Nghiên cứu tổng hợp (e) 2 hexen 1 ol từ (e) 4 chlorobut 2 en 1 ol

 Phản ứng ghép cặp RMgX với B, Si, P, Sn,…  Phản ứng halogen kim loại chuyển tiếp như: PdCl2,  Phản ứng với halogen hưu cơ với xúc tác là Li2CuCl4/THF.[1] Các phản ứng Grignard thường

MỤC LỤC

LỜI MỞ ĐẦU 3

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN 5

1.1 Phản ứng Grignard 5

1.1.1 Phản ứng ghép cặp Grignard bằng xúc tác Li2CuCl4 6

1.1.2 Ứng dụng siêu âm trong phản ứng Grignard 6

1.2 Cơ chế phản ứng 8

1.3 Điều kiện phản ứng 8

1.4 Giới thiệu về tác chất 8

1.4.1 (E)-4-chlorobut-2-en-1-ol 8

1.4.2 Ethanol 9

1.5 Các công trình nghiên cứu trước đây 9

1.5.1 Nghiên cứu phản ứng Grignard trong chất lỏng ion[7] 9

1.5.2 Tổng hợp 7-Hidroxyhept-1-yl Tetrahidropyran-2-yl ete:[8] 9

1.5.3 Ứng dụng siêu âm trong phản ứng ghép cặp chéo giữa Tosilat alkyl và tác chất Grignard:[9] 10

1.6 Điểm mới của đề tài: 10

CHƯƠNG 2 THỰC NGHIỆM 11

2.1 Thiêt bị và dụng cụ 11

2.1.1 Thiết bị 11

2.1.2 Dụng cụ 11

2.2 Nguyên liệu và hóa chất 12

2.3 Thực nghiệm 14

2.3.1 Xử lý hóa chất 14 2.3.2 Thực nghiệm 15

DANH MỤC BẢNG

Bảng 2.1 Danh mục nguyên liệu và hóa chất đã sử dụng

LỜI MỞ ĐẦU

Trong tổng hợp hữu cơ, việc nối mạch C-C và hình thành liên kêt C=C là nhữngphản ứng đóng vai trò rất quan trọng trong ngành tổng hợp hữu cơ Điển hình củacác phản ứng ghép cặp C-C là phản ứng Wurtz, Heck, Sonogashira,Suzuki,Grignard,…Để nối mạch C-C có cấu hình là các đồng phân quang học thìngười ta thường dùng phản ứng Grignard Phản ứng Grignard là 1 trong nhữngnghiên cứu quan trọng nhất trong thế kỉ XIX, phản ứng Grignard được hiểu là phảnứng với thuốc thử Grignard RMgX (X= Br,Cl, ) gồm các phản ứng chính:

 Phản ứng ghép cặp C-C là phản ứng giữa RMgX với Halogenua R’X , R’-SH, tạo R-R’

 Phản ứng RMgX với Alcohols, Phenols, do tác chất Grignard là 1 baz mạnh

 Phản ứng ghép cặp RMgX với B, Si, P, Sn,…

 Phản ứng halogen kim loại chuyển tiếp như: PdCl2,

 Phản ứng với halogen hưu cơ với xúc tác là Li2CuCl4/THF.[1]

Các phản ứng Grignard thường đạt hiệu suất không cao, nên xúc tác đóng vai tròrất quan trọng giúp phản ứng xảy ra với hiệu suất cao hơn và giảm thời gian phảnứng hơn Một thí dụ điển hình là Li2CuCl4/THF Đồng thời có thể sử dụng siêu âm

để tăng tốc độ phản ứng, đồng thời giúp sản phẩm thu được không lẫn tạp chất, giúpcho Mg được kích hoạt tốt hơn

Dựa trên các cơ sở lý thuyết, tôi quyết định chọn phản ứng ghép cặp C-C vớixúc tác là Li2CuCl4 dưới tác dụng siêu âm để tăng hiệu suất phản ứng Grignard

thông qua đề tài: “Nghiên cứu tổng hợp (E) 2-hexen 1-ol từ

(E)-4-chlorobut-2-en-1-ol”

Mục tiêu đề tài: Nghiên cứu phản ứng Grignard sử dụng xúc tác Li2CuCl4 trongđiều kiện siêu âm.[2]

