Sinh bệnh học và sinh lý bệnh học nhồi máu não cấp

Sinh bệnh học và sinh lý bệnh học nhồi máu não cấp

SINH BỆNH HỌC VÀ SINH LÝ BỆNH HỌC NHỒI

MÁU NÃO CẤP

( Pathogenesis & pathophysiology )

A ) SINH XƠ VỮA ĐỘNG MẠCH

1 ) BỆNH LÝ ( Pathology )

Quá trình xảy ra đột quị thiếu máu não cấp và dẫn đến hoại tử tế bào rấtphức tạp có nhiều bước trung gian chưa thể hiểu hết được

Quá trình xơ vữa có thể xảy ra :

- Động mạch não lớn : Cảnh , Giữa và Thân Nền

- Động mạch não nhỏ : Đậu vân , nhánh xuyên n ền và nhánh tuỷ

_ Nhiều nghiên cứu tiến trình sinh xơ vữa động mạch vành cũng giống mạchmáu não ngoại trừ một số ngoại lệ

_ Ở não tiến trình ở động mạch não lớn biết hơn là mạch máu não nhỏ nuôi chấttrắng

Có nhiều chứng cớ cho thấy tiến trình sinh bệnh học của mạch máu nhỏ kháchơn ở mạch máu lớn

_ Bệnh sinh xơ vữa là tiến trình kéo dài nhiều thập niên do những chất bêntrong và bên ngoài tế bào gây nghẽn tắc lòng mạch ( Breslow JL Science 1996;

272 : 685 ) - Phẩu nghiệm tử thi 1160 người tử vong từ lúc sinh đủ tháng đến 29tuổi xem động mạch vành và động mạch chủ :

Sang thương sớm nhất của xơ vữa động mạch

là những dãy vữa ( fatty streak)

- Gần 65% trẻ 12 - 14 tuổi có những sang thương

như thế Trên vi thể là những đại bào chứa đầy

chất vữa hay tế bào bọt ( foam cell )

- Ở tuổi trưởng thành sang thương tiến đến

khu trú và phát triển ( more advanced ,

focal lesions ) là những vùng dầy ly tâm và ở chổ

phân nhánh của mạch máu do có nhiều

lipid ở ngoài tế bào và làm thay đổi chổ của tế

bào bình thường và thay đổi cấu trúc chất nền

(matrix )

- Ở tuổi ba mươi, nhiều sang thương xơ vữa đã trở thành những mãng sợi phứctạp là những vùng vữa không có tế bào , bao phủ bởi một lớp chóp cơ trơn vàcollagen Lớp chóp lúc đầu hình thành chậm nhưng với tích tụ tiểu cầu và fibrintrên bề mặt là kết quả của tổn thương nội bì và càng lúc càng d ầy thành một tổchức mô sợi tạo ra huyết khối ( thrombosis –dependent fibrotic organizartion )

- Tiến trình nầy diễn tiến nhanh hơn ở những người có nguy cơ cao (thuốc lá ,cao áp huyết , tiểu đường , gia tăng vữa máu, không vận động thể lực v.v )

IP và cộng sự đề nghị sắp xếp sự tổn thương mạch máu thành ba nhóm :

