NGHIÊN cứu TỔNG hợp vật LIỆU Cu(OBA) và ỨNG DỤNG làm xúc tác CHO PHẢN ỨNG TỔNG hợp các dẫn XUẤT KHUNG PYRAZOLO1,5 aINDOLE

KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆPNGHIÊN CỨU TỔNG HỢP VẬT LIỆU CuOBA VÀ ỨNG DỤNG LÀM XÚC TÁC CHO PHẢN ỨNG TỔNG HỢP CÁC DẪN XUẤT KHUNG PYRAZOLO[1,5-a]INDOLE... MOFs có thể được tổng hợp với hàngloạt cá

KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP

NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP VẬT LIỆU Cu(OBA) VÀ ỨNG DỤNG LÀM XÚC TÁC CHO PHẢN ỨNG TỔNG HỢP

CÁC DẪN XUẤT KHUNG

PYRAZOLO[1,5-a]INDOLE

CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN

1.1 Tổng quan về dẫn xuất indole

Các hợp chất dị vòng vốn được biết đến với vai trò quan trọngtrong nhiều chu trình trao đổi chất và có hoạt tính sinh học cao Vìvậy các thuốc chữa bệnh đều phần lớn chứa trong nó các phân tử dịvòng, điều đó giải thích vì sao hiện nay hơn một phân nửa số côngtrình khoa học công bố trong các tạp chí về hóa học hữu cơ lại thuộc

về hợp chất dị vòng Người ta ước tính rằng hơn 50% các tài liệu hóahọc được công bố có cấu trúc dị vòng và 70% tất cả các sản phẩmdược phẩm có tiểu đơn vị cấu trúc dị vòng Đặc biệt tính đến nay, cóhơn 10000 dẫn xuất indole có hoạt tính sinh học đã được chứngminh [1] Vì vậy, việc nghiên cứu và tổng hợp các dẫn xuất này cótiềm năng rất lớn

Indole được đánh giá là một khung thuốc quý trong các hợp chấthóa dược và các sản phẩm tự nhiên, chẳng hạn như alkaloids [2].Sựxuất hiện của các bệnh nhiễm trùng nguy hiểm do nhiều chủng vikhuẩn kháng thuốc đã đặt ra một thách thức lớn cho lĩnh vực hóahữu cơ nói chung cũng như trong ngành hóa dược nói riêng, đòi hỏiphải tổng hợp các chế phẩm sinh học có hoạt tính mạnh hơn [3].Vìvậy, các dẫn xuất của indole đang được quan tâm rất lớn trongngành công nghiệp dược phẩm và tại thời điểm hiện tại hàng ngàncác dẫn xuất mới cụ thể được báo cáo hàng năm Nghiên cứu đãđược thúc đẩy bởi một loạt các dẫn xuất indole trong tự nhiên vàthông qua các hoạt động sinh học của nhiều dẫn xuất indole, của cảnguồn gốc tự nhiên và tổng hợp Các dẫn xuất của indole đã đượcchứng minh có hoạt tính kháng khuẩn, ức chế sự phát triển của tếbào ung thư, hỗ trợ điều trị bệnh giảm tiểu cầu, chống sốt rét, khángvirus, hỗ trợ điều trị HIV, là chất chống oxy hóa và cũng được tìmthấy trong thành phần của thuốc điều hòa hệ miễn dịch Không

những thế, một số hợp chất chứa khung indole còn có tác dụngkháng viêm và giảm đau [4]

3 HCO

Vincaleucoblastin: R = - CH3Leucocristin: R = - CHO

Hình 1.2 Một số khung thuốc chứa pyrazolo[1,5-a]indole

Vì vậy, từ trước đến nay, các nhà khoa học trên thế giới đã pháttriển rất nhiều phương pháp khác nhau để tổng hợp các dẫn xuấtchứa khung indole, chủ yếu tập trung tổng hợp các hợp chất cónhóm thế gắn ở một vị trí (N-1, C-2 hoặc C-3) hoặc cả hai vị trí (C-2

và C-3 hoặc N-1 và C3) , nhóm thế còn có thể gắn ở 3 vị trí N-1, C-2

và C-3 cùng lúc nhưng khá hiếm Nghiên cứu này sẽ trình bày một

vài ví dụ về các phương pháp tổng hợp khung chất này có nhóm thếgắn ở các vị trí kể trên

