tổng hợp cafein bằng phương pháp hóa học

Vì vậy nghiên cứu này sử dụng tác nhân metyl hóa là dimethyl cacbonat để metyl hóa một dẫn chất xanthine có sẵn trong phòng thí nghiệm khác theobromine, đó là theop

Trang 1

TÓM TẮT

Ngày nay khi xa

những điều được chú trọng, chính vì vậy mà các sản phẩm có ảnh hưởng trực tiếp đến sức khỏe ngày càng được quan tâm Cafein là thành phần phổ biến có trong các loại thuốc giảm đau, hạ sốt trên thị trường hiện nay, cafein có tác dụng làm giảm cảm giác mệt mỏi và buồn ngủ, cafein kích thích hệ thần kinh trung ương, làm cho tinh thần minh mẫn, tăng cường sự nhận biết của nao bộ Ở nước ta, cafein chiếm khoảng 2-4% trong chè theo trọng lượng khô tùy theo điều kiện canh tác, thổ dưỡng, khí hậu và có nhiều phương pháp chiết tách cafein tư chè như: chiết dưới áp suất cao, phương pháp chiết CO2 siêu tới hạn, chiết dưới sự hỗ trợ của lò vi sóng…Tuy nhiên, những phương pháp này đòi hỏi kỹ thuật cao, chỉ thích hợp với quy mô nhỏ, khó thực hiện ở quy mô công nghiệp Hiện nay phần lớn cafein được nhập khẩu hoặc áp dụng phương pháp tách truyền thống bằng nước nóng vì đây được xem là phương pháp hiệu quả tính tới thời điểm hiện tại Vì vậy ở đề tài này, em muốn thử nghiệm tổng hợp cafein với quy mô phòng thí nghiệm để xem xét hiệu suất cũng như xem xét khả năng của các phương pháp tổng hợp cafein trong phòng thí nghiệm

Trang 2

CHƯƠNG 1: MỞ ĐẦU

1.1 Đặt vấn đề, ý nghĩa khoa học của đề tài

Tư trước đến nay, không có nhiều báo cáo về việc tổng hợp cafein bằng phương pháp hóa học, chỉ có một vài phương pháp tổng hợp cafein tư theobromine sử dụng phản ứng metyl hóa với tác nhân metyl hóa là dimethyl sunfate, metyl iodide nhưng có một số báo cáo nói về sự độc hại đối con người lẫn môi trường của hai tác nhân này Vì vậy nghiên cứu này sử dụng tác nhân metyl hóa là dimethyl cacbonat để metyl hóa một dẫn chất xanthine có sẵn trong phòng thí nghiệm khác theobromine, đó là theophylline

1.2 Mục tiêu nghiên cứu của đề tài

Sử dụng phản ứng metyl hóa để tổng hợp cafein tư theophylline, cụ thể là khảo sát các yếu tố ảnh hưởng đến phản ứng như tác nhân vật lý (nhiệt độ phản ứng), tác nhân hóa học (tác chất, dung môi, xúc tác) để tìm ra được phản ứng cho hiệu suất sản phẩm cao nhất có thể

1.3 Nội dung nghiên cứu

 Khảo sát dung môi để hòa tan hết lượng nguyên liệu theophylline ban đầu

 Khảo sát: nhiệt độ, thời gian phản ứng, tác nhân metyl hóa, chất xúc tác của phản ứng

 Đánh giá quá trình phản ứng bằng sắc kí lớp mỏng, khảo sát hệ dung môi để chạy sắc kí lớp mỏng

 Tối ưu hóa phản ứng tổng hợp cafein

Trang 3

CHƯƠNG 2: TỔNG QUAN

2.1 Giới thiệu: Theophyllin

Theophyllin hay 1,3-dimethyl-7~{H}-purine-2,6-dione có công thức phân tử

C7H8N4O2, phân tử khối là 180.167 g/moli, là bột tinh thể màu trắng, vị đắng [ii]có nhiệt độ nóng chảy khoảng 274oC, độ tan trong nước là 7360mg/ml ở nhiệt độ 25oC [iii]

Hình 2.1.1.1.1: Công thức cấu tạo của theophylline

Bảng 2.1.1.1.1.1: Độ tan của theophylline khan trong các loại dung môi khác nhauiv

Theophylline là một dẫn xuất alkaloid tự nhiên của xanthine được phân lập tư cây

Camellia sinensis và Coffea Arabica Theophylline ức chế sản xuất phosphodiesterase và các sản phẩm của tuyến tiền liệt, giúp điều tiết bơm canxi và sự phân bố của canxi nội bào, và đối kháng adenosine Về mặt sinh lý, đây là tác nhân gian cơ trơn phế quản, gian mạch máu (trư mạch máu nao), kích thích hệ thần kinh trung ương, kích thích cơ tim, gây lợi tiểu và tăng tiết acid dạ dày; nó cũng có thể kháng viêm và cải thiện sự co bóp của cơ hoànhv

2.2 Giới thiệu về cafein

Cafein hay 1,3,7 – trimethylpurin -2,6 – dione, là một methylxanthine có công thức phân tử

C8H10N4O2, phân tử khối 194.194 g/mol, nhiệt độ sôi ở 178 oCvi

Trang 4

Hình 2.2.1.1.1: Công thức cấu tạo của cafein.

