Những nghiên cứu về rối loạn chuyển hoá lipid

NHỮNG NGHIÊN CỨU VỀ RỐI LOẠN CHUYỂN HOÁ LIPID Các bệnh lý gây RL chuyển hoá Lipid RLCH Lipid máu nguyên phát: Di truyền. RLCH Lipid máu thứ phát do: Tiểu đường.

NHỮNG NGHIÊN CỨU VỀ RỐI

LOẠN CHUYỂN HOÁ LIPID

GS TSKH Nguyễn Mạnh Phan

Chủ tịch Hội tim mạch TP Hồ Chí Minh

QUÁ TRÌNH XƠ VỮA ĐỘNG MẠCH

Các bệnh lý gây RL chuyển hoá Lipid

 Tiểu đường.

 Suy tuyến yên.

 Suy giáp trạng.

 Hội chứng thận hư.

 Do dùng thuốc …

Sang thương tiến triển

Bệnh mạch vành

Bệnh mạch máu não

Bệnh mạch máu ngoại biên

Các thành phần Lipid

Tỷ trọng g/dl Khối lượng phân tử

IDL 1,006 – 1,019 5 – 10 x 103LDL 1,019 – 1,063 2,3 x 103

Cholesterol

HDL 1,063 – 1,210 1,7 – 3,6 x 103

L p (a)

Triglyceride

Phân loại rối loạn chuyển hoá

lipid (theo Friedrickson)

Phân loại rối loạn chuyển hoá Lipid

theo lâm sàng

 Tăng Cholesterol đơn thuần: Type IIA

 Tăng Tryglyceride đơn thuần: Type IV

 Tăng hỗn hợp Cholesterol + Tryglyceride: Type IIB

 Các týp khác ( theo Friedrickson ít gặp).

 Meta-Analyses

 (Holme, Rossouw)

 4S, WOSCOPS, CARE, LIPID, AFCAPS/TexCAPS, VA-HIT, others

2004

ATP III Update

 Allhat, ProveIT, ASCOT LLA, HPS

ATP I: Chiến lược phòng ngừa tiên phát bệnh ĐM vành tim

ở người có LDL – C > 160 mg/ dl và người có LDL – C ở mức giới hạn ( 130 – 159 mg/ dl) nhưng có từ 2 yếu tố nguy cơ trở lên.

ATP II: Giống ATP I + điều trị tích cực LDL – C ở người có bệnh ĐM vành tim Ở đối tượng này cần hạ LDL – C xuống < 100 mg/ dl.

ATP III: Giống ATP II + tập chung điều trị tiên phát cho người có nhiều yếu tố nguy cơ.

Đưa tiêu chuẩn HDL – C bình thường là > 40 mg/ dl ( trước đó là

35 mg/ dl).

ATP: Mục tiêu điều trị là LDL – C

LDL-C: Mục tiêu điều trị quan trọng nhất

LDL-C là mục tiêu điều trị quan trọng nhất trong điều trị rối loạn lipid máu, đó là kết quả từ:

- Các nghiên cứu cơ bản

- Các thử nghiệm trên động vật

- Các nghiên cứu dịch tễ

- Các dạng tăng cholesterol có tính di truyền

- Các thử nghiệm lâm sàng có kiểm chứng

Circulation 2004;110:227-239

Nghiên cứu ASCOT-LLA

Nghiên cứu PROVE-IT

Atorvastatin

Giảm LDL-C Giảm biến cố

Những yếu tố nguy cơ chính ( tác động đến mục đích điều trị LDL – C)

1 – Hút thuốc lá.

2 – Tăng huyết áp.

3 – Tiền sử gia đình có bệnh mạch vành sớm (nam < 55 tuổi, nữ < 65 tuổi)

4 – HDL – C thấp (< 40 mg/ dl).

5 – Tuổi ( Nam  45, nữ  55 ).

 ( Tiểu đường được coi tương đương bệnh ĐM vành )

ATP III:

Nhóm nguy cơ, LDL-C mục tiêu

Nhóm nguy cơ LDL-C mục tiêu (mg/dL)

BMV hoặc tương đương

(nguy cơ 10 năm >20%)

<100 (Mục tiêu khác: < 70*)

2 YTNC

(nguy cơ 10 năm 20%)

<130

* Bệnh nhân có nguy cơ rất cao cần đặt mục tiêu LDL < 70mg/dL

Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults JAMA

2001;285:2486-2497 Circulation 2004;110:227-239

Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood

Cholesterol in Adults JAMA 2001;285:2486-2497.

