NGHIÊN cứu TỔNG hợp các dẫn XUẤT có NGUỒN gốc từ THIÊN NHIÊN họ FLAVONOID 2,8 DIOXABICYCLO3 3 1NONANE TRONG điều KIỆN sử DỤNG xúc tác dị THỂ

công trình liên quan đến lĩnh vực hóa hữu cơ [TLTK].Hệ cấu trúc vòng đôi nối qua nhóm một nhóm methylene CH2 ví dụ như Tröger's base [1] và các dẫn xuất của nó, vốn được biếtđến như một

KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP

NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP CÁC DẪN XUẤT CÓ NGUỒN GỐC TỪ THIÊN

NHIÊN HỌ FLAVONOID

2,8-DIOXABICYCLO[3.3.1]NONANE TRONG ĐIỀU KIỆN SỬ DỤNG XÚC TÁC DỊ THỂ

công trình liên quan đến lĩnh vực hóa hữu cơ [TLTK].

Hệ cấu trúc vòng đôi nối qua nhóm một nhóm methylene (CH2)

ví dụ như Tröger's base [1] và các dẫn xuất của nó, vốn được biếtđến như một khung tương tác phân tử (molecular tweezer) [2] – hìnhthành một hốc cấu trúc phân tử có khả năng tương tác với các phân

tử khác nhờ vào liên kết hydro, tương tác π-π, tương tác tĩnh điện, lựcVan der Waals, …; đóng vai trò là thụ thể trong các protein màng [3]hay là một khung kích thước siêu phân tử có khả năng phát quang và

ái lực mạnh có định hướng với các phân tử DNA (high affinity DNAtargeting fluorescent supramolecular scaffold) [4], đã và đang là mộttrong những nhóm hợp chất có cấu trúc thú vị, thu hút rất nhiều sựquan tâm từ nhiều nhóm nghiên cứu trên thế giới [5-9] Trong sốnhững hợp chất có cấu trúc khung tương tự phải kể đến hệ khung

2,8-dioxabicyclo[3.3.1]nonane – một trong những cấu trúc khunghiện diện rất nhiều trong các hợp chất tự nhiên họ flavonoid Sở dĩcấu trúc khung 2,8-dioxabicyclo[3.3.1]nonane nhận nhiều sự chú ý

từ các nhà khoa học bởi vì cấu trúc lập thể bền dạng hình chữ Vtương tự với cấu trúc của các Tröger's base, chỉ khác là thay thếnguyên tử nitrogen thành oxygen, hai phần dị vòng được giữ nằm ởcác vị trí sao cho chúng có thể hình thành các liên kết tĩnh điện hoặchydrogen liên phân tử [10]

O O H

NO2

Hình 1.1

(8S,14S)-2-Nitro-8-phenyl-14H-8,14-methanobenzo[d]naphtho[2,1-g][1,3]dioxocine – một hợp chất đại

diện chứa khung 2,8-dioxabicyclo[3.3.1]nonane

Khung 2,8-dioxabicyclo[3.3.1]nonane được công bố lần đầu tiênbởi nhóm nghiên cứu của Makino vào những năm 1960, cụ thể trong

loài Swertia japonica, một cây thuốc dân gian phổ biến ở Nhật Bản,

thường được sử dụng để chữa trị các bệnh liên quan đến dạ dày.Nhóm tác giả đã nghiên cứu và xác định được các hợp chất có chứakhung này nằm trong phân đoạn pha dầu, chủ yếu là các cấu tử dễbay hơi Sau khi thực hiện các phương pháp phân tích phổ nghiệm đểxác định cấu trúc hóa học của các hợp chất, nhóm nghiên cứu đã chỉ

ra một số hợp chất được tìm thấy trong cây chứa khung dioxabicyclo[3.3.1]nonane bao gồm semburin, isosemburin,neosemburin, cùng với các dẫn xuất alcol của chúng như swertiol,isoswertiol, isoneoswertiol [11]

O Isosemburin

O O

Semburin

O O

(a) Cây máu rồng (Dracaena draco): thuộc họ Liliaceae, là một

loài cây cận nhiệt đới, phân bố chủ yếu trên quần đảo Socotracủa Yemen Các tác giả đã xác định trong thành phần nhựa củacây có chứa Dracoflavan C và Dracoflavan D – là những hợp chấtchứa khung 2,8-dioxabicyclo[3.3.1]nonane.[12]

