phân tích tình hình sử dụng thuốc và tuân thủ điều trị trên bệnh nhân viêm gan virus b mạn tính điều trị ngoại trú tại bệnh viện bắc thăng long

TRẦN THỊ KIM OANH PHÂN TÍCH TÌNH HÌNH SỬ DỤNG THUỐC VÀ TUÂN THỦ ĐIỀU TRỊ TRÊN BỆNH NHÂN VIÊM GAN VIRUS B MẠN TÍNH ĐIỀU TRỊ NGOẠI TRÚ TẠI BỆNH VIỆN BẮC THĂNG LONG LUẬN VĂN DƯỢC SĨ CHUYÊ

TRẦN THỊ KIM OANH

PHÂN TÍCH TÌNH HÌNH SỬ DỤNG THUỐC VÀ TUÂN THỦ ĐIỀU TRỊ TRÊN BỆNH NHÂN VIÊM GAN VIRUS B MẠN TÍNH ĐIỀU TRỊ NGOẠI TRÚ TẠI

BỆNH VIỆN BẮC THĂNG LONG

LUẬN VĂN DƢỢC SĨ CHUYÊN KHOA CẤP II

HÀ NỘI, NĂM 2018

TRẦN THỊ KIM OANH

PHÂN TÍCH TÌNH HÌNH SỬ DỤNG THUỐC VÀ TUÂN THỦ ĐIỀU TRỊ TRÊN BỆNH NHÂN VIÊM GAN VIRUS B MẠN TÍNH ĐIỀU TRỊ NGOẠI TRÚ TẠI

BỆNH VIỆN BẮC THĂNG LONG

LUẬN VĂN DƯỢC SĨ CHUYÊN KHOA CẤP II

CHUYÊN NGÀNH: DƯỢC LÝ & DƯỢC LÂM SÀNG

MÃ SỐ: CK 62 72 04 05

Người hướng dẫn khoa học: PGS TS Nguyễn Thị Liên Hương

HÀ NỘI, NĂM 2018

sử dụng thuốc và tuân thủ điều trị trên bệnh nhân viêm gan virus B mạn tính điều trị ngoại trú tại Bệnh viện Bắc Thăng Long” là công trình nghiên cứu của

riêng tôi Các số liệu và tài liệu trong luận văn là trung thực và chƣa đƣợc công bố trong bất kỳ công trình nghiên cứu nào Tất cả những tham khảo và kế thừa đều đƣợc

trích dẫn và tham chiếu đầy đủ

Hà Nội, ngày 14 tháng 12 năm 2018

Học viên

Trần Thị Kim Oanh

Nguyễn Thị Liên Hương, người đã trực tiếp hướng dẫn em hoàn thành Luận văn tốt

nghiệp này

Em cũng xin chân thành cảm ơn các thầy giáo, cô giáo trong Ban giám hiệu, phòng đào tạo sau đại học, các thầy giáo, cô giáo bộ môn Dược lâm sàng trường Đại học Dược Hà Nội, ban Giám Đốc, phòng Kế hoạch tổng hợp, tập thể khoa Truyền Nhiễm Bệnh viện Bắc Thăng Long đã tận tình giúp đỡ và tạo mọi điều kiện để

em thực hiện Luận văn này

Nhân dịp này em cũng xin bày tỏ lòng biết ơn gia đình, các thầy cô giáo và các bạn học viên lớp Chuyên khoa II khóa 14 những người đã giúp đỡ, động viên em trong suốt quá trình học tập và hoàn thành Luận văn tốt nghiệp

Hà Nội, ngày 14 tháng 12 năm 2018

Học viên

Trần Thị Kim Oanh

LỜI CẢM ƠN ii

MỤC LỤC iii

DANH MỤC CÁC KÍ HIỆU & CHỮ VIẾT TẮT vi

DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ viii

DANH MỤC CÁC BẢNG ix

DANH MỤC CÁC BIỂU ĐỒ x

ĐẶT VẤN ĐỀ 1

CHƯƠNG I TỔNG QUAN 3

1.1 Tổng quan về bệnh viêm gan virus B và điều trị viêm gan virus B 3

1.1.1 Tổng quan về bệnh viêm gan B 3

1.1.2 Tổng quan về điều trị viêm gan virus B mạn 10

1.1.3 Một số nghiên cứu đánh giá hiệu quả điều trị của thuốc kháng virus trên bệnh nhân nhiễm HBV mạn 16

1.2 Tổng quan về tuân thủ điều trị 18

1.2.1 Đại cương về tuân thủ điều trị 18

1.2.2 Các thang đánh giá tuân thủ 23

1.2.3 Bộ câu hỏi CEAT-VBH 25

1.2.4 Một số nghiên cứu gần đây tuân thủ điều trị HBV 26

1.3 Vài nét về Bệnh viện Bắc Thăng Long 27

CHƯƠNG II ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 28

2.1 Đối tượng nghiên cứu 29

2.1.1 Tiêu chuẩn lựa chọn 29

2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ 29

2.1.3 Thời gian nghiên cứu 29

2.2 Phương pháp nghiên cứu 29

2.2.1 Kỹ thuật chọn mẫu 29

2.2.2 Thiết kế nghiên cứu 30

2.3 Các nội dung nghiên cứu 31

2.4 Tiêu chuẩn chẩn đoán bệnh nhân viêm gan virus B mạn tính và chỉ định điều trị

33

2.4.1 Tiêu chuẩn chẩn đoán xác định 33

2.4.2 Chỉ định điều trị: 34

2.4.3 Tiêu chuẩn chẩn đoán xơ gan 34

2.5 Một số căn cứ dùng để phân tích, đánh giá dùng trong nghiên cứu 34

2.6 Phương pháp xử lý số liệu 35

CHƯƠNG III KẾT QUẢ 37

3.1 Phân tích tình hình sử dụng thuốc trên bệnh nhân viêm gan virus B mạn tính tại phòng khám mạn tính - Bệnh viện Bắc Thăng Long 37

3.1.1 Đặc điểm bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu: 37

3.1.2 Phân tích lựa chọn thuốc trên bệnh nhân điều trị viêm gan virus B mạn tính 40

3.1.3 Liều dùng của các thuốc điều trị viêm gan virus B mạn tính 42

3.1.4 Lựa chọn thuốc điều trị khi bệnh nhân có tăng HBV-DNA trở lại 43

3.1.5 Theo dõi điều trị 44

3.1.6 Đánh giá hiệu quả điều trị 45

3.2 Đánh giá việc tuân thủ điều trị của bệnh nhân điều trị viêm gan virus B mạn tính tại phòng khám mạn tính - Bệnh viện Bắc Thăng Long 49

3.2.1 Thiết lập bộ câu hỏi đánh giá mức độ tuân thủ điều trị của bệnh nhân viêm gan virus B mạn tính 49

3.2.2 Kết quả đánh giá mức độ tuân thủ điều trị 52

3.2.3 Phân tích các yếu tố ảnh hưởng đến mức độ tuân thủ điều trị 55

CHƯƠNG IV BÀN LUẬN 58

4.1 Một số đặc điểm của bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu 58

4.1.1 Một số đặc điểm chung của bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu 58

4.1.2 Đặc điểm lâm sàng của bệnh nhân tại thời điểm T0 60

4.1.3 Đặc điểm men gan của bệnh nhân tại thời điểm T0 60

4.1.4 Đặc điểm huyết thanh và HBV-DNA của bệnh nhân tại thời điểm T0 60

4.2.2 Các phác đồ điều trị được sử dụng trong mẫu nghiên cứu 62

4.2.3 Phân tích phác đồ điều trị ở thời điểm ban đầu (T0) và tính phù hợp của nó 62

4.2.4 Tỷ lệ, lý do thay đổi phác đồ và tính hợp lý của nó 63

4.2.5 Lựa chọn phác đồ khi HBV-DNA tăng trở lại 64

4.2.6 Đánh giá hiệu quả điều trị 65

4.3 Phân tích mức độ tuân thủ điều trị ảnh hưởng đến hiệu quả điều trị của bệnh nhân viêm gan virus B tại phòng khám mạn tính - Bệnh viện Bắc Thăng Long 67

4.3.1.Bộ câu hỏi sử dụng trong nghiên cứu 67

4.3.2 Phân tích sự tuân thủ điều trị của bệnh nhân 69

4.3.3 Phân tích một số yếu tố ảnh hưởng đến mức độ tuân thủ điều trị của bệnh nhân.72 4.4 Một số ưu điểm và hạn chế của nghiên cứu 73

4.4.1 Ưu điểm 73

4.4.2 Hạn chế của nghiên cứu 73

KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ 75

TÀI LIỆU THAM KHẢO

PHỤ LỤC I: MẪU THU THẬP SỐ LIỆU NGHIÊN CỨU

PHỤ LỤC II: PHIẾU THU THẬP THÔNG TIN TUÂN THỦ ĐIỀU TRỊ BỆNH NHÂN VIÊM GAN B MẠN TÍNH ĐANG ĐIỀU TRỊ NGOẠI TRÚ TẠI BV BẮC THĂNG LONG