Theo như công bố trên tạp chí Chemical Society Reviews,

nitroalkene được xem là một alkene hoạt hóa thích hợp cho phảnứng alkyl hóa Friedel-Crafts với indole

1.2 Tổng quan về vật liệu khung cơ kim tâm đồng

1.2.1 Giới thiệu về vật liệu khung cơ kim

Vật liệu khung cơ kim – MOFs (metal-organic frameworks) cònđược gọi là vật liệu cấu trúc kim loại-hữu cơ, hoặc các polymer tổhợp kim loại Các nhóm chức cho điện tử (chứa các nguyên tử còncặp điện tử chưa liên kết như O, N, S, P) tạo các liên kết phối trí và

cố định các ion kim loại hoặc cụm (Cluster) các ion kim loại tạothành đơn vị cấu trúc cơ bản nhất của MOFs, gọi là đơn vị cấu trúcthứ cấp (secondary building unit, SBU) [5] Các SBU lại được nối vớinhau thông qua các cầu nối hữu cơ (còn được gọi là ligand haylinker) để hình thành cấu trúc 2 hoặc 3 chiều (hình 1.1) có trật tựnghiêm ngặt trong không gian với những lỗ xốp có kích thước xácđịnh và có diện tích bề mặt riêng lớn [6]

Hình 1.3 Cấu trúc của vật liệu khung cơ kim [6]

Các nút kim loại thường sử dụng là các cation kim loại chuyển tiếp(Cr3+, Cu2+,Zn2+, Al3+, Fe3+, Pb2+, ) ứng với các muối kim loại thườngdùng để tổng hợp là loại muối ngậm nước như Cr(NO3)2.9H2O,Cu(NO3)2.4H2O, Zn(NO3)2.6H2O Bởi vì kim loại chuyển có nhiềuobitan hóa trị, trong đó có nhiều obitan trống và có độ âm điện lớnhơn kim loại kiềm và kiềm thổ nên có khả năng nhận cặp electron vìvậy khả năng tạo phức của các nguyên tố chuyển tiếp (nhóm B) rất

rộng và đa dạng Những ligand dùng cho tổng hợp MOFs là nhữnghợp chất hữu cơ đa chức phổ biến như là phosphonate, cacboxylatehoặc sulfonate và các dẫn xuất nito như pyridine Chúng đóng vaitrò là cầu nối liên kết các SBU với nhau hình thành nên vật liệu MOFsvới lượng lớn lỗ xốp bên trong Một số hợp chất hữu cơ là dẫn xuấtcủa axit cacboxylic thường dùng làm linker trong tổng hợp vật liệuMOFs như: 4,4’ Bipyridin (4,4’-BPY); 1,4-benzendicacboxylic axit(BDC); 1,4-napthalendicacboxylic axit (1,4-NDC); 1,3,5-benzentricacboxylic axit (BTC); 2,6-napthalendicacboxylic axit (2,6-

NDC);…Hình 1.3 minh họa cấu trúc của một số ligand phổ biến

COOH HOOC

COOH HOOC

4,4’,4’’-Benzene-1,3,5-tribenzoic acid

Hình 1.3 Cấu trúc của một số ligand

MOFs được xem là loại vật liệu “nóng” nhất hiện nay, và thu hútrất nhiều các nhà khoa học trên thế giới, mở ra nhiều triển vọng chonền công nghệ “xanh” và đang làm thay đổi diện mạo của hóa họcchất rắn và khoa học vật liệu Do cấu tạo không gian theo kiểukhung rỗng của MOFs đã hình thành ra các khoảng trống kích thướcnano bên trong với các kênh mở cho phép chúng có diện tích bề mặtriêng lớn (gần 7000 m2g-1, trong khi than hoạt tính khoảng 2000 m2g-