- Loại 1 ( Type I injury ) : T ổn thương nhỏ mãn tính

chỉ là thay đổi chức năng của lớp nội bì thay đổi không có ý nghĩa

về hình thể là do sự xoáy nguyên phát của dòng máu

(the turbulence of blood flow) ) Tuy nhiên c ũng do những yếu

tố khác thúc đẩy tổn thương nội bì như thuốc lá , cao áp huyết ,

gia tăng vữa máu , những amine vận mạch trong tuần hoàn ,

những phức bộ miễn dịch , nhiễm siêu vi

- Loại 2 ( Type II injury ) : Bóc tách n ội bì và tồn thương

nông của lớp nội mạc do những chất độc từ đại bào và tích

tụ tiểu cầu với hay không thành lập huyết khối

- Loại 2 lặp lại ( repetive Type II ) : V ới những mãng

Xơ vữa mềm ( soft plaques ) và thành l ập huyết khối là cơ chế

chính của tiến trình xơ vữa động mạch

- Loại III ( Type III injury ) : T ổn thương trung mô

và nội mạc sâu ( deep intima and medial damage ) kèm theo

tích tụ tiểu cầu và huyết khối thành mạch

Tổn thương mạch máu ở mức độ nầy tiếp theo sau sẽ là

vỡ mãng xơ vữa

3 ) VAI TRÒ CỦA ĐƠN BÀO VÀ LIMPHO T trong hình thành t ế bào bọt ( Role of Monocytes and T - Lymphocytes in the Transformation to Foams Cells )

Những đơn bào sẽ trở thành đại bào tiêu hoá những hạt ,một khi vào mô khác

là biến cố sớm nhất tạo ra sang thương xơ vữa động mạch Nhiều nghiên cứuxác định ở thú thực nghiệm , những đơn bào và tế bào nội bì được nuôi dưỡngvới chế độ dồi dào cholesterol là tiền đề bộc lộ

phân tử kết dính tế bào mạch máu ( vascular cell

adhesion molecule VCAM ) và do m ột loại lipid

hoạt hoá gien VCAM

Bộc lộ của VCAM trên nội mạc có thể bị giảm nếu

đột ngột thay đổi chiều hướng và lực của dòng máu

Một cách đặc biệt , yếu tố đáp ứng lực xé ( a

sheared-stress responsive element ) ở nhiều vùng điều hoà

của nhiều loại gien liên quan nhiều yếu tố dịch mã

thúc đẩy :

a ) Bộc lộ phân tử dính

b) Những yếu tố phân tử khác tham gia vào quá trình

sinh xơ vữa

- Sau khi kết dính , đơn bào sẽ luồn lách giữa

những kẽ của những tế bào nội bì và vào khoảng dưới nội bì

- Cơ chế miễn dịch hình như cũng đóng vai trò sinh bệnh

Đặc biệt là limpho T , dù là số lượng nhỏ, những tế bào đáp ứng miễn dịchqua trung gian tế bào cũng hiện diện trong sang thương

- Cả hai sinh sang thương vữa sớm và sang thương

hoá sợi tiến triển ở người , cho ta hình ảnh

hoạt hoá limpho T trong sinh v ữa giống như đáp ứng

miễn dịch khác mà limpho T giúp huy đ ộng đại bào

di chuyển dưới lớp nội nội bì sang nội mạc để tiêu huỷ

những lipid biến đổi

- Cơ chế tìm hiểu vai trò của limpho T là một

lãnh vực lớn trong nghiên cứu

4 ) OXÍT HOÁ LDL-CHOLESTEROL

Tuy nhiên thụ thể nầy không đóng vai trò gì trong chống lại chất lipids trong tếbào bọt của sang thương xơ vữa Tiếp theo hai nhà nghiên c ứu nầy cho thấyloại khác của

thụ thể LDL gọi là thụ thể dọn dẹp ( scavenger receptors ) hi ện diện trên đại bào

Oxít hoá LDL-cholesterol do những

gốc tự do từ đại bào và tế bào nội bì

hay tế bào cơ trơn Ngoài tham gia

thành lập tế bào bọt , LDL bị oxít hoá

dường như góp phần sinh xơ vữa

bằng ba cách:

1) Là chất độc tế bào thúc đẩy

tổn thương nội bì

2) Hoạt động như là chất hoá

ứng động hấp dẫn những đơn bào trong

tuần hoàn tạo ra kết tập đơn bào

gia tăng với những mãng xơ

3 ) LDL bị oxít hoá ức chế sự rút lui

của đại bào từ mãng xơ

5 ) SỰ DI CHUYỂN VÀ TĂNG SINH CỦA TẾ BÀO CƠ TRƠN ( Smooth Cell Muscle Migration and proliferation )