Bảng 2.2.1.1.1.1: Độ tan của cafein khan trong các loại dung môi khác nhauvii

Dung môi Nhiệt độ ( o C) Độ tan (%w/w)

Cafein là một hợp chất phổ biến có trong cà phê, trà, hạt kola, hạt cacao…

Cafein là một methylxanthin tự nhiên xuất hiện trong một số đồ uống và cũng được sử dụng như một thuốc có tác dụng dược lý Trong đó đáng chú ý nhất là tác dụng kích thích hệ thần kinh trung ương, làm tăng sự tỉnh táo và tạo ra sự kích động Nó cũng giúp thư gian

cơ trơn và kích thích cơ tim, lợi tiểu và có hiệu quả trong điều trị một số loại đau đầu Một số các tác động tế bào của cafein đa được xem xét, nhưng vẫn chưa đưa ra kết quả rõ ràng về tác động dược lý của nó ở mức độ tế bào Một trong số cơ chế được xem là quan trọng của cafein đó là ức chế phosphodiesterase, đối kháng adenosin và điều hòa canxi nội bàoviii

Trang 5

Hình 2.2.1.1.2: Phổ 1H-NMR của cafeinix.

Hình 2.2.1.1.3: Phổ 13C – NMR của cafeinx

Trang 6

2.3 Giới thiệu về Dimethyl carbonat (DMC)

DMC là một chất lỏng trong suốt, không màu với mùi dễ chịu Nặng hơn nước và ít tan trong nước Khi bay hơi nặng hơn không khí Được sử dụng để sản xuất các hóa chất khác và làm dung môi ở một số trường hợp đặc biệtxi Khối lượng phân tử là 90.078 g/molxii

DMC là một chất lỏng dễ cháy, sôi ở 90oC, được sử dụng để khử trùng lạnh đồ uống Có hiệu quả trong việc chống lại các vi sinh vật gây hỏng đồ uống, như nấm men và vi khuẩn lên men DMC còn được dùng là một tác nhân để methyl hóa Lợi ích chính của DMC so với các thuốc thử methyl hóa khác như iodomethan và dimethyl sulfat là độc tính thấp hơn và khả năng phân hủy sinh học của nó Ngoài ra, hiện nay DMC được điều chế với việc carbonyl oxi hóa methanol với carbon monoxid và oxygen thay cho phosgen vì vậy quá trình sản xuất không độc hại và thân thiện môi trường hơn Điều này khiến cho DMC được coi là “tác nhân xanh”xiii

Bảng 2.3.1.1.1.1: Một số tính chất vật lí của DMCxiv

Khối lượng riêng (D20

Hỗn hợp đẳng phí Với nước, các alcohol, các hydrocarbons

Hình 2.3.1.1.2: Quy trình điều chế DMC bằng phản ứng Enichemxv

2.4 Các nghiên cứu tổng hợp Cafein

Mặc dù sự phổ biến và được sử dụng rộng rai nhưng lại có khá ít các nghiên cứu về tổng hợp cafein được báo cáo, những phương pháp tổng hợp này xuất hiện ở cuối thế kỉ 19 và đầu thế kỉ 20xvi:

Năm 1895, Emil Fisher (Giải thưởng Nobel về hóa học 1902) đa mô tả sự tổng hợp đầu tiên của caffeine tư axit uricxvii Năm 1989, Fisher báo cáo sự tổng hợp cafein bằng cách N-metyl hóa theobromine bằng CH3I dùng NaOH làm bazơxviii Sau đó, Biltz và Damm đa mô

Trang 7

tả quá trình methyl hóa N của theobromine bằng dimethyl sulphatexix Các tổng hợp gần đây của caffeine tư theobromine mô tả việc sử dụng dimethyl sulfate với alumina được tẩm KF trong acetonitrilexx