1 và zeolit xấp xỉ 900 m2g-1) [7], tỉ trọng thấp [8], có khả năng siêuhấp phụ lượng lớn các phân tử và hơn hết là có thể điều chỉnh đượckích thước lỗ xốp như mong muốn [9, 10] Đây chính là những đặctính có ưu thế vượt trội so với các vật liệu xốp vô cơ đã biết đến từlâu như than hoạt tính, zeolit MOFs có thể được tổng hợp với hàngloạt các cấu trúc khác nhau tùy theo các tâm kim loại và các cầu nốihữu cơ, mặt khác số lượng các kiểu tổ hợp của các cầu nối hữu cơvới các tâm kim loại là rất lớn, vì vậy trong những năm trở lại đây rấtnhiều vật liệu MOFs với cấu trúc khác nhau được tìm ra cùng với cácnhững khả năng ứng dụng vô cùng đa dạng của chúng

Với những ưu điểm vượt trội kể trên, MOF đang được ứng dụngtrong rất nhiều lĩnh vực như: lưu trữ khí [11], thiết bị cảm biến [12],điện cực cho pin, chất xúc tác [13], dẫn truyền thuốc và chỉ thị hìnhảnh y sinh [14-17]…Sự ra đời ngày càng nhiều loại MOF, với rất

nhiều cấu trúc đa dạng (13000 cấu trúc) có khả năng đáp ứng linhhoạt các nhu cầu trong lĩnh vực xúc tác và tổng hợp hữu cơ [18, 19].

Ở Việt Nam, việc nghiên cứu vật liệu khung cơ kim chưa đượcnhiều Một số nhà khoa học ở trường Đại học Bách khoa TP.HCM đãtiến hành tổng hợp vật liệu MOFs, nghiên cứu khả năng tách chất(H2/CH4, CH4/CO2, ) và tính chất xúc tác của MOFs trong các phảnứng Friedel-Crafts Acylation , Knoevenagel, Aza-Michael và Paal–Knorr Đặc biệt, một Hội nghị quốc tế về vật liệu khung hữu cơ kimloại MOFs đầu tiên được tổ chức tại thành phố Hồ Chí Minh 3-2011với sự tham gia của các nhà khoa học nổi tiếng thế giới về MOFs nhưgiáo sư Omar Yaghi (ĐH California, Los Angeles), người tiên phongchế tạo MOF từ đầu thập kỷ 90 Điều đó chứng tỏ vấn đề nghiên cứuvật liệu MOFs có tính thời sự, nhận được sự quan tâm rất lớn trongcộng đồng các nhà khoa học, đặc biệt là các nhà hóa học

Hầu hết quá trình tổng hợp MOFs được tiến hành bằng phươngpháp nhiệt dung môi, dựa trên sự thay đổi của dung môi phân cựckết hợp với nhiệt độ thích hợp Cụ thể, một hỗn hợp gồm các phối tử

và các muối kim loại hòa tan trong dung môi (hoặc hỗn hợp cácdung môi) được đun nóng dưới 300°C trong 8-48h để phát triển tinhthể [20] Bằng phương pháp nhiệt dung môi có thể tổng hợp đượccác vật liệu MOFs với cường độ tinh thể cao để xác định cấu trúcbằng cách đo XRD Tuy nhiên, các phương pháp này cũng bị hạn chếnhư thời gian phản ứng dài, tổng hợp quy mô lớn bị hạn chế và cónhiều sai số và không phù hợp với những tác chất ban đầu dễ bịphân hủy bởi nhiệt Để khắc phục những nhược điểm, các phươngpháp khác đã được nghiên cứu, Chang và đồng nghiệp, Ni và Masel

đã nghiên cứu và đưa ra quy trình tổng hợp MOFs sử dụng vi sóng,phương pháp điện hóa [21], hoặc tổng hợp cơ-hóa học [22] Nhưngcác phương pháp này không thể mang lại các tinh thể có đủ chất

lượng để xác định cấu trúc bằng XRD so với phương pháp nhiệt dungmôi.