Ý nghĩa khoa học: Làm tăng hiệu suất cho phản ứng Grignard Ngoài ra, còn

tìm ra cách khống chế được đồng phân quang học của sản phẩm

Nội dung nghiên cứu:

 Tổng hợp: C2H5Br

 Bảo vệ nhóm OH của (E)-4-chlorobut-2-en-1-ol

 Thực hiện phản ứng Grignard ghép R-R’ Gỡ bỏ OTHP

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN

1.1 Phản ứng Grignard

Phản ứng Grignard là một trong những phản ứng rất quan trọng của ngành tổnghợp hữu cơ Được đề xuất đầu tiên bởi Barbier vào nằm 1899[3] Khi đó ông đềxuất thực hiện phản ứng giữa keton với Magie có mặt iodo trong ether tạo raalcohol Đến năm 1900, học trò của Barbier là Victor Grignard đang hoàn thiệncông trình của ông Victor Grignard đã đi sâu vào nghiên cứu về quá trình tạo tácchất RMgX (sau này được gọi là tác chất Grignard) và ghép cặp của chúng Nhờnghiên cứu này Grignard đoạt giải Nobel hóa học năm 1912

Hình 1.1 Victor Grignard

Phản ứng Grignard thường gặp là phản ứng cộng giữa tác chất Grignard vớiketone và andehyde tạo ra Alcohol hoặc phản ứng thế giữa tác chất Grignard vớihalogenua…[1]

Tác chất Grignard RMgX được tạo ra từ phản ứng giữa alkyl (aryl) halogenuavới Magnessium đã được kích hoạt với Iodine[4][5].

R-X + Mg RMgXPhản ứng Grignard với Ketone hoặc Andehyde:

RMgX R'COR'' R C

OH

R''-H2O

R '

RMgX R'CHO R CH

OH

R'-H2O

Phản ứng Grignard với halogenua:

R-X + R’-MgX R-R’ + MgX2

1.1.1 Phản ứng ghép cặp Grignard bằng xúc tác Li 2 CuCl 4

Để nhằm tăng hiệu suất cho phản ứng Grignard người ta đã nghiên cứu thử dùngvới nhiều loại xúc tác khác nhau như: Ag+, Co2+, trong đó xúc tác thường đượcdùng nhất là Cu+ và Cu2+ đại diện là Li2CuCl4 và CuBr Hiệu suất tăng rõ rệt với chỉ

1 lượng nhỏ Li2CuCl4 (được điều chế từ LiCl và CuCl2 trong THF) , ngoài ra còntăng tốc độ phản ứng rõ rệt, kiểm soát được nhiệt độ phản ứng để tránh tác chất bịhủy[5] Tolstikov và các cộng sự đã sử dụng Li2CuCl4 làm xúc tác trong phản ứnggiữa 1 alkyl halogenua phức tạp là 1-bromo-4-pentadecen với isobutylmagnesiumvới hiệu suất lớn hơn 80%

Br C7H35

MgBr

Li2CuCl4, THF

C7H35

CuBr cũng làm tăng hiệu suất cho phản ứng Grignard tương tự như Li2CuCl4

CuBr,THFNhưng khi xúc tác là Cu (I), Cu (I) này có thể can thiệp vào quá trình tạo tácchất Grignard (RCu) có hoạt tính yếu hơn RMg do Cu có điện tích dương yếu hơn

Mg, dẫn đến làm tốc độ phản ứng giảm, và có thế bị hiệu ứng chướng ngại lập thểnên có thể cho hiệu suất thấp hơn so với Li2CuCl4[6]

1.1.2 Ứng dụng siêu âm trong phản ứng Grignard

1.1.2.1 Tổng quan về siêu âm

Siêu âm được ứng dúng rộng rãi trong nhiều lĩnh vực khác nhau như y tế, điện

tử, chế tạo vật liêu, cơ khí, Ngoài ra cũng đóng vai trò rất quan trọng trong tổnghợp hữu cơ hiện đại, giúp làm tăng tốc độ phản ứng của hầu hết các phản ứng, đồngthời còn gia tăng hiệu suất, giảm nhiệt phản ứng