Tế bào cơ trơn là thành phần chính và là tiền chất khác của dãy vữa Bìnhthường , đại bào , tế bào cơ trơn hiện diện trong lớp trung mô

và giữ trương lực mạch máu ( vascular tone)

và khi sinh vữa , tế bào cơ trơn tăng sinh trong

nội mạc và tạo ra một khối rõ rệt của

sang thương xơ vữa nổi cộm vài mi li mét

trên bề mặt của lớp nội mạc

Một số lớn yếu tố phân tử có lẽ đóng vai trò

trong tăng sinh và di chuyển tế bào cơ trơn gồm :

a) Yếu tố tăng trưởng ( growth factors)

( như yếu tố tăng trưởng của tiểu cầu

(PDGF : platelet-derived growth factor )

thu hút tế bào cơ trơn đến nội mạc và

kích thích sự phân chia , là một loại

polypeptide của tiểu cầu máu và tế bào nội bì

b) Eicosanoids ( kích thich thu ỷ phân cholesteryl ester t ạo cholesterol tự do )c) Nhiều loại cytokin ( như yếu tố hoại tử mô (TNF) , interleukin -1và interferon )d) Nitric oxid ( làm dãn m ạch máu )

6 ) VAI TRÒ CỦA TIỂU CẦU ( Role of platelets)

Kết dính tiểu cầu và huyết khối ở giai đoạn

tổn thương loại II là vai trò chính trong

tiến trình xơ vữa

- Sản phẩm độc từ đại bào và tổn thương

trung bình đối với bề mặt nội mạc với sự

bóc rách của biểu bì thúc đẩy kết dính tiểu cầu

- Những yếu tố tăng trưởng của tiểu cầu

gây ra di chuyển và tăng sinh của cơ trơn

và góp phần thành lập sang thương hoá sợi

nội mạc dưói nội bì tạo những võ ngoài

của sang thương vữa (fatty lesions ) chiếm ưu thế

B ) THÀNH LẬP HUYẾT KHỐI

1) NỨT MÃNG XƠ VỮA VÀ THÀNH LẬP HUYẾT KHỐI ( Plaque fissuring and Formation )

Những cơ chế bất ổn định của mãng xơ vữa

( nứt và vỡ tiếp theo thành lập huyết khối )

chưa hiểu một cách đầy đủ Nghiên cứu

những mãng xơ vữa trên động mạch vành

phần lớn là những mãng xơ vữa ly tâm

( eccentrically situated lipids ) ở những nơi

mạch máu bị phân chia do :

a) Không có sự đan mạng ở bên trong của

collagen để nâng đở chóp của mãng tạo ra

tổn thương cấu trúc gây ra nứt mãng xơ vữa

b ) Dường như cũng liên quan

sức xoáy vòng trên chóp x ơ vữa trong

thời tâm thu (circumferential

( stress on the plaque cap in systol )

c) Cũng như sự tẩm nhuộm tế bào bọt trên

mô chóp

Có phải chăng tế bào bọt làm yếu mô mạch bằng:

a ) Xáo trộn trật tự sắp xếp chất nền của mô liên kết ( connective tissue matrix )

b ) Hay là tàn phá protein s ắp xếp của mô liên kết do cớ chế ly giải ( lytic

mechanisms )

2 ) NHỮNG HẬU QUẢ CỦA NỨT MÃNG XƠ VỮA

Những mãng xơ vữa đã tiến triển từ những sang thương hình thành sớm rấtnhanh do tổn thương loại II (Type II injury ) kết quả thành lập huyết khối và xâmlấn vào trong mãng xơ vữa ( incorporation into the plaque )

Phẩu nghiệm bệnh nhân hội chứng xơ vữa ( atherosclerotic syndromes) g ần

17 % đã có những vết nứt ở những mãng xơ vữa và nhiều trường hợp có nhữnghuyết khối nằm phía trên Tuy nhiên nhi ều nghiên cứu gợi ra thành lập / tổ chức( thrombus formation / organization) huy ết khối và tiến trình của mãng xơ vữacấp / bán cấp ( acute/ subacute progression) là cùng hi ện tượng