Ngoài ra, tổng hợp vật liệu bằng phương pháp nhiệt dung môi đơngiản, có thể kiểm soát hình thái của các tinh thể bằng cách thay đổiđiều kiện tổng hợp và ít tốn kém Vì vậy, trong nghiên cứu này, tôi

sử dụng phương pháp nhiệt dung môi để tổng hợp vật liệu Cu(OBA)

1.2.2 Vật liệu khung cơ kim có tâm kim loại là đồng MOFs)

(Cu-1.2.2.1 Giới thiệu chung

Nhiều phản ứng hữu cơ xảy ra được xúc tác bởi kim loại hoặc cácion kim loại trong dung dịch Các kim loại này hòa tan sẽ tồn tạitrong dung dịch dưới dạng muối kim loại hoặc các phức kim loạichuyển tiếp, và được gọi là chất xúc tác đồng thể Chất xúc tác đồngthể đã được chứng minh mang lại hiệu quả cao trong các phản ứng,nhưng chúng cũng còn nhiều nhược điểm cần phải khắc phục Đó làviệc khó tách chúng ra khỏi sản phẩm và không thể thu hồi để tái sửdụng cho các phản ứng tiếp theo, thậm chí là chúng tạo sản phẩmphụ không mong muốn [23]

Trong những năm gần đây, các nhà khoa học đã nghiên cứu và chỉ

ra rằng MOFs có thể được sử dụng làm chất xúc tác dị thể bởi vìMOFs có những đặc tính nổi bật như diện tích bề mặt riêng lớn, cấutrúc rất đa dạng và linh động thông qua việc thay đổi các kim loạihay ligand, cấu trúc xốp - cho phép các phân tử khác ở trạng thái khíhoặc lỏng có thể ra vào trong hệ thống lỗ xốp ở những điều kiệnnhất định mà không làm ảnh hưởng đến khung sườn của vật liệu; dễdàng thu hồi và tái sử dụng sau phản ứng [24], khắc phục được cácnhược điểm của xúc tác đồng thể, nâng cao hiệu quả kinh tế

Đã có những bài báo về khả năng xúc tác của Fe-MOFs, Zn-MOFs,Ni-MOFs và Co-MOFs trong thời gian gần đây, trong đó thì các bài

báo về sử dụng Cu-MOFs làm chất xúc tác cho phản ứng vẫn chiếm

số lượng đáng kể nhờ tâm đồng có thể đóng vai trò là acid Lewishoặc chất oxy hóa-khử nên thích hợp làm chất xúc tác cho nhiềudạng phản ứng tổng hợp hữu cơ [25-30] Các Cu-MOFs đã đượcnghiên cứu tổng hợp và ứng dụng làm xúc tác cho các phản ứngtổng hợp hữu cơ như Cu3(BTC)2 [31], Cu2(BDC)2(DABCO) [32, 33],Cu(BDC) [30], Cu2(BDC)2(BPY) [34], Cu2(BPDC)2(BPY) [35, 36],

Cu2(NDC)2(DABCO) [37],

Ví dụ vào năm 2003, Wang và các đồng nghiệp đã cho thấy tiềmnăng của Cu-MOFs (Cu(2-pymo)2, Cu3(BTC)2 và Cu(BDC)) khi sử dụnglàm chất xúc tác cho phản ứng cộng vòng benzyl azide vàphenylacetylene trong dung môi EtOH, thay vì sử dụng xúc tác là

Cu+ như các báo cáo trước đây [38]

N3

EtOH, 70oC

N N N

Hình 1.4 Phản ứng cộng vòng benzyl azide và phenylacetylene

sử dụng Cu-MOFs [38]

Theo kết quả nghiên cứu của Dongmei Jiang cùng các cộng sự vàonăm 2008, Cu(BPY)(H2O)2(BF4)2(BPY) được sử dụng cho phản ứng mởvòng epoxit với methanol ở nhiệt độ phòng vì Cu(BPY)(H2O)2(BF4)2(BPY) đóng vai trò như một chất xúc tác acid Lewis cóhoạt tính và độ chọn lọc cao Hiệu suất phản ứng đạt 93%, cao hơnhẳn khi sử dụng các MOFs hoặc các kim loại chuyển tiếp khác thì chỉcho hiệu suất từ thấp đến trung bình [39]

O

OH OCH 3

Cu(BPY)(H 2 O) 2 (BF 4 ) 2 (BPY)

Hình 1.5 Phản ứng mở vòng styrene oxide và methanol sử

dụng vật liệu khung cơ kim Cu(BPY)(H2O)2(BF4)2(BPY) [39]

Năm 2011, tác giả Shi cùng các cộng sự đã tiến hành phản ứng

cyclopropan hóa giữa styrene và ethyldiazoacetate (EDA) (Hình 1.6)

trong hệ dung môi dichloromethane CH2Cl2 dưới điều kiện nhiệt độ

phòng, trong việc sử dụng MOF-Cu(I) [Cu2(SO4)(4,4’-biby)2]4.24H2O

Hình 1.6 Phản ứng cyclopropan hóa với xúc tác MOF-Cu(I)