PHỤ LỤC III ĐƠN TÌNH NGUYỆN THAM GIA NGHIÊN CỨU CỦA BN

PHỤ LỤC V: DANH SÁCH BỆNH NHÂN ĐƯỢC PHỎNG VẤN

AASLD American Association for the Study of Liver Diseases - Hiệp

hội nghiên cứu bệnh gan Hoa Kỳ

hội nghiên cứu bệnh gan Châu Á Thái Bình Dương

e của virus viêm gan B

của virus viêm gan B

nghiên cứu bệnh gan Châu Âu

phầm Hoa Kỳ

viêm gan B

dịch ở người

TBV, LDT Telbividin

Hình 1.2 Phân bố kiểu gen HBV 5

Hình 1.3 Cấu trúc HBV 6

Hình 1.4 Cấu trúc của một virion 6

Hình 1.5 Diễn tiến tự nhiên của nhiễm HBV mạn 9

Hình 1 6 Tỷ lệ diễn tiến bệnh gan hàng năm của nhiễm HBV mạn 10

Hình 2.1: Lưu đồ bệnh nhân qua các thời điểm 31

Hình 2.2 Sơ đồ các bước cho việc thiết lập bộ công cụ đánh giá 33

Bảng 1.2 Lựa chọn thuốc điều trị 13

Bảng 1.3 Lựa chọn thuốc điều trị khi xảy ra kháng thuốc 14

Bảng 1.4 Theo dõi điều trị 15

Bảng 1.5 Kết thúc điều trị 16

Bảng 1.6 Đặc điểm của các thang đánh giá tuân thủ điều trị 23

Bảng 3.1 Một số đặc điểm của bệnh nhân trong nghiên cứu 37

Bảng 3.2 Đặc điểm lâm sàng của bệnh nhân tại thời điểm T0 38

Bảng 3.3 Chỉ số ALT tại thời điểm T0 39

Bảng 3.4 Các xét nghiệm marker viêm gan virus B tại thời điểm T0 39

Bảng 3.5 Phác đồ điều trị tại thời điểm T0 41

Bảng 3.6 Các phác đồ điều trị tại các thời điểm trong mẫu nghiên cứu 41

Bảng 3.7 Tỷ lệ và lý do đổi phác đồ điều trị 42

Bảng 3.8 Liều dùng của các thuốc sử dụng trong điều trị viêm gan virus B mạn 43

Bảng 3.9 Lựa chọn thuốc điều trị khi bệnh nhân có tăng HBV-DNA trở lại 44

Bảng 3.10 Tỷ lệ bệnh nhân được đánh giá ALT, HbsAg, HbeAg và HBV- DNA ở các thời điểm 44

Bảng 3.11 Sự thay đổi trên lâm sàng 45

Bảng 3.12 Số lượng bệnh nhân có chuyển đảo huyết thanh 47

Bảng 3.13 Số lượng bệnh nhân tiến triển thành xơ gan, ung thư gan 48

Bảng 3.14Kết quả chỉnh sửa bộ câu hỏi sau khi phỏng vấn bệnh nhân 50

Bảng 3.15 Sáu nhóm câu hỏi được tách ra từ bộ câu hỏi CEAT-HBV 52

Bảng 3.16 Phân tích ảnh hưởng của một số yếu tố lên tuân thủ điều trị của bệnh nhân56 Bảng 3.17 Phân tích ảnh hưởng của một số yếu tố lên tuân thủ điều trị của 57

bệnh nhân 57

Bảng 4.1 Một số đặc điểm của một số thuốc NUCs 61

x

Biểu đồ 3.2 Tích lũy tỷ lệ bệnh nhân có HBV -DNA dưới ngưỡng phát hiện 46

Biểu đồ 3.3 Tích luỹ tỷ lệ bệnh nhân có ALT về ngưỡng bình thường 47

Biểu đồ 3.4 Tỷ lệ đáp ứng điều trị tại các thời điểm 49

Biểu đồ 3.5 Phân loại bệnh nhân theo 2 nhóm tuân thủ 53

Biểu đồ 3.6 So sánh điểm tuân thủ của bệnh nhân theo các nhóm câu hỏi 54

Biểu đồ 3.7 So sánh điểm các câu liên quan đến rào cản tuân thủ 55

ĐẶT VẤN ĐỀ

Viêm gan mạn tính là một trong những hình thái bệnh lý thường gặp ở gan do nhiều nguyên nhân gây ra với biểu hiện viêm và hoại tử ở gan kéo dài ít nhất là 6 tháng Viêm gan mạn tính do nhiều nguyên nhân gây ra, trong đó nguyên nhân hàng đầu là do các virus viêm gan

Viêm gan virus B mạn tính là bệnh viêm gan gây ra bởi tình trạng nhiễm virus viêm gan B (HBV: Hepatitis B virus) dai dẳng và kéo dài Đây cũng là một trong số những nguyên nhân hàng đầu dẫn tới xơ gan và ung thư biểu mô tế bào gan (HCC) - lấy đi mạng sống của 650.000 mỗi năm, trở thành vấn đề sức khoẻ mang tính toàn cầu, đặc biệt là ở các nước chậm và đang phát triển Ước tính trên thế giới có khoảng 240 triệu người nhiễm virus viêm gan B, trong đó gần một nửa số trường hợp bị viêm gan

B mạn tính [48]

Mục tiêu chính của điều trị viêm gan virus B mạn tính là ức chế sự sao chép HBV và làm giảm bệnh gan trước khi phát triển thành xơ gan và HCC [39] Vì vậy, việc điều trị bằng liệu pháp kháng virus trong thời gian dài vẫn là chiến lược hàng đầu Tuy nhiên, khi điều trị lâu dài, sự đột biến kháng thuốc của virus lại là một vấn đề đáng lo ngại Hiệp hội nghiên cứu bệnh gan Hoa Kỳ đã chỉ ra rằng: 30% các trường hợp kháng thuốc được theo dõi trên lâm sàng có liên quan đến việc bệnh nhân dùng thuốc không tuân thủ theo chỉ định của bác sĩ [3] Vì vậy, việc tuân thủ phác đồ điều trị của bệnh nhân trong quá trình điều trị giữ vai trò quan trọng, quyết định tới hiệu quả điều trị và giảm tỷ lệ kháng thuốc [15] [34]

Bệnh viện Bắc Thăng Long đã triển khai phòng khám quản lý và điều trị bệnh viêm gan virus B mạn tính từ cuối năm 2012 Bên cạnh việc tiếp nhận các bệnh nhân được chẩn đoán và điều trị viêm gan virus B mạn tính từ Bệnh viện Nhiệt đới Trung Ương, bệnh viện cũng đã điều trị một số bệnh nhân mới phát hiện Trong quá trình điều trị, phác đồ sử dụng thuốc đã được thay đổi cho phù hợp với bệnh trạng của từng bệnh nhân Tuy nhiên, hiện chưa có nghiên cứu chi tiết đánh giá về hiệu quả cũng như tuân thủ điều trị trong điều trị viêm gan virus B mạn tính tại phòng khám mạn tính - Bệnh viện Bắc Thăng Long

Với mục đích đánh giá toàn diện hiệu quả điều trị và tuân thủ điều trị trên bệnh nhân điều trị viêm gan virus B mạn tại Bệnh viện Bắc Thăng Long, chúng tôi tiến hành

nghiên cứu đề tài: “Phân tích tình tình sử dụng thuốc và tuân thủ điều trị trên

bệnh nhân viêm gan virus B mạn tính điều trị ngoại trú tại Bệnh viện Bắc Thăng Long” với các mục tiêu sau:

1 Phân tích tình hình sử dụng thuốc trong điều trị viêm gan virus B mạn tính

tại phòng khám mạn tính - Bệnh viện Bắc Thăng Long

2 Đánh giá việc tuân thủ điều trị của bệnh nhân viêm gan virus B mạn tính tại phòng khám mạn tính - Bệnh viện Bắc Thăng Long

CHƯƠNG I TỔNG QUAN

1.1 Tổng quan về bệnh viêm gan virus B và điều trị viêm gan virus B

1.1.1 Tổng quan về bệnh viêm gan B

Virus viêm gan B lưu hành trên toàn thế giới, theo ước tính thì hàng năm có khoảng 50 triệu người nhiễm mới và khoảng 1/3 dân số thế giới đã từng bị nhiễm HBV [41] [44] [45] Bệnh lây truyền chủ yếu qua đường máu, đường tình dục, và từ

mẹ sang con HBV có thể diễn biến cấp tính, trong đó hơn 90% số trường hợp khỏi hoàn toàn, gần 10% chuyển sang viêm gan mạn tính và hậu quả cuối cùng là xơ gan hoặc ung thư gan Một số nghiên cứu đã chỉ ra rằng, ở những bệnh nhân không được điều trị viêm gan mạn tính tiến triển (CHB), tỷ lệ mắc bệnh xơ gan tăng lên khoảng 8 - 20% Tỷ lệ HCC tăng trên thế giới liên quan chặt chẽ đến tình hình nhiễm HBV Ước tính có khoảng 2 - 5% trường hợp bị HCC do xơ gan tiến triển thành; 82% trường hợp

có liên quan đến viêm gan virus, trong đó 55% là do HBV [30] [34]