Siêu âm là sóng âm thanh có tần sô cao (lớn hơn 16 KHz) vượt ngưỡng nghe củatai người Siêu âm có thể dễ dàng lan truyền trong nhiều môi trường khác nhau

Ưu điểm của siêu âm:

 Tăng tốc độ phản ứng

 Sản phẩm thu được không chứa tạp chất

 Xáo trộn tốt, tăng diện tích tiếp xúc giữa các phân tử các chất

Siêu âm được dùng trong nhiều phản ứng như: xà phòng hóa, phản ứng thế,cộng, Este hóa, khử, oxy hóa, Grignard,…

1.1.2.2 Các thiết bị siêu âm trong phòng thí ngiệm

a) Bồn siêu âm:

Gồm 1 bể chứa nước bằng thép không gỉ, có lắp nhiều máy biến năng, thườnglắp dưới đáy

Công dụng bồn siêu âm trong phòng thí nghiệm:

 Tẩy, rửa dụng cụ

 Tăng tốc độ phản ứng cho phản ứng

b) Thanh siêu âm:

Năng lượng siêu âm được cung cấp trực tiếp qua thanh siêu âm được làm bằnghợp kim Titan Thanh siêu âm có tần số 20 kHz Loại thanh này tạo sự tập trungnăng lượng cao, gọn, nhưng có thể làm nhiễm bẩn chất lỏng vì chóp nhanh bị rỉ saumột thời gian sử dụng

1.1.2.3 Ứng dụng siêu âm trong phản ứng Grignard

Mg dưới tác dụng của siêu âm giúp quá trình tạo tác chất Grignard dễ dàng vàđạt hiệu quả cao hơn

Et2O))))

Ngoài ra, Siêu âm được thay thế và cải tiến phương pháp cổ điển trong tổng hợphữu cơ, siêu âm làm rút ngắn thời gian phản ứng, hiệu suất cao, kiểm soát đượcnhiệt độ phản ứng Qua các nghiên cứu gần đây cho thấy siêu âm có ảnh hưởng rấttích cực cho phản ứng Grignard

1.2 Cơ chế phản ứng

1.3 Điều kiện phản ứng

Phản ứng Grignard là 1 phản ứng rất khó thực hiện, phải đảm bảo được thựchiện trong điều kiện thật khan và trơ Nếu còn hơi ẩm có thế làm cho phản ứngkhông xảy ra

Do tác chất (E)-4-chlorobut-2-en-1-ol là 1 Alcol halogenua dễ bay hơi, đồng

thời thuộc nhóm alken nên khi thực hiện cần kiểm soát tốt nhiệt độ cũng như phảiluôn thực hiện trong môi trường khí trơ để tránh tiếp xúc với O2 để tránh phản ứngoxi hóa diễn ra

Dung môi THF cần đảm bảo là đã được làm khan hết nước và bơm khí trơ,nên dùng ngay sau khi phản ứng nếu dùng sau đó thì cần phải được chưng cất vàbơm khí trơ lại.

Điều kiện quan trọng nhất trong phản ứng Grignard là phải đảm bảo hệ phảnứng khan Vì khi có hơi nước có thể làm cho thuốc thử Grignard bị hủy, dẫn tớiphản ứng không xảy ra

 Công thức phân tử: C4H7OCl

 Khối lượng phân tử: 106,5 g/mol

 Khối lượng riêng:

 Nhiệt độ nóng chảy: -53 oC

 Nhiệt độ sôi: 152 oC

(E)-4-chlorobut-2-en-1-ol là hydrocarbon thuộc nhóm Alken có chứa 2 nhóm chức

là Clorua và hydroxyl Tồn tại dưới dạng lỏng

1.4.2 Ethanol

 Công thức cấu tạo:

OH

 Công thức phân tử: C2H5OH

 Khối lượng phân tử: 46 g/mol

 Khối lượng riêng: 0,789 g/cm3

 Nhiệt độ nóng chảy: -114 oC

 Nhiệt độ sôi: 78,4 oC

Ethanol là một alcol dễ bay hơi, không màu, mùi đặc trưng Có thể sử dụng làmthực phẩm hoặc cồn công nghiệp.