(b).Cây Sarcophyte piriei: thuộc họ Balanophoraceae, phần thân

cây màu đỏ và có mùi hương dễ chịu, cây đực có thể cao đến 40

cm và có cuống dài gấp đôi cây cái, phân bố tập trung ở các nướckhu vực Nam Phi như Kenya, Mozambique, Tanzania, Trongthành phần của rễ cây có chứa Diinsininol và Diinsinin.[13]

(c) Đậu phộng (Arachis hypogaea): thuộc họ Đậu (Faboideae) có

nguồn gốc tại Trung và Nam Mỹ, cây trưởng thành có thể cao từ

30 đến 50 cm, lá kép mọc đối nhau và có hình lông chim Sau khithụ phấn, quả phát triển theo chiều dài với kích thước 3 - 7 cm

Trong thành phần của vỏ đậu phộng có chứa Proancyanidin A1 vàProancyanidin A2.[13]

(d).Chi ma hoàng (Ephedra): là một chi phụ của thực vật hạt trần,

họ Ephedraceae, phát triển ở các khu vực có khí hậu khô, chủ yếu

ở miền nam Châu Âu, Bắc Phi và tây nam Châu Á Trong rễ cây

ma hoàng chứa Ephedrannin A và Ephedrannin B.[14]

(e) Địa y (Parmotrema sancti-angelii): trong thành phần của địa

y được tìm thấy trên vỏ cây trà Camellia sinensis thu hái ở Bảo

Lộc, tỉnh Lâm Đồng, Việt Nam có chứa hai hợp chất có hoạt tínhsinh học là Sancti A và Sancti B.[15]

Hình 1.3 Một số loài thực vật mà trong thành phần của cây chứa các hợp chất khung

OH O

OH O

H

R 2

R 1

OH HO Proanthocyanidin A1: R1= H

R 2 = OH A2: R 1 = OH

H3C

OH O

OH

OCH 3

O H

R5= OH (4): R 4 = B-D-Glc

R 5 = H

R 5

Một vài hợp chất có chứa khung 2,8-dioxabicyclo[3.3.1]nonane cũng

đã chứng minh được giá trị trong ngành hóa dược hiện nay khi sởhữu các hoạt tính sinh học quan trọng như ức chế enzyme COX-2(tác dụng kháng viêm), kháng oxy hóa, kháng khuẩn, làm thuốcchống đông máu, điều trị ung thư, khả năng điều hòa hệ miễn dịch

và điều trị bệnh đái tháo đường,

Bảng 1.1 Một vài hợp chất điển hình chứa khung

2,8-dioxabicyclo[3.3.1]nonane có hoạt tính sinh học

HO OH OH H

R5= H

OH O

OH O

OH O

H

R 2

R 1

OH HO

Proancyanidin A1: R 1 = H, R 1 = OH A2: R 1 = OH, R 1 = H

Kháng oxy

hóa.[21]

HO

OH O

OH O

OH O

H

R2

R1

OH HO

Proancyanidin A1: R1= H, R2= OH A2: R1= OH, R2= H

OH O

OH O

H

R2

R1

OH HO

Proancyanidin A1: R1= H, R2= OH A2: R1= OH, R2= H

O O

H3C

H OH OH

CH3OCH3

O

H3C

Sancti A

O O

HO

H

CH3OH

CH3OCH3

Kháng virus.

[19, 21]

HO

OH O

OH O

OH O

H

R2

R1

OH HO

Proancyanidin A1: R1= H, R2= OH A2: R1= OH, R2= H

1.1.2 Tổng hợp các dẫn xuất của dioxabicyclo[3.3.1]nonane

2,8-Do sở hữu các hoạt tính sinh học khá thú vị và không kém phần quantrọng đã thách thức các nhà khoa học hướng đến cách tìm ra nhữngcon đường tổng hợp các hợp chất dị vòng khác nhau có chứa khung2,8-dioxabicyclo [3.3.1] nonane Đặc biệt là trong các báo cáonghiên cứu gần đây về việc tổng hợp khung này đang gặp khá nhiềuvấn đề không thuận lợi như là xúc tác quá đắt đỏ, các điều kiện phảnứng khắc nghiệt cũng đã trở thành một rào cản tương đối lớn đối vớicác nhà nghiên cứu Một điểm chung thường thấy của các phươngpháp tổng hợp trong những bài báo cáo trên đó là luôn đi từ tác chất

