy, có thể thông khí nhân tạo và các biến chứngkhác nếu có [34]

 Terbutalin (Bricanyl) nang khí dung 5mg X 3 lần/ngày.

+ Hít corticoid 200mcg/ngày hoặc uống prednisolon 0,5 - 1mg/kg/ngày

 Corcitoid đường phun hít (tham khảo bảng 2): budesonid (Pulmicort) 0,5mg X

3 nang/ngày, hoặc có thể dùng dạng kết hợp như: fluticason/salmeterol (Seretide)hoặc budesonid/formeterol (Symbicort)

 Có thể dùng các thuốc dạng uống như: Salbutamol 4mg X 4 viên/ngày, chia 4lần hoặc theophyllin 100rng X 4 viên/ngày chia 4 lần, hoặc terbutalin 5mg X 2 viên/ngày chia 2 lần, … Prednisolon 5mg X 1mg/kg/ngày, dùng trong 3-5 ngày rồichuyển sang dùng thuốc theo đường phun, hít

+ Xem xét việc dùng kháng sinh nếu có bội nhiễm (thay đổi màu sắc của đờm, khạcđờm tăng, sốt); Amoxilin uống 3g/ngày chia 3 lần hoặc cephalosporin (CSP) thế hệ 2(cefuroxim): 1,5g/ngày hoặc amoxillin/acid clavulanic: 3g/ngày chia 3 lần

+ Thở oxy để đạt SpO2 > 90%

- Đợt bùng phát trung bình: nên kết hợp giữa các thuốc dạng phun, hít với thuốcdạng uống [34, 39]

+ Hít hoặc khí dung chủ vận b2 adrenergic tác dụng ngắn: hít liều 400-800 mcg/lần

x 4 giờ/ lần, khí dung 2,5 - 5 mg/lần x 4 giờ/lần, có thể dùng tới 10 - 15 mg/24 giờ

+ Uống prednisolon 60 - 80 mg/ngày hoặc tiêm, truyền metylprednisolon 120 - 180mg/ngày

+ Corticoid đường tĩnh mạch (methylprednisolon) 1-2mg/kg/ngày X 3-5 ngày

+ Dùng kháng sinh khi có bội nhiễm

+ Thở oxy để SpO2 > 90%

- Đợt bùng phát nặng [34, 39]:

+ Theo dõi mạch huyết áp, nhịp thở, SpO2

+ Thở oxy 1-2 lít/phút sao cho SpO2 > 90% và thử lại khí máu sau 30 phút nếu cóđiều kiện

+ Tăng liều thuốc giãn phế quản dạng khí dung: 6-8 lần/ngày, nếu không đáp ứngvới các thuốc khí rung thì dùng salbutamol, terbutalin truyền tĩnh mạch với liều 0,5 –2mg/giờ, điều chỉnh liều thuốc theo đáp ứng của bệnh nhân Truyền bằng bơm tiêm điệnhoặc bầu đếm giọt

+ Nếu bệnh chưa dùng theophylin và không có rối loạn nhịp tim và không cósalbutamol hoặc terbutalin thì có thể dùng aminophylin 0,24g X1 ống + 100ml glucose5% truyền tĩnh mạch trong 30 phút, sau đó chuyển sang liều duy trì Tổng liều theophyllin

không quá 10mg/kg/24 giờ Trong quá trinh điều trị bằng theophyllin cần lưu ý dấu hiệungộ độc của thuốc: buồn nôn, nôn, rối loạn nhịp tim, co giật, rối loạn tri giác.

+ Corticoid đường tĩnh mạch 1-2mg/kg/ngày X 7-10 ngày

+ Dùng kháng sinh nếu có bội nhiễm: được chỉ định khi có biểu hiện nhiễm trùng:cefotaxim 1g X 3 lần/ngày hoặc ceftazidim 1g X 3 lần/ngày và phối hợp với nhómaminoglycosid 15mg/kg/ngày hoặc fluoroquinolon (ciprofloxacin 1g/ngày, levofloxacln500mg/ngày, moxifloxacin 400mg/ngày…)

+ Hít hoặc khí dung chủ vận b2 adrenergic tác dụng ngắn liều như đợt bùng pháttrung bình hoặc tăng hơn

+ Hít hoặc khí dung kháng cholinergic: hít liều 400 - 800mcg/lần, nhắc lại sau 1 giờ;khí dung 0,5mg/lần x sau 2 - 4 giờ /lần, cần thiết có thể hơn

+ Có thể phối hợp dùng nhóm xanthin uống hoặc tiêm, truyền

4.1.3 Theo dõi và đánh giá kết quả điều trị đợt bùng phát

- Theo dõi và đánh giá kết quả điều trị sau 30 - 60 phút dựa vào:

+ Lâm sàng: các chỉ tiêu đánh giá mức độ đợt bùng phát

+ Chức năng hô hấp: FEV1, PEF, SaO2

Xác định bệnh nhân giảm bậc hay tăng bậc mức độ bùng phát để điều trị thích hợp

- Chỉ định thông khí nhân tạo:

+ Ngừng thở

+ Hôn mê

+ Đợt bùng phát nặng tiến triển chậm với điều trị

- Chú ý đặc biệt:

+ Nhóm xanthin không nên sử dụng rộng rãi

+ Kháng sinh chỉ sử dụng khi có: sốt, đờm mủ, viêm phổi kèm

+ Thuốc long đờm không cần thiết

+ Không dùng thuốc an thần, giảm ho [34]

4.2 Điều trị lâu dài hen phế quản

4.2.1 Mục đích điều trị lâu dài hen phế quản

- Xác định và kiểm soát các yếu tố làm bùng phát hen phế quản

- Phòng các triệu chứng mạn tính

- Duy trì chức năng phổi gần với bình thường

- Duy trì hoạt động thể lực bình thường

- Ngăn các đợt bùng phát tái diễn và giảm tối đa nhu cầu nhập viện và cấp cứu

- Xác định chế độ điều trị thuốc tối ưu và giảm tối thiểu tác dụng không mong muốncủa thuốc.

- Giáo dục bệnh nhân và gia đình về kế hoạch điều trị lâu dài [34]

4.2.2 Điều trị hen phế quản lâu dài (điều trị kiểm soát)

Điều trị hen phế quản theo phác đồ bậc thang

Bảng 3 Tên thuốc, liều tương đương của các corticoid phun hít ở người lớn [39]

Beclomethason dipropionat

(40,80mcg/liều)

4-12 liều: 40mcg 12-20 liều: 40mcg > 20 liều:

40mcg2-6 liều: 80mcg 6-8 liều: 80mcg > 10 liều:

100mcg(MDI: 44,110,220mcg/liẽu) 2 liều: 100mcg > 3 liều: 220mcg

(DPI: 50,100,250mcg/liều) 2-6 liều: 50mcg 3-6 liều: 100mcg > 6 liều:

80/4,5mcg/liều

2 liều, 2 lần/ngày:

80/4,5 tới160/4,5mcg/liều

2 liều, 2lần/ngày:160/4,5mcg/liềuFluticason/Salmeterol (MDI:

- Hen phế quản bậc I: giáo dục bệnh nhân; kiểm soát môi trường; dùng chủ vận beta

2 adrenergic tác dụng ngắn theo nhu cầu

- Hen phế quản bậc II: lựa chọn một trong các chế độ điều trị sau:

+ Hít corticoid liều thấp (£500mcg BDP hoặc tương đương)

+ Dùng kháng leucotriene

- Hen phế quản bậc III: lựa chọn một trong các chế độ điều trị sau:

+ Hít corticoid liều thấp (£ 500mcg BDP hoặc tương đương) kết hợp với chủ vậnbeta 2 adrenergic tác dụng kéo dài.

+ Hít corticoid liều trung bình (500 - 1000mcg BDP hoặc tương đương) hoặc cao.+ Hít corticoid liều thấp kết hợp với kháng leucotrien

+ Hít corticoid liều thấp kết hợp theophylin giải phóng chậm

- Hen phế quản bậc IV: lựa chọn một hoặc nhiều trong các chế độ điều trị sau:

+ Hít corticoid liều trung bình (500 - 1000mcg BDP hoặc tương đương) hoặc caokết hợp với chủ vận b2 adrenergic tác dụng kéo dài

+ Thuốc kháng leucotriene

+ Theophylin giải phóng chậm

- Hen phế quản bậc 5: điều trị như bậc IV và thêm một hoặc cả hai:

+ Corticoid uống liều thấp nhất

+ Điều trị kháng IgE [34]

4.2.3 Đánh giá kiểm soát hen phế quản

Bảng 3.2 Tiêu chuẩn đánh giá mức độ kiểm soát hen phế quản [39]

Kiểm soát tốt

Kiểm soát không

tốt

Kiểm soát kém

Triệu chứng ban ngày < 2 cơn/tuần > 2 cơn/tuần Liên tục

Triệu chứng ban đêm Không 1-3 lần/tuần ≥ 4 lần/tuần

Dùng thuốc cắt cơn < 2 lần/tuần > 2 lần/tuần Thường xuyên

Cơn bùng phát 0-1 lần/năm ≥ 2 lẩn/năm ≥ 2 lần/năm

Thay đổi điều trịKiểm soát Duy trì ở liểu thấp

nhất có thể

Nâng 1 bậc điều trị Nâng 1-2 bậc điều trị, cân

nhắc dùng corticoid uống

4.3 Các phương pháp điều trị hen phế quản khác

- Các phương pháp vật lí: châm cứu, bấm huyệt, dưỡng sinh, rửa phế quản Thườngdùng phối hợp với điều trị bằng thuốc, hiệu quả chưa được đánh giá rõ ràng

- Dinh dưỡng: ăn nhiều vitamin C, E, A, selen

- Phương pháp ngoại khoa: cắt bỏ tiểu thể cảnh, bóc vỏ cuống phổi Các phươngpháp này chưa có cơ sở rõ ràng, hiện nay không sử dụng

- Phương pháp điều trị miễn dịch (immunotherapy - còn gọi là phương pháp điều trị