[Cu2(SO4)(4,4’-biby)2]4.24H2O [40]

Một nghiên cứu về Cu-MOF-199 năm 2013 đã công bố phải kể đến

công trình nghiên cứu của Nguyễn Thị Lê Liên và các đồng nghiệp

Nghiên cứu của họ cho biết rằng Cu-MOF-199 đóng vai trò là chất

xúc tác dị thể cho phản ứng aza-Michael (Hình 1.7) Trước đây, để

điều chế các hợp chất β-amino carbonyl và các dẫn xuất của nó

bằng phản ứng aza-Michael thì các nhà khoa học đã sử dụng một số

chất xúc tác của axit Lewis như AlCl3, HgCl2, TiCl4 [41], Bi(NO)3 [42],

CeCl3.7H2O-NaI [43], FeCl3.6H2O [44], LiClO4 [45] Khi sử dụng các

chất xúc tác này thì việc thanh lọc sản phẩm sẽ gây khó khăn bởi

các chất xúc tác này hòa tan hoàn toàn trong dung dịch phản ứng,

dẫn đến thải một lượng lớn chất độc hại ra môi trường Với nghiên

cứu của Nguyễn Thị Lê Liên và đồng nghiệp thì việc sử dụng

Cu-MOF-199 trong phản ứng aza-Michael giúp cải thiện và có những

đóng góp lành tính cho hóa học xanh Chất xúc tác dị thể này có thể

tái chế và tái sử dụng mà hiệu quả xúc tác không bị suy giảm đáng

kể [46]

MeOH RT

N

O

O H

N

O O

O O

Hình 1.7 Phản ứng aza-Michael sử dụng xúc tác Cu-MOF-199 [46]

Cũng trong năm 2013, tác giả Phan cùng các cộng sự đã nghiêncứu thành công việc sử dụng Cu2(BPDC)2(BPY) làm xúc tác cho phảnứng dehydro hóa ghép đôi giữa 2-hydroxybenzaldehyde với DMF

(Hình 1.8) [47] Ngoài việc cho hiệu suất phản ứng cao,

Cu2(BPDC)2(BPY) còn có thể thu hồi và tái sử dụng nhiều lần như cácxúc tác dị thể khác

R O N O

2-hydroxybenzaldehyde với DMF [47]

Trước đây, để hình thành liên kết C-C trong tổng hợp hữu cơ vàcông nghiệp dược phẩm, người ta hay dùng phản ứng ghép đôi kiểuUlmann [48, 49] và phản ứng Goldberg (sử dụng Cu làm xúc tác cho

phản ứng N-aryl hóa) [50, 51] Tuy nhiên, quá trình khử của phản

ứng đòi hỏi nhiệt độ phản ứng cao, lượng xúc tác lớn, nồng độ basecao, điều kiện phản ứng khắc nghiệt.Trong những năm qua, hệ xúctác chứa tâm palladium đã được phát triển thay vì sử dụng xúc tácđồng nhằm khắc phục các nhược điểm nói trên Nhưng khi sử dụng

xúc tác palladium trong phản ứng N-aryl hóa kiểu Buchwald-Hartwig

cổ điển đòi hỏi phản ứng phải tiến hành trong môi trường khí trơ,thời gian phản ứng có thể kéo dài hơn 40h, xúc tác đắt tiền do đólàm giới hạn phạm vi ứng dụng của hệ xúc tác này [52] Do đó trongnhững năm gần đây, rất nhiều hệ xúc tác trên cơ sở Cu đã được pháttriển mạnh mẽ trong phản ứng N-aryl hóa như sự thay thế phù hợpcho hệ xúc tác trên cơ sở palladium cổ điển [53-55]