Do vòng đời của virus viêm gan B có giai đoạn tồn tại ở dạng DNA vòng kín (cccDNA) trong nhân tế bào, HBV tồn tại trong cơ thể hầu như suốt đời Sự tồn tại của HBV trong cơ thể ở các dạng lâm sàng khác nhau là do cân bằng động về mối tương tác giữa virus, tế bào gan, và hệ thống miễn dịch của cơ thể Điều này có thể giải thích cho sự tái phát bệnh ở bệnh nhân nhiễm HBV [30] Mục tiêu chính trong điều trị HBV mạn tính là nhằm mang lại tuổi thọ và chất lượng cuộc sống gần như những người không nhiễm HBV bằng cách hạn chế, ngăn ngừa tình trạng viêm gan hoạt động, xơ hoá gan, xơ gan, suy gan, và ung thư gan [39] Nhiều nghiên cứu lâm sàng cho thấy, các mục tiêu trên có thể đạt được nếu lượng HBV-DNA được khống chế đạt mức thấp nhất (không phát hiện được với kỹ thuật PCR) và kéo dài vĩnh viễn (bằng cách duy trì đáp ứng hay đáp ứng bền vững: maintained response or sustained response) Một số bệnh nhân không đạt được đáp ứng kéo dài, điều trị kéo dài nhiều năm, làm tăng khả năng kháng thuốc Hậu quả là các lựa chọn điều trị sẽ giảm xuống Các yếu tố như đột biến virus, sự giảm rào cản di truyền của một số loại thuốc, và sự thiếu tuân thủ điều trị là những nguyên nhân chính gây ra kháng thuốc [5] Hiện nay, cùng với sự phát triển của y học, sự kháng genotype chưa được ghi nhận ở bất kì bệnh nhân nào có đột

biến virus khi tiếp nhận các thuốc thuộc nhóm Nucleoside/ Nucleotide (NUCs) có rào cản di truyền cao như tenofovir và entecavir Vì vậy, ngyên nhân chính của đột biến virus chính là tình trạng kém tuân thủ điều trị [15]

1.1.1.1 Dịch tễ học

Hình 1.1: Phân bố nhiễm HBV toàn cầu [51]

Tỷ lệ lưu hành HBsAg toàn cầu chia làm 3 mức độ theo hình 1.1 Cao khi tỷ lệ

Bình Dương, tỷ lệ lưu hành cao bao gồm Việt Nam và các nước vùng Tây Thái Bình Dương Theo Tổ chức y tế thế giới (WHO), Việt Nam là một trong những nước có tỷ

lệ nhiếm HBV cao nhất thế giới 15 - 20%, tức khoảng 10 - 14 triệu người

Hiện tại virus viêm gan B có 8 kiểu gen (genotype) là A, B, C, D, E, F, G, H phân bố trên thế giới theo hình 1.2 Việt Nam chủ yếu nhiễm kiểu B và C Xác định kiểu gen ngày càng được quan tâm vì một số nghiên cứu cho thấy kiểu gen HBV có liên quan đến các vấn đề sau [31]:

- Tỷ lệ chuyển đổi huyết thanh HBeAg: kiểu gen B có tỷ lệ chuyển đổi

huyết thanh HBeAg cao hơn kiểu gen C

- Bệnh cảnh lâm sàng: suy gan cấp, viêm gan thể bùng phát (fulminant

hepatitis) thường kèm với kiểu gen D hơn các kiểu gen khác

- Diễn tiến của bệnh: kiểu gen C dễ diễn tiến đến ung thư tế bào gan nhất

và là yếu tố nguy cơ độc lập của ung thư tế bào gan

- Đáp ứng với điều trị của viêm gan virus B mạn: kiểu gen A và B đáp

ứng tốt với Interferon và Peginterferon hơn C và D

Tuy nhiên, hiện nay việc xác định kiểu gen trước điều trị trong thực hành

lâm sàng chưa được khuyến cáo, cần có nhiều dữ liệu hơn nữa

Hình 1.2 Phân bố kiểu gen HBV [51]

1.1.1.2 Cấu trúc của của virus viêm gan B

Hình 1.4 Cấu trúc của một virion [51]

Hạt tử virus hay vision bao gồm lớp vỏ bọc bên ngoài lipoprotein chứa ba dạng kháng nguyên bề mặt HbsAg là pre-S1, pre-S2, S, tạo thành các protein HBs nhỏ, trung và lớn (SHBs, MHBs và LHBs protein tương ứng) và phần lõi bên trong là capsid bao gồm protein lõi (core protein) bao bọc DAN và DAN polymerase (hình 1.4)

Ngoài các virion nêu trên, các hạt subviral không gây nhiễm trùng dạng hạt hình cầu nhỏ 17-25 nm hiện diện trong huyết thanh, chủ yếu bao gồm protein SHBs, tạo thành các dạng phong phú nhất, nhiều vượt gấp 10.000 lần toàn bộ virion nhiễm Hạt sợi (hoặc hình ống) là một dạng khác, có đường kính 20 nm và chiều dài thay đổi,

và gồm các protein của SHBs, MHBs, và LHBs Các dạng của các hạt HBV xuất hiện được xác định bằng tỷ lệ protein LHBs

1.1.1.3 Con đường lây nhiễm của virus viêm gan B

Có ba con đường chính lây nhiễm HBV là qua đường máu, đường tình dục và

từ mẹ sang con

Máu và các vật phẩm của máu là yếu tố lây nhiễm quan trọng vì có lượng HBV cao HBV có thể lây nhiễm qua truyền máu, phẫu thuật, tiêm chích hoặc tiếp xúc với vết thương hở…

Ngoài ra, HBV còn được tìm thấy trong dịch âm đạo và tinh dịch Vì vậy, quan

hệ tình dục không an toàn cũng có thể dẫn đến lây nhiễm

Lây nhiễm từ mẹ sang con đa số xảy ra trong thời kỳ chuyển sinh do thai nhi tiếp xúc với máu và dịch tiết đường sinh dục của mẹ hay những tháng đầu sau sinh do trẻ bú cắn vào vú mẹ gây trầy xước Mức độ lây nhiễm tùy thuộc vào nồng độ HBV-DNA và tình trạng HBeAg của mẹ vào 3 tháng cuối thai kỳ Mẹ có HBeAg (+), trẻ sơ sinh có 95% nguy cơ bị nhiễm nếu không được điều trị dự phòng miễn dịch Mẹ có HBeAg (-), tỷ lệ lây nhiễm cho con là 32% Tỷ lệ lây nhiễm cho con tăng lên từ 0%

109-1010 copies/ml 28-39% trẻ vẫn bị nhiễm dù đã chích ngừa HBV sau sinh nếu

1.1.1.4 Các dấu ấn của virus viêm gan B

- Kháng nguyên bề mặt HBsAg (Hepatitis B surface antigen)

- Kháng thể anti HBs

- Kháng nguyên lõi HBcAg (Hepatitis B core antigen)

- Kháng thể lõi anti-HBc

- Kháng nguyên HBeAg (Hepatitis B e antigen)

- Kháng thể anti-HBe

- Dấu ấn HBV-DNA

1.1.1.5 Diễn biến tự nhiên của HBV mạn

Nhiễm HBV mạn sẽ trải qua 4 giai đoạn như sau [2] [12]:

- Giai đoạn dung nạp miễn dịch (Immune Tolerance): Trong giai đoạn này HBV nhân đôi rất mạnh với HBeAg (+) và nồng độ HBV-DNA trong huyết thanh rất cao nhưng không có bằng chứng viêm gan hoạt động, không có triệu chứng lâm sàng, men gan bình thường, tổn thương mô học của gan rất ít Giai đoạn này kéo dài từ 10 -

30 năm Không gây viêm gan mặc dù HBV nhân đôi rất mạnh là do sự dung nạp miễn dịch của cơ thể với HBV Hệ miễn dịch thất bại trong việc chống lại HBV Cơ chế chính xác vẫn chưa rõ nhưng thực nghiệm trên chuột cho thấy rằng HBeAg từ mẹ qua nhau thai gây ức chế sự đáp ứng miễn dịch của tế bào T đối với HBeAg và HBcAg làm cho sự phá hủy tế bào gan bị nhiễm HBV qua trung gian tế bào T không hiệu quả Dung nạp miễn dịch được xem là nguyên nhân chính làm cho bệnh nhân châu Á có HBeAg (+) và men gan bình thường đáp ứng kém với điều trị interferon Rất hiếm có chuyển đổi huyết thanh HBeAg trong giai đoạn này

- Giai đoạn thải trừ miễn dịch (Immune Clearance) hay viêm gan mạn HBeAg (+): Trong giai đoạn này HBV vẫn nhân đôi nhưng có sự đáp ứng miễn dịch của cơ thể đối với HBV Hệ miễn dịch trưởng thành nhận diện được tế bào gan bị nhiễm HBV và bắt đầu tấn công gây viêm gan virus B mạn HBeAg (+), phản ánh bởi nồng độ HBV-DNA giảm so với giai đoạn dung nạp miễn dịch, men gan tăng, gia tăng thải trừ HBeAg và chuyển đổi huyết thanh HBeAg Chuyển đổi huyết thanh HBeAg thường kèm với đợt kịch phát về sinh hóa (men gan tăng rất cao) là do sự phá hủy đột ngột những tế bào gan bị nhiễm qua trung gian miễn dịch 50-70% bệnh nhân có chuyển đổi huyết thanh HBeAg vào cuối giai đoạn này Hầu hết các đợt kịch phát này không có triệu chứng và được phát hiện trong quá trình theo dõi Một số có triệu chứng như viêm gan cấp và xuất hiện anti IgM nên được chẩn đoán nhầm với viêm gan cấp Một

số rất nhỏ đợt kịch phát dẫn đến suy gan mất bù và có thể tử vong Không phải tất cả những đợt kịch phát đều đưa đến sự chuyển đổi huyết thanh HBeAg và thải trừ HBV-DNA Những bệnh nhân này có thể có những đợt kịch phát tái đi tái lại nhiều lần với

sự biến mất của HBV-DNA từng đợt và có hay không sự biến mất HBeAg thoáng qua Những đợt kịch phát tái đi tái lại như thế sẽ làm tăng nguy cơ xơ gan và ung thư gan