2-hydroxychalcones và các hợp chất có vòng methylene (CH2) đãđược hoạt hóa hoặc phenols, chúng liên quan đến một chuỗi liên tiếpcác phản ứng cộng Michael và ketal hóa.[26]

Như trong bài báo cáo của Samanta và các đồng nghiệp, các dẫnxuất của 2,8-dioxabicyclo[3.3.1]nonane được tổng hợp từ các hợpchất đơn giản như 2-hydroxychalcones kết hợp với chất còn lại làdimedone, 4-hydroxycoumarin, 2-hydroxynapthoquinone, 2-naphtholhoặc 1-napthol dưới sự hỗ trợ của xúc tác amberlyst-15 (một loạinhựa sulfonate polystyrene), là một loại xúc tác dị thể có thể thu hồi,khả năng xúc tác của amberlyst-15 không bị tụt giảm đáng kể saunhiều lần phản ứng nên ta có thể sử dụng đến lần thứ tư mà khôngcần thay mới xúc tác, đây cũng là ưu điểm đáng chú ý của phươngpháp trên

Phương pháp tổng hợp này bao gồm chuỗi các phản ứng ngưng tụ

aldol, phản ứng cộng

Michael và phản ứng đóng vòng 2 giai đoạn Chính sự thành công

ban đầu khi tổng hợp

được dẫn xuất 2,8-dioxabicyclo[3.3.1]nonane đã thúc đẩy họ tìm

kiếm các hướng tối

ưu khác nhau về dung môi, lượng chất xúc tác, nhiệt độ và điều đó

đã đem lại thành quả

là hiệu suất sản phẩm đã được cải thiện từ 24% lên 64% trong suốt

quá trình nghiên cứu

trong điều kiện hoàn lưu dung môi toluene.[26]

OH

O

O

O +

Amberlyst-15 Solvent, Reflux

O H

Hình 1.4 Phản ứng ngưng tụ cộng đóng vòng sử dụng xúc tác

Amberlyst-15 và dung môi Toluene

Một báo cáo khác của Kim cho rằng phản ứng ngưng tụ của các hợp

chất carbonyl với

các hợp chất methylene đã được hoạt hóa với sự hiện diện của

amine, được biết đến như

phản ứng ngưng tụ Knoevenagel, là đại diện một trong những phản

thành công trong việc tổng hợp các hợp chất có chức năng cao

Vì vậy, Kim và các đồng nghiệp quyết định đi theo con đường tổng

hợp nên dẫn xuất

của dioxabicyclo[3.3.1]nonane đó là benzo-fused

2,8-dioxabicyclo[3.3.1]nonane

dưới nền tảng các phản ứng Knovoevenagel/hetero-Diels-Alder

Trong nghiên cứu của

mình, Kim đã sử dụng xúc tác là D-Proline và pyrrolidine nhưng chỉ

qua một loạt quá trình tối ưu hóa, sản phẩm mong muốn đã đạt được

với hiệu suất khá

cao là 77% trong dung môi ethyl acetate, nhiệt độ phản ứng chỉ cần

O

D-Proline

O

O H

H O

Hình 1.5 Phản ứng ngưng tụ Knoevenagel kết hợp

hetero-Diels-Alder tạo benzo-fused 2,8-dioxabicyclo[3.3.1]nonane trong

dung môi ethyl acetate

Tương tự, báo cáo của Srinivas và Kotetsu cũng đề cập đến việc tổnghợp khung 2,8-dioxabicyclo[3.3.1]nonane dựa trên sự kết hợp củacác phản ứng ngưng tụ Knoevenegal và hetero-Diels-Alder vì họ chorằng với việc rút ngắn nhiều giai đoạn trong qui trình thành một bướchoặc qui trình một nồi sẽ giảm thiểu được sự tiêu hao về nhân lực,lượng hóa chất hao tổn và giá thành

Hướng đi của Srinivas đó là sử dụng các tác chất như vinylogous

nghĩa, ưu điểm khác nữa của qui trình này đó là việc sử dụng dung

môi nước, đây có thể

coi là một bước chuyển quan trọng trong việc tổng hợp khung chất

này tiến tới mục tiêu

“xanh”, thân thiện môi trường ngay trong điều kiện phản ứng Bên

CO2R'