Mặt khác, năm 1998, nhóm nghiên cứu của Chan, Evans và Lam

đã sử dụng Cu(OAc)2 làm xúc tác cho phản ứng oxy hóa aryl boronicacid với amine và một số chất ái nhân khác, tạo liên kết chéo C-X[56] Đến năm 2017, nhóm nghiên cứu của Armaqan Khosravi đãbáo cáo vật liệu Cu2(BDC)2(BPY) tổng hợp bằng phương pháp cơ học(nghiền bi) có thể sử dụng làm chất xúc tác dị thể tạo liên kết chéocủa amine vòng thơm và phenyl boronic acid đem lại hiệu suất caohơn trong điều kiện tối ưu thay vì sử dụng Cu(OAc)2 [52]

OH OH

Cu-MOFs MeOH/H2O

N H

Hình 1.9 Phản ứng giữa amine vòng thơm và phenyl

boronic aicd [52]

1.2.2.2 Vật liệu Cu(OBA)

Dù đã có rất nhiều công trình nghiên cứu về việc sử dụng vật liệukhung cơ kim tâm đồng trong lĩnh vực xúc tác, tuy vậy số lượngcông bố về vật liệu Cu(OBA) – một loại vật liệu khung cơ kim đượchình thành từ muối Cu(NO3)2.3H2O và ligand 4,4’-oxybis(benzoicacid) (H2OBA) vẫn còn khá ít

Bản thân vật liệu Cu(OBA) cũng giống với các loại vật liệu khung

cơ kim khác được xây dựng dựa trên ligand là các polycarboxylicacid Ligand này có vai trò quan trọng trong quá trình hình thành

cấu trúc của vật liệu Nhóm carboxylate vốn được biết đến bởi khảnăng hình thành cấu trúc khung sườn mở nhờ vào khả năng tạo nối[57] Một trong những cách tiếp cận khi tìm hiểu cấu trúc khung vậtliệu dạng này liên quan đến việc hình thành các mạng polymer sắpxếp liên tiếp nhau hay đan xen chồng lấn lẫn nhau (self-penetratednetworks) nhờ vào sự liên kết giữa các phối tử (hay còn gọi là ligand)lưỡng cực với nhau, ví dụ như các ligand có nhóm chức dicarboxylate[58, 59] Tuy nhiên, ligand 4,4’-oxybis(benzoic acid) của vật liệuCu(OBA) có cấu trúc dạng hình chữ “V”, chứa liên kết π và nó có thểphối trí với kim loại bằng việc phối trí đơn (monodentate) (một tâmkim loại phối trí với một hoặc nhiều linker tương ứng), phối trí đa(chelate) (phức gồm nhiều tâm liên kết phối trí với nhiều linker) hayphối trí kiểu cầu nối (bridging bidentate) (một linker phối trí với haihay nhiều tâm kim loại) Quá trình hình thành liên kết này có đi kèmvới hiện tượng proton hoàn toàn hay không hoàn toàn các nhómcarboxylate trong linker, dẫn đến việc hình thành các liên kếthydrogen, tạo thành một mạng cấu trúc khung nhất định [60].

O O

O

O O

O O

O

O

O M

M M

e

Hình 1.10 Các trường hợp phối trí cluster kim loại với ligand OBA

[61]

a,b Phối trí đơn; c,d Phối trí đa; e Phối trí kiểu cầu nối

Cấu trúc hình chữ “V” của ligand giúp hình thành các chuỗi xoắn

ốc Ligand H2OBA dài tạo ra các khoảng trống lớn hơn, nhờ cáckhoảng trống đó mà cấu trúc mạng lưới không gian 3 chiều có khảnăng thâm nhập cao hơn và giúp ổn định chế độ xoắn ốc cũng như

ổn định cấu trúc vật liệu Mặt khác, theo các nghiên cứu trước đâythì ligand càng chứa nhiều nhóm carboxylate sẽ hình thành càngnhiều liên kết hydrogen tương ứng [62]

Hình 1.11 Cấu trúc 3D của vật liệu Cu(OBA)

Theo công bố của Amitabha Datta vào năm 2017, mỗi đơn vị cấutrúc thứ cấp của vật liệu Cu(OBA) bao gồm một tâm đồng liên kếtvới bốn nhóm carboxylate của bốn ligand OBA riêng biệt Khoảngcách liên kết Cu-O nằm trong phạm vi 1,942 - 2,181 Å [63] Khoảngcách giữa 2 đơn vị thứ cấp SBU từ 14,69 đến 14,76 Å [64]