- Trong giai đoạn virus không nhân đôi hay giai đoạn mang virus bất hoạt (Inactive carrier): Trong giai đoạn này HBeAg (-), antiHBe (+), HBV-DNA trong

men gan không tăng và sinh thiết gan cho thấy giảm mức độ hoại tử Giai đoạn này có thể kéo dài suốt đời Một số bệnh nhân biến mất HBeAg, viêm gan virus B hồi phục Khoảng 0.1 - 0.8% người châu Á mất HBsAg mỗi năm Một số bệnh nhân có thể qua giai đoạn tái kích hoạt sau một khoảng thời gian

- Giai đoạn tái kích hoạt (Reactivation) hay giai đoạn viêm gan mạn HBeAg (-): HBV bị đột ngột biến tự nhiên như đột ngột biến tiền lõi cho phép HBV nhân đôi trở lại thậm chí có sự ức chế của hệ miễn dịch, gây viêm gan virus B mạn có HBeAg (-)

Do đó trong giai đoạn này, HBV-DNA tái xuất hiện trở lại trong huyết thanh, men gan tăng trở lại, HBeAg (-) và anti HBe (+) Khoảng một phần tư bệnh nhân chấu Á bị viêm gan B mạn tính có HBeAg âm sau khi có chuyển đổi huyết thanh HBeAg

Hình 1.5 Diễn tiến tự nhiên của nhiễm HBV mạn [51]

Hơn 90% trẻ em và khoảng 5% người lớn có hệ miễn dịch đầy đủ bị nhiễm HBV cấp sẽ chuyển qua giai đoạn nhiễm mạn

Nghiên cứu lâu dài cho thấy bệnh nhân bị nhiễm HBV mạn có HBeAG (+) nguy cơ dẫn đến xơ gan mỗi năm là 5%, nhiễm HBV mạn có HBeAg (-) là 1-2% mỗi năm Khi đã bị xơ gan 5% nguy cơ mỗi năm bị suy gan hay ung thư gan Ung thư gan

có thể xảy ra trên bệnh nhân HBV mạn không có xơ gan khoảng 0,4 % mỗi năm (hình 1.6) Thậm chí ung thư gan có thể xảy ra trên bệnh nhân ở giai đoạn dung nạp miễn dịch hay giai đoạn virus không nhân đôi

Hình 1 6 Tỷ lệ diễn tiến bệnh gan hàng năm của nhiễm HBV mạn [2]

1.1.2 Tổng quan về điều trị viêm gan virus B mạn

1.1.2.1 Mục tiêu điều trị [1][2]

- Mục tiêu chính: cải thiện khả năng sống còn và chất lượng cuộc sống bằng

cách ngăn ngừa tiến triển bệnh và phát triển thành HCC

- Mục tiêu khác: ngăn ngừa lây truyền từ mẹ sang con, tái hoạt virus và ngăn

ngừa hoặc điều trị biểu hiện ngoài gan liên quan HBV

1.1.2.2 Thời điểm bắt đầu điều trị [1][3][30][46]

Thời điểm bắt đầu chỉ định điều trị cho bệnh nhân nhiễm HBV mạn được tóm tắt trong bảng 1.1 dưới đây Theo đó, bệnh nhân được chỉ định bắt đầu điều trị khi đáp ứng đầy đủ cả 2 điều kiện về tải lượng HBV- DNA và hoạt độ men gan ALT trong huyết thanh

Đối với các bệnh nhân có tiền sử ung thƣ gan hay xơ gan có biểu hiện ngoài gan có thể chỉ định điều trị kể cả khi chƣa đủ tiêu chuẩn

Bảng 1.1 Thời điểm bắt đầu điều trị

> 20.000 > 2 lần hoặc xơ gan/

xơ hoá gan tiến triển

≥ 2.000 > 2 lần hoặc xơ gan/ xơ

hoá gan tiến triển

1.1.2.3 Lựa chọn thuốc điều trị

Hiện tại, có hai nhóm thuốc điều trị chính cho bệnh nhân nhiễm HBV mạn là nhóm điều hoà miễn dịch hoặc nhóm Nucleotid

Nhóm thuốc điều hoà miễn dịch chỉ đƣợc sử dụng trong thời gian ngắn Những bất lợi chính của liệu pháp điều trị này là sự thay đổi cao về đáp ứng và kém an toàn

Do vậy, một số lƣợng đáng kể bệnh nhân không đủ điều kiện hoặc không sẵn sàng cho loại điều trị này

- Nhóm thuốc Nucleoside/ Nucleotide (Nucs): ức chế sao chép của HBV trên enzym polymerase Gồm 3 dòng:

+ Dòng L-Nucleoside có các thuốc: Lamivudin (LAM), Telbivudin (TBV), Clevudin

+ Dòng D-Cyclopentane có thuốc: Entecavir (ETV)

+ Dòng Acyclic Nucleotide Phosphonate có các thuốc: Adefovir (ADV), Tenofovir (TDF)

Ƣu điểm chính của việc điều trị với NUCs có rào cản di truyền cao là hiệu quả kháng virus lâu dài, ức chế sự sao chép HBV - DNA, duy trì mức HBV- DNA ở mức

dưới ngưỡng phát hiện Bên cạnh đó, NUCs đã được chứng minh là khá an toàn, ít tác dụng phụ và có thể sử dụng trên mọi đối tượng nhiễm HBV mạn, thậm chí, trên một số bệnh nhân, NUCs có thể là lựa chọn điều trị duy nhất

- Đặc tính của một số NUCs hay gặp [2]:

+ Lamivudin là thuốc thuộc dòng Nucleosid đầu tiên được chấp thuận trong điều trị viêm gan virus B mạn tính Lamivudin có hiệu lực làm giảm HBV-DNA khoảng 5 lần log sau một năm điều trị và có rào cản di truyền kháng thuốc thấp là 1

+ Telbivudin thuộc dòng L- Nucleosid như Lamivudin có hiệu lực mạnh hơn và rào cản di truyền kháng thuốc cũng chỉ là 1 Telbivudin có kháng chéo Lamivudin, nhưng hiện tại thuốc này chưa có mặt tại Việt Nam

+ Entercavir thuộc dòng D-Cyclopentan là thuốc có hiệu lực mạnh làm giảm HBV-DNA > 6log sau một năm điều trị Thuốc có rào cản di truyền kháng thuốc cao

là 3 Trên lâm sàng, sau 5 năm điều trị tỷ lệ kháng thuốc chỉ là 1,2% Tuy nhiên khi đã kháng với Lamivudin, Telbivudin thì tỷ lệ kháng Entercavir lên đến 50% sau 5 năm điều trị, vì vậy chuyển sang Entercavir không phải là biện pháp tốt khi đã có kháng với Lamivudin, Telbivudin

+ Adefovir thuộc nhóm Nucleotide là thuốc thứ 2 sau Lamivudin được phép sử dụng trong điều trị viêm gan virus B, hiện nay là thuốc có hiệu lực thấp nhất trong các thuốc hiện có, giảm HBV-DNA sau 1 năm điều trị khoảng được gần 4log, rào cản di truyền kháng thuốc cũng chỉ là 1 Không có kháng chéo với Lamivudin, Telbivudin nên có thể điều trị bổ sung cho 2 thuốc này khi kháng thuốc

+ Tenofovir là thuốc thuộc nhóm Nucleotide có hiệu lực ức chế HBV cao, sau 1 năm điều trị HBV - DNA> 6log Cho đến nay sau 5 năm chưa xác định được kháng thuốc đặc hiệu kiểu gen Hiện nay là lựa chọn hàng đầu trong điều trị viêm gan virus B mạn

Bảng 1.2 dưới tóm tắt các hướng dẫn trong việc lựa chọn thuốc điều trị cho bệnh nhân nhiễm HBV mạn

Bảng 1.2 Lựa chọn thuốc điều trị

Liều dùng Ghi chú

Liều dùng Ghi chú

- Hiệu quả với đồng nhiễm HDV

- Thời gian:

48 tuần

180 mcg/

tuần

- Lựa chọn đầu tay

- BN không bị

xơ gan mất bù,

ức chế miễn dịch

- Ƣu tiên cho

BN ít tuổi, phụ

nữ muốn sinh con

- Thời gian: 48 tuần

180 mcg/

tuần

- Lựa chọn sau thất bại điều trị với NUCs

- Ƣu tiên sử dụng cho phụ nữ muốn sinh con, đồng nhiễm HDV

- Thời gian: 6-12 tháng

tuần

1-1,5 mcg/kg/

tuần

1,5 mcg/kg/

tuần

TDF 300 mg/

ngày

- Lựa chọn đầu tay

- Sử dụng lâu dài

245 mg/

ngày - Lựa chọn

đầu tay

- Ƣu tiên lựa chọn khi đơn trị liệu

- Sử dụng lâu dài

300 mg/

ngày

- Lựa chọn đầu tay

- Sử dụng lâu dài

300 mg/

ngày

- Lựa chọn đầu tay

- Sử dụng lâu dài ETV

(LAM: Lamivudin; TBV: Telbivudin; ADV: Adefovir; ETV: Entercavir; TAF:

Tenofovir alafenamid; TDF: Tenofovir; Peg-IFNα: Peg Interferon alfa)

* Lựa chọn thuốc khi xảy ra kháng thuốc

Bảng 1.3 tổng hợp hướng dẫn lựa chọn phác đồ điều trị cho bệnh nhân nhiễm HBV mạn khi xảy ra kháng thuốc

Bảng 1.3 Lựa chọn thuốc điều trị khi xảy ra kháng thuốc

thuốc

Phối hợp thêm Đổi thuốc Phối hợp

thêm Đổi thuốc Phối hợp

thêm

Đổi thuốc

Phối hợp thêm

1.1.2.4 Theo dõi điều trị

Bảng 1.4 tổng hợp hướng dẫn theo dõi bệnh nhân trong quá trình điều trị

Bảng 1.4 Theo dõi điều trị

- HBsAg mỗi 3 tháng

- CBC hàng tháng

- TSH mỗi 3 tháng

- Tháng đầu: AST, ALT, eGFR

- Mỗi 3 - 6 tháng:

creatinin, HBeAg, anti-HBe, HBV DNA, HBsAg

- CBC, glucose máu, ure máu, eGFR, TSH

và mỗi 6 tháng sau

đó

- HBV DNA mỗi

3-4 tháng và mỗi 6-12 tháng sau đó

- HBsAg trong 12 tháng, anti-HBe khi HBsAg được chuyển đổi sang (-)

- HBeAg, HBe, ALT mỗi 3 tháng

anti HBV DNA mỗi 3anti

3-6 tháng

- eGFR, mật độ xương đối với TDF

- Mỗi 3 – 6 tháng: AST, ALT, eGFR, HBeAg, anti-HBe, HBV DNA, HBsAg

1.1.2.5 Kết thúc điều trị

Bệnh nhân được coi là đáp ứng điều trị và được xem xét kết thúc điều trị nếu đạt được các tiêu chuẩn trong bảng 1.5 dưới đây

- HBsAg (-) kèm/ không kèm sự chuyển đổi anti-HBe

- HBV-DNA duy trì ở mức dưới ngưỡng phát hiện

1.1.3 Một số nghiên cứu đánh giá hiệu quả điều trị của thuốc kháng virus trên bệnh nhân nhiễm HBV mạn

LAM là thuốc kháng virus được đưa vào trong phác đồ điều trị nhiễm HBV mạn sớm nhất và đã cho thấy hiệu quả ức chế sự sao chép của HBV bằng cách tác động lên enzym HBV- DNA polymerase Năm 2004, Liaw YF và các cộng sự đã nghiên cứu hiệu quả của lamivudin trên bệnh nhân nhiễm HBV Trong nghiên cứu này, 651 bệnh nhân (98% là người châu Á và 85% là nam giới) được kê đơn sử dụng lamivudin (100 mg/ ngày) hoặc giả dược với tỉ lệ 2: 1 Điểm kết thúc nghiên cứu được xác định bằng thời gian tiến triển của bệnh thành xơ gan mất bù, HCC … hoặc tử vong liên quan đến bệnh gan Kết quả cho thấy, điểm Child-Pugh tăng 3,4% trên bệnh nhân dùng lamivudin và 8,8% trên bệnh nhân dùng giả dược HCC xảy ra trên 3,9% số bệnh nhân sử dụng lamivudin, trong khi đó, con số này ở nhóm sử dụng giả dược là 7,4% [49]

Nghiên cứu năm 2016 của tác giả Malgorzata Pawlowska và các cộng sự đã đánh giá hiệu quả điều trị của ETV lâu dài trên các bệnh nhân nhiễm HBV mạn tính Kết quả cho thấy HBV DNA dưới ngưỡng phát hiện và sự chuyển đảo HBeAg xảy ra trên 89,7% và 55,4% bệnh nhân sau 4 năm điều trị Nghiên cứu này cũng đã chỉ ra HBV DNA đạt mức dưới ngưỡng phát hiện tại tháng thứ 6 hoặc tháng thứ 12 của quá trình điều trị Nghiên cứu còn cho thấy trên những bệnh nhân lớn hơn 10 tuổi có tỷ lệ

đạt HBV- DNA dưới ngưỡng cao gấp 3 lần so với những bệnh nhân trẻ hơn Nghiên cứu không ghi nhận bất kì tác dụng không mong muốn nào của thuốc [50]

Năm 2011, E Jenny Heathcote và các cộng sự đã tiến hành nghiên cứu đánh giá hiệu quả và tính an toàn trong việc đơn trị liệu kéo dài TDF trên cả bệnh nhân nhiễm HBV mạn có HBeAg (-) và HBeAg (+) Nghiên cứu này kéo dài trong vòng 3 năm Kết quả cho thấy, ở tuần thứ 144, 87% bệnh nhân có HBeAg (-) và 72% bệnh nhân có HBeAg (+) có nồng độ HBV-DNA < 400 copies/ ml Kết thúc nghiên cứu, 81% bệnh nhân có HBeAg (-) và 74% bệnh nhân có HBeAg (+) duy trì được nồng độ ALT ở mức bình thường, 34% số bệnh nhân có sự mất HBeAg, và 8% bệnh nhân có HBeAg (+) có sự mất HBsAg Không có trường hợp kháng thuốc nào được ghi nhận [21]

Năm 2015, Maria Buti và các cộng sự đã tiến hành đánh giá hiệu quả, tính an toàn, và sự kháng thuốc của TDF trong vòng 7 năm điều trị trên 641 bệnh nhân nhiễm HBV mạn bao gồm cả bệnh nhân có HBeAg (-) và HBeAg (+) Trên các bệnh nhân điều trị tại năm thứ 7, 99,3% bệnh nhân có nồng độ HBV-DNA được duy trì ở mức <

69 UI/ ml, 80% bệnh nhân có nồng độ ALT trong huyết tương đạt được ở mức bình thường Trên bệnh nhân có HBeAg (+), 54,5% bệnh nhân không còn HBeAg và 11,8% bệnh nhân không còn HBsAg Không có trường hợp kháng thuốc nào được phát hiện trong suốt 7 năm Không có sự thay đổi đáng kể nào về mật độ xương quan sát được từ năm thứ 4 đến năm thứ 7 của nghiên cứu [11]

Nghiên cứu của Scott Fung và các cộng sự năm 2015 đã đánh giá hiệu quả sử dụng của TDF trên bệnh nhân HBV mạn ở vùng Châu Á Thái Bình Dương có mức tải

tỷ lệ bệnh nhân có mức tải lượng virus cao đạt được mức HBV-DNA < 400 copies/ ml nhỏ hơn so với bệnh nhân không có mức tải lượng virus cao Tuy nhiên, sau giai đoạn này, tỷ lệ này là tương đương nhau, ở cả bệnh nhân có tải lượng virus cao cũng như không cao Hiệu quả này được kéo dài trong suốt 288 tuần Không phát hiện được sự kháng thuốc nào trong suốt 288 tuần điều trị, trên cả bệnh nhân có tải lượng và không

có tải lượng virus cao [17]

Cũng nghiên cứu trên bệnh nhân nhiễm HBV mạn có mức tải lượng virus cao, Stuart C Gordon và các cộng sự đã chỉ ra rằng tỷ lệ bệnh nhân có tải lượng virus cao

đạt được mức HBV-DNA < 400 copies/ ml là tương đương với tỷ lệ bệnh nhân không

có tải lượng virus cao khi điều trị kéo dài Tuy nhiên, bệnh nhân có tải lượng virus cao cần nhiều thời gian hơn để đạt được hiệu quả này Nghiên cứu còn so sánh hiệu quả điều trị của TDF và ADV trên bệnh nhân có tải lượng virus cao Kết quả cho thấy, thời gian để đạt được mức HBV-DNA < 400 copies/ ml ở bệnh nhân được điều trị bằng TDF ngắn hơn so với ADV Nghiên cứu không ghi nhận được bất kỳ trường hợp kháng thuốc nào [19]

Một nghiên cứu hiệu quả điều trị của TDF trên người Hoa Kỳ gốc Á nhiễm HBV mạn đã được tiến hành bởi Calvin Q Pan và các đồng sự năm 2014 Kết quả cho thấy, ở tuần thứ 48, 82% trên tổng số bệnh nhân (trong đó có 70% bệnh nhân có HBeAg (+), 100% bệnh nhân có HBeAg (-)) có mức tải lượng virus HBV-DNA < 400 copies/ ml 12% trên tổng số bệnh nhân có HBeAg (+) diễn ra sự mất HBeAg Tỷ lệ bệnh nhân có nồng độ ALT đạt mức bình thường tăng từ 26%, ở mức cơ bản, lên đến 66% ở tuần thứ 48 Không có sự kháng TDF Phần lớn các tác dụng không mong muốn đều nhẹ và được cân nhắc là không liên quan đến TDF [36]

1.2 Tổng quan về tuân thủ điều trị

1.2.1 Đại cương về tuân thủ điều trị

1.2.1.1 Tuân thủ điều trị

Theo định nghĩa của WHO: Tuân thủ điều trị (Medication adherence) là từ để

chỉ mức độ hành vi của con người (bao gồm cả việc uống thuốc, chế độ dinh dưỡng) phù hợp với những khuyến cáo từ các chuyên gia chăm sóc sức khoẻ [47] Định nghĩa này nhấn mạnh vai trò chủ động của người bệnh trong việc phòng và điều trị bệnh cho bản thân [47]