Goal: <2.6 mmol/L (100

mg/dL)(Optional: <1.8 mmol/L [70 mg/dL])‡

mmol/L (130 mg/dL)(Optional: 2.6 mmol/L [100 mg/dL] to 3.3 mmol/L [129 mg/dL])

[100 mg/dL]§Consider drug

mg/dL] (<2.6 mmol/L [100 ıımg/dL]: consider drug

options)¶

Goal: <3.4 mmol/L [130 mg/dL]

(Optional: <2.6 mmol/L [100 mg/dL])

Consider therapy: 3.4 ≥3.4 mmol/L (130 mg/dL)

Initiate TLC: 3.4 mmol/L [130 ≥3.4 mg/dL]§

Consider drug therapy: 3.4 mmol/L ≥3.4 (130 mg/dL)

(2.6 mmol/L [100 mg/dL] to 3.3 mmol/L [129 mg/dL]: consider drug options)††

Initiate TLC: 3.4 mmol/L ≥3.4

(130 mg/dL)Consider drug

therapy: 4.1 mmol/L (160 ≥3.4 mg/dL)

mg/dL]: LDL-C–lowering drug optional)

ATP III: Framingham Point Scores

Estimate of 10-year Risk for Men

HDL = high-density lipoprotein.

Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood

Cholesterol in Adults JAMA 2001;285:2486-2497.

SBP

mm Hg

If Untreated

<120 120-129 130-139 140-159

160

0 0 1 1 2

HDL mg/dL Points

60

50-59 40-49

<40

-1 0 1 2

0 3 5 6 8

0 2 3 4 5

0 1 1 2 3

0 0 0 1 1

Age 20-39 Nonsmoker

Smoker

0 8

Age 50-59 0 3

Age 60-69 0 1

Age 70-79 0 1

Point Total

10-Year Risk, %

<0 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16

17

<1 1 1 1 1 1 2 2 3 4 5 6 8 10 12 16 20 25

If Treated 0 1 2 2 3

Age 20-39

Age 40-49

Age 50-59

Age 60-69

Age 70-79

<40 2

Age 40-49 0 5

Age 40-49 5

17 30

45-49 3

ATP III: Framingham Point Scores

Estimate of 10-year Risk for Women

SBP

mm Hg

If Untreated

<120 120-129 130-139 140-159

160

0 1 2 3 4

HDL mg/dL Points

60

50-59 40-49

<40

-1 0 1 2

0 3 6 8 10

0 2 4 5 7

0 1 2 3 4

0 1 1 2 2

Age 20-39 Nonsmoker

Smoker

0 9

Age 40-49 0 7

Age 50-59 0 4

Age 60-69 0 2

Age 70-79 0 1

Point Total

10-Year Risk, %

<9 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24

25

<1 1 1 1 1 2 2 3 4 5 6 8 11 14 17 22 27

If Treated 0 3 4 5 6

Age 20-39

Age 40-49

Age 50-59

Age 60-69

Age 70-79

Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood

Cholesterol in Adults JAMA 2001;285:2486-2497.

Framingham: 10-year Risk of CHD in Men

*Low absolute risk level = 10-year risk for total CHD end points for a person the same age, BP <120/<80 mm Hg, TC 160-199 mg/dL, HDL cholesterol 45 mg/dL,

nonsmoker, no diabetes Percentages show 10-year absolute risk for total CHD end points.

† Framingham points.

‡ 10-year absolute risk for total CHD end points estimated from Framingham data corresponding to Framingham points.

¶ 10-year absolute risk for hard CHD end points approximated from Framingham data corresponding to Framingham points.

Grundy S, et al Circulation 1999;100:1481-1492.

Average risk

Moderately above average risk

ATP III:

Nhóm nguy cơ, LDL-C mục tiêu

Nhóm nguy cơ LDL-C mục tiêu (mg/dL)

BMV hoặc tương đương

(nguy cơ 10 năm >20%)

<100 (Mục tiêu khác: < 70*)

2 YTNC

(nguy cơ 10 năm 20%)

<130

* Bệnh nhân có nguy cơ rất cao cần đặt mục tiêu LDL < 70mg/dL

Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults JAMA

2001;285:2486-2497 Circulation 2004;110:227-239

Non-HDL-C Goals in Patients with TG  200 mg/dL

Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood

Cholesterol in Adults JAMA 2001;285:2486-2497.