Năm 1973, Pavia đa báo cáo sự tổng hợp cafein bằng cách methyl hóa theobromine với dimethyl sulfatexxi Đây là một quy trình không phù hợp với phòng thí nghiệm đại học do độc tính của tác chất (gây ung thư và đột biến), khả năng dễ bay hơi nên nguy cơ hít phải cao Đây thậm chí còn được coi là vũ khí hóa học tiềm năng cho chiến tranhxxii Tư đó, không có báo cáo trong phòng thí nghiệm đại học nào khác về tổng hợp cafein được báo cáo Davir González-Calderón báo cáo một phương pháp tổng hợp đổi mới, đó là N-alkyl hóa theobromine bằng methyl iodide trong dung dịch methanol có xúc tác natri methoxide Phản ứng cho kết quả nhanh chóng Phản ứng hoàn thành ở nhiệt độ phòng trong 90 phút hoặc 40 phút ở 60oC cho hiệu suất 90% (tương tự quy trình của Fischer)

Hình 2.4.1.1.1: Phương trình tổng hợp cafein tư theobromine của Davir

González-Calderón

2.5 Giới thiệu về phản ứng methyl hóa bằng DMC

Methyl hóa nitơ với tác nhân methyl iodide trong nhân indole xxiii với xúc tác NaHxxiv là một phương pháp cổ điển để tạo ra dẫn xuất methyl hóa indole Tuy nhiên, phương pháp này cũng có một số nhược điểm Đầu tiên methyl iodide có nhiệt độ sôi rất thấp 40oC gây ra các vấn đề khí thải không khí, và đây cũng là chất bị nghi ngờ có thể gây ra ung thư Dimethyl sulfate cũng có độc tính rất cao (LD50 đường miệng ở chuột là 440mg/kg) Sản phẩm phụ tạo ra tư hai quá trình methyl hóa trên cũng có tác động xấu đến môi trường Trước những nhược điểm này, việc tìm ra một tác nhân methyl hóa mới thân thiện với môi trường và hiệu quả được đặt lên hàng đầuxxv

Trang 8

Việc tổng hợp dẫn chất N-dimethyl anilin sử dụng DMC làm tác nhân methyl hóa với xúc tác là muối onium đa được báo cáo bởi Shivarkarxxvi Methyl hóa các hợp chất dị vòng bằng DMC cũng đa thành côngxxvii Selva và cộng sự cũng đa báo cáo về khả năng methyl hóa một lần vào nhóm amin của anilin với tác nhân alkyl methyl carbonatexxviii Cơ chế methyl hóa chọn lọc một lần của anilin cũng đa được báo cáoxxix Nhóm chức có chứa N-oxide được sử dụng để kiểm soát kết quả phản ứng methyl hóa nhóm nitơxxx DMC cũng đa được suy xét để methyl hóa một lần anilin đa được báo cáo Esakkidurai và Pitchumanixxxi Selva và Tundo đa tiến hành phản ứng methyl hóa chọn lọc amin bằng DMC và cation kiềmxxxii

Hình 2.5.1.1.1: Sơ đồ trích tư A7 Cơ chế đề nghị cho việc methyl hóa imidazole bằng DMC

DMC thể hiện khả năng phản ứng hóa học linh hoạt và có thể điều chỉnh phụ thuộc vào các điều kiện thí nghiệm Với sự hiện diện của nucleophile (Y-), DMC có thể phản ứng như là một methoxycarbonyl hóa hoặc là một tác nhân methyl hóa (Hình 2.8).xxxiii Mặc dù không phải lúc nào cũng có một sự phân hóa rõ ràng giữa hai cơ chế, ở nhiệt độ hồi lưu (T=90°C), DMC thường hoạt động chủ yếu như một tác nhân methoxycarbonyl hóa bởi một

cơ chế SN2 (Có sự xúc tác của base), trong đó nucleophile tấn công nhóm carbonyl của DMC, tạo sản phẩm transester hóa Ở nhiệt độ cao (thường là 160oC), DMC lại đóng vai trò như một chất methyl hóa Cũng với cơ chế SN2 (Có sự xúc tác của base) tuy nhiên tác nhân

Trang 9

nucleophile (Y-) lại tấn công vào nhóm methyl của DMC Trong hai hướng phản ứng, chỉ có hướng phản ứng methyl hóa là không có phản ứng nghịch, bởi vì CH3OCO2H được hình thành sẽ phân hủy thành metanol và CO2.12

Hình 2.5.1.1.2: Cơ chế methylcarboxyl hóa DMC

Hình 2.5.1.1.3: Cơ chế methyl hóa của DMC

Theo sơ đồ phản ứng, cả hai quá trình đều tạo ra CH3O-, cả hai phản ứng đều có xúc tác với một lượng base Điều này ngăn cản sự hình thành của các muối vô cơ không mong muốn cũng như các bước xử lý liên quan Quan trọng nhất là methanol sinh ra có thể thu để tái chế DMCxxxiv Ngược lại, sự methyl hóa bằng methyl halogenua hoặc dimethyl sulfate, và carbonyl hóa với phosgen sẽ tạo ra các muối vô cơ.12