O

Hình 1.6 Phản ứng ngưng tụ Knoevenagel kết hợp

hetero-Diels-Alder tạo dẫn xuất 2,8-dioxabicyclo[3.3.1]nonane sử dụng xúc

tác vàng (III) trong dung môi EtOH/H2O

Các dẫn xuất của 2,8-dioxabicyclo[3.3.1]nonane gắn nhóm 1,3-dionevòng có cấu trúc đối xứng cũng đã được thực hiện trong môi trườngacid từ các dẫn xuất của beta-enamino ketone và 1,3-cyclohexandione tương ứng Bước quan trọng nhất để hình thành sảnphẩm đó chính là phản ứng đóng vòng nội phân tử hợp chất trunggian 2,2’-(3-oxo-2-arylpropane-1,1-diyl)bis(3-hydroxy-5,5-dimethylcyclohex-2-en-1-one) trong môi trường acid acetic Một điểmđáng chú ý, khi thay chất xúc tiến là acid trifluoroacetic acid, sảnphảm thu được lại các các dẫn xuất của xanthene

Việc không sử đụng dung môi và xúc tác trong quá trình phản ứng đãhoàn thành mục tiêu “xanh” và an toàn cho sức khỏe con người.Thêm nữa có thể nói đây là một hướng đi mới về việc tổng hợp hợpchất bicyclo từ enamino ketone và 1,3-diones khi chưa có một báo

cáo nào công bố trước đây và khảo sát đã cho thấy, nhiều nhóm thếkhác nhau vẫn có thể đạt được hiệu suất tương đối cao (trên 70%)trong cùng điều kiện phản ứng.[29]

Bên cạnh đó, đề tài của Ganguly cùng đội ngũ nghiên cứu cũng đã

ra được một hợp chất có tiềm năng về hoạt tính sinh học kháng đông

máu dựa trên cốt

lõi là khung 2,8-dioxabicyclo[3.3.1]nonane

Quy trình phản ứng được thực hiện dựa trên cơ chế chuyển hóa

thành các ketal chứa hai

vòng của Michael sử dụng xúc tác iodine (10 mol %) trong điều kiện

hồi lưu hỗn hợp

dung môi là nước và ethanol Ưu điểm mà Ganguly gặt hái được

trong quá trình nghiên

cứu đó là qui trình cho hiệu suất sản phẩm tốt (82%), chọn lọc ấn

tượng, không có sản

phẩm phụ tạo thành và tránh được việc sử dụng các dung môi hữu

cơ độc hại, việc lựa

chọn xúc tác iodine là một xúc tác acid Lewis tương thích với nước và

theo định hướng

không sử dụng kim loại đã trở thành một điểm nhấn quan trọng

trong nghiên cứu này

Tuy nhiên vẫn còn tồn tại một vài nhược điểm đối với loại xúc tác

này đó là có thể gây

tổn thương khi tiếp xúc trực tiếp với da và kích ứng dạ dày, hệ hô

O O

Hình 1.7 Phản ứng tạo dẫn xuất của 2,8-dioxabicyclo[3.3.1]nonane

sử dụng xúc tác iodine trong hỗn hợp dung môi EtOH và H2ONgoài ra, nhóm nghiên cứu cũng đã phát triển một quy trình tổng

