Nghiên cứu tính an toàn, tác dụng điều chỉnh rối loạn lipid máu trên thực nghiệm và lâm sàng của cốm hạ mỡ máu

Y học cổ truyền YHCT đã có nhiều nghiên cứu và đa phần các nhànghiên cứu cho rằng chứng đàm thấp và rối loạn lipid máu có nhiều điểmtương đồng, do vậy phần lớn tiếp cận phương pháp điều

ĐẶT VẤN ĐỀ

Trong những năm gần đây cùng với sự phát triển của kinh tế, đời sống

xã hội, chế độ dinh dưỡng ngày càng phong phú cũng như bất hợp lý khiếncho tình trạng rối loạn lipid máu (RLLPM) ngày càng gia tăng Tuy khôngphải bệnh cấp tính nhưng rối loạn lipid máu cũng là một trong các yếu tốnguy cơ hàng đầu dẫn đến sự hình thành và phát triển bệnh vữa xơ độngmạch Ở Việt Nam, bệnh vữa xơ động mạch với biểu hiện lâm sàng như suyvành, nhồi máu cơ tim, tai biến mạch máu não… hiện nay có xu hướng tăngnhanh theo nhịp độ phát triển của xã hội Bằng những thiết bị hiện đại, cácnhà nghiên cứu đã chứng minh được rằng điều trị RLLPM không những làmhạn chế sự tiến triển của mảng xơ vữa mà còn làm ổn định các mảng vữa xơngăn ngừa được các tai biến gây tử vong cao [1], [2], [3], [4], [5] Một nghiêncứu gộp với hơn 30 thử nghiệm sử dụng chế độ dinh dưỡng, thuốc hoặc phẫuthuật để làm giảm cholesterol máu cho thấy khi giảm được 1% cholesterol toànphần, sẽ giảm được 1,1% tỷ lệ tử vong Một phân tích gộp khác trên 90.000bệnh nhân tham gia vào các thử nghiệm ngẫu nhiên đánh giá hiệu quả củathuốc statin cho thấy với mỗi mức giảm 10% Low density lipoprotein (LDL)

sẽ làm giảm 15,6% nguy cơ đột quỵ [1]

Y học hiện đại (YHHĐ) đã tìm ra và sử dụng nhiều loại thuốc thuộcnhiều nhóm khác nhau như: statin, fibrate, nicotinic acid, resin Các thuốcnày có hiệu lực điều chỉnh RLLPM ở các mức độ khác nhau nhưng có tácdụng phụ như: rối loạn tiêu hoá, đau cơ, tăng men gan…[4], [5], [ 6], [7], [8]

Y học cổ truyền (YHCT) đã có nhiều nghiên cứu và đa phần các nhànghiên cứu cho rằng chứng đàm thấp và rối loạn lipid máu có nhiều điểmtương đồng, do vậy phần lớn tiếp cận phương pháp điều trị chứng đàm thấp

để điều trị RLLPM [9] Từ hàng nghìn năm trước Công nguyên con người đã

dùng cây cỏ để điều trị bệnh, một số phương thuốc, vị thuốc đã được chứngminh trên mô hình thực nghiệm ở động vật và nghiên cứu điều trị cho bệnhnhân rối loạn lipid máu có hiệu quả, nhiều hoạt chất có tác dụng điều chỉnhrối loạn lipid máu đã được xác định [10], [11].

Trong điều kiện ở nước ta hiện nay, rối loạn lipid máu thường phối hợptrong bệnh cảnh nhiều khi phải điều trị lâu dài nên rất khó khăn với ngườibệnh, do những thuốc YHHĐ dùng lâu có nhiều tác dụng phụ vì vậy việc tìm

ra một loại thuốc điều trị có hiệu quả, ít độc hại là cần thiết và ý nghĩa thựctiễn cao Từ lý luận về mối tương quan giữa y học cổ truyền với y học hiệnđại kết hợp với việc nghiên cứu lựa chọn bài thuốc từ các tài liệu y văn, kinhnghiệm điều trị trên lâm sàng và công nghệ hiện đại hóa y học cổ truyền,chúng tôi đã tiến hành bào chế cốm hạ mỡ máu Để có đủ cơ sở khoa học

khẳng định hiệu quả của cốm hạ mỡ máu, đề tài: “Nghiên cứu tính an toàn, tác dụng điều chỉnh rối loạn lipid máu trên thực nghiệm và lâm sàng của cốm

hạ mỡ máu” đã được thực hiện với các mục tiêu:

1 Nghiên cứu độc tính cấp và độc tính bán trường diễn của cốm hạ mỡ máutrên thực nghiệm

2 Nghiên cứu tác dụng điều chỉnh rối loạn lipid máu trên mô hình ngoạisinh và nội sinh của cốm hạ mỡ máu ở động vật thực nghiệm

3 Đánh giá tác dụng điều trị của cốm hạ mỡ máu trên bệnh nhân rối loạnlipid máu thể đàm thấp

Chương 1 TỔNG QUAN

1.1 RỐI LOẠN LIPID MÁU THEO Y HỌC HIỆN ĐẠI

1.1.1 Định nghĩa, phân loại, tiêu chuẩn chẩn đoán, nguyên nhân, nguồn gốc và cơ chế bệnh sinh rối loạn lipid máu

1.1.1.1 Định nghĩa

Rối loạn lipid máu là tình trạng tăng Cholestrol, Triglycerid huyếttương hoặc cả hai, hoặc giảm nồng độ lipoprotein tỷ trọng cao (HDL-C), hoặctăng nồng độ lipoprotein tỷ trọng thấp (LDL-C) làm gia tăng quá trình vữa xơđộng mạch [5], [12], [13], [14]

1.1.1.2 Phân loại rối loạn lipid máu: có nhiều cách phân loại như

* Phân loại theo De Gennes theo các thành phần lipid máu [15]

- Tăng cholesterol huyết thanh, TG bình thường Tỷ lệ cholesterol/TG

* Phân loại theo Fredrickson

Bảng 1.1 Phân loại rối loạn lipid và lipoprotein máu

Theo Turin, 99% các trường hợp rối loạn lipid máu xảy ra với 3 typ:IIa, IIb và IV, 99% các trường hợp vữa xơ động mạch nằm trong các typ IIa,IIb, III và IV.

* Phân loại của Hội vữa xơ động mạch châu âu (EAS)

Bảng 1.2 Phân loại rối loạn lipid máu theo EAS (Hiệp hội vữa xơ động

1.1.1.3 Chẩn đoán rối loạn lipid máu

 Chẩn đoán xác định: bằng xét nghiệm các thông số lipid khi có một hoặc

nhiều chỉ số bị rối loạn [5]

+ Cholesterol (mmol/l) > 5,2 mmol/l

+ Triglycerid (mmol/l) > 2,3 mmol/l

+ HDL- C (mmol/l) < 0,9 mmol/l

+ LDL - C (mmol/l) > 3,4 mmol/l

Bảng 1.3 Đánh giá các mức độ rối loạn lipid máu theo NCEP ATP III và Bộ Y

HDL - C < 40 (1,03)

≥ 60 (1,54)

ThấpCao

Rất cao

1.1.1.4 Các nguyên nhân gây rối loạn lipid máu

* Rối loạn lipid máu tiên phát:

RLLPM tiên phát do đột biến gen làm tăng tổng hợp quá mức TC, TG,LDL-C hoặc giảm thanh thải TC, TG, LDL-C hoặc giảm tổng hợp HDL-Choặc tăng thanh thải HDL-C [5], [8], [12]

* Rối loạn lipid máu thứ phát:

Nguyên nhân RLLPM thứ phát do lối sống ít vận động, dùng nhiều biarượu, thức ăn giàu chất béo bão hòa Các nguyên nhân thứ phát khác như: đáitháo đường, hội chứng thận hư, tăng ure máu, suy giáp trạng, bệnh gan tắcnghẽn, dùng thuốc tránh thai, thuốc ức chế beta-giao cảm [6], [7], [20].

1.1.1.5 Nguồn gốc lipid máu và cơ chế bệnh sinh rối loạn lipid máu

* Nguồn gốc lipid máu: lipid lưu hành trong máu có xuất xứ từ 2

nguồn:

- Nguồn gốc ngoại sinh: Trong niêm mạc ruột, TG và TC từ chế độ ănhợp nhất trong lõi của các chylomicron mới tạo ra Sau đó, TG của chế độ ănđược vận chuyển tới các tế bào cơ và tế bào mỡ dưới dạng các acid béo, còn

TC được chuyển về gan rồi tới dòng tuần hoàn dưới dạng lipoproteincholesterol [20], [21]

- Nguồn gốc nội sinh: Nhiều mô nhất là gan và ruột tổng hợp TC từacetyl CoA, TG được tổng hợp từ các acid béo Các lipid lõi này được tập hợpcùng với các Apo B100 và các phospholipid thành VLDL và tiết vào huyếttương [21], [22]

Trong máu, các VLDL được chuyển thành IDL, rồi sau đó được chuyểnthành LDL và HDL lipoprotein Cholesterol được các lipoprotein tỷ trọngthấp và các lipoprotein tỷ trọng cao vận chuyển trong máu để tham gia vào 2quá trình khác biệt

+ Cholesterol kết hợp với LDL lipoprotein (LDL-C) sẽ được vậnchuyển từ gan tới các mô (tuyến thượng thận, TB nội mạc mạch máu) vớinguy cơ tạo nên các mảng lắng đọng gây vữa xơ động mạch