Phản ứng methyl hóa bằng DMC được ghi nhận rằng đạt kết quả tối ưu ở nhiệt độ lớn hơn 160oC Nhiệt độ này cao hơn nhiệt độ sôi của DMC, điều này yêu cầu nhiều giai đoạn để tạo ra áp suất cao (>3 bar) cho phản ứng Việc này không phải bất khả thi vì trong công nghiệp có thể đạt được áp suất 20-30 bar và nhiệt độ lên đến 250oC.12

Trang 10

Tuy nhiên, việc thiết lập một phản ứng ở áp suất cao trong phòng thí nghiệm để giữ DMC không bay hơi là hết sức khó khăn Vì vậy chúng ta cần xem xét các điều kiện phòng thí nghiệm hiện có để tìm ra cách tốt nhất để thiết lập phản ứng

CHƯƠNG 3: THỰC NGHIỆM

3.1 Nguyên liệu

Bảng 3.1.1.1.1.1: Các dung môi hóa chất sử dụng trong các thí nghiệm

4 DMF (dimethylformamide) Trung Quốc phân tích

3.2 Dụng cụ, thiết bị sử dụng

Bảng 3.2.1.1.1.1: Các dụng cụ, thiết bị sử dụng trong các thí nghiệm

1 bình cầu 100 mL chứa hỗn hợp phản ứng

Trang 11

2 cá tư khuấy hỗn hợp

3 nhiệt kế 300oC theo dõi nhiệt độ phản ứng

4 nồi đun cách dầu gia nhiệt đều cho bình phản ứng, giúp theo

dõi nhiệt độ phản ứng thuận tiện hơn

5 bình lắng gạn lắc hỗn hợp để tách lấy dung dịch chứa sản

phẩm

7 sinh hàn và thiết bị làm lạnh sinh

9 thiết bị cô quay loại dung môi khỏi phản ứng

3.3 Thực nghiệm

3.3.1) Khảo sát độ tan của theophylline trong dung môi phản ứng.

Sau nhiều phản ứng thử nghiệm thì điều quan trọng đầu tiên để phản ứng có thể xảy ra hoàn toàn là tìm được dung môi có sẵn ở phòng thí nghiệm mà hòa tan được nhiều nhất nguyên liệu theophylline

Cách tiến hành: Lấy một lượng chất rắn theophylline như nhau lần lượt cho vào các ống nghiệm chứa sẵn 10mL các dung môi DMF, CH3OH, DMC, hỗn hợp CH3OH và nước (tỉ lệ

1 CH3OH : 1 nước), lắc đều ở nhiệt độ phòng

Kết quả cho thấy với cùng một lượng dung môi thì theophylline tan tốt trong DMF hơn các dung môi còn lại, tuy nhiên khi sử dụng DMF thì sẽ gặp khó khăn trong việc loại dung môi để lấy sản phẩm Vì vậy để thuận tiện cho việc thu hồi sản phẩm, sẽ thử nghiệm các dung môi dễ bay hơi như CH3OH, DMC, ngoài ra sẽ thử nghiệm một số chất dẫn tan để tăng độ tan của nguyên liệu trong các dung môi này

3.3.2) Giai đoạn thử nghiệm tác chất:

Sắc kí lớp mỏng được dùng để theo dõi các phản ứng trong các thí nghiệm dưới đây sử dụng hệ dung môi với tỉ lệ DCM : Ethanol = 30:1

Trang 12

 Thí nghiệm 1:

Hình 3.3.2.1.1: Sơ đồ phản ứng của thí nghiệm 1

Lấy 0.01 mol theophylline, 0.03 mol KOH và 20 mL dung môi CH3OH cho vào bình phản ứng, dùng cá tư khuấy đều, sau đó cho 0.01 mol DMC vào Đặt bình phản ứng vào nồi đun cách dầu có sinh hàn lạnh, dùng nhiệt kế để theo dõi nhiệt độ phản ứng ở 60oC, theo dõi tiến trình phản ứng bằng sắc kí lớp mỏng

Bảng 3.3.2.1.1.1: Kết quả sắc kí lớp mỏng của thí nghiệm 1

Thời gian đa

Kết quả sắc kí

lớp mỏng Không xuất hiện vết cafein.

 Thí nghiệm 2:

Hình 3.3.2.1.2: Sơ đồ phản ứng thí nghiệm 2

Lấy 0.01 mol theophylline, 0.03 mol C2H5ONa và 20 mL dung môi CH3OH cho vào bình phản ứng, dùng cá tư khuấy đều, sau đó cho 0.01 mol DMC vào Đặt bình phản ứng vào nồi đun cách dầu có sinh hàn lạnh, dùng nhiệt kế để theo dõi nhiệt độ phản ứng ở 60oC, theo dõi tiến trình phản ứng bằng sắc kí lớp mỏng

Định dạng
Số trang	16
Dung lượng	303,94 KB