Những giai đoạn cấp của thiếu máu não thoáng qua ( transient ischemia) vàđột quị thiếu máu ( ischemic stroke) c ũng như đau thắt ngực không ổn định ,nhồi máu cơ tim và đột tử có thể do huyết khối trên mãng xơ vữa Ở giai đoạnnầy , kích thước của huyết khối có thể lớn hơn là huyết khối thấy trên vi thể trongtăng trưởng của mãng

Ở hình ảnh nầy , nứt mãng xơ vữa đầu tiên có thể dẫn đến một trong hai kếtquả ngay tức thời sau đây :

1 ) Vết nứt nầy được hàn gắn lại và huyết khối đi vào bên trong và hình thành

mô sợi

2 ) Vết nứt tạo huyết khối ở lòng mạch và trong nội mạc của thành mạch (mural intraintimal and intraluminal thrombosis) gây gi ảm tạm thời hay từng phầndòng máu Phần lớn thiếu máu não tạm thời là do cơ chế nầy cũng có thể donhững yếu tố khác như gia tăng độ nhầy nhớt , giảm sự thích nghi của mạchmáu hay những yếu tố khác không biết được

Tiếp theo , huyết khối trong nội mạc hay trong lòng mạch máu sẽ gây ra nhồimáu cơ tim hay đột quị do thiếu máu não cấp đặc biệt khi không có những nhánhphụ

3 ) SỰ THÀNH LẬP HUYẾT KHỐI CẤP ĐỘ I - SỰ HOẠT HOÁ TIỂU CẦU ( Thrombus Formation I – Platelet Activation )

Collagen lộ ra dưới nội bì khi

mãng xơ vữa bị vỡ.Tiểu cầu bị

hoạt hoá tiếp xúc với collagen gây

kết dính , bài tiết những chất trong

tiểu cầu và kết tập tiểu cầu ở nơi

thương tổn Bề mặt tiểu cầu bị

hoạt hoá là bề mặt xúc tác

đối với nhiều phản ứng đông máu

sinh ra thrombin là yếu tố chính trong

chuổi đông máu

Những tiểu cầu kết dính vào

lớp nội bì thông qua tương tác với

những thành phần khác của thụ thể

bề mặt tiểu cầu , chất quan trong

nhất là GP -Ib -IX

Chất glycoprotein nầy là

thụ thể chính đối với protein dưới

nội bì , liên quan von Willebrand Factor ( vWF)

Kết tập tiểu cầu cần có thụ thể màng tế bào ( GP IIb / IIIa ) có liên quan c ầunối liên tiểu cầu phụ thuộc vào calcium và fibrinogen làm c ầu nối , ít ra dưới điềukiện thấp của lực xé do dịch gây ra

4 ) SỰ THÀNH LẬP HUYẾT KHỐI CẤP ĐỘ II – HOẠT HOÁ TIỂU CẦU VÀ DÒNG MÁU

( Thrombus Formation II – Platelet Activation and Blood Flow )

Dưới những điều kiện lực xé gia tăng cao ( high fluid shear - stress )gây sự kết

tập tiểu cầu phụ thuộc vào cầu nối vWF ( màu xanh trên slide ) v ới GPIIb / IIIa.Như thế ngăn

chận tương tác vWF-GPIIB / IIIA là gây

ức chế kết tập tiểu cầu mà không

gây ra xáo trộn kết dính tiểu cầu

ban đầu Như thế yếu tố vWF

dường như có vai trò quan trọng

nhất trong kết dính và kết tập

tiểu cầu ( platelet adhesion and

aggregation ) ở những điều kiện

lực xé cao như dòng máu trong

động mạch xơ vữa.