hợp khung chất

dibenzo-2,8-dioxabicyclo[3.3.1]nonane tương tự thông qua phản ứng

ghép đôi trên hệ

xúc tác cerium (III) từ các dẫn xuất của 2-hydroxychalcone và

polyphenol Tính ái nhân

là động lực chính để phloroglucinol phản ứng với 2 phần chalcone

dẫn tới sự hình thành

bisbicyclic-O,O-ketal Sự tạo thành liên kết hydro giữa OH của phenol

và oxy trong

khung bicyclic-O,O-ketal dẫn đến tiềm năng điều chế thuốc chống

đông máu của loại

cường đáng kể khi đi kèm với iodine, bằng chứng là với chất bổ trợ

NaI thêm vào, ta có

thể giảm hàm lượng xúc tác sử dụng xuống 5% thay vì 10% đồng

thời rút ngắn thời gian

phản ứng từ 6h xuống 2h nhưng vẫn giữ được hiệu suất tương đồng

như thường lệ lại chính là chìa khóa quan trọng trong báo cáo này

Nhưng cũng đã xuất hiện vài vấn đề nan giải trong quá trình tổng

hợp khung đó là tác

chất không sẵn có, họ phải trải qua rất nhiều bước tiến hành như

việc tái sắp xếp lại các

allyl-vinyl ether có nguồn gốc từ đường theo cơ chế Claisen để có

được glycal, sau đó

là thủy phần, benzyl hóa, oxy hóa với NaIO4, để cuối cùng đạt

được tác chất mong

muốn là dẫn xuất của glycal có nhóm aldehyde ở vị trí carbon thứ

ba Mặc dù hiệu suất

của qui trình này tương đối cao nhưng việc phải trải qua nhiều giai

RO RO OHC

BnO BnO

O

Hình 1.8 Phản ứng tổng hợp khung 2,8-dioxabicyclo[3.3.1]nonane

từ dẫn xuất của glycal có nhóm chức ở vị trí carbon số 3

Một nghiên cứu khác của Yang đề xuất khả năng tổng hợp dẫn xuất

1,3-diketone hoặc 1,3-cyclohexanedione Để khắc phục những nhược

điểm của những báo

cáo trước đây về điều kiện xúc tác và dung môi độc hại, Yang đã tiến

hành tổng hợp

dưới điều kiện không dung môi, sử dụng base piperidine cùng với

acid acetic đã cho

một kết quả khá ấn tượng là hiệu suất 80% sau khi trải qua một loạt

thí nghiệm với

những nhóm thế của 2-hydroxybenzaldehyde.

Tuy nhiên, trở ngại trong qui trình này đó là phản ứng phải được thực

hiện trong môi

trường khí trơ (argon), thời gian tổng hợp khá dài (20h) bởi phải trải

qua nhiều giai

đoạn: ngưng tụ Knoevenagel giữa 2-hydroxybenaldehyde và

O

O

O

Hình 1.9 Phản ứng ngưng tụ Knoevenagel tổng hợp dẫn xuất khung

2,8-dioxabicyclo[3.3.1]nonane trong điều kiện không dung môi

kim loại họ Lanthan làm xúc tác cùng cơ chế alkyl/ketal hóa của

Friedel-Crafts đang

được đội ngũ các nhà khoa học quan tâm

Diaryl-fused 2,8-dioxabicyclo[3.3.1]nonane được hình thành từ hai

chứa nhiều ion mang điện tích dương hơn, tính acid Lewis mạnh hơn

tiền thân của

chúng cũng là những lí do để cải thiện hiệu suất Tuy nhiên, đây vẫn

O O H

Hình 1.10 Phản ứng alkyl/ketal hóa Friedel-Crafts tổng hợp diaryl-fused

2,8-dioxabicyclo[3.3.1]nonane sử dụng xúc tác phức chất ion kim

loại [Yb(CH3CN)9]3+[(AlCl4)3]

3-Trích dẫn từ nghiên cứu mới nhất, Dandia cùng các cộng sự đã tiến hành gắn nano CeO2 NPs (có kích thước 10 nm) bằng cách phủ thấm lên vật liệu rGO như là một xúc tác để tổng hợp có chọn lọc các dẫn

xuất của khung 2,8-dioxabicyclo[3.3.1]nonane sử dụng dung môi nước thông qua chuỗi các phản ứng ngưng tụ aldol/ cộng Michael/ đóng vòng theo quy trình một mẻ Các đặc tính như: diện tích bề mặtlớn, độ ổn định nhiệt cao, nhóm oxy linh hoạt có thâm nhập từ cả haiphía, khả năng tan tốt trong nước và tương thích với tế bào cao đã khiến graphene oxide (GO) nhận được sự quan tâm từ các nhà khoa học.

Sau quá trình tổng hợp đi từ hai tác chất

5,5-dimethyl-1,3-cyclohexanedione và indane-1,3-dinone, một liên kết C-C, hai liên kết C-O, hai tâm lập thể, hai vòng được hình thành với hiệu suất ấn tượng và độ chọn lọc cao Ngoài ra, cerium có thể dễ dàng thu hồi bằng phương pháp lọc thông thường và có thể tái phản ứng 7 lần màkhông làm hao hụt đáng kể hoạt tính xúc tác, đồng thời dưới sự hỗ trợ của vi sóng, thời gian phản ứng đã được rút ngắn đáng kể còn 5 phút.[12]

Nói chung, cấu trúc khung 2,8-dioxabicyclo[3.3.1]nonane có thể đi từ

đã khiến cho số lượng báo cáo về khung chất này trong những năm

gần đây tăng lên

Nhưng vẫn còn có nhiều điểm bất cập trong các nghiên cứu trước

đây về việc sử dụng

xúc tác đồng thể không thể thu hồi, giá thành cao, dung môi vòng

thơm độc hại, thời