1.2.2.3 Hướng tiếp cận và mục tiêu của đề tài

Khung pyrazolo[1,5-a]indole có vai trò quan trọng về mặt dược lý,

được xem như là “giàn giáo hữu cơ” (organic scaffold) thu hút nhiều

sự chú ý của các nhà nghiên cứu khoa học tổng hợp hữu cơ Hiện tại,chỉ có một vài bài báo công bố tổng hợp dẫn xuất khung

pyrazolo[1,5-a]indole nhưng xúc tác được sử dụng là muối kim loại

chuyển tiếp (chất xúc tác đồng thể) Phần lớn đòi hỏi điều kiện phảnứng sử dụng dung môi không thân thiện với môi trường, không đảmbảo an toàn, xúc tác không thu hồi được, gây ô nhiễm môi trường Cu-MOF gần đây đã nổi lên như một loại MOF mới với các tínhnăng nổi bật khi làm vai trò là chất xúc tác cho phản ứng và cũng đãđược chứng minh là chất xúc tác dị thể cho một số phản ứng tổnghợp hữu cơ trong nhiều báo cáo trước đây Do đó, trong khóa luậnnày sẽ tiến hành nghiên cứu và sử dụng Cu-MOF làm xúc tác dị thể

cho quá trình tổng hợp dẫn xuất khung pyrazolo[1,5-a]indole

Chương 2: THỰC NGHIỆM

2.1 Dụng cụ và hóa chất

2.1.1 Dụng cụ thí nghiệm

Cá từ, pipet (1 mL, 5 mL, 10 mL), becher (50 mL, 100 mL, 250mL), erlen (100 mL, 250 mL), chai bi (15 mL), phễu lọc, phễu chiết,bình sắc ký, bản mỏng, giấy lọc, pipet nhỏ giọt, ống nghiệm, đũakhuấy, muỗng cân, bình cầu, kim tiêm, cột chạy sắc ký, ống maoquản, nhiệt kế (100oC), micropipet

2.1.2 Hóa chất

Bảng : Danh sách hóa chất

ST

1 Copper (II) nitrate trihydrate(Cu(NO3)2.3H2O) Sigma-Aldrich 99

11 Petroleum ether

12 Dichlomethane

Tất cả các hóa chất và dung môi phản ứng được lưu trữ ở điều kiệnthích hợp và sử dụng không qua bất kỳ quá trình tinh chế nào

2.2 Các phương pháp phân tích

Các phương pháp hóa lý dùng tong khảo sát và phân tích:

Phân tích nhiễu xạ tia X dạng bột (PXRD): dùng để xác định cấutrúc tinh thể của vật liệu, được phân tích tại phòng thí nghiệmNghiên cứu cấu trúc vật liệu (MANAR) – Đại học Bách Khoa Tp HCM

và tiến hành trên máy AXS D8 Advantage Bruker vói nguồn phát làCuKα (λ = 1,5406Å tại 40 KV, 40 mA)

Hấp phụ vật lý: dùng để xác định bề mặt riêng và kích thước lỗxốp của xúc tác, được phân tích tại phòng thí nghiệm Nghiên cứucấu trúc vật liệu – Đại học Bách Khoa Tp HCm và thực hiện trên máyMicromeritics ASAP 2020 Các mẫu được hoạt hóa trước trong chânkhông ở 140oC trong 6h, rồi tiến hành hấp phụ nitơ ở 77K và áp suấtthấp

Phân tích nhiệt trọng lượng (TGA) được phân tích tại Khoa côngnghệ vật liệu – Đại học Bách Khoa Tp HCM và được tiến hành trênmáy Netzsch Thermoanalyzer STA 409 với tốc độ gia nhiệt10oC/phút từ nhiệt độ phòng lên 600oC trong điều kiện khí trơ

Phân tích hàm lượng đồng bằng phương pháp phổ khối lượngplasma cảm ứng ICP-MS được phân tích tại Viện môi trường và tàinguyên – Đại học Bách Khoa Tp HCM

Phổ hồng ngoại (FT-IR) được đo tại Viện Khoa học vật liệu và ứngdụng Tp HCM bằng máy Nicolet 6700, với mẫu được nén viên vớinền KBr dùng để xác định các nhóm chức trong vật liệu.