Goal: <2.6 mmol/L (100

mg/dL)(Optional: <1.8 mmol/L [70 mg/dL])‡

mmol/L (130 mg/dL)(Optional: 2.6 mmol/L [100 mg/dL] to 3.3 mmol/

Goal: <3.4 mmol/L [130 mg/dL]

(Optional: <2.6 mmol/L [100 mg/dL])

Consider therapy: 3.4 ≥3.4 mmol/L (130 mg/dL)

Initiate TLC: 3.4 mmol/L [130 ≥3.4 mg/dL]§

Consider drug therapy: 3.4 mmol/L ≥3.4 (130 mg/dL)

(2.6 mmol/L [100 mg/dL] to 3.3 mmol/L [129 mg/dL]: consider drug options)††

Initiate TLC: 3.4 mmol/L ≥3.4

(130 mg/dL)Consider drug

therapy: 4.1 mmol/L (160 ≥3.4 mg/dL)

mg/dL]: LDL-C–lowering drug optional)

MỤC TIÊU LDL-C THEO KHUYẾN CÁO ATP-III

BỆNH NHÂN NGUY CƠ CAO:

(Bệnh mạch vành, đái tháo đường, bệnh động

mạch ngoại biên…) LDL-C < 100 mg/dl

BỆNH NHÂN NGUY CƠ CAO:

(Bệnh mạch vành, đái tháo đường, bệnh động

mạch ngoại biên…) LDL-C < 100 mg/dl

Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults JAMA

2001;285:2486-2497 Circulation 2004;110:227-239

MỤC TIÊU LDL-C THEO KHUYẾN CÁO ATP - III

BỆNH NHÂN NGUY CƠ RẤT CAO:

Bệnh mạch vành kèm:

1. Đa yếu tố nguy cơ (đặc biệt là đái tháo đường)

2. Có các yếu tố nguy cơ nguy nghiêm trọng hoặc yếu tố nguy

cơ không được kiểm soát tốt (đặc biệt là hút thuốc lá liên

tục)

3. Đa yếu tố nguy cơ của hội chứng chuyển hóa (đặc biệt là

triglyceride > 200mg/dL kèm non-HDL-C > 130 mg/dL và

HDL-C thấp < 40mg/dL

4. Bệnh nhân có hội chứng mạch vành cấp

LDL-C < 70 mg/dl

BỆNH NHÂN NGUY CƠ RẤT CAO:

Bệnh mạch vành kèm:

1. Đa yếu tố nguy cơ (đặc biệt là đái tháo đường)

2. Có các yếu tố nguy cơ nguy nghiêm trọng hoặc yếu tố nguy

cơ không được kiểm soát tốt (đặc biệt là hút thuốc lá liên

tục)

3. Đa yếu tố nguy cơ của hội chứng chuyển hóa (đặc biệt là

triglyceride > 200mg/dL kèm non-HDL-C > 130 mg/dL và

PHÂN LOẠI MỨC TRIGLYCERIDE MÁU:

 500 mg/dL Rất cao

200–499 mg/dL Cao

150–199 mg/dL Giới hạn cao

<150 mg/dL Bình thường

Mức TG Nhóm

Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults JAMA

1993;269:3015-3023 | Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood

Cholesterol in Adults JAMA 2001;285:2486-2497.

Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of

High Blood Cholesterol in Adults JAMA 2001;285:2486-2497.

Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of

High Blood Cholesterol in Adults JAMA 2001;285:2486-2497.

ATP III: Điều trị tăng TG

Cần điều trị Triglyceride để tránh viêm tụy cấp

Sau khi TG < 500 mg/dL, mục tiêu điều trị chính là LDL-C

Cần điều trị Triglyceride để tránh viêm tụy cấp

Sau khi TG < 500 mg/dL, mục tiêu điều trị chính là LDL-C

 500

 500

Rất cao

Mục tiêu điều trị chính là LDL-C

Mục tiêu điều trị chính là LDL-C

Mức TG (mg/dL)

Phân loại

Phân loại mức HDL-C máu:

60 mg/dL HDL-C cao

<40 mg/dL HDL-C thấp

Mức HDL-C Nhóm

Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in

Adults JAMA 1993;269:3015-3023 | Expert Panel on Detection, Evaluation, and

Treatment of High Blood Cholesterol in Adults JAMA 2001;285:2486-2497.

Các phương pháp điều trị RLCH Lipid máu

 Chế độ ăn.

 Luyện tập.

 Thuốc.