+ Trái lại, cholesterol được kết hợp với HDL lipoprotein (HDL-C) sẽđược chuyển từ các mô ngoại vi tới gan để được dị hóa tại đó [21], [22], [23]

Sơ đồ 1.1 Nguồn gốc lipid máu

LPL: lipoprotein lipase; FFA: free fatty acids; VLDL: very low density lipoproteins; IDL: intermediate-density lipoproteins; LDL: low-density lipoproteins; LDLR: low-density lipoprotein recepto r (Nguồn: Harisson-2005)

* Cơ chế rối loạn lipid máu

Ða số các trường hợp có liên quan đến: (1) sự tăng tổng hợp các hạtdưỡng trấp và VLDL do chế độ ăn nhiều lipid, cholesterol và acid béo bãohòa, kết hợp với (2) giảm giáng hóa lipid do cuộc sống nhàn nhã ít tiêu thụnăng lượng

Một số trường hợp phát hiện có rối loạn di truyền gây giảm các yếu tốtham gia chuyển hóa lipoprotein máu:

(1) Giảm thụ thể của LDL dẫn đến giảm thu nhận LDL, hoặc giảm B100 làm cho LDL không gắn được với thụ thể của LDL Cả hai trường hợptrên gây tăng LDL (tăng cholesterol)

(2) Giảm lipoprotein lipase gây giảm thủy phân triglycerid, hoặc giảmapo-CII (cofactor của lipoprotein lipase) dẫn đến giảm hoạt tính củalipoprotein lipase Hai rối loạn trên gây tăng hạt dưỡng trấp và VLDL (tăngchủ yếu triglycerid)

(3) Giảm HTGL (hepatic triglycerid lipase) dẫn đến giảm thủy phântriglycerid trong IDL, gây tăng IDL

- Cơ chế rối loạn lipid máu tiên phát

+ Tăng cholesterol đơn thuần

Tăng cholesterol máu đơn thuần còn gọi là tăng cholesterol máu týp IIa(tăng LDL), do giảm thụ thể của LDL, được gọi là bệnh tăng cholesterol máugia đình (Familial Hypercholesterolemia - FH) Bệnh xảy ra do đột biến ở gencủa receptor LDL trên nhiễm sắc thể số 19 Nếu người bình thường có 100%

số thụ thể của LDL, thì các tế bào của bệnh nhân thể dị hợp tử chỉ có khoảng50%, còn các tế bào của bệnh nhân đồng hợp tử thì hầu như không có Thụthể của LDL là một glycoprotein có trọng lượng phân tử vào khoảng 160 kDa,

có trên bề mặt của hầu hết mọi tế bào trong cơ thể Nhờ có thụ thể này mà tếbào có thể thu nhận cholesterol từ LDL Do vậy thụ thể của LDL là yếu tốchính ảnh hưởng trực tiếp đến nồng độ cholesterol trong LDL Giảm thụ thểcủa LDL dẫn đến tăng cholesterol máu Khi cholesterol máu tăng đến 4 g/Lthì dần dần lắng đọng ở một số vùng ngoại mạch gây ra các triệu chứng sau:(1) vòng giác mạc: thường tròn và có màu trắng, tuy nó là triệu chứng khôngđặc hiệu nhưng khi xuất hiện rõ và sớm thì rất có thể đó là triệu chứng củatăng cholesterol máu; (2) ban vàng mí mắt: nằm ở góc trong của mí mắt trênhoặc dưới, trong đó là este cholesterol, màu vàng là do có bêtacaroten, thườnggặp trong FH dị hợp tử; (3) u vàng ở gân: thường nhìn thấy hoặc sờ được ởgân Achille và gân duỗi các ngón tay u vàng có thể gây ra biến chứng viêmgân Achille

Tăng cholesterol máu đơn thuần do thiếu hụt acid amin B100 có tínhgia đình: bệnh di truyền trội trên nhiễm sắc thể thường

Tăng cholesterol huyết đa gen: đa số thể tăng cholesterol huyết mức độvừa phải (TC từ 6,5 - 9mmol/l) có nguồn gốc đa gen Đa gen tương tác vớicác yếu tố môi trường góp phần gây ra tăng cholesterol huyết, và cả tăng sảnxuất và giảm dị hóa LDL đều được cho là có vai trò trong cơ chế bệnh [20]

+ Tăng triglycerid máu đơn thuần (hoặc chủ yếu)

Tăng TG tương ứng với tăng VLDL (týp IV) hoặc do tăng hết hợpVLDL và hạt dưỡng trấp (týp V), vì VLDL và hạt dưỡng trấp là hai loạilipoprotein chứa nhiều TG nhất Khi TG tăng trên 4 g/L thì do đường kính cáchạt lipoprotein tăng lên tuy không nhìn thấy được từng hạt nhưng huyết thanhbắt đầu vẩn đục Nếu có tăng hạt dưỡng trấp thì khi để lắng ở 4o C qua đêm

sẽ có lớp kem nổi lên ở bề mặt huyết tương Không có u vàng ở gân hoặc uvàng ở mí mắt, nhưng có thể có loại u vàng phát ban (các nốt sần màu đỏ dacam) xuất hiện ở thân người và các đầu chi khi TG > 11 mmol/L (viêm võngmạc do tăng lipid huyết)

Tăng TG huyết tương thường liên quan với gan Trong đa số các tìnhhuống này tăng chuyển acid béo tự do từ mô mỡ đến gan kích thích tổng hợp

và tiết các VLDL Khi mức VLDL tăng cao thì LPL có thể bị bão hòa Ngoài

ra các chylomicron tới dòng tuần hoàn có thể gây tăng rõ rệt các triglycerithuyết tương

+ Giảm HDL-C: nồng độ HDL-C thấp thường đi kèm với tăng TGhuyết cơ chế có thể (1) vận chuyển CETP của cholesterol ester từ lõi của HDLtới VLDL; (2) chuyển các thành phần bề mặt, đặc biệt là các phospholipid,apo CII và apo CIII từ HDL tới VLDL; (3) tăng dị hóa rất nhỏ của HDLnghèo cholesterol ester là do hai quá trình trên [20]

Cơ chế rối loạn lipid máu thứ phát: Tùy theo bệnh chính mà cơ chế gây rối

loạn lipid máu khác nhau

+ Đái tháo đường có thể ảnh hưởng đến chuyển hóa lipid qua nhiều cơchế Trong ĐTĐ phụ thuộc insulin do tăng sản xuất VLDL và thiếu hụt LPLthứ phát do hãm sinh insulin và thường cải thiện bằng kiểm soát chặt chẽĐTĐ Trong ĐTĐ không phụ thuộc insulin là do sản xuất quá mức VLDL,điều trị cần phối hợp kiểm soát đường huyết và điều trị rối loạn lipid máu

+ Nhược giáp: xảy ra khoảng 2% tổng số các trường hợp tăng lipid máu

và chỉ đứng thứ hai sau ĐTĐ gây tăng lipid máu thứ phát, cơ chế có thể vìgiảm hoạt độ của men HTGL (hepatic triglycerid lipase) Điều chỉnh nhượcgiáp sẽ hồi phục những bất thường về lipid [20]

1.1.2 Mối liên quan giữa rối loạn lipid máu và các bệnh vữa xơ động mạch, bệnh mạch vành, tai biến mạch não.

RLLPM là một trong những nguyên nhân chính gây vữa xơ động mạchdẫn đến nhồi máu cơ tim, tai biến mạch máu não gây tử vong cao Mối liênquan này được thể hiện qua các nghiên cứu sau:

1.1.2.1 Rối loạn lipid máu và bệnh vữa xơ động mạch

Huyết khối mảng vữa xơ là một quá trình tiến triển gây tổn thương,hình thành huyết khối và sửa chữa động mạch bị tổn thương Mảng vữa xơmạch được hình thành sẽ tiến triển qua nhiều giai đoạn, dẫn tới hẹp tiến triểnhoặc vỡ mảng vữa xơ cấp tính và huyết khối trong lòng mạch và đây là cơ chếnền hay gặp của đột quỵ thiếu máu não cục bộ, cơn đau thắt ngực không ổnđịnh và nhồi máu cơ tim cấp [1]

Mảng vữa xơ động mạch được tạo thành do sự dày lên của các thànhđộng mạch bao gồm mạng lưới mô sợi bao bọc xung quanh bởi lớp mỡ xuấtphát từ khoảng dưới nội mạc bao trong Mảng VXĐM thường xuất hiện đầutiên ở động mạch cảnh ngoài ra còn hay gặp ở các thân động mạch lớn khácnhư ĐM vành, ĐM chủ đặc biệt là những vùng xoáy máu như những chỗ uốncong hay chẻ đôi [24]

Giai đoạn đầu do rối loạn huyết động tại chỗ làm biến đổi cấu trúc bìnhthường của lớp áo trong Giai đoạn này thành mạch bị rối loạn tạo điều kiện cholắng đọng lipid Tiếp theo là sự hình thành những vệt mỡ trên bề mặt nội mạc

Giai đoạn hai, mảng vữa xơ đơn thuần xuất hiện, ở giữa là vùng hoại tửxung quanh có vỏ xơ bao bọc Vùng hoại tử chứa rất nhiều acid béo vàcholesterol Mảng vữa xơ tiến triển nhanh làm cho động mạch hẹp dần [24]

Giai đoạn cuối cùng là sự loét của lớp áo trong, nghĩa là lớp tế bào nộimạc bị xé rách, máu sẽ chảy vào qua chỗ loét gây nên sự kết dính tiểu cầuhình thành cục máu tụ gây biến chứng làm tắc nghẽn đường kính động mạch

và tai biến thiếu máu cục bộ [25] Sau quá trình thay đổi do tác động cơ học ởlớp tế bào nội mô mạch máu, các LDL có thể xâm nhập vào lớp nội trung mạc[26] Các sản phẩm của quá trình oxy hóa LDL tác động đến thành mạch tạichỗ và gây độc các tế bào nội mô, dẫn đến phản ứng viêm đặc, tăng lắng đọngcác lipoprotein, tăng hoạt tính của methyltransferases, giảm nitricoxid thúcđẩy quá trình VXĐM tiến triển [26]

1.1.2.2 Rối loạn lipid máu và bệnh mạch vành, tai biến mạch não.

Nhiều nghiên cứu cho thấy nồng độ cholesterol toàn phần và LDL-Ccao, HDL-C thấp là các yếu tố nguy cơ chính nhưng có thể cải biến được đốivới bệnh lý tim mạch gây huyết khối mảng vữa xơ Một nghiên cứu gộp vớihơn 30 thử nghiệm sử dụng chế độ dinh dưỡng, thuốc (kể cả statin) hoặc phẫuthuật để làm giảm cholesterol máu cho thấy khi làm giảm được 1%cholesterol toàn phần, sẽ làm giảm được 1,1% toàn bộ tử vong Một phân tíchgộp khác trên hơn 90.000 bệnh nhân tham gia vào các thử nghiệm ngẫu nhiênđánh giá hiệu quả của thuốc statin cho thấy giảm 21% nguy cơ đột quỵ vớihiệu quả đồng nhất trong các thử nghiệm này Hiệu quả chủ yếu là nhờ tácdụng giảm LDL; với mỗi mức giảm 10% LDL sẽ làm giảm 15,6% nguy cơđột quỵ [1] Trong nghiên cứu bảo vệ tim (Heart Protection Stady [HPS]),20.536 bệnh nhân có bệnh động mạch do vữa xơ hoặc đái tháo đường đượcphân ngẫu nhiên dùng simvastatin (40mg) hoặc giả dược Đánh giá vào nămthứ 5, điều trị bằng statin làm giảm tới 25% nguy cơ xẩy ra đột quỵ đầu tiênkhông gây tử vong Điều trị cũng làm giảm 18% tử vong do tim, 38% tỷ lệnhồi máu cơ tim và 22% tỷ lệ cần tiến hành thủ thuật tái thông mạch [1]

Quan trọng hơn nữa là các nghiên cứu can thiệp, phòng ngừa biến cốđộng mạch vành, động mạch não trong những năm gần đây Từ năm 1994 chođến 2006, đã có nhiều công trình nghiên cứu chứng tỏ rằng điều trị rối loạnlipid máu sẽ làm giảm tỷ lệ mắc và tử vong do bệnh động mạch vành và độngmạch não Nghiên cứu PROSPER (2002) gồm 5.804 nam và nữ tuổi 70 - 82

có kèm bệnh mạch máu hoặc yếu tố nguy cơ tim mạch được phân ngẫu nhiêndùng Pravastatin cho thấy tử vong do mạch vành, nhồi máu cơ tim không tửvong hoặc đột quỵ tử vong hoặc không tử vong được giảm 15% [1]

Nghiên cứu SPARCL (2006) hay nghiên cứu dự phòng đột quỵ bằngcách làm giảm tích cực nồng độ cholesterol đã phân tích ngẫu nhiên 4.731bệnh nhân mới bị đột quỵ hay mới có cơn thiếu máu não thoáng qua (trongvòng 6 tháng trở lại đây) dùng atorvastatin (80mg) hoặc giả dược Các bệnhnhân được theo dõi trung bình gần 5 năm Nguy cơ đột quỵ được giảm 16% ởcác đối tượng điều trị bằng atorvastatin liều cao Các nhà nghiên cứu của thửnghiệm SPARCL cũng tiến hành phân tầng lợi ích theo mức độ làm giảm lipidmáu và thấy là đối với bệnh nhân đạt mức giảm trên 50% LDL so với LDLban đầu, sẽ làm giảm nguy cơ đột quỵ tới 31% [1]

1.1.3 Điều trị rối loạn lipid máu

- Với rối loạn lipid máu thứ phát cần tìm nguyên nhân để điều trị

- Vấn đề cốt lõi là thay đổi lối sống (chế độ ăn thích hợp, tăng cườnghoạt động thể lực) Dùng thuốc khi thay đổi lối sống 2 - 3 tháng không có kếtquả [16], [29]

- Đích điều trị dựa trên xét nghiệm và lượng giá nguy cơ tim mạch củabệnh nhân như tiền sử suy mạch vành, nhồi máu cơ tim, tai biến mạch máunão, tăng huyết áp, đái tháo đường…[6], [30].

1.1.3.2 Mục tiêu điều trị

Dựa vào xét nghiệm và phân tầng nguy cơ để điều trị LDL-C là đíchđiều trị thứ nhất TC là đích điều trị nếu không có các xét nghiệm khác Non -HDL - C hoặc Apo B là đích điều trị thứ hai [30]

Nhóm nguy cơ rất cao: là những BN đã bị bệnh tim mạch, đái tháođường typ 2 hoặc đái tháo đường typ 1 có tổn thương cơ quan đích hoặc BN

có bệnh thận mãn tính mức độ trung bình đến nặng; hoặc điểm nguy cơSCORE cho 10 năm tính toán 10% LDL-C nên đạt dưới 1,8 mmol/L hoặcgiảm đi ít nhất một nửa trị số ban đầu

Nhóm nguy cơ cao: BN có các yếu tố nguy cơ đơn độc gia tăng đáng kểnhư RLLPM có tính gia đình và tăng huyết áp nặng hoặc tính điểm 5

<SCORE<10% LDL-C đạt mức dưới 2,5 mmol/L

Nhóm nguy cơ vừa và thấp: Tính điểm 1 < SCORE < 5% LDL-C đạtmức dưới 3,0 mmol/L [30]

1.1.3.3 Các biện pháp can thiệp không dùng thuốc

* Thay đổi chế độ ăn

Trước hết điều chỉnh chế độ ăn trong 2 - 3 tháng Nhiều trường hợp rốiloạn nhẹ chỉ bằng chế độ ăn đã điều chỉnh được rối loạn lipid máu Khi chế độ

ăn không đạt mục tiêu mới dùng thuốc và vẫn duy trì chế độ ăn Điều chỉnhchế độ ăn phụ thuộc và typ rối loạn lipid máu của BN Ở BN có tăng LDL-C,cần giảm chất béo bão hòa và cholesterol trong khẩu phần ăn Đối với BNtăng TG máu lượng carbohydrat cần được cắt giảm Có nhiều nghiên cứu dịch

tễ và lâm sàng nghiên cứu về mối liên quan giữa cholesterol chế độ ăn bệnh mạch vành cho thấy chế độ ăn giàu chất béo bão hoà làm tăngcholesterol từ đó tăng nguy cơ bệnh mạch vành, khi giảm cholesterol làmgiảm nguy cơ mạch vành [31], [32], [33]

-* Chế độ luyện tập và sinh hoạt

Chế độ luyện tập đều đặn rất quan trọng trong điều trị rối loạn lipidmáu Tập luyện giúp giảm LDL-C và tăng HDL-C, tiêu hao lượng mỡ dư thừatrong cơ thể, giảm cân, tăng sức đề kháng và gián tiếp góp phần ổn định huyết

áp, giảm nguy cơ bệnh mạch vành Tuy nhiên phải lựa chọn hình thức tậpluyện phù hợp với tình trạng sức khỏe, khi cần có thể tham khảo ý kiến bác sĩ

và phải tập ít nhất 30 phút mỗi ngày, tập đủ mạnh và tập tất cả các ngày trongtuần [6], [34]

Từ bỏ những thói quen có hại như hút thuốc lá, uống nhiều rượu, lốisống tĩnh tại Tránh những căng thẳng tâm lý kéo dài

1.1.3.4 Các thuốc điều trị

* Nhóm làm giảm tổng hợp lipid

- Nhóm ức chế men HMG - CoA reductase (Statin)

+ Tác dụng và cơ chế tác dụng chung: Các thuốc nhóm làm hạ

lipoprotein máu bằng cách: Enzym HMG - CoA reductase xúc tác cho việctổng hợp cholesterol từ acetyl CoA Các statin ức chế cạnh tranh với enzymnày nên làm giảm lượng cholesterol

Mặt khác, các thuốc trong nhóm cũng làm tăng sinh LDL - receptor màng

tế bào, giúp nhập LDL vào trong tế bào và thải trừ lipid qua enzym lysosome

Hiệu lực tác dụng của các thuốc trong nhóm khác nhau và phụ thuộcvào liều dùng Ví dụ: simvastatin hiệu lực gấp hai lần lovastatin; fluvastatinhiệu lực bằng một nửa lovastatin…

Các statin đều làm giảm nồng độ LDL-C nhất từ 25 - 45% tùy theo liều.Các statin làm tăng nồng độ HDL-C từ 5 - 15% do đó làm hạ tỷ số LDL-C/HDL-C và TC/HDL

Các thuốc trong nhóm cũng làm hạ triglycerid huyết tương khoảng 10 30% bằng cách làm tăng thải trừ VLDL tồn dư nhờ LDL - receptor.

-+ Chỉ định: Tăng cholesterol máu nguyên phát kết hợp với chế độ ăn

giảm cholesterol máu Dự phòng các tai biến mạch vành, nhồi máu cơ tim, xơvữa động mạch

+ Chống chỉ định: Mẫn cảm với thuốc Người mang thai và thời kỳ cho

con bú; trẻ em dưới 18 tuổi Suy gan, thận, tăng cao transaminase

+ Tác dụng không mong muốn: Đau, tiêu cơ vân do tăng phân giải cơ

dẫn tới myoglobulin niệu, đau khớp, ban da Rối loạn tiêu hóa, suy thận Tăngtransaminase (cao gấp 3 lần so với bình thường), bình thường trở lại sau 1-2tháng ngừng thuốc Tăng creatininkinase Thần kinh trung ương: đau đầu,chóng mặt, nhìn mờ, mất ngủ, suy nhược…

+ Tương tác thuốc: Tác dụng của thuốc tăng khi dùng cùng với các

thuốc ức chế enzym chuyển hóa ở gan như: các kháng sinh nhóm macrolid,cyclosporin, ketoconazol, verapamil, ritonavir [3], [7]

- Nhóm fibrate

Gồm: clofibrat, fenofibrat, benzafibrat, ciprofibrat, gemfibrozil

+ Cơ chế tác dụng: Các fibrat là chất chủ vận của PPARs (peroxisomeproliferator activated receptors) - là một receptor nhân có liên quan đến điềuhòa chuyển hóa lipid Các fibrat gắn vào PPARα là các receptor có mặt nhiều

ở gan, mô mỡ, ít hơn ở thận, tim và cơ xương Các fibrat kích thích hoạtđộng của các LPL, làm giảm tổng hợp apoC-III, thúc đẩy qúa trình oxy hóacủa các acid béo, và có thể làm giảm sản xuất VLDL Mặt khác các fibratcòn làm tăng số lượng của apoAI và apoAII nên làm tăng nồng độ HDL-C[4], [7], [22], [35]

+ Tác dụng không mong muốn: Thuốc có thể gây rối loạn tiêu hóa:buồn nôn, khó tiêu, đau bụng, tiêu chảy Đau cơ, viêm cơ, tiêu cơ Rối loạn

thần kinh trung ương: đau đầu, chóng mặt, mệt mỏi, loạn nhịp tim Rối loạn

về máu: giảm bạch cầu trung tính, mất bạch cầu hạt, thiếu máu Ngoài rathuốc còn có thể gây tăng nhẹ transaminase, giảm phosphatase kiềm, rụnglông, tóc, giảm khả năng tình dục

+ Chống chỉ định: Các trường hợp suy gan, suy thận nặng Người mangthai và thời kỳ cho con bú Sỏi mật Trẻ em dưới 10 tuổi

+ Tương tác thuốc: Phối hợp thuốc thuộc nhóm với các thuốc ức chếHNG-CoA reductase nhóm statin (lovastatin, pravastatin ), với cyclosporin làmtăng nguy cơ tổn thương cơ và viêm tụy cấp Phối hợp với các thuốc chống đôngmáu loại cumarin làm tăng tác dụng của thuốc chống đông, vì vậy sẽ tăng nguy

cơ xuất huyết do đẩy các thuốc chống đông ra khỏi protein huyết tương

Phối hợp với các thuốc độc đối với gan (thuốc ức chế MAO,perbexilin…) tăng độc tính của thuốc [3]

- Nhóm acid Nicotinic (Niacin, vitamin PP)

+ Thuốc có tác dụng giảm TG do ức chế phân hủy từ tổ chức mỡ và giảmtổng hợp TG ở gan, ức chế tổng hợp và ester hóa acid béo tại gan, tăng thoáibiến apo B, giảm VLDL, giảm LDL và tăng HDL (do giảm thanh thải apoA-I)

+ Liều lượng và các biệt dược (Niacor, Niaspan, Slo - niacin):

+ Loại phóng thích nhanh: 100mg/dL, liều tối đa 1000 mg/ngày

+ Loại phóng thích nhanh: 250 mg/dL, liều tối đa 1500 mg/ngày

+ Loại phóng thích nhanh: 500 mg/dL, liều tối đa 2000 mg/ngày

+ Tác dụng không mong muốn: đỏ phừng mặt, ngứa, các triệu chứngrối loạn tiêu hóa như đầy hơi, trướng bụng, buồn nôn, giảm nhẹ chức nănggan, tăng men gan, sỏi mật, tăng men cơ, phát ban, tăng đề kháng Insulin Tácdụng phụ thường xảy ra khi dùng liều cao, hoặc cơ địa tuổi người già, hoặc cóbệnh lý thận gan trước

+ Chỉ định: tăng LDL - C, giảm HDL - C, tăng TG [3], [14]

* Nhóm làm giảm hấp thu và tăng thải trừ lipid

- Chất tạo phức với acid mật (Resin).

+ Cơ chế tác dụng chung: Các thuốc thuộc nhóm gắn với acid mật, cảntrở việc nhũ hóa các lipid ở ruột dẫn đến giảm hấp thu và tăng thải trừ lipidqua phân

Mặt khác enzym hydroxylase ở gan có tác dụng xúc tác quá trình tổnghợp acid mật từ cholesterol Khi lượng acid mật ít, hoạt tính của enzym đượctăng cường để tổng hợp acid mật Các thuốc thuộc nhóm làm tăng hoạt tínhcủa enzym và ức chế chu kỳ gan - ruột của acid mật làm tăng tổng hợp acidmật từ cholesterol do đó làm hạ được cholesterol máu [3], [7], [14]

+ Liều lượng và tên thuốc

Cholestyramin: 4 - 8g/ngày, liều tối đa 32mg/ngày

Colestipol liều: 5 - 10g/ngày, liều tối đa 40mg/ngày

Colesevelam: 3750g/ngày, liều tối đa 4375 mg/ngày

+ Chỉ định trong trường hợp tăng LDL-C

+ Tác dụng không mong muốn: các triệu chứng rối loạn tiêu hóa nhưđầy hơi, trướng bụng, buồn nôn, táo bón [3], [7], [14]

- Chất ức chế hấp thu cholesterol (Ezemtimibe)

+ Cơ chế tác dụng: Ezemtimibe gắn trực tiếp vào protein vận chuyển

NPC1L1 (Niemann Pick C1 Like 1) và ức chế quá trình hấp thu cholesterol tạiruột non, làm giảm lượng cholesterol từ ruột đưa về gan, làm giảm lượngcholesterol dự trữ trong gan và làm tăng thải trừ cholesterol trong máu [22],[35]

+ Tác dụng phụ: thuốc rất ít tác dụng phụ, có thể gặp tăng men gan.+ Liều lượng: 10 mg/ngày

+ Chỉ định: tăng LDL - C [3], [14]

Ngoài ra còn một số thuốc khác điều trị RLLPM như: Omega-3, chất

ức chế PCSK9, chất ức chế CETP [4], [22], [34]

1.2 RỐI LOẠN LIPID MÁU THEO Y HỌC CỔ TRUYỀN

1.2.1 Quan niệm của y học cổ truyền về rối loạn lipid máu

Y học cổ truyền không có bệnh danh RLLPM, các triệu chứng của bệnhđược mô tả trong các chứng “đàm thấp”, “đàm ẩm” “đàm trọc”, “huyễn vựng”,

“đầu thống” [36]

1.2.1.1 Đàm thấp

Có nhiều nghiên cứu lâm sàng về YHCT nhận thấy chứng đàm thấp vàRLLPM có nhiều điểm tương đồng về nguyên nhân gây bệnh, cơ chế bệnhsinh theo y lý YHCT [9]

 Khái niệm: Đàm thấp là sản phẩm bệnh lý được hình thành do rối

loạn quá trình chuyển hóa thủy dịch trong cơ thể [9], [37], [38], [39], [40]

 Đàm: gồm có đàm hữu hình và đàm vô hình, đàm hữu hình là đàm

có thể quan sát được như đờm khạc ra từ đường hô hấp, còn đàm vô hình làđàm nội sinh không thể nhìn thấy được, chủ yếu thông qua các biểu hiện bệnh

lý để xác định [9], [37], [41] Đàm thuận theo khí mà thăng hay giáng, khôngnơi nào trong cơ thể là không đến được nên triệu chứng lâm sàng rất phongphú Nếu đàm trọc trở trệ thanh dương sẽ gây đau đầu, chóng mặt; nếu đàmkhí ngưng kết ở hầu họng sẽ gây chứng mai hạch khí; nếu đàm trệ ở ngực sẽgây tức ngực, ngột ngạt, đau nhói vùng trước tim; nếu đàm trọc trệ ở phế sẽthấy ho, khạc đờm; đàm trệ ở tâm làm tâm huyết không thông sẽ gây hồi hộptức ngực; nếu đàm mê tâm khiếu sẽ gây hôn mê; đàm hỏa nhiễu tâm sẽ gâyđiên cuồng; đàm đình trệ ở vị làm vị mất hòa giáng gây nên buồn nôn và nôn,bụng đầy trướng; đàm ở kinh lạc, cân cốt sẽ gây tràng nhạc (loa lịch, đàmhạch), chân tay tê nhức hoặc liệt nửa người hoặc viêm cơ, cốt tủy viêm ;

đàm đình trệ cục bộ gây sưng nề và kết tụ [37]

Thấp: cũng gồm hai loại ngoại thấp và nội thấp Ngoại thấp thường

do thấp tà bên ngoài xâm nhập như khí hậu ẩm thấp, hoặc gặp phải trời mưa Nội thấp là thấp từ bên trong sinh ra, liên quan đến tỳ mất kiện vận, không thểvận hóa được chất tinh vi làm cho thủy thấp đình tụ, thường gọi là tỳ hư sinhthấp Thấp tính trầm, dính trệ, thường gây trệ tắc khí cơ nên biểu hiện lâmsàng thường theo vị trí ứ trệ của thấp mà có sự khác biệt như thấp lưu ở giữakinh mạch sẽ thấy đầu căng nặng như bưng bít, chân tay nặng nề, đau cứng cổgáy, co duỗi các khớp khó khăn Thấp phạm vào thượng tiêu sẽ thấy chứngđầy tức ngực, ho, khó thở; thấp trệ tắc ở trung tiêu sẽ thấy đầy trướng bụng,không muốn ăn; thấp trệ ở hạ tiêu thấy bụng trướng đại tiện lỏng, tiểu tiệnkhó khăn Thấp trọc tuy gây trở trệ ở tam tiêu nhưng thường thấy thấp trệ ởtrung tiêu là chính, nên trên lâm sàng thường gặp chứng tỳ hư thấp khốn [37]

Đàm thấp nội sinh liên quan đến tỳ mất kiện vận, không thể vận hóađược chất tinh vi, thủy dịch không được vận hóa tụ lại thành thấp [9], [37]đình lại thành đàm, lưu lại thành ẩm, tích lại thành thủy [37]

RLLPM theo YHCT là do đàm vô hình gây bệnh [42], biểu hiện trênlâm sàng rất đa dạng Khi mắc chứng đàm thấp thì người thường thừa cân,béo phì, đi lại nặng nề Khi tiến triển dẫn đến chân tâm thống thì có cơn đauthắt ngực, khó thở Mức độ nhẹ thì triệu chứng giống như rối loạn tuần hoànnão, biến chứng nặng hơn thì dẫn đến tai biến mạch não [9], [43]

1.2.1.2 Phân loại đàm

+ Phong đàm: phong đàm là biểu hiện đàm thịnh mà kèm theo phongđộng Nguyên nhân gây phong đàm do cơ thể vốn bị đàm trọc nội sinh nay lạinhiễm thêm ngoại tà Chứng phong đàm do trúng phong gây chóng mặt, ngãbất tỉnh, thở khò khè, cứng lưỡi, nói khó, liệt nửa người, miệng méo, miệngchảy dãi nhiều

+ Hàn đàm: nguyên nhân của chứng hàn đàm do ngoại hàn xâm nhập

vào cơ thể, ăn đồ sống lạnh; hoặc dương khí hao hư, âm hàn nội sinh làm tândịch ngưng tụ lại thành đàm Biểu hiện của chứng hàn đàm: người lạnh, chântay lạnh, tức ngực, ho đờm trắng trong và loãng, chất lưỡi nhợt, rêu lưỡi trắngtrơn, mạch trầm huyền.

+ Nhiệt đàm: nhiệt đàm là do đàm và nhiệt hỗ kết tạo thành với biểuhiện bứt rứt sốt, ho khó thở, khạc đờm vàng dính, chất lưỡi hồng rêu lưỡivàng mạch hoạt sác

+ Táo đàm: táo đàm do táo nhiệt thương phế hoặc do phế âm hao hưgây nên với biểu hiện ho khan, ít đờm, đờm dính khó khạc, miệng mũi khô,chất lưỡi hồng

+ Thấp đàm: thấp đàm là do thấp tà trở trệ tân dịch bị ngưng tụ thànhđàm với biểu hiện ho, tức ngực đờm dính khó khạc, ăn kém người nặng nề,rêu lưỡi dày nhớt, mạch hoạt [37]

1.2.1.3 Một số phương pháp chữa đàm cổ phương

+ Táo thấp hóa đàm: là chữa thấp đàm do tỳ dương không phấn chấn,không vận hóa được, thủy thấp tụ lại sinh đàm gây các chứng mệt mỏi, tứcngực, đau đầu, chóng mặt, hồi hộp, rêu lưỡi trắng nhớp, mạch hoạt

+ Nhuận táo hóa đàm: là chữa táo đàm do phế âm không đủ, hư hỏachưng đốt phế kim gây ra đàm thấp gây triệu chứng ho khan, đờm đặc dínhkhó khạc, rêu lưỡi khô, mạch hoạt

+ Thanh nhiệt hóa đàm: phép này điều trị nhiệt đàm sinh ra do tà nhiệtthịnh ở trong không thanh giải được, nhiệt chưng đốt tân dịch lâu ngày sinh rađàm hỏa gây các chứng khạc đờm vàng đặc, miệng khô khát, mạch sác

+ Trừ hàn hóa đàm: là phép điều trị hàn đàm, sinh ra do tỳ vị dương hư,hàn ẩm đọng lại ở trung tiêu gây các chứng nôn, đi ngoài phân lỏng

+ Trừ phong hóa đàm: là phép điều trị phong đàm do ngoại cảm phong

tà hoặc do phong đàm nội sinh gây các chứng nhức đầu, chóng mặt, nặng thì

liệt nửa người.

+ Ngoan đàm: là phép chữa đàm thực nhiệt, phát sinh điên cuồng kinhquý hoặc chính xung, hôn mê hoặc ho suyễn đờm đặc, rêu lưỡi vàng dàynhớp, mạch hoạt sác có lực [38]

1.2.2 Nguyên nhân và cơ chế bệnh sinh rối loạn lipid máu theo y học cổ truyền

1.2.2.1 Nguyên nhân gây bệnh

- Do tiên thiên bất túc (yếu tố thể chất): Bẩm thụ tiên thiên không đầy

đủ, nguyên khí hư suy thận khí bất túc, thận dương hư không ôn ấm được tỳdương, tỳ không vận hóa được thủy thấp, sinh đàm Hoặc người thể trạng béophì, tỳ vị khí hư, chức năng vận hóa phân bố các chất tinh vi của thủy cốc bịrối loạn, tích tụ hình thành nên đàm thấp, như cổ nhân thường nói: “phì nhân

đa đàm” [9], [42] Nguyên nhân này cũng có điểm tương đồng với quan điểmcủa YHHĐ về nguyên nhân nguyên phát gây RLLPM do sự đột biến gen(tăng tổng hợp quá mức hoặc giảm thanh thải Triglycerid hoặc Cholesterolvà/hoặc không tổng hợp đủ hay đào thải quá mức HDL-C) [19]

- Ăn uống không điều độ: ăn nhiều thức ăn béo ngọt, uống nhiều rượulàm tổn thương tỳ vị, chức năng vận hoá thủy thấp bị rối loạn dẫn đến đàmthấp nội sinh [9], [41], [42]

- Rối loạn tình chí (yếu tố tinh thần): tình chí uất ức, can khí thừa tỳlàm tổn thương tỳ vị hoặc ưu tư lo nghĩ nhiều ảnh hưởng tới tỳ, chức năngvận hóa của tỳ vị bị rối loạn, chất béo tích tụ, biến hóa hình thành đàm thấp,đàm thấp ứ trệ kinh mạch mà gây bệnh [9], [41], [42]

- Tuổi cao thể chất hư nhược hoặc do mắc bệnh lâu ngày, chính khí hưsuy, thận khí không đầy đủ, không thể ôn dưỡng được tỳ vị, quá trình vận hóachất dinh dưỡng rối loạn Thận âm không đầy đủ khiến thủy không hàm đượcmộc, mất chức năng sơ tiết, khí hóa không được thông lợi, rối loạn điều hành

và phân bố thủy dịch mà sinh đàm thấp, huyết ứ hoặc do ít vận động thể lựclàm tân dịch không vận hoá, khí trệ không lưu thông đưa đến khí trệ huyết ứ.Sách Tố vấn thiên “tuyên minh ngũ luận” viết: “Cửu ngoạ thương khí, cửu tọa

thương nhục” nghĩa là nằm nhiều hại khí, ngồi nhiều hại cơ nhục Thương khídẫn đến khí hư, thương nhục dẫn đến tỳ hư, tỳ khí hư suy mà sinh đàm thấp

[9].

Các nguyên nhân này cũng phù hợp với nguyên nhân rối loạn lipid máutheo YHHĐ như thói quen ăn uống, các rối loạn tâm lý (stress), lối sống ít vậnđộng hoặc một số bệnh lý mạn tính thường gặp ở người cao tuổi (đái tháođường, bệnh thận mạn tính, suy giáp, xơ gan…) được xếp vào nhóm cácnguyên nhân thứ phát đóng vai trò thúc đẩy làm xuất hiện hoặc làm tăng nặngtình trạng RLLPM ở người trưởng thành [42] và là nguyên nhân phát triểnsớm hoặc tăng tốc vữa xơ động mạch [44]

1.2.2.2 Cơ chế bệnh sinh

- Khởi phát bệnh: mang tính chất từ từ, diễn biến mạn tính

- Vị trí bệnh: chủ yếu liên quan tới tỳ, thận Theo Hải Thượng Lãn Ông

thì “Đàm sinh hoá ở tỳ, căn bản của đàm là do ở thận Hễ có chứng đàmkhông ở tạng nọ thì tạng kia” Theo y lý YHCT “đàm do tỳ hư không vận hoáđược thủy thấp, Thận dương hư không ôn dưỡng tỳ dương nên không vận hoáđược thủy dịch” [9], [45]

- Tính chất bệnh: bản hư tiêu thực Bản hư chủ yếu là tỳ hư Đàm thấptrở trệ là tiêu [9], [45], [46]

- Xu thế bệnh: chủ yếu do đàm thấp trở trệ, lạc mạch không lưu thông,hóa nhiệt làm tổn thương phần âm Hậu quả cuối cùng làm công năng tạngphủ hư suy, đàm ứ trở trệ, âm dương khí huyết nhiễu loạn [45]

- Cơ chế truyền biến của bệnh: bệnh giai đoạn đầu phần lớn thuộcchứng tỳ hư đàm trệ, trường hợp thấp tà lưu trong cơ thể kéo dài uất hóa nhiệt

sẽ hình thành nên chứng thấp nhiệt uẩn kết Thấp nhiệt lưu trú lâu ngàychuyển tới can đởm sẽ hình thành chứng can đởm thấp nhiệt Đàm thấp đình

tụ, xâm nhập vào huyết mạch gây trở ngại cho sự vận hành của huyết dịch,khí cũng vì lý do này mà lưu hành không được thông lợi hình thành nênchứng khí trệ huyết ứ Thấp nhiệt tồn tại trong cơ thể lâu ngày cũng có thểgây hao tổn âm tinh hoặc do tuổi cao thể chất cơ thể hư nhược, tinh hư huyếtthiếu dễ hình thành chứng can thận âm hư Thận âm không đầy đủ khiến thậnthủy không hàm được can mộc, can mất chức năng sơ tiết, can khí thừa tỳ làmtổn thương tỳ vị mà sinh đàm thấp, huyết ứ [45]

1.2.2.3 Sự tương đồng giữa y học hiện đại và y học cổ truyền về rối loạn lipid máu

Theo YHHĐ nguyên nhân gây RLLPM liên quan nhiều đến yếu tố ănuống hấp thu, chuyển hóa, tuổi tác và di truyền còn YHCT thấy rằng chứngđàm thấp liên quan nhiều đến sự lưu thông của thủy dịch, sự mạnh yếu của cáctạng đặc biệt là tạng tỳ và chế độ ăn uống, thất tình Mối liên quan giữa chứngbệnh này theo YHHĐ và YHCT được thể hiện khá sâu sắc cả về nguyên nhângây bệnh, biểu hiện lâm sàng và điều trị [9] Sự tương đồng này được thểhiện ở bảng dưới đây:

Bảng 1.4 Sự tương đồng giữa y học hiện đại và y học cổ truyền về rối loạn

lipid máu

Nguyên

nhân

Yếu tố gen, di truyền Tiên thiên bất túc

Ăn nhiều đồ béo ngọt làmtăng cân, béo phì, rối loạnlipid máu

Ăn uống không điều độ khiến

tỳ hư, thấp trệ hóa đàm

Lối sống tĩnh tại, ít vận độnglàm tăng cân, kháng insulin

“Cửu ngọa thương khí, cửutọa thương nhục” tức là nằmlâu tổn thương khí, ngồi lâu

Thể trạng đàm trệ, nặng nề,huyễn vựng, tâm quý…

1.2.3 Điều trị rối loạn lipid máu theo y học cổ truyền

1.2.3.1 Nguyên tắc điều trị

Kết hợp biện chứng và biện bệnh, RLLPM theo YHCT là bệnh lýthuộc bản hư tiêu thực, bản hư do hư tổn hoặc rối loạn chức năng tạngphủ mà chủ yếu là tỳ, thận hư; tiêu thực phần nhiều biểu hiện đàm trọc,huyết ứ [43] Vì vậy, nguyên tắc chung điều trị RLLPM là tiêu bản đồngtrị Tùy theo thể bệnh cấp hay hoãn mà lấy phù chính hay khứ tà làmchủ, hoặc vừa phù chính vừa khứ tà theo nguyên tắc tiêu bản đồng trị[46], [47]

để phân thể Tại Việt nam, chúng tôi nhận thấy đa số thống nhất phân thànhcác thể sau [46], [47], [48].

* Đàm thấp nội trở

- Lâm sàng: cơ thể béo phì, đau đầu, đau tức ngực, trướng bụng, buồnnôn hoặc nôn khan, miệng khô không khát, chân tay gầy chi thể nặng nề, chấtlưỡi bệu, rêu lưỡi trắng trơn, mạch hoạt

- Pháp điều trị: kiện tỳ, hóa đàm trừ thấp

- Bài thuốc: Nhị trần thang

- Châm tả các huyệt: Nội quan, Phong long, Trung quản, Giải khê ;Châm bổ các huyệt: Túc tam lý, Tỳ du

* Đàm nhiệt phủ thực

- Lâm sàng: hình thể to khỏe, đầu căng nặng, tính tình cáu gắt, mặt đỏ,mắt đỏ, miệng đắng, ngực tức, bứt rứt khó chịu, bụng trướng, đại tiện táo bón,chất lưỡi hồng rêu lưỡi vàng nhờn, mạch hoạt có lực

- Pháp điều trị: thanh nhiệt, hóa đàm thông phủ

- Bài thuốc: Tiểu hãm hung thang phối hợp tăng dịch thừa khí thang.

- Châm tả các huyệt: Phế du, Xích trạch, Phong long, Đại trường du,Hợp cốc, Khúc trì

* Tỳ thận dương hư

- Lâm sàng: mặt phù, lưng và gối đau, sợ lạnh, tinh thần mệt mỏi, bụngtrướng đại tiện lỏng nát, đái đêm nhiều chất lưỡi bệu nhợt, rìa lưỡi có hằnrăng, rêu lưỡi trắng dày, mạch trầm trì

- Pháp điều trị: ôn bổ tỳ thận

- Bài thuốc: Phụ tử lý trung hoàn

- Châm bổ các huyệt: Tỳ du, Trung quản, Chương môn, Thần khuyết,Túc tam lý, Mệnh môn, Quan nguyên

* Can thận âm hư

- Lâm sàng: đau mỏi lưng và gối, người bứt rứt khó chịu, đầu đau, hoamắt chóng mặt, cơ thể mệt mỏi, tai ù, ra mồ hôi trôm, miệng khô và khát, chấtlưỡi đỏ, ít rêu lưỡi, mạch tế sác

- Pháp điều trị: tư dưỡng can thận

- Bài thuốc: Kỷ cúc địa hoàng hoàn

- Châm cứu: châm bổ huyệt Can du, Thận du, Tam âm giao, Dươnglăng tuyền

* Đàm trệ huyết ứ

- Lâm sàng: cơ thể béo, chi thể nặng nề, tê mỏi hoặc thỉnh thoảng cócơn đau thắt ngực, đau đầu, chóng mặt, chất lưỡi ám tím hoặc có ban điểm ứhuyết, rêu lưỡi dày nhờn, mạch huyền hoạt hoặc mạch sáp

- Pháp điều trị: lý khí hóa đàm, hoạt huyết khứ ứ

- Bài thuốc: Qua lâu giới bạch bán hạ thang phối hợp với Đào hồng tứvật thang.

- Châm tả các huyệt: Trung quản, Phong long, Huyết hải, Hành gian

* Can uất tỳ hư

- Lâm sàng: đau tức mạng sườn, đau không cố định, đau đầu, hoa mắtchóng mặt, tính tình cáu gắt ăn kém, tinh thần mệt mỏi, đại tiện lỏng nát, phụ

nữ rối loạn kinh nguyệt, chất lưỡi nhợt, rêu lưỡi mỏng nhờn, mạch huyền

- Pháp điều trị: sơ can giải uất, kiện tỳ dưỡng huyết

- Bài thuốc: Tiêu giao tán

- Châm cứu: châm bổ các huyệt can du, tỳ du, túc tam lý ; châm tả cáchuyệt thái xung, chương môn, trung quản, huyết hải

Trong đề tài này chúng tôi nghiên cứu bệnh nhân rối loạn lipid máu thểđàm thấp nội trở vì đây là thể phù hợp nhất với bài thuốc hạ mỡ máu

1.3 MỘT SỐ NGHIÊN CỨU TRÊN THỰC NGHIỆM VÀ LÂM SÀNG

VỀ RỐI LOẠN LIPID MÁU

1.3.1 Nghiên cứu cơ chế tác dụng điều trị rối loạn lipid máu của thảo dược theo y học hiện đại

Đã có nhiều nghiên cứu về cơ chế tác dụng của các thảo dược và cácnhóm hoạt chất trong thảo dược điều trị RLLPM Một số nghiên cứu về cơchế và hoạt chất có tác dụng điều trị RLLPM được thể hiện qua bảng sau:

Bảng 1.5 Một số cơ chế tác dụng chính của các thảo dược và hoạt chất

7 Ức chế hoạt tính CEPT Ớt đỏ [61]; tỏi [62]

8 Giảm tổng hợp lipid nội

sinh

Trạch tả, Sơn tra [63]

9 Ức chế hấp thu lipid

ngoại sinh

Hà thủ ô, Đại hoàng, Thạch quyết minh,

Hổ trượng, Phan tả diệp [63]

10 Tăng cường bài tiết lipid Sài hồ, Nhân trần, Hoàng liên [63]

1.3.2 Nghiên cứu vị thuốc

Bảng 1.6 Một số vị thuốc y học cổ truyền trong điều trị RLLPM [10]

STT Dược Liều, đường dùng, thời Tác dụng Hoạt chất

Chuột: Resveratrol 30mg, 70mg/kg, uống 4 tuần.

TG↓, TC↓, non-HDL-C↓

Polydatin Resveratrol Emodin 3

Chuột nhắt: Berberin 75mg, 150mg, 300mg/kg/ngày, uống 16 tuần

TG↓, TC↓, non-HDL-C↓

ngày

TG↓, TC↓, non-HDL-C↓

Chuột nhắt: Dịch chiết xuất 50mg, 200mg/kg/ngày, uống

Chuột ovariectomized:

Flavones 100mg/kg/ngày,

uống, 5 tuần

TG↓, TC↓, non-HDL-C↓

TG↓, TC↓, non-HDL-C↓ Triterpenic acidsFlavonoids

khung 20mg, 80mg/kg, uống, 6 tuần.Chuột nhắt: Ligustrazine

Thỏ: Ligustrazin 75mg,

TG↓, TC↓, non-HDL-C↓ Total alkaloidLactones

150mg/kg, uống, 12 tuần.

10

Đan sâm

Chuột nhắt: Dịch chiết 50mg, 100mg, 150mg/kg/ngày, uống,

4 tuần.

Người: Tanshinone IIA 80mg/ngày

TG↓, TC↓, non-HDL-C↓

TG↓, TC↓, non-HDL-C↓

Chuột Flavonoids 50mg, 200mg/kg/ngày, uống, 28

ngày.

TG↓, TC↓, non-HDL-C↓

Total Flavonoid Alkaloid

TG↓, TC↓, non-HDL-C↓

HDL-C↑

Polysaccharid Flavonoid Saponin 15

Nhân

sâm

Chuột: Ginsenoside 2mg/kg/ngày, uống, 90 ngày.

Chuột nhắt: Ginsenoside Rb

50mg, 100mg, 200mg/kg/ngày, uống, 12

ngày.

TG↓, TC↓, non-HDL-C↓

HDL-C↑

Ginsenosid Ginseng Polysaccharid

1.3.3 Một số nghiên cứu bài thuốc/chế phẩm thuốc điều trị rối loạn lipid máu

Hiện nay, phần lớn các nghiên cứu YHCT trên thế giới đặc biệt làTrung Quốc đều cho rằng, điều trị RLLPM cần phải điều trị đồng thời đàm và

ứ Các vị thuốc hoạt huyết hóa ứ có tác dụng cải thiện chức năng tiểu cầu, cải

thiện độ nhớt máu, tăng cường quá trình trao đổi chất, giãn mạch, cải thiệnlưu lượng tuần hoàn và vi tuần hoàn, từ đó điều chỉnh chung chức năng lý hóacủa huyết dịch [64]

Lưu Ngạn Châu dùng pháp kiện tỳ tiêu đàm hóa ứ điều trị RLLPM,thông qua các biến đổi chỉ số nhóm mỡ máu kết hợp đánh giá ảnh hưởng củapháp điều trị tới các chỉ tiêu oxidatively modified low density lipoprotein(Lipoprotein oxy hóa - oxLDL), hoạt tính LPO và SOD nhận thấy pháp điềutrị này có tác dụng cải thiện tốt các chỉ tiêu nhóm mỡ máu, tăng HDL-C, giảmLDL-C và VLDL-C, giảm ox LDL, LPO, tăng cường hoạt tính men SOD,ngăn cản quá trình hình thành các gốc tự do gây ảnh hưởng không tốt tới hoạtđộng chức năng các cơ quan trong cơ thể [64]

Hồ Khánh Dần trên cơ sở dùng pháp hoạt huyết hóa ứ làm chủ phânthành các nhóm hóa ứ thanh lợi, hóa ứ lợi đàm, hóa ứ thông tả, hóa ứ tiềmdương, hóa ứ bổ hư, hóa ứ thông tý điều trị 76 trường hợp RLLPM, kết quả

tỷ lệ cải thiện Cholesterol toàn phần mức độ tốt và khá 93,4%, tỷ lệ cải thiệnTriglycerid 94,4% ; qua kết quả nghiên cứu tác giả cho rằng hoạt huyết hóa ứ

có tác dụng cải thiện tốt các chỉ tiêu nhóm mỡ máu, tăng HDL-C, giảm

LDL-C và VLDL-LDL-C, cải thiện tình trạng xơ hóa mạch máu, ức chế kết tập tiểu cầu,

ức chế hình thành Thromboxan A2, cải thiện tỷ lệ PGL1/TXA2 [64]

Lương Tuyết khi nghiên cứu dịch chiết từ thủy điệt (đỉa), một vị dượcliệu YHCT có tác dụng phá ứ tiêu tích điều trị 34 trường hợp RLLPM cũngnhận thấy kết quả tương tự [64] Nhìn chung, tổng hợp các báo cáo khoahọc về điều trị RLLPM của các tác giả đều có chung nhận định thuốc hoạthuyết có tác dụng cải thiện lưu lượng tuần hoàn, cải thiện chức năng bài tiếtdịch mật từ gan, thuốc lý khí có tác dụng ức chế hình thành và hấp thu chấtbéo [64]

Yubin Yang và cs nghiên cứu bài thuốc “Linh quế truật cam thang”,gồm Phục linh, Quế chi, Bạch truật, Cam thảo với tác dụng kiện tỳ thẩm thấp

hoá đàm thấy có tác dụng giảm nồng độ cholesterol và TG ở chuột gây môhình gan nhiễm mỡ [65].

Tại Việt Nam, hầu hết các nghiên cứu về YHCT đều đi sâu vào điều trịRLLPM thể đàm thấp Các nghiên cứu trên thực nghiệm và lâm sàng của cáctác giả đều có chung nhận định rằng các vị thuốc, bài thuốc YHCT thực sự cótác dụng điều chỉnh tình trạng RLLPM

+ Nguyễn Thùy Hương, Đỗ Thị Phương (2006) thấy Viên HM (TP:Ngưu tất, Hà thủ ô, Sa nhân, Sơn tra, Thảo quyết minh, Đại hoàng) có tácdụng giảm TC 13%, giảm LDL-C 20,7% [66]

+ Vũ Việt Hằng, Phạm Thúc Hạnh và cs (2006) nghiên cứu Cốm GCL(TP: Đan sâm, Hoàng tinh, Hà thủ ô, Trạch tả, Ngưu tất, Sơn tra, Linh chi) có tácdụng giảm TC 16,19%, TG 26,5%, LDL-C 10,49% và tăng HDL-C 7,14% [67]

+ Phạm Vũ Khánh (2009) nghiên cứu bài thuốc TT2 (TP: Trần bì, Bán

hạ, Phục linh, Cam thảo, Thiên ma, Câu đằng, Ngưu tất, Cửu khổng, Hoàngcầm, Ý dĩ, Hồng hoa, Hà thủ ô đỏ) thấy có tác dụng giảm TC 14,9%, TG27,5%, LDL-C 16,2% và tăng HDL-C 6,5% [68]

+ Nguyễn Thị Thêm (2012) khi nghiên cứu bài thuốc CT11 (TP: Trần

bì, Bán hạ, Bạch linh, Cam thảo, Hoàng kỳ, Sơn tra, Xích thược, Đan sâm,Bạch truật, Trạch tả, Quyết minh tử) thấy có tác dụng giảm TC 26,6%, TG28,9%, LDL-C 57,1% và tăng HDL-C 35,7% [69]

+ Vũ Thị Hương Giang, Nguyễn Thị Tân (2014) nghiên cứu bài thuốcNhị trần thang gia giảm (thành phần: Trần bì, Bán hạ, Bạch linh, Cam thảo,Sơn tra, Ngưu tất, Hòe hoa, Sinh khương, Đan sâm, Cúc hoa) có tác dụnggiảm TC 50%, TG 88,5%, LDL-C 50% và tăng HDL-C 65,4% [70]

+ Đỗ Quốc Hương, Lê Trung Dũng, Trần Thị Phương Hoa (2016) khinghiên cứu bài thuốc Đạo đàm thang (TP: Trần bì, Bán hạ, Phục linh, Camthảo, Chỉ thực, Nam tinh) thấy có tác dụng giảm TC 10,12%, TG 17,6%,LDL-C 11,2% và tăng HDL-C 19,0% [71]

+ Đỗ Quốc Hương (2016) nghiên cứu viên Lipidan (TP: Trần bì, Bạchlinh, Bán hạ, Ngũ gia bì, Mộc hương nam, Xa tiền tử, Hậu phác, Sơn tra) có tácdụng giảm TC 22,13%, TG 25,7%, LDL-C 24,0% và tăng HDL-C 10,6% [72].

+ Nguyễn Thị Tâm Thuận (2016) nghiên cứu viên Hanomax (thànhphần: cao khô rễ Nần vàng) có tác dụng giảm TC 14,4%, giảm TG 42,3%,giảm LDL-C 15,7% và tăng HDL-C 0,9% [73]

+ Trần Thị Hồng Phương, Nguyễn Khắc Thủy (2016) nghiên cứuThuốc Địch đàm thang (TP Ngưu tất, Bán hạ, Bạch truật, Nhân trần ) có tácdụng giảm TC 11,4%, TG 40,2%, LDL-C 27,2% và tăng HDL-C 21,3% [74]

+ Phạm Quốc Bình, Nguyễn Vĩnh Thanh (2017) nghiên cứu bài thuốcTiêu thực hành khí trừ thấp thang (TP: Thương truật, Hậu phác, Trần bì, Sanhân, Mộc hương, Cam thảo) có tác dụng giảm TC 18,42%, TG 55,87%,LDL-C 16,86% và tăng HDL-C 5,26% [75]

+ Dương Trọng Nghĩa và Nguyễn Thị Thương Huyền (2017) nghiêncứu bài thuốc Đại sài hồ thang (TP: Chỉ thực, Đại hoàng, Hoàng cầm, Sinhkhương, Sài hồ, Bạch thược, Bán hạ chế, Đại táo) có tác dụng giảm TC13,8%, TG 27,9%, LDL-C 16,3% [76]

1.4 BÀI THUỐC HẠ MỠ MÁU

1.4.1 Xuất xứ bài thuốc

Bài thuốc Hạ mỡ máu được xây dựng từ bài Nhị trần thang dựa trên cácnghiên cứu khoa học hiện đại về hóa học, tác dụng dược lý và kinh nghiệm lâmsàng, gia 2 vị gồm: Trần bì, Bán hạ, Bạch linh, Cam thảo, Củ ráy, Ngưu tất

Nhị trần thang là bài thuốc cổ phương do tác giả Trần Sư Văn ghi trongcuốn Thái Bình huệ dân hòa tễ cục phương năm 1151 [77] Bài thuốc có tácdụng táo thấp hóa đờm, lý khí hòa trung trong đó Bán hạ tân ôn tính táo có tácdụng hòa vị giáng nghịch làm quân dược Trần bì là vị thần có tác dụng lý khítáo thấp Phục linh là vị tá có tác dụng kiện tỳ thẩm thấp Cam thảo là vị sứ cótác dụng điều hòa các vị thuốc, bổ ích tỳ thổ làm cho tỳ mạnh thì thấp hóa

đờm tự tiêu Để tăng tác dụng táo thấp hóa đờm nên chúng tôi gia vị Củ ráy.

Để hoạt huyết hóa ứ chúng tôi gia vị Ngưu tất Trong bài Hạ mỡ máu Củ ráycùng với Bán hạ đều có tác dụng táo thấp hóa đờm giữ vai trò quân dược vàNgưu tất có tác dụng hoạt huyết phối ngũ với trần bì tác dụng lý khí càng tăngcường tác dụng chuyển hóa tân dịch giữ vai trò thần dược Phục linh là vị tá

và cam thảo là vị sứ

1.4.2 Thành phần của bài thuốc

1.4.2.1 Bán hạ (Rhizoma Pinelliae ternatae)

Thân rễ đã phơi hay sấy khô của cây Bán hạ (Pinellia ternata (Breit).),

họ Ráy (Araceae) [78]

- Thành phần hóa học: alcaloid, tinh dầu (0,003 - 0,13%), chất cay, tinhbột, chất nhầy và phytosterol [79], [80], [81]

- Theo YHCT: Bán hạ có vị cay, tính ấm, có độc; quy kinh tỳ, vị, phế;

có tác dụng táo thấp hóa đàm, giáng nghịch chỉ ẩm, tiêu bĩ tán kết; dùng ngoài

để tiêu sưng nề, giảm đau [78], [79]

+ Chứng ngực bụng đầy chướng, thấp nhiệt trở trệ

+ Điều trị chứng mai hạch khí do khí uất đàm

- Tác dụng dược lý: có tác dụng trấn tĩnh các trung tâm ho, làm giãn khíquản, giảm tiết ở khí quản, trên thỏ thực nghiệm thấy có tác dụng giảm áp lựcnội nhãn [81]

- Liều dùng: 3-9g/ngày [78], [79]

1.4.2.2 Cam thảo (Radix Glycyrrhizae)

Rễ còn vỏ hoặc đã cạo lớp bần, được phơi hay sấy khô của ba loài cam

thảo Glycyrrhiza uralensis Fisch., Glycyrrhiza inflata Bat Hoặc Glycyrrhiza glabra L., họ Đậu (Fabaceae) [78]

- Thành phần hóa học: trong cam thảo có 3 - 5% carbohydrat (glucoses,accharose), 25 - 30% tinh bột, 0,3 - 0,35% tinh dầu, 2 - 4% asparagin, 11 -30mg% vitamin C, các chất albuminoid, gôm, nhựa Hoạt chất chính có vị rấtngọt, là glycyrrhizin với tỷ lệ 6 - 14%, có khi lên tới trên 20% Ngoài ra còn

có các sắc tố màu vàng là liquiritin [79], [80], [81]

- Theo YHCT: Cam thảo có vị ngọt, tính bình (sau khi nướng thì tínhhơi ôn); vào 12 dường kinh; có tác dụng bổ tỳ vị nhuận phế, thanh nhiệt giảiđộc, điều hòa các vị thuốc [78], [79], [80]

Chỉ định điều trị:

+ Chứng tâm khí bất túc gây hồi hộp, trống ngực, mạch kết đại

+ Chứng tỳ khí hư nhược gây mệt mỏi như không có sức, ăn ít, đại tiệnlỏng nát, tiểu tiện trong, nhiều

+ Chứng ho do phong hàn; chứng đau bụng do âm huyết bất túc, khôngnuôi dưỡng được cân mạch gây

+ Điều trị chứng đau bụng do tỳ vị hư hàn, doanh huyết mất khả năng

- Liều dùng: 3-10g/ngày [80], [81].

1.4.2.3 Trần bì (Pericarpium Citri Reticulatae perenne.).

Vỏ quả chín đã phơi hoặc sấy khô và để lâu năm của cây quít (Citrus reticulata Blanco), họ Cam (Rutaceae) [78].

- Thành phần hóa học: Tinh dầu, flavonoid, acid hữu cơ, vitamin [79]

- Theo YHCT: Trần bì có vị cay, đắng, tính ấm; quy kinh tỳ, phế [78]

- Chỉ định điều trị:

+ Chứng tỳ vị khí trệ gây đau bụng, buồn nôn, đại tiện lỏng

+ Chứng tỳ hư khí trệ gây đau bụng nhưng thích xoa nắn, không muốn

ăn, ăn xong bụng đầy, đi lỏng, chất lưỡi nhợt

+ Chứng đàm thấp, chứng khái thấu do hàn đàm

- Tác dụng dược lý: liều nhỏ làm tăng sức co bóp cơ tim, tăng khả năngtống máu; liều cao gây ức chế, làm giảm sức co bóp cơ tim, giãn khí quản.Trần bì chứa vitamin P làm giảm tính thẩm thấu ở vi mạch, ngăn ngừa xuấthuyết, tăng cường khả năng tan sợi huyết, ngăn ngừa hình thành cục máuđông, tác dụng chống dị ứng, lợi mật [81]

1.4.2.5 Củ Ráy (Rhizoma Alocaciae odorae).

Rhizoma Alocaciae odorae, được thu hái từ cây ráy dại Alocacia odora (Lindl.)K Koch họ Ráy (Araceae) [80].

Bộ phận dùng: thân

- Thành phần hóa học: Thân cây ráy dại chứa alocasin, trigochin,isotrigochin, các men ß- glucosidase, campestrol, các vitamin A, D2 các lectinnhư hematoglutinin, lymphoaglutinin Trong lá cũng đã phát hiện có các chấtcyanid [80]

- Theo YHCT: Ráy dại có vị cay, tính ấm, có độc Có tác dụng thanhnhiệt, giải độc, khư phong tiêu thũng, chỉ thống, khứ hủ, sinh cơ, kiện vị, chỉkhái [79], [80]

Chỉ định điều trị:

+ Củ ráy dùng điều trị kinh phong, đờm rãi nhất là trẻ em

+ Để chữa ngứa tấy do lá han lấy củ cắt ra trà sát nhẹ vào chỗ ngứa.+ Dùng làm thuốc chữa mụn nhọt, ghẻ lở

+ Dùng chữa cảm cúm sốt cao, trúng nắng, phong thấp đau nhức khớp,

sa nang, trúng độc và rắn độc cắn, bỏng lửa

Liều dùng: 10 - 15g khô, hoặc 30 - 60g tươi đun sôi kỹ trước khi dùng[79], [80]

1.4.2.6 Ngưu tất (Radix Achyranthis bidentatae)

Rễ đã phơi hay sấy khô của cây ngưu tất (Achyranthes bidentata

Blume), họ Rau giền (Amaranthaceae) [78]

Thành phần hóa học: Rễ Ngưu tất chứa saponin có genin là acidoleanolic, ecdysterol và inokosterol, các polysaccarid và một saccarid làfructan mạch ngắn, môt peptid - polysaccharid trong đó 24,1% là peptid, chấtnày có tác dụng miễn dịch Ngoài ra trong rễ còn có emodin, physcion vàbetain [79], [80].

YHCT: Ngưu tất có vị chua đắng, bình không độc, vào 2 kinh can và thậnTác dụng bổ can, ích thận, mạnh gân cốt, phá ứ huyết, tiêu ung độc Dùng chốngviêm, hạ cholesterol máu, hạ huyết áp, gây co bóp tử cung [78], [79]

2 lần, mỗi lần 5 viên hoặc một ống sau bữa ăn

- Tác dụng dược lý: saponin của ngưu tất có tác dụng phá huyết và làmcho vón albumin Ecdysteron và inokosteron có tác dụng làm kìm hãm sựphát triển của một số sâu bọ [81]

- Liều dùng: 6 - 12g dưới dạng thuốc sắc [78], [79]