1.5 Các công trình nghiên cứu trước đây

1.5.1 Nghiên cứu phản ứng Grignard trong chất lỏng ion[7]

1.5.2 Tổng hợp 7-Hidroxyhept-1-yl Tetrahidropyran-2-yl ete:[8]

Phản ứng Grignard giữa 3-bromoprop-1-yl tetrahidropyran-2-yl ete với bromobutan-1-ol sử dụng xúc tác Li2CuCl4 trong dung môi THF Phản ứng này làphản ứng khó do bromo alcohol dễ bay hơi, và 7-Hidroxyhept-1-yl tetrahidropyran-2-yl ete là hợp chất kém bền, dễ bị phân hủy bởi các điều kiện bên ngoài như nhiệt

4-độ, không khí và ánh sáng

Br(CH2)3OTHP 1 Mg,THF

2 Br(CH2)4OH, Li2CuCl4 HO(CH2)7OTHPXúc tác Li2CuCl4 đóng vai trò rất quan trọng trong phản ứng Grignard này

Kết quả: Thất bại hoặc các sản phẩm phụ chiếm áp đảo so với sản phẩm chính

1.5.3 Ứng dụng siêu âm trong phản ứng ghép cặp chéo giữa Tosilat alkyl và tác chất Grignard:[9]

Dùng Tosilat là 3,7-dimetyl-6-octenyl với tác chất Grignard Bromuretylmagnesium tạo ra sản phẩm 2,6-dimetyl-2-decen bằng siêu âm với xúc tácLi2CuCl4/THF

1.6 Điểm mới của đề tài:

Phản ứng Grignard với xúc tác là Li2CuCl4 /THF giúp phản ứng Grignard đạtđược hiệu suất cao Ngoài ra trong đề tài này còn sử dụng phương pháp siêu âm,giúp tạo tác chấn Grignard tốt hơn và kiểm soát được nhiệt độ trong quá trình phảnứng cũng như làm giảm thời gian phản ứng, hạn chế tối đa sản phẩm phụ,…Tối ưuhóa phản ứng Grignard

Nghiên cứu phương pháp tổng hợp ghép cặp C-C bằng tác chất Grignard có thểkiểm soát được cấu hình quang học của sản phẩm

 Máy bơm chân không

 Máy cô quay chân không

 Máy sấy

 Máy bơm

 Máy khuấy cơ.

2.2 Nguyên liệu và hóa chất

Bảng 2.1 Danh mục nguyên liệu và hóa chất đã sử dụng:

2.3 Thực nghiệm

2.3.1 Xử lý hóa chất

2.3.1.1 Xử lý THF

 Đun hồi lưu THF trong HCl đặc trong điều kiện trơ (thổi N2), để nguội

 Cho hỗn hợp bình erlen rồi cho 1 lượng dư KOH rắn vào để loại HCl trong quá trình đun hồi lưu

 Cho hỗn hợp trên vào bình cầu 3 cổ đun hồi lưu với KOH và CuCl, sau đó thu THF.

 Chưng cất phân đoạn thu THF

 Để bảo quản THF, nên ngâm trong KOH làm trơ (thổi N2)

 Sau đó muốn tiếp tục dung lại thì ta phải chưng cất lại với Na, trong điều kiện trơ.[10]

Hình 2.1 Chưng cất phân đoạn THF

H2SO4 đóng vai trò là chất xúc tác làm tăng tốc độ phản ứng ngoài ra nó còn cóvai trò là chất hút nước mạnh Do nó là 1 acid rất mạnh nên khi sử dụng cần chú ý,

nó có thể làm cháy hoặc làm bay hơi hết alcol do nhiệt độ khi cho H2SO4 vào là rất

cao nên cần cho từ từ cẩn thận, ngoài ra nó còn có thể làm HBr phân hủy thành Br2

Sử dụng đá bọt cần chọn loại không tan trong acid đặc hoặc dùng cát, để hỗn hợpsôi đều chống trào, nếu dùng đá bọt tan, đá bọt sẽ tác dụng với H2SO4 làm giảmhiệu suất

H2SO4 + HBr Br2 + H2O + SO2

Sản phẩm bromoethane là chất dễ bay hơi ( ts= 38,4oC) nên khi phản ứng cầnlàm lạnh sinh hàn thật kỹ để tránh bay hơi, hệ phản ứng cần phải kín Trong quátrình chiết, rửa, cô quay cần thao tác nhanh để tránh bay hơi hết Sản phẩm đượccho vào lọ bi dán kín parafin bảo quản ở nhiệt độ thấp để hạn chế bay hơi