Điều nầy đã được cũng cố hơn bởi

có mối liên quan giữa gia tăng

yếu tố vWF và huyết khối

động mạch

5 ) SỰ THÀNH LẬP HUYẾT KHỐI CẤP ĐỘ III – HOẠT HOÁ DÒNG THÁC ĐÔNG MÁU

( Thrombus Formation II – Activation of Coagulation Cascade )

Khi tiểu cầu bị hoạt hoá nó sẽ tạo ra một khả năng gia tăng sự liên phản ứngkhởi động hoạt hoá những yếu tố đông máu Những yếu tố nầy lưu hành dướidạng những tiền chất bất hoạt gọi là zymogen Mãng xơ vữa vỡ dẫn đến hoạthoá dòng thác đông máu Mỗi zymogen chuyển yếu tố đông máu bị hoạt hoá vàhoạt hoá những zymogen có sẳn trong chuổi Tiến trình nầy tiếp diễn và tạo rathrombin là một loại men chuyển fibrinogen tan sang lo ại không tan là fibrin vàthành lập cục máu đông

Dòng thác đông máu gồm hai giai đoạn khởi đầu phân biệt và sau đó đi vàocon đường chung Những con đường nội và ngoại sinh để hoạt hoá loại proteintiền chất prothrombin (precursor protein prothrombin ) sang thrombin men ho ạtđộng ( active enzyme thrombin)

A) Hệ thống ngoại sinh ( extrinsic system ) : là đ ường khởi động chính củađông máu trong cơ thề , liên quan cả hai yếu tố máu và mạch máu ( blood andvascular elements)

Thành phần quan trọng là yếu tố mô , thỉnh thoảng là thromboplastin , m ộtglycoprotein kết hợp chặt với phospholipid ở :

a) Trong màng bề mặt của tế bào mô sợi trong và xung quanh m ạch máub) Trong nhiều loại tế bào của mô khác

Ở điều kiện sinh lý bình thường, yếu tố mô không tiếp xúc với máu, nhưngkhi tổn thương tế bào nội bì hay mạch máu , chất nầy bị hoạt hoá và hoà điệuvới yếu tố hoạt hoá VII a và phospholipid đ ể chuyển :

a) Yếu tố IX ( của con đường nội sinh ) sang IXa

b) Yếu tố X từ con đường ngoại sinh thành Xa

Hoạt động đông máu của yếu tố IX( thành phần chính của huyết tương củađường ngoại sinh ) được gia tăng do yếu tố XII a của hệ thống tiếp xúc ( contactsystem ) Những biến cố nầy chỉ trong 15 giây

B) Con đường nội sinh : Sự đông máu khởi động từ những thành phần chứađựng hoàn toàn trong m ạch máu

Con đường nầy tạo ra sự hoạt hoá yếu tố IX do yếu tố XIa hoàn toàn độclập yếu VII trong đông máu ngo ại sinh Sự khác biệt giữa con đường nội vàngoại sinh :

a) Hoạt hoá IX bởi XIa chỉ cần Calcium

b) Trong khi hoạt hoá IX bởi VII a ( trong hệ thống ngoại sinh cần calcium

và yếu tố mô và phospholipid Quan tr ọng hơn trong khi yếu tố IX a chuyển yếu

tố X thành yếu tố Xa cần phức bộ Tenase ( phospholipid / VIII a )

Con đường nội sinh là hệ thống tiếp xúc từ đây da , cơ , mô liên kết và một

số bề mặt khác cũng có thể hoạt động như những chất hoạt hoá Tuy nhiên một

số bề mặt khác đặc biệt nội bì mạch máu không tác dụng như là chất hoạt hoá Trong những biến cố liên quan hệ thống tiếp xúc là sự hoạt hoá yếu tố XI doXIIa / phức bộ HK bị hoạt hoá (activated high molecular with kinogen complex) Vai trò của những protein của hệ thống tiếp xúc :

a) Khởi động đông máu nội sinh trong tình trạng hằng định nội mô vẫn còn làmột câu hỏi

b)Tham gia vào những biến cố khác ( như đáp ứng viêm nhiễm , hoạt hoá bổ thể, tan sợi huyết và thành lập kinin )