Kết quả thực hiện tuân thủ điều trị sẽ giúp bệnh nhân tốt hơn có thể khi sử dụng thuốc theo quy định, thực hiện theo các khuyến nghị thay đổi về chế độ ăn uống, thói quen tập thể dục hoặc uống rượu hoặc để thực hiện các hoạt động tự chăm sóc khác nhau

Không tuân thủ điều trị bệnh mạn tính đang là một vấn đề toàn cầu Có khoảng 50% bệnh nhân điều trị bệnh mạn tính ở các nước phát triển được đánh giá là tuân thủ điều trị Con số này ở các nước đang phát triển thấp hơn rất nhiều do thiếu nguồn lực

kinh tế, nhiều hạn chế trong khả năng tiếp cận với các dịch vụ chăm sóc sức khoẻ, và nhiều bệnh nhân gặp khó khăn để tuân theo những khuyến cáo điều trị [47]

Theo một số báo cáo, bệnh nhân mắc bệnh cấp tính thường có tỷ lệ tuân thủ cao hơn các bệnh mạn tính [35]; những đối tượng cần điều trị lâu dài khó duy trì tỷ lệ tuân thủ ở mức cao, tỷ lệ tuân thủ thường giảm sau 6 tháng đầu điều trị Tình trạng bệnh nhân không tuân thủ làm kéo dài thời gian điều trị, gây ra tâm lý lo lắng ở người bệnh, tăng kinh phí chi trả [28] [47], tăng nguy cơ tiến triển bệnh và nhập viện [40]

Tuân thủ dùng thuốc là hoạt động tự nguyện hợp tác của bệnh nhân với khuyến

cáo của nhân viên y tế liên quan đến thời gian, liều lượng, số lần dùng thuốc trong thời gian điều trị [6] Trong các nghiên cứu, tỷ lệ tuân thủ của bệnh nhân được biểu thị bằng tỷ lệ số lần uống thuốc thực tế trên số lần uống thuốc được hướng dẫn trong một khoảng thời gian cụ thể Tuy nhiên, sử dụng thuốc tốt không chỉ cần uống thuốc đầy

đủ, mà còn phải uống đúng cách và đúng thời điểm Hiệu quả của can thiệp để cải thiện tuân thủ điều trị thuốc đã được thực hiện trên nhiều nghiên cứu [27]

Việc tuân thủ nghiêm ngặt các liệu pháp điều trị kháng virus là chìa khoá để kiểm soát bệnh HBV mạn, giảm nguy cơ kháng thuốc, cải thiện sức khoẻ, chất lượng cuộc sống và giảm khả năng tiến triển của bệnh Ngược lại, tuân thủ kém là nguyên nhân chính của thất bại điều trị Đạt được sự tuân thủ trong điều trị HBV mạn là một yếu tố quan trọng quyết định kết cục lâu dài của bệnh nhân nhiễm HBV mạn Đối với nhiều bệnh mạn tính khác như đái tháo đường hoặc tăng huyết áp, phác đồ điều trị vẫn

có hiệu quả ngay cả khi điều trị lại sau một khoảng thời gian gián đoạn Tuy nhiên, trong trường hợp nhiễm HBV mạn, sự mất kiểm soát virus học do hậu quả của việc không tuân thủ điều trị có thể dẫn đến sự kháng thuốc và bị thu hẹp dần các lựa chọn điều trị trong tương lai

Tuân thủ thuốc là một nhân tố quyết định sự thành công trong điều trị nhiễm HBV mạn [8] [32] [37] [53] Các thuốc kháng virus không thể loại bỏ hoàn toàn HBV

ra khỏi cơ thể, mà chỉ có tác dụng ức chế sự nhân lên của virus Tuy nhiên, ngay cả khi nồng độ virus trong máu rất thấp, dưới ngưỡng phát hiện của các kỹ thuật xét nghiệm hiện nay, sự sao chép của virus vẫn diễn ra Do đó, bệnh nhân cần tuân thủ đầy đủ và liên tục để duy trì tác dụng ức chế virus ngay cả khi tải lượng virus rất thấp Một vài

nghiên cứu đã chỉ ra rằng mức độ tuân thủ dưới 95% có thể liên quan đến sự kháng thuốc của virus [9] [14] [20] Vì vậy, việc đánh giá sự tuân thủ phải được thực hiện thường xuyên trong mỗi lần tái khám để có thể xác định các rào cản tiềm năng và có các biện pháp can thiệp phù hợp [24]

1.2.1.2 Các yếu tố ảnh hưởng tuân điều trị và hiệu quả điều trị

Việc tuân thủ điều trị bị ảnh hưởng đồng thời bởi nhiều yếu tố Theo WHO, có

5 nhóm yếu tố chính, bao gồm: yếu tố liên quan đến bệnh nhân, yếu tố liên quan đến tính chất của bệnh, yếu tố kinh tế - xã hội, và yếu tố liên quan đến hệ thống dịch vụ y

tế [47]

- Yếu tố liên quan đến bệnh nhân [47]: Các yếu tố nhóm này bao gồm: điều kiện kinh tế, kiến thức hiểu biết về bệnh, niềm tin vào hiệu quả của thuốc, và những mong đợi của bệnh nhân sau một thời gian điều trị Tỷ lệ chi phí - hiệu quả cũng như khả năng theo đuổi điều trị lâu dài là một trong những yếu tố quan trọng quyết định tới tuân thủ của bệnh nhân

- Yếu tố liên quan đến điều trị và đặc điểm bệnh [47]: Các yếu tố này bao gồm: phác đồ điều trị (số lần dùng thuốc trong ngày, số thuốc dùng trong một lần), thời gian điều trị, tác dụng phụ của thuốc, kỹ thuật dùng thuốc… Việc thay đổi chế độ điều trị liên tục và sự kỳ thị của xã hội cũng là nguyên nhân gây ra sự không tuân thủ điều trị của bệnh nhân Liều đơn giản (một viên, 1 lần/ ngày) giúp tối đa hoá sự tuân thủ, đặc biệt là khi kết hợp với các lần thăm khám thường xuyên Nghiên cứu của Claxton và các cộng sự đã chỉ ra rằng, tuân thủ điều trị tỷ lệ nghịch với tần số liều

- Yếu tố liên quan đến bệnh [47]: Các tính chất của bệnh ảnh hưởng tới tuân thủ điều trị của bệnh nhân gồm có: mức độ nghiêm trọng của các triệu chứng bệnh; mức

độ ảnh hưởng tới thể chất, tâm lý, công việc của người bệnh; tỷ lệ tiến triển; và sự sẵn

có của những phương pháp điều trị hiệu quả

- Các yếu tố kinh tế - xã hội [47]: Tình hình kinh tế xã hội kém, đặc biệt là các khu vực vùng sâu vùng xa: tình trạng nghèo đói, mù chữ, trình độ học vấn thấp, thất nghiệp, sự thiếu mạng lưới hỗ trợ xã hội hiệu quả, điều kiện sống không ổn định, xa trung tâm điều trị, chi phí vận chuyển cao, chi phí thuốc, quan niệm tín ngưỡng về

bệnh tật và điều trị, gia đình không hạnh phúc … là các yếu tố được ghi nhận có ảnh hưởng tới khả năng tuân thủ điều trị bệnh

- Các yếu tố liên quan đến hệ thống dịch vụ y tế [47]: Một vài nghiên cứu cho thấy mối quan hệ tốt giữa bệnh nhân - cán bộ y tế góp phần quan trọng cải thiện sự tuân thủ Bên cạnh đó, còn rất nhiều yếu tố gây ảnh hưởng tiêu cực tới tuân thủ điều trị như: tình trạng quá tải của các bệnh viện lớn; dịch vụ y tế kém phát triển với việc bảo hiểm y tế chỉ chi trả một phần hoặc không chi trả kinh phí điều trị; người bệnh không

có bảo hiểm y tế; hệ thống phân phối thuốc kém; các cán bộ y tế thiếu kiến thức trong việc quản lý bệnh mạn tính; công tác tư vấn không được tiến hành đầy đủ, kế hoạch giáo dục bệnh nhân ít được triển khai; cơ sở y tế không có khả năng thiết lập hệ thống dịch vụ hỗ trợ bệnh nhân cũng như đón nhận các phản hồi, góp ý từ người dân để cải thiện các dịch vụ chăm sóc sức khoẻ

1.2.1.3 Các phương pháp đánh giá tuân thủ

Các phương pháp đánh giá mức độ tuân thủ được chia làm hai nhóm chính là các phương pháp đánh giá trực tiếp và các phương pháp đánh giá gián tiếp

a Phương pháp đánh giá trực tiếp

Bao gồm các biện pháp như trực tiếp theo dõi quá trình điều trị và phát hiện thuốc trong dịch sinh học có thể định lượng thuốc hoặc các chất chuyển hoá trong máu; định lượng các chất đánh dấu trong máu [25]

Ưu điểm của phương pháp này là chính xác, đáng tin cậy Tuy nhiên, các phương pháp này rất tốn kém, tốn thời gian, công sức, và không thể sử dụng được trong một số trường hợp thực hành lâm sàng

b Phương pháp đánh giá gián tiếp

Bao gồm biện pháp giám sát điều trị; tự báo cáo của bệnh nhân; sử dụng dữ liệu của nhân viên y tế hoặc người nhà bệnh nhân cung cấp Các phương pháp gián tiếp thường được sử dụng thường xuyên hơn so với các phương pháp trực tiếp [25]