Các kết quả kính hiển vi điện tử quét (SEM) và kính hiển vi điện tửtruyền qua (TEM) lần lượt thu được khi đo trên máy S4800 và JEOLJEM 1400 được phân tích tại Phòng thí nghiệm Siêu cấu trúc – Viện

Vệ sinh dịch tễ trung ương – Hà Nội

Phân tích sắc ký khí (GC) được tiến hành bằng máy sắc kýShimadzu GC 2010-Plus tại phòng Thí nghiệm Nghiên cứu cấu trúcvật liệu – Đại học Bách Khoa Tp HCM Máy sử dụng đầu dò ion hóangọn lửa (FID), với cột SPB-5 (chiều dài cột = 30 m, đường kínhtrong = 0,25 mm, bề dày lớp film = 0,25 μm).m)

Phổ cộng hưởng từ hạt nhân (NMR) được tiến hành trên máy phổBruker AV 500 tại Đại học Khoa học tự nhiên Hà Nội

2.3 Quy trình tổng hợp Cu-MOFs

Vật liệu khung cơ kim Cu(OBA) được tổng hợp theo phương phápnhiệt dung môi trên cơ sở điều chỉnh một số yếu tố của công trìnhnghiên cứu đã công bố trước đây [65] Hỗn hợp gồm: muốiCu(NO3)2.3H2O (0.242 g, 1 mmol) và ligand 4,4’-oxybis(benzoic) acid(H2OBA) (0.258 g, 1 mmol) được cho vào dung môi DMF (8 mL) vànước cất (3 mL) Hỗn hợp dung dịch được đem đi siêu âm 5 phút chocác chất hòa tan hoàn toàn trong dung môi và nước cất Bình cầuchịu áp 250 mL chứa toàn bộ hỗn hợp dung dịch được cho vào lòphản ứng 85oC Sau 48h, bình cầu được lấy ra khỏi lò phản ứng vàlàm lạnh đến nhiệt độ phòng, sản phẩm rắn được gạn ra khỏi dungdịch và tiến hành trao đổi với DMF trong 3 ngày (3 × 20 mL) vàmethanol trong 3 ngày (3 × 20 mL) Sản phẩm được hoạt hóa trong

hệ thống Shlenk-line ở 150oC trong 6h dưới dạng tinh thể màu xanh

Tương tự, phương pháp tổng hợp các vật liệu khung cơ kim

Cu3(BTC)2 (MOF-199), Cu(BDC), Cu2(BDC)2(DABCO), Cu2(BPDC)2(BPY),Cu(DHTP) (Cu-MOF-74), Cu(CPB) (Cu-MOF-891), Cu2(OBA)2BPY,Cu(NDC) và Cu(BPDC) xem thêm phụ lục

2.4 Quy trình tổng hợp acetophenone oxime acetate (AOA) 2.4.1 Tổng hợp ketoxime

Hỗn hợp gồm: acetophenone (22 mmol), hydroxylaminehydrochloride NH2OH.HCl (33 mmol, 2,3 mg) và EtOH (10 mL) đượckhuấy ở 60oC trong 1h Trong thời gian tiến hành phản ứng, K2CO3

(22 mmol, 3,04 mg) được thêm từ từ vào hỗn hợp dung dịch Khiphản ứng kết thúc (theo dõi bằng TLC), hỗn hợp được làm lạnh tớinhiệt độ phòng Sản phẩm được chiết với etyl acetate (20 mL), sau

đó được rửa với nước cất (3 × 10 mL) và làm khan với Na2SO4

4

Hình 1.12 Quy trình tổng hợp ketoxime 2.4.2 Tổng hợp acetophenone oxime acetate

Hỗn hợp: ketoxime (22 mmol), acetic anhydride (44.4 mmol) vàEtOAc được khuấy ở nhiệt độ phòng trong 1h Trong thời gian phảnứng, K2CO3 (22 mmol) được thêm từ từ vào hỗn hợp Phản ứng kếtthúc, hỗn hợp được làm nguội tới nhiệt độ phòng Chiết dung dịchvới nước cất (20 mL), nước muối pha loãng (dung dịch NaCl 10%).Sau đó, làm khan sản phẩm với Na2SO4

Nước cất 20 mL

RửaNước muối loãng 10 mL

Làm khan

25 mL

AOANa2SO4