 Phẫu thuật bắc cầu nối hồi tràng.

 Siêu lọc plasma ( Plasmapheresis)

Các thuốc hạ Lipid máu

 Nicotinic Acid (Niacin).

 Resin kết hợp acid mật: Choletyramin, Cholestipol

 Fibrate: Clofibrate, Gemfibrozil, Fenofibrate, Ciprofibrate, Benzafibrate

 Statin: Lovastatin, Pravastatin, Simvastatin, Fluvastatin, Cerivastatin, Atorvastatin.

 Thuốc khác: Probucol, Omega 3 Acid …

Thuốc điều trị rối loạn lipid máu

*Lovastatin (20 to 80 mg), pravastatin (20 to 40 mg), simvastatin (20 to 80 mg), fluvastatin (20 to 80 mg), atorvastatin (10 to

80 mg), and rosuvastatin (10 to 40 mg).

**May be increased in patients with high triglycerides.

***Up to 60% reduction in LDL-C, and 37% reduction in triglycerides, as indicated in the atorvastatin PI.

Adapted from NCEP Expert Panel JAMA 2001;285:2486-2497.

Điều trị tăng cholesterol máu

Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood

Cholesterol in Adults JAMA 2001;285:2486-2497.

LDL-C cao

LDL-C cao

Điều trị thay đổi lối sống

Điều trị thay đổi lối sống

Dùng thuốc

Dùng thuốc

Thuốc ưu tiên: Statin

Thuốc ưu tiên: Statin

Nhóm thay thế: Resin hoặc niacin

Điều trị tăng cholesterol máu phối hợp

Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood

Cholesterol in Adults JAMA 2001;285:2486-2497.

LDL-C và TGs cao

LDL-C và TGs cao

Điều trị thay đổi lối sống

Điều trị thay đổi lối sống

2

Bước

Statin hay ezetimibe

> 20%

Statin

HDL < 40 mg/dL

Theâm Niacin

38

Bile Acid Resins: Cơ chế tác dụng

Reabsorption of bile acids

Decreases hepatic production of VLDL and of apo B

VLDL secretion Apo B

Hepatocyte Systemic Circulation

Mobilization of FFA

TG synthesis

VLDL

LDL

Nhóm fibrate

Cơ chế Tăng ly giải lipid ở ngoại biên và giảm sản xuất

TG ở gan

Tác dụng: Giảm TG 25–50%

Giảm, không thay đổi hoặc làm tăng LDL-CTăng HDL-C 15–25% trên bệnh nhân tăng TG

Chống chỉ định: Rối loạn chức năng gan, thận

Có sỏi mật

So sánh hiệu quả của các statin trên LDL-C

Atorvastatin (n=2217) Simvastatin (n=4906) Pravastatin (n=5474)

Rosuvastatin (n=394)

Câu hỏi

 Điều trị rối loạn lipid máu nhằm đem lại lợi ích gì?

Other Atherosclerotic Manifestations

Subclinical Atherosclerosis

Multiple Risk Factors Low Risk

Secondary Prevention

Secondary Prevention

Primary Prevention

Primary Prevention

Courtesy of CD Furberg.

Potential Time Course of Statin Effects

* Time course established

LDL-C lowered* Inflammation reduced

Vulnerable plaques stabilized

Endothelial function restored

Ischemic episodes reduced

Cardiac events reduced*

Lợi ích của điều trị RLCH Lipíd.

 Cholesterol máu thấp thì tỷ lệ bệnh

động mạch vành tim thấp:

(6,3 mmol/l) bị bệnh ĐM vành cao hẳn người có Cholesterol 2,1 g/l (5,6 mmol/l).

Cholesterol < 1,7 g/l ( 4,3 mmol/l) trong khi người có Cholesterol > 2g/l ( 5,1 mmol/l) có tỷ lệ bệnh ĐM vành tim cao rõ rệt.

ĐM vành tim và tử vong do bệnh ĐM vành.

 Nghiên cứu của Tổ chức YTTG ( 1978 – 1980) trên 15.745 nam giới ( 30 – 59 tuổi) có Cholesterol trung bình 2,48 g/l (6,4 mmol/l) điều trị bằng Clofibrate so với nhóm chứng ăn dầu Oliver, theo dõi 5,3 năm làm giảm 9% Cholesterol dẫn đến giảm 25% tử vong do bệnh ĐM vành.

làm giảm bệnh lý ĐM vành và tử vong do ĐMV từ 15 – 32%.