Phản ứng giữa Alcol bậc I với HBr xảy ra theo cơ chế S N 2 Đầu tiên, H+ củaH2SO4 sẽ tấn công vào gốc hydroxyl tạo thành cation Giai đoạn tiếp theo xảy ra sựtấn công của anion Br- vào cation hình thành ở giai đoạn trước tạo ra chất trunggian Chất trung gian này tách ra 1 phân tử nước tạo thành sản phẩm.[11]

vệ phải chọn sao cho dễ đưa vào phần tử, bên trong suốt phản ứng, dễ gỡ bỏ ra khỏisản phẩm mà không ảnh hưởng tới sản phẩm.

Có nhiều phương pháp bảo vệ nhóm hydroxyl như:

 Chuyển hóa qua nhóm chức ete: các ete thường bền trong đa số các chất oxi hóa trong môi trường trung tính hay kiềm Các ete thường được sử dụng là benzyl, trityl, … thường gặp nhất là tetrahidropyranyl

 Chuyển hóa qua nhóm ester: khá bền vững trong môi trường acid Nên được

sử dụng trong các phản ứng nitro hóa và tạo ra cloanhiric Thường cho nhómhydroxyl tác dụng với anhydric hoặc với bản thân acid carboxylic

Trong đề tài này, tôi chọn phương pháp chuyển hóa qua nhóm chức ete thànhtetrahidropyranyl Bảo vệ nhóm alcol bằng DHP, trong dung môi là CH2Cl2 với xúctác là PTSA

Sơ đồ qui trình bảo vệ nhóm hydroxyl của 4-chlorobut-2-en-1-ol

Tổng hợp Thục hiện:

Khuấy hỗn hợp (5g, 36 mmol) với PTSA (90 mg) trong CH2Cl2 (45 mL) với xúc

Sau đó cho ra phễu chiết, cho NaHCO3 cùng diethylether ( 3x50 mL)

Làm sạch theo qui trình H2O, NaCl, làm khan bằng MgSO4 Sau đó đem cô đuổidung môi, chưng cất thu được sản phẩm sạch Để loại bỏ những tạp chất còn lạitrong hỗn hợp, cho hỗn hợp qua cột sắc kí Silicagel Sau cột thu được sạch Hiệusuất

Hình 2.3 Phản ứng bảo vệ nhóm alcol

Hình 2.4 Bảo vệ alcol trước và sau khi lên cột săc ký

Phản ứng bảo vệ nhóm alcol là 1 phản ứng dễ thực hiện, là 1 phản ứng tỏa nhiệtnên khi cho DHP cần cho từ từ để kiểm soát nhiệt độ nếu nhiệt độ quá cao có thểảnh hưởng đến việc bảo vệ nhóm alcol Đây là phản ứng cộng ái điện tử, cơ chếgồm 2 giai đoạn, giai đoạn 1 đẩu proton được cộng hợp, trong khi anion đến bướcthứ 2 mới phản ứng.[11]

2.3.2.4 Phản ứng ghép cặp Grignard:

Phản ứng Grignard xảy ra với 2 giai đoạn chính:

a Giai đoạn 1: Tạo tác chất Grignard:

Kích hoạt Magie: nhằm mục đích giúp Magie linh động dễ dàng tạo tác chất C órất nhiều các để kích hoạt magie như là kích hoạt magie bằng Iod, Kali,dibromoethane … phương pháp kích hoạt bằng Iod là phổ biến nhất và được sửdụng phổ biến nhất do hóa chất dễ tìm và dễ thực hiện, hiệu quả cao

Cho Mg vào bercher, cho Iod vào hơ trên ngọn lửa đèn cồn cho đến khi Ido bayhết

b Giai đoạn 2: ghép cặp

Làm khan hệ thống, sấy dụng cụ ở 130oC, cho Mg đã được kích hoạt vào, cho từ

từ C2H5Br vào, sau đó cho THF vào Phản ứng xảy ra trong điều kiện siêu âm

2.3.2.5 Phản ứng gỡ bỏ OTHP:

CHƯƠNG 3 KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN

.