c) Cũng quan trọng khi máu tương tác với bề mặt lạ như cầu nối phổi và tim

Yếu tố Xa , bất kể thế nào trong hình thành là thành ph ần của

Prothrombinase ( Va , phospholipid và Xa) trong chuy ển prothrombin sang

thrombin , nó cắt đứt fibrinopeptides của fibrinogen , làm cho nh ững fibrin mớihình thành trùng hợp và thrombin chuyển XIII thành XIII a tạo sự đan chéo cụcmáu có fibrin Thrombin gia tốc tiến trình bằng cách thúc đẩy gia tăng hoạt hoáyếu tố V và VIII và IX Một số ức chế huyết tương tự nhiên làm chậm đông máunhư C1 inhibitor ( C1 INH ) , ức chế con đường yếu tố mô ( TFPI ) và

antithrombin (AT III )

Những phân tử fibrin kết dính với nhau và nhốt tiểu cầu , hồng cầu , bạchcầu để thành lập cục máu đông Cục máu đông co lại và làm co rúm bề mặt bịtổn thương

Cục máu đông bên trong gi ử tại vùng thành lập gọi là cục huyết khối (thrombus) và tình trạng nầy gọi là huyết khối ( thrombosis ) Ở vùng huyết khốinhỏ được hình thành có khuynh h ướng lớn ra do những lý do sau đây :

a) Dòng máu chậm xung quanh cục máu đông

b) Yếu tố thành lập cục máu ( như tiểu cầu , hồng cầu )

c) Yếu tố đông máu được tích tụ tạo ra cục máu lớn ( propagating thrombus )

6 ) PHÂN LOẠI SINH LÝ ĐỘT QUỊ CẤP LIÊN QUAN HUYẾT KHỐI – ĐỘT QUỊTHIẾU MÁU NÃO CẤP ( Physiologic Subtypes of Thrombosis – related IschemicStroke )

Ba loại đột quị thiếu

máu não có những nguyên

nhân khác nhau:

a )Tắc nghẽn huyết khối do

xơ vữa của động mạch lớn :

( như mạch cảnh ,

mạch não giữa , thân nền )

không chỉ là nguyên nhân

khi cục huyết khối quá

lớn và chuyển di đi nơi khác

pó thể do tim hay do huyết khối tĩnh mạch sâu

c ) Bệnh mạch máu não nhỏ nguyên phát gây đột quị lỗ khuyết ( lacunar strokes)

Từ xơ vữa vi thể ( microatheroma) do một chất giống như vữa trong mạch máu (influs of fat- like materials)(Lipohyalinosis)

7) DIỂN TIẾN HUYẾT KHỐI XƠ VỮA NÃO ( Evolution of Cerebral

Atherothrombosis)

Tắc hoàn toàn của động

mạch dẫn đến nhồi máu não

một vùng tế bào hoại tử gây

ra do tắc dòng máu diễn tiến

như sau

a) Huyết khối hình thành

trong ít phút hay nhiều giờ

hay nhiều ngày để diễn tiến

đầy đủ

b) Đột quị tiến triển như

kết quả trực tiếp của

gia tăng tắc và thiếu máu

và xem là đột quị đang

tiến triển ( stroke in evolution )

c) Cần nhiều thời gian hơn

để mạch máu lớn ( mạch cảnh ,

mạch não giữa và những

động mạch thân nền ) bị tắc

hơn là ở mạch máu nhỏ ( như đậu vân , xuyên thân n ền và nhánh tuỷ )

d) Có dấu hiệu báo đông là thiếu máu não thoáng qua ( transient ischemic

atttack )

Trong thiếu máu não , tổn thương não không những do nhũn não mà còn dophù não một tích tụ dịch thái quá trong não Đỉnh phù não khoảng 2 đến 5 ngàysau khởi phát đột quị Sau đó dịch thường ổn định và giảm dần về sau

C) THÀNH LẬP THUYÊN TẮC NÃO ( Cerebral Embolism Formation )