Downs JR et al JAMA 1998;279:1615-1622 | Shepherd J et al N Engl J Med 1999;333:1301-1307 | Scandinavian Simvastatin Study Group

Lancet 1994;344:1383-1389 | Sacks FM et al N Engl J Med 1996;335:1001-1009 | LIPID Study Group N Engl J Med 1998;339:1349-1357 |

Schwartz GG et al JAMA 2001;285:1711-1718 | Pitt B et al N Engl J Med 1999;341:70-76 Ann Pharmacother 2001; 35: 1599-607

So sánh bằng chứng của các nhóm thuốc

Atorvastatin (Lipitor) AVERT, MIRACL, GREACE,

ASCOT, CARDs, PROVE IT

GREACE, PROVE IT

Nhóm khác

Cholestyramine LRC-CPPT (-)

*Nonfatal MI or CHD death; **ischemic events

Downs JR et al JAMA 1998;279:1615-1622 | Shepherd J et al N Engl J Med 1999;333:1301-1307 | Scandinavian Simvastatin Study Group

Lancet 1994;344:1383-1389 | Sacks FM et al N Engl J Med 1996;335:1001-1009 | LIPID Study Group N Engl J Med 1998;339:1349-1357 |

Schwartz GG et al JAMA 2001;285:1711-1718 | Pitt B et al N Engl J Med 1999;341:70-76.

Bằng chứng trên các biến cố mạch vành:

GREACE Atorvastatin (Lipitor) -59%*

ASCOT Atorvastatin (Lipitor) -36%*

Ischemia

MIRACL Atorvastatin (Lipitor) –16%**

AVERT Atorvastatin (Lipitor) –36%**

 Rất nhiều nghiên cứu như CIS, LCAS, 4S, LIPID, CARE, CARS, AVERT đều nêu kết quả khá tốt của các Statin như làm hạ LDL – C từ 20 – 40%, hạ Triglyceride

10 – 15%, hạ tỷ lệ tai biến động mạch vành tim và hạ tử vong chung từ 15 – 32%.

 Statin cũng làm giảm tỷ lệ xơ vữa động mạch vành với tỷ lệ 13 – 31%

chung và tử vong do tim mạch.

 Nghiên cứu 4S điều trị hạ Cholesterol bằng Simvastatin làm giảm 30% tử vong chung.

 Nghiên cứu Lipid ( Pravastatin): giảm 23% tử vong chung.

 Nhiều nghiên cứu khác ( Meta – Analyse CTT – 1995, DAIS – 1996, HPS, PRESERVE, PROSPER … ) đều cho thấy điều trị RLCH mỡ đều làm hạ tỷ lệ tử vong do bệnh lý tim mạch cũng như hạ tỷ lệ tử vong chung,

làm chậm quá trình xơ vữa động mạch.

CCAIT đều cho thấy điều trị RLCH Lipid làm giảm xơ vữa ở

ĐM vành tim, ở cả những ĐM đã hẹp trên 50% cũng như hẹp dưới 50% ( với điều kiện hạ được 25% Cholesterol toàn phần và 40% LDL – C).

 Nghiên cứu POST – CABGT ( 1997) cho thấy điều trị hạ LDL- C (< 1,0 g/l) đã làm giảm xơ vữa ĐM ở tĩnh mạch hiển trong được dùng làm cầu nối chủ – vành.

 Nghiên cứu PLAC II (1995) theo dõi 151 bệnh nhân bị bệnh động mạch vành có dày áo trong ĐM cảnh, được điều trị bằng Pravastatin trong 3 năm đã giảm 35% xơ vữa ĐM cảnh so vơi nhóm chứng.

 Nghiên cứu KAPS (1995) dùng Pravastatin trong 3 năm đã giảm 45% xơ vữa ĐM cảnh so với nhóm chứng.

 Các nghiên cứu trên từng phương pháp điều trị RLCH Lipid.

 Nghiên cứu Life Style Heart trial ( 1990): Theo dõi điều trị các bệnh nhân bị rối loạn chuyển hoá Lipid có bệnh

ĐM vành ( 1 – 3 nhánh) bằng chế độ ăn hợp lý, ngưng thuốc lá, luyện tập thể lực đều … đã giảm 91% cơn đau thắt ngực, 42% thời gian đau, 28% mức độ đau, so với nhóm chứng thì ở nhóm này đều tăng cơn đau (165%), thời gian đau (95%) và mức độ đau (39%).