- Phương pháp đánh giá bằng hệ thống giám sát dùng thuốc (MEMS):

Đây là phương pháp đánh giá chính xác nhờ ghi lại ngày và thời gian mở hộp thuốc nhờ công nghệ vi xử lý gắn ở nắp hộp MEMS có thể không chính xác trong trường hợp bệnh nhân lấy nhiều hơn 1 liều trong một lần mở hộp hoặc mở hộp mà

không lấy thuốc MEMS có chi phí cao bà mỗi thuốc cần một thiết bị riêng, do đó hạn chế sử dụng trên thực hành lâm sàng [47]

- Phương pháp đánh giá tuân thủ dùng thuốc qua báo cáo của bệnh nhân:

Đây là phương pháp dễ áp dụng nhất nhưng cũng có hạn chế vì phương pháp này phụ thuộc vào hành vi của bệnh nhân Với phương pháp này, bệnh nhân có thể được yêu cầu tự ghi lại nhật ký sử dụng thuốc hoặc có thể qua các cuộc phỏng vấn về việc sử dụng thuốc của họ.Việc tự báo cáo của bệnh nhân có lợi thế trong việc xác định lý do bệnh nhân không tuân thủ điều trị Hiện nay để đánh giá mức độ tuân thủ điều trị, người ta thường sử dụng các bộ câu hỏi, các thang đánh giá mức độ tuân thủ

1.2.1.4 Các biện pháp để tăng cường mức độ tuân thủ

- Đơn giản hoá phác đồ điều trị đến mức có thể Nhân viên y tế, cụ thể là bác sĩ điều trị, có thể xem xét đơn giản hoá phác đồ dùng thuốc khi kê đơn bằng cách giảm

số lần dùng thuốc trong ngày, giảm thời gian dùng thuốc, giảm số lượng dùng thuốc uống trong một lần; điều chỉnh chế độ dùng thuốc phù hợp với chế độ sinh hoạt cá nhân; nếu các thuốc không có tương tác cần tránh thì nên cho bệnh nhân dùng cùng một thời điểm; hạn chế thuốc có yêu cầu đặc biệt về thời gian dùng thuốc …

- Truyền đạt kiến thức cho bệnh nhân về bệnh, về phương pháp điều trị, về thuốc mà bệnh nhân được chỉ định cũng như lợi ích của việc tuân thủ điều trị Thông tin được truyền đat đến bệnh nhân phải đơn giản, cụ thể, dễ hiểu, và tập trung vào bệnh, thuốc, phác đồ điều trị Phương thức truyền đạt thông tin có thể qua lời nói, văn bản, hoặc các phương tiện thông tin đại chúng khác

- Thay đổi hành vi và niềm tin của bệnh nhân Nhân viên y tế cần tạo dựng lòng tin với bệnh nhân, đối thoại cởi mở với bệnh nhân để tìm hiểu nhu cầu, mong muốn của bệnh nhân cũng như giúp họ hiểu được hậu quả của không tuân thủ thuốc và lợi ích khi dùng thuốc Từ đó bệnh nhân có thể tự quản lý tình trạng bệnh tật của mình

- Đánh giá mức độ tuân thủ để đưa ra các phác đồ điều trị phù hợp với bệnh nhân cũng là một biện pháp hiệu quả để tăng cường mức độ tuân thủ điều trị ở bệnh nhân Dựa vào kết quả đánh giá, nhân viên y tế có thể đưa ra được chiến lược phù hợp nhằm giúp bệnh nhân đạt được hiệu quả điều trị cao hơn [47]

1.2.2 Các thang đánh giá tuân thủ

Không có thang đánh giá mức độ tuân thủ nào được coi là tiêu chuẩn vàng Hiện nay có 5 loại thang đánh giá mức độ tuân thủ dùng thuốc của bệnh nhân thường được sử dụng trong thực hành lâm sàng Bao gồm: Bảng câu hỏi tuân thủ điều trị (MAQ), bảng câu hỏi niềm tin về thuốc điều trị (BMQ), thang đánh giá tuân thủ điều trị (MARS), thang đánh giá niềm tin vào việc sử dụng thuốc hợp lý (SEAMS), thang đánh giá tuân thủ Hill-Bone [52] Ngoài ra, để đánh giá mức độ tuân thủ trên bệnh nhân HIV trên lâm sàng, bộ câu hỏi CEAT-VIH thường được sử dụng hơn cả

Đặc điểm của các thang đánh giá tuân thủ điều trị được thể hiện trong Bảng 1.6

Bảng 1.6 Đặc điểm của các thang đánh giá tuân thủ điều trị

Thang

đánh giá

Số câu hỏi trong thang

Độ tin cậy (độ tin cậy cao ≥0,7)

Rào cản đối với việc đánh giá

Áp dụng cho bệnh nhân

có trình độ dân trí thấp

Đánh giá việc tự thực hiện

Dễ cho điểm ngay (tổng điểm

- Bảng câu hỏi tuân thủ điều trị (MAQ), thường được biết đến là thang tuân thủ điều trị Morisky-4 (MMAS-4) hoặc thang tuân thủ điều trị Morisky-8 (MMAS-8) MAQ đánh giá thiếu sót trong dùng thuốc của bệnh nhân do hay quên, bất cẩn, hoặc

do ảnh hưởng của tác dụng phụ Ưu điểm của MAQ là câu hỏi đơn giản, dễ chấm điểm, đánh giá được trên quần thể chăm sóc Nhưng MAQ lại hạn chế trong việc đánh giá niềm tin của bệnh nhân vào thuốc điều trị Ban đầu MAQ được thiết kế cho bệnh nhân tăng huyết áp, và sau đó được dùng để khảo sát trên bệnh nhân HIV, bệnh nhân đái tháo đường, Parkinson … [43]

- Bảng câu hỏi niềm tin về thuốc điều trị (BMQ) của Robert Home là công cụ

để đánh giá thái độ, niềm tin của bệnh nhân với thuốc điều trị BMQ có ưu điểm là đánh giá được niềm tin của bệnh nhân vào thuốc điều trị và khó khăn trong việc ghi nhớ thuốc Nhược điểm của BMQ là câu hỏi phức tạp, không đánh giá được mức độ tuân thủ của bệnh nhân BMQ được áp dụng cho các bệnh mạn tính như ĐTĐ, trầm cảm, tâm thần phân liệt … [43]

- Thang đánh giá niềm tin vào việc sử dụng thuốc hợp lý (SEAMS) là bộ công

cụ đánh giá mức độ tuân thủ điều trị dựa vào niềm tin của bệnh nhân bào thuốc điều trị Ưu điểm của SEAMS là câu hỏi đơn giản và rất hữu ích trong quản lý phòng khám SEAMS có hạn chế là khó chấm điểm Thang đánh giá này áp dụng cho các bệnh nhân mạn tính như bệnh mạch vành, tăng huyết áp, ĐTĐ, tăng cholesterol máu [43]

- Thang đánh giá tuân thủ Hill-Bone là phương pháp giúp các chuyên gia chăm sóc sức khoẻ xác định mức độ tuân thủ của bệnh nhân Thang đánh giá này không chỉ xác định được mức độ không tuân thủ do hay quên và ảnh hưởng tác dụng phụ của thuốc mà còn xác định được niềm tin của bệnh nhân vào thuốc điều trị Tuy nhiên, câu hỏi có phần phức tạp, khó chấm điểm Thang Hill-Bone chỉ áp dụng cho bệnh nhân tăng huyết áp [43]

- Thang đánh giá tuân thủ (MARS) là thang đánh giá tuân thủ áp dụng cho bệnh nhân tâm thần MARS đánh giá mức độ tuân thủ do nguyên nhân hay quên, giá thuốc

và ảnh hưởng của tác dụng phụ MARS không đánh giá được niềm tin của bệnh nhân vào thuốc điều trị, khó áp dụng vì câu hỏi phức tạp nhưng dễ ghi điểm [43]

- Bộ câu hỏi CEAT-VIH

Bộ câu hỏi này được tác giả phát triển trong giai đoạn 1999-2001 và được áp dụng lần đầu tiên năm 2002 để đo lường mức độ tuân thủ điều trị HIV Công cụ được đánh giá là ngắn (20 câu) và dễ trả lời, có hướng dẫn cụ thể cho người dùng và hiện đang có sẵn bằng các ngôn ngữ khác nhau Bộ câu hỏi được chia làm 2 phần chính:

Phần 1: tuân thủ điều trị của bệnh nhân dựa trên sự tuân thủ trong tuần trước; sự tuân thủ chung kể từ khi bắt đầu điều trị; tuân thủ lịch trình thời gian; mức độ cam kết của bệnh nhân và tên các thuốc được kê [52]

Phần 2: các yếu tố ảnh hưởng đến sự tuân thủ điều trị, bao gồm: tiền sử không tuân thủ (cảm thấy tệ hơn sau khi uống thuốc, số lần buồn rầu hoặc trầm cảm của người bệnh trước khi bỏ liều); quan hệ giữa bác sĩ và bệnh nhân; niềm tin của bệnh nhân về thuốc đang được dùng (những cố gắng, nỗ lực của bệnh nhân trong điều trị, những khó khăn trong việc dùng thuốc và cả những mong đợi vào kết quả điều trị); mức độ của các phản ứng có hại; lượng thông tin và kiến thức về thuốc kháng virus của bệnh nhân; mức độ hài lòng với điều trị; nhận thức về lợi ích với sức khoẻ kể từ khi bắt đầu điều trị và sử dụng các chiến lược để nhớ phải uống thuốc [52]

Trong điều trị HIV, tải lượng virus được coi là tiêu chuẩn vàng để đánh giá hiệu quả Và điểm CEAT-VIH được chỉ ra là có mối tương quan với tải lượng virus: những bệnh nhân được xếp vào nhóm tuân thủ điều trị có tải lượng virus thấp hơn; những bệnh nhân có điểm CEAT-VIH cao (tuân thủ nghiêm ngặt) đã trải qua thời gian điều trị dài hơn với lượng virus dưới ngưỡng phát hiện được CEAT-VIH đã tiên đoán kết quả điều trị đo được bằng số tế bào CD4 trong ba nghiên cứu Ngoài ra, các đặc điểm liên quan đến tuân thủ có liên quan đến điểm CEAT-VIH được tìm thấy là tình trạng kinh tế xã hội, năm nghiên cứu, thời gian kể từ khi chẩn đoán HIV và sống trong môi trường nông thôn [52]

1.2.3 Bộ câu hỏi CEAT-VBH

Hiện tại chưa có bộ câu hỏi được thiết kế riêng cho bệnh nhân HBV mạn tính Tuy nhiên, do HIV và HBV là hai bệnh có nhiều đặc điểm tương đồng về nguyên nhân gây bệnh, phương thức lây truyền, và phương pháp điều trị, vì vậy, với nhu cầu đo lường mức độ tuân thủ điều trị của bệnh nhân nhiễm HBV mạn, năm 2015 Abreu R.M

và các cộng sự đã đề xuất điều chỉnh bộ câu hỏi CEAT-VIH dành cho bệnh nhân điều

trị HIV thành bộ CEAT-VBH và đánh giá mức độ tin cậy của phương pháp này [5] Kết quả cho thấy, mức độ tuân thủ điều trị bằng thuốc kháng virus của khu vực và điểm tuân thủ theo toàn cầu của CEAT-VBH có chỉ số tin cậy a=0.83 và a= 0.71, cao hơn chỉ số tin cậy của thang điểm Morisky với a=0.61

1.2.4 Một số nghiên cứu gần đây tuân thủ điều trị HBV

Năm 2011, một nghiên cứu hồi cứu được tiến hành bởi Chotiyaputta và các cộng sự trên 11.100 bệnh nhân (69% bệnh nhân trên 45 tuổi) nhiễm HBV mạn đang sử dụng các loại thuốc NUCs Thông tin sử dụng thuốc được thu thập từ các nhà thuốc Kết quả thu được cho thấy, 55% bệnh nhân được đánh giá là tuân thủ điều trị Nguyên nhân không tuân thủ được ghi nhận gồm có: tuổi của bệnh nhân (< 45 tuổi); sử dụng LAM, và bệnh nhân mắc mới [16] [28]

Nghiên cứu năm 2012 cũng của Chotiyaputta theo mô hình tiến cứu, trên 111 bệnh nhân có tuổi trung bình là 48 tuổi trong vòng 1 năm, cho kết quả cho thấy 74% bệnh nhân được báo cáo là tuân thủ hoàn toàn Những nguyên nhân dẫn tới việc không tuân thủ điều trị gồm có tuổi của bệnh nhân (bệnh nhân trẻ tuổi), nữ giới, thu nhập thấp hơn Trong nghiên cứu này, bệnh nhân sử dụng NUCs được khảo sát mỗi 3 tháng một lần Sự tuân thủ cũng được đánh giá bởi các chuyên gia chăm sóc sức khoẻ Tỷ lệ tuân thủ được xác định bằng phần trăm số ngày bệnh nhân sử dụng thuốc trong 30 ngày cuối cùng [28]

Năm 2009, một nghiên cứu mô tả cắt ngang được thực hiện trên 190 bệnh nhân người Pháp, với độ tuổi trung bình là 50 tuổi Kết quả đánh giá có 61%, 32%, và 7% bệnh nhân được phân loại theo 3 mức: tuân thủ hoàn toàn, tuân thủ tương đối, và không tuân thủ Theo nghiên cứu này, việc tuân thủ điều trị của bệnh nhân không có mối liên quan tới nguồn gốc địa lý của bệnh nhân, tải lượng virus ban đầu, loại phác

đồ hay chế độ dùng thuốc [28] [42] Nghiên cứu này sử dụng bộ 5 câu hỏi, và được đánh giá theo thang VAS

Một nghiên cứu mô tả cắt ngang khác được Giang L và các cộng sự tiến hành trong năm 2012 đánh giá mức độ tuân thủ điều trị dựa trên bộ câu hỏi tự xây dựng Kết quả được tính dựa trên thang đo VAS (Visual Analogue Scale) Với 80 bệnh nhân hoàn thành khảo sát, 66% trong số họ được đánh giá là tuân thủ tối ưu Nghiên cứu ghi

nhận không có mối liên quan nào giữa mức độ tuân thủ với giới tính, tuổi, nơi sinh của người bệnh [18]

Nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên có đối chứng của Berg T và các cộng sự kéo dài 2 năm trên 105 bệnh nhân sử dụng liệu pháp TDF đơn độc hoặc phối hợp TDF/FTC dựa trên phương pháp đếm liều kết hợp với định lượng tải lượng HBV-DNA cho thấy có 35% bệnh nhân được đánh giá là tuân thủ Bệnh nhân tuân thủ cao gần như có tải lượng virus < 400 copies/ml vào tuần thứ 48 [10]

Nghiên cứu năm 2011 của Hilleret và các cộng sự đánh giá tuân thủ điều trị bằng phương pháp trực tiếp là định lượng nồng độ ADV trong huyết tương Nghiên cứu này kéo dài 4 năm trên 47 bệnh nhân có tuổi trung bình là 48 Kết quả có 70% bệnh nhân được đánh giá là tuân thủ Một số nguyên nhân dẫn đến việc không tuân thủ điều trị được xác định là tuổi (người trẻ tuổi), HBeAg (+), tải lượng virus ban đầu cao [22]

1.3 Vài nét về Bệnh viện Bắc Thăng Long

Bệnh viện Bắc Thăng Long là một bệnh viện đa khoa hạng II trực thuộc Sở Y tế

Hà Nội Số giường kế hoạch được giao là 380 giường, với nhiệm vụ đảm nhiệm công tác khám chữa bệnh cho nhân dân trên địa bàn 3 huyện: Đông Anh, Mê Linh, Sóc Sơn,

và một số vùng lân cận Bệnh viện còn là cơ sở thực hành cho các sinh viên Trường Đại học y tế công cộng, trường Cao đẳng y tế Hà Nội

Bệnh viện hiện có 27 khoa phòng, trong đó có 15 khoa lâm sàng, 04 khoa cận lâm sàng, 08 phòng ban chức năng Hiện nay bệnh viện có 404 cán bộ, viên chức Trong đó:

2013 Trước đây, trước khi phòng khám được thành lập, bệnh nhân bị viêm gan virus

B đều phải chuyển tuyến để điều trị, gây nhiều bất tiện và khó khăn cho người bệnh Hiện nay, từ khi triển khai phòng khám điều trị viêm gan virus B mạn tính, bệnh nhân đăng kí khám chữa bệnh ban đầu tại bệnh viện có thể được khám và điều trị trực tiếp tại cơ sở, tạo điều kiện thuận lợi cho bệnh nhân, giảm thiểu chi phí đi lại, góp phần giảm áp lực quá tải tại các bệnh viện lớn

Hiện tại, Bệnh viện Bắc Thăng Long có thể thực hiện được tất cả các xét nghiệm sinh hoá, huyết học thường quy cũng như các xét nghiệm đặc trưng của viêm gan virus B Riêng xét nghiệm định lượng HBV-DNA, bệnh viện hiện tại chưa đủ cơ

sở vật chất, trang thiết bị để tiến hành, do đó bệnh nhân thường được bệnh viện giới thiệu và gửi đến làm tại Bệnh viện Nhiệt đới Trung Ương

* Sơ đồ quy trình quản lý bệnh nhân viêm gan virus B mạn tính tại Bệnh viện Bắc Thăng Long

Bệnh nhân được chẩn đoán xác định viêm gan virus B, đủ điều

kiện sử dụng thuốc kháng virus được lập BA theo dõi và quản

lý tại Bệnh viện Bắc Thăng Long

- Hàng tháng đến khám theo

lịch và được cấp thuốc theo

đơn

- Định kỳ 3 tháng được làm

đầy đủ các xét nghiệm: sinh

hóa, huyết học, siêu âm gan

- Trong năm đầu tiên điều trị

định kỳ 3-6 tháng được làm

XN HBsAg, HBeAg,

HBV-DNA (được giới thiệu đi làm

tại BV nhiệt đới trung ương)

cả các XN sinh hóa, huyết học, men gan, HBV-BNA trở về chỉ số bình thường, bệnh nhân được chỉ định tiêm vacxin viêm gan B và được theo dõi tái khám theo lịch hẹn của bác sỹ

- Trong suốt quá trình điều trị người bệnh được theo dõi hiệu quả điều trị tác dụng không mong muốn của thuốc, các biến cố bất lợi xảy ra trong